TWI636045B - ４－（（６－（２－（２，４－二氟苯基）－１，１－二氟－２－氧代乙基）吡啶－３－基）氧基）苄腈以及其製造方法 - Google Patents

４－（（６－（２－（２，４－二氟苯基）－１，１－二氟－２－氧代乙基）吡啶－３－基）氧基）苄腈以及其製造方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種製備4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈之方法。

Description

4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及其製造方法 【相關申請案之交互參照】
本申請案主張2015年11月17日申請之美國臨時申請案第62/256,399號之優先權，該申請案之全文以引用的方式併入本文中。
本文提供4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及其製造方法。
美國發明專利申請案第13/527,387號、第13/527,426號及第13/528,283號尤其描述了某些金屬酶抑制劑化合物及其作為殺真菌劑之用途。每個申請案之揭示內容清楚地以引用的方式併入本文中。此等發明專利申請案各自描述了生成金屬酶抑制殺真菌劑之各種途徑。有利的是提供更直接且有效的製備金屬酶抑制殺真菌劑及相關化合物 之方法，例如，藉由使用提供經改良之時間及成本效率的試劑及/或化學中間體。
本文提供化合物4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)以及其製備方法。在一實施例中，本文提供了一種製備式I化合物之方法。
該方法包括將式II化合物與藉由使1-溴-2,4-二氟苯與金屬或有機金屬試劑組合所形成之混合物及酸接觸。
在另一實施例中，式II化合物可藉由使式III化合物與2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯及金屬接觸來製備。
在另一實施例中，式III化合物可藉由使式IV化合物與4-氟苄腈或4-硝基苄腈及鹼接觸來製備。
在另一實施例中，式IV化合物可藉由將式V化合物與鎂-鹵素交換試劑、硼酸鹽及氧化劑接觸來製備。
術語「羥基」係指-OH取代基。
術語「鹵素」或「鹵基」係指一或複數個鹵素原子，定義為F、Cl、Br及I。
術語「有機金屬」係指含有金屬之有機化合物，尤其是其中金屬原子直接鍵結至碳原子之化合物。
室溫(room temperature；RT)在本文中定義為約20℃至約25℃。
在此文件中揭示之某些化合物可以一或複數種異構體(isomer)形式存在。熟習此項技術者應當理解一種異構 體可比其他的異構體更有活性。為清楚起見，本揭示內容中所揭示之結構僅以一種幾何形式繪出，但旨在表示分子之所有幾何及互變異構形式。
上述實施例僅欲作為例示性的，且彼等熟習此項技術者將認識到或將能確定僅使用常規實驗、特定方法、材料及程序之許多等效者即可完成。所有這類等效者均被視為在本發明之範疇內且由隨附申請專利範圍所涵蓋。
本文提供了4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)，並且其可如實例1至實例4中所示由2,5-二溴吡啶(V)製備。
實例1：製備6-溴吡啶-3-醇(IV)
在配備有機械攪拌器、熱電偶及氮氣入口之250mL 3頸燒瓶中，將2,5-二溴吡啶(V)(9.98g，42.1mmol)在氮氣下溶於53mL無水四氫呋喃(tetrahydrofuran；THF)中。形成淡棕色溶液。經3min，經由注射器添加氯化異丙基鎂(i-PrMgCl)於乙醚中之2M溶液(23mL)。當已添加大約50%格任亞溶液(Grignard solution)時，形成褐色懸浮液。i-PrMgCl之添加造成達到36℃之放熱。攪拌90min之後，將懸浮液冷卻至2℃，並且經由注射器快速地添加純的硼酸三甲酯。反應放熱至6℃，並且移除冰浴。攪拌隔夜之後，添加冰醋酸(3.79g)，致使所有固體溶解並形成深褐色溶液。在冰浴中冷卻溶液並且以保持反應溫度不超過12℃之速率逐滴添加5.25g 30%過氧化氫(氧化劑)。攪拌反應混合物90min，然後添加二乙醚(150mL)及水(100mL)。將水層分離並且用乙醚(2×100mL)萃取。將合併之有機物用100mL 10%亞硫酸氫鈉溶液，接著用鹽水洗滌。將萃取物乾燥(MgSO4)並且旋轉蒸發至褐色油狀物，其在靜置時形成棕色固體(7.95g)。將粗產物吸附至15g Celite®上並且使用220g二氧化矽管柱及己烷/乙酸乙酯(EtOAc)梯度藉由急驟層析法純化。蒸發溶離份以得到4.81g(66%產率)灰白色固體。NMR光譜與6-溴-3-吡啶醇之真實樣品的NMR光譜相同。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 10.24(s,1H),7.94(d,J=3.0Hz,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.17(dd,J=3.0,8.6Hz,1H)；13C NMR(DMSO-d 6,101MHz)δ 153.74,138.13,129.30,128.14, 126.21。
實例1中例示之製程可用另外的格任亞試劑進行，諸如EtMgX、MeMgX、i-PrMgX、n-BuMgX或PhMgX，其中X為Cl或Br。所述製程亦可在諸如正丁基鋰(n-BuLi)之金屬-鹵素交換試劑存在下用諸如n-BuMgX之格任亞試劑進行。所述製程亦可用替代的硼酸鹽進行，諸如B(OEt)3或B(Oi-Pr)3。在此製程中使用之溶劑可包括選自以下之彼等：THF、2-MeTHF、甲基第三丁基醚(methyl tert-butyl ether；MTBE)及二噁烷(dioxane)。
實例1中例示之製程中使用的氧化劑可選自包括以下之群：過氧化氫、過乙酸、及過氧化氫與乙酸之混合物。
實例2：製備4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)苄腈(III)
方法A：向250mL燒瓶中饋入6-溴吡啶-3-醇(IV)(10g，57.5mmol)、4-氟苄腈(8.35g，69.0mmol)、碳酸鉀(15.89g，115mmol)、以及二甲基甲醯胺(dimethylformamide；DMF)(50mL)。在90℃下加熱反應20h，此時高效液相層析(high-performance liquid chromatography；HPLC)分析指示反應完成。允許反應混合物冷卻至20℃，接著進一 步冷卻至0℃。添加水(150mL)，同時保持內部溫度小於15℃(在添加水期間放熱)。將所得懸浮液在20℃下攪拌1h並過濾。用水(2×25mL)沖洗濾餅以得到白色固體。將固體懸浮在95%乙醇(65mL)中並加熱至75℃以得到澄清溶液。允許其經1h冷卻至20℃，並且在20℃下攪拌所得白色懸浮液2h。過濾懸浮液，並且用95%乙醇(2×10mL)沖洗固體。在真空下乾燥固體以得到呈白色固體之所需產物(13.2g，83%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=3.0Hz,1H),7.73-7.63(m,2H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.33-7.23(m,1H),7.14-7.00(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 160.13,151.47,142.54,136.81,134.47,130.10,129.12,118.33,118.23,107.56；ESIMS：m/z 277.1([M+H]+)。
方法B：向250mL圓底燒瓶中饋入6-溴吡啶-3-醇(IV)(10g，57.5mmol)、4-硝基苄腈(8.94g，60.3mmol)、碳酸鉀(15.9g，114.9mmol)、以及DMF(30mL)。在90℃下加熱反應18h，此時HPLC分析指示反應完成。允許反應冷卻至20℃並且在小於50℃下用水(90mL)稀釋。攪拌所得懸浮液1h並過濾。用水(2×50mL)沖洗濾餅以得到灰白色固體。將所得固體懸浮在EtOH(40mL)中並加熱至75℃以得到澄清溶液。允許其經2h冷卻至20℃，並且在此溫度下攪拌1h。過濾所得懸浮液並且用EtOH(2×10mL)沖洗濾餅。乾燥濾餅以得到呈白色固體之 所需產物(12.9g，82%產率)。mp：116-119℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=3.0Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.29(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 160.13,151.47,142.55,136.81,134.48,130.13,129.13,118.34,107.55。ESIMS：m/z 277.0([M+H]+)。
實例2中例示之製程可在選自以下一或複數種之溶劑中進行：二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide；DMSO)、二甲基乙醯胺(dimethylacetamide；DMA)、二甲基甲醯胺(DMF)、以及N-甲基-2-吡咯啶酮(N-methyl-2-pyrrolidone；NMP)，並且用包括以下之鹼：例如金屬碳酸鹽，諸如碳酸鉀及碳酸銫；金屬氫化物，諸如NaH；金屬氫氧化物，諸如NaOH及KOH；以及金屬碳酸氫鹽。
實例2中例示之製程可在約室溫與約120℃之間的溫度下進行。
實例3：製備2-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(II)
方法A：在氮氣下將2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(12.27mL，94mmol)及銅粉(14-25μm，9.60g，151mmol)添加至4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)苄腈(III)(20g，72.0mmol)於DMF(140mL)中之溶液中。在氮氣下，在60℃下加熱所得褐色懸浮液18h，此時HPLC分析指示反應完成。將混合物冷卻至20℃，並且添加MTBE(280mL)。攪拌所得混合物10min並經由Celite®墊過濾。用MTBE(2×140mL)沖洗Celite®墊。將濾液用飽和NH4Cl(200mL)、鹽水(3×140mL)及水(2×140mL)洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，並且濃縮以得到呈淡褐色油狀物之粗產物(21g，92%)，其純度足以直接用於下一步驟中。將此粗產物藉由管柱層析法(10-20%EtOAc/己烷)進一步純化以得到呈白色固體之所需產物(16g，70%產率)。mp 45-48℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(d,J=2.7Hz,1H),7.79(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.49(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.14-7.08(m,2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z 319.1([M+H]+)。
方法B：在氮氣下向15L夾套反應器中添加4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)苄腈(III)(900g，3173mmol)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(541mL，4125mmol)、銅(423g，6664mmol)及DMSO(4500mL)以得到褐色懸浮液。在40℃下加熱反應8h，此時HPLC分析指示反應完成。允許其冷卻至20℃ 並且添加MTBE(4000mL)。攪拌混合物30分鐘並經由Celite®墊過濾。將濾墊用MTBE(2×1000mL)沖洗並且將合併的濾液用鹽水(3×2000mL)沖洗。將第一水層用MTBE(2×1000mL)萃取。將合併的有機層用飽和NH4Cl溶液(2×2000mL)及鹽水(3×2000mL)洗滌，並且濃縮以得到呈褐色油狀物之所需產物(1030g，96%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(d,J=2.7Hz,1H),7.79(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.49(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.14-7.08(m,2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
實例3中例示之製程可在選自以下一或複數種之溶劑中並且用諸如銅之金屬進行：DMSO、DMF、THF、以及NMP。
實例3中例示之製程可在約室溫與約100℃之間進行。
實例4：製備4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)
方法A：將Mg切屑(3.47g，143mmol)於THF(250mL)中之懸浮液在氮氣下加熱至35℃。將一部分1-溴-2,4-二氟苯(1mL，8.85mmol)添加至反應器中，並將所得混合物在35℃下加熱30min以起始反應。將反應混合物冷卻至30℃，並且將剩餘的1-溴-2,4-二氟苯(16.4mL，145.15mmol)在28℃至32℃下經30min添加至反應器中。在30℃下攪拌反應2h，此時觀察到Mg之完全消耗。將反應冷卻至小於0℃，並且經30min，在低於5℃下添加2-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(II)(35g，110mmol)於THF(100mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應1h並且在小於10℃下(pH=1-2)淬滅至2N HCl溶液(150mL)中。在20℃下攪拌反應18h，此時HPLC分析指示仍然剩餘約10%半縮酮中間體(IIa)。將其在30℃下進一步攪拌5h，此時HPLC分析指示半縮酮中間體完全消耗。分離各層，並且將水層用EtOAc(100mL)萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO3溶液(100mL)洗滌，經無水 Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到淡棕色固體(45.6g)。在60℃下將固體溶於EtOAc(60mL)中，並且添加庚烷(100mL)。接種混合物並且在20℃下攪拌18h以得到懸浮液。過濾懸浮液並且乾燥固體以得到呈白色固體之所需產物(I)(25.5g)。將濾液濃縮並且自MTBE(50mL)及庚烷(100mL)中再結晶以便在乾燥之後得到淡褐色固體(14.1g)，組合產率為90%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=2.7Hz,1H),8.08(td,J=8.4,6.4Hz,1H),7.87(d,J=8.6Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),7.54(dd,J=8.6,2.8Hz,1H),7.17-7.08(m,2H),7.01(dddd,J=8.6,7.6,2.5,0.9Hz,1H),6.84(ddd,J=11.0,8.6,2.4Hz,1H)；ESIMS m/z 387.0([M+H]+)。
方法B：將Mg切屑(107g，4.3mol)於THF(6000mL)中之懸浮液在氮氣下加熱至35℃。在35℃下將一部分1-溴-2,4-二氟苯(32mL，0.28mol)添加至反應器中，並將所得混合物在35℃下加熱30min以起始反應。將反應混合物冷卻至15℃，並且將剩餘的1-溴-2,4-二氟苯(500mL，4.45mol)在15℃至20℃下經80min添加至反應器中。將反應在20℃下攪拌1h並且冷卻至-20℃。經40min，在低於-5℃下添加2-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(II)(1052g，3.07mol)於THF(100mL)中之溶液。用THF(200mL)沖洗容器及加料漏斗並且將沖洗溶劑添加至反應中。將反應在-20℃下攪拌2h，接著在小於 10℃下淬滅至4N HCl溶液(1500mL)中。允許反應溫至20℃並攪拌16h，此時HPLC分析指示反應完成。分離各層，並且將水層用MTBE(3×400mL)萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO3溶液(2×1000mL)、鹽水(2×1000mL)及水(1000mL)洗滌。將有機層乾燥，過濾，並且濃縮以得到褐色固體(1264g)。將所得固體懸浮在3：1庚烷/MTBE(1000mL)中並且在60℃下加熱1h。將所得懸浮液冷卻至周圍溫度並過濾。將固體懸浮在3：1庚烷/MTBE(1000mL)中並且在60℃下加熱1h。將所得懸浮液冷卻至周圍溫度並過濾以便在乾燥之後得到呈棕色固體之所需產物(I)(1080g，86%產率)。分離產物之分析與先前所獲得之樣品的分析一致。
實例4中例示之製程可在選自以下一或複數種之非質子溶劑的溶劑中進行：二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、甲苯、二噁烷以及甲基第三丁基醚(MTBE)。
實例4中例示之製程可用有機金屬試劑進行，亦即藉由2,4-二氟-1-溴苯與鎂、烷基鋰試劑(諸如正丁基鋰)或格任亞試劑(諸如氯化異丙基鎂)中之一者反應形成的芳基格任亞或芳基鋰試劑。
實例4中例示之製程可在約-80℃與約50℃之間進 行。
式IIa之半縮酮可在製程中作為中間體分離以在某些反應條件下製備式I之化合物(例如，參見實例5)。酸添加至式IIa之半縮酮(例如，參見實例6)或在高溫下對其進行加熱(例如，參見實例7)致使轉化為式I之所需產物。
實例4中例示之製程中所用的合適的酸可包括HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HNO3、乙酸、三氟乙酸、及其混合物。
實例5：製備4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-2-乙氧基-1,1-二氟-2-羥基乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(IIa)
將Mg切屑(0.458g，18.85mmol)於THF(25mL)中之懸浮液在氮氣下加熱至35℃。將一部分1-溴-2,4-二氟苯(0.25mL，2.99mmol)添加至反應器中，並且將所得混合物在35℃下加熱30min以起始反應。將反應混合物冷卻至30℃，並且將剩餘的1-溴-2,4-二氟苯(1.46mL，17.43mmol)在小於35℃下添加至反應器中。在30℃下攪拌反應2h， 此時觀察到Mg之完全消耗。將反應冷卻至小於0℃，並且在低於5℃下添加2-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(II)(5.0g，15.71mmol)於THF(25mL)中之溶液。將反應在0℃下攪拌1h，且在小於10℃下淬滅至2N HCl溶液(24mL)中。將反應混合物用水(30mL)稀釋並且用EtOAc(50mL)萃取。濃縮有機層以得到半固體。將粗產物在加熱下溶於EtOAc(5mL)中並且經15min添加庚烷(40mL)以得到黃色懸浮液。將混合物在20℃下攪拌1h並過濾。將固體用庚烷(2×10mL)沖洗並風乾以得到呈黃色固體之所需產物(5.1g，75%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(d,J=2.7Hz,1H),7.89-7.77(m,2H),7.75-7.67(m,2H),7.59-7.49(m,1H),7.25(s,1H),7.17-7.10(m,2H),6.95(tdd,J=8.7,2.6,0.9Hz,1H),6.85(ddd,J=11.4,8.9,2.6Hz,1H),3.66(dq,J=9.6,7.1Hz,1H),3.33(dq,J=9.6,7.0Hz,1H),1.04(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z 433.1([M+H]+)。
實例6：製備4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)
將4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-2-乙氧基-1,1-二氟-2-羥基乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(IIa)之樣品(200mg，0.463mmol)溶解於2N HCl(1mL)及THF(2mL)中並且在20℃下攪拌18h。將其用NaHCO3中和至pH 6-7並用EtOAc萃取。將有機層濃縮至乾燥以得到呈黃色油狀物之所需產物。分離產物之分析數據與先前所獲得之樣品的分析數據一致。
實例7：製備4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)
將4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-2-乙氧基-1,1-二氟-2-羥基乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(IIa)之樣品(8.8g，20.35mmol)懸浮於甲苯(30mL)中並且在105℃下加熱8h。將其冷卻至20℃並在減壓下濃縮以得到黃色油狀物。將殘餘物溶於EtOAc(8mL)中並添加庚烷(64mL)。攪拌混合物2h並過濾。將濾餅用庚烷(2×20mL)沖洗並乾燥以得到淡黃色固體(5.8g，74%產率)。分離產物之分析數據與先前所獲得之樣品的分析數據一致。

Claims (20)

  1. 一種製造式I化合物之方法，包括將式II化合物與藉由使1-溴-2,4-二氟苯與金屬組合所形成之混合物、及酸接觸之步驟：
    Figure TWI636045B_C0001
    Figure TWI636045B_C0002
  2. 如請求項1所記載之製造式I化合物之方法，進一步包含非質子性溶劑之使用，前述非質子性溶劑選自包括以下之群：二乙醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二噁烷、甲基第三丁基醚、及其混合物。
  3. 如請求項1所記載之製造式I化合物之方法，其中前述金屬為鎂。
  4. 如請求項1所記載之製造式I化合物之方法，其中前述接觸在-80℃與50℃之間進行。
  5. 如請求項1所記載之製造式I化合物之方法，其中前述酸係選自包括以下之群：HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HNO3、乙酸、及三氟乙酸。
  6. 如請求項1所記載之製造式I化合物之方法，進一步包括以下步驟：將式III化合物
    Figure TWI636045B_C0003
    與2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯及金屬接觸以製備式II化合物。
  7. 如請求項6所記載之製造式I化合物之方法，其中前述金屬為銅。
  8. 如請求項6所記載之製造式I化合物之方法，進一步包含溶劑之使用，前述溶劑選自包括以下之群：二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、N-甲基-2-吡咯啶酮、及其混合物。
  9. 如請求項6所記載之製造式I化合物之方法，其中前述接觸在室溫與100℃之間進行。
  10. 如請求項6所記載之製造式I化合物之方法，進一步包括以下步驟：將式IV化合物
    Figure TWI636045B_C0004
    與4-氟苄腈或4-硝基芐腈、及鹼接觸以製備式III化合物。
  11. 如請求項10所記載之製造式I化合物之方法，其中前述鹼選自碳酸銫及碳酸鉀。
  12. 如請求項10所記載之製造式I化合物之方法，其中將式IV化合物與4-氟苄腈或4-硝基苄腈及鹼接觸之步驟進一步包括溶劑之使用。
  13. 如請求項12所記載之製造式I化合物之方法，其中前述溶劑選自包括以下之群：二甲基亞碸、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、及其混合物。
  14. 如請求項10所記載之製造式I化合物之方法，其中將式IV化合物與4-氟苄腈或4-硝基苄腈及鹼接觸之步驟在室溫與120℃之間進行。
  15. 如請求項10所記載之製造式I化合物之方法，進一步包括以下步驟：將式V化合物
    Figure TWI636045B_C0005
    與鎂-鹵素交換試劑、硼酸鹽及氧化劑接觸以製備式IV化合物。
  16. 如請求項15所記載之製造式I化合物之方法，其中前述鎂-鹵素交換試劑為氯化異丙基鎂。
  17. 如請求項15所記載之製造式I化合物之方法，其中前述硼酸鹽選自包括以下之群：B(OMe)3、B(OEt)3及B(Oi-Pr)3。
  18. 如請求項15所記載之製造式I化合物之方法，其中前述氧化劑選自包括以下之群：過氧化氫、過乙酸、及過氧化氫與乙酸之混合物。
  19. 如請求項15所記載之製造式I化合物之方法，進一步包含溶劑之使用，前述溶劑選自包括以下之群：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、二噁烷、及其混合物。
  20. 一種化合物，其係由以下化合物組成：
    Figure TWI636045B_C0006
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