KR20160138013A - 항진균 화합물 제조방법 - Google Patents

항진균 화합물 제조방법 Download PDF

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윌리엄 제이. 훅스트라
크리스토퍼 엠. 예이츠
마크 벵케
아사프 아리마다노브
스콧 에이. 데이비드
더글라스 프랭클린 프라이
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비아멧 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 시크리터리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비시스
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Abstract

본 발명은 항진균제로써 유용한 화합물 1의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화합물 1 및 이의 치환된 유도체의 새로운 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

Description

항진균 화합물 제조방법{Antifungal Compound Process}
본 출원은 2014년 3월 19일 출원된 미국 가출원 제 61/955,532 호에 대한 우선권주장 출원이다. 이 출원은 모두 본 출원 명세서의 내용에 참고로서 포함된다.
본 발명은 항진균제로써 유용한 화합물 1의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화합물 1 및 이의 치환된 유도체의 새로운 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
생물은 특이적으로 금속을 유입하고, 금속을 세포내 저장 부위로 수송하며, 및 궁극적으로 사용되는 위치로 수송하는, 엄격하게 조절된 과정에 의해 발달해왔다. 생물학적 시스템 내에서 아연 및 철과 같은 금속의 가장 중요한 기능 중 하나는 금속효소의 활성을 활성화한다는 것이다. 금속효소는 효소 활성화 부위에 금속 이온이 결합하고, 촉매 과정의 일부분으로서 금속을 사용하는 효소이다. 식별된 모든 효소 중 1/3 이상이 금속효소이다.
금속효소의 기능은 효소의 활성화 부위 내의 금속 이온의 존재 여부에 크게 의존한다. 활성화 부위 금속 이온에 결합하고 비활성화하는 물질은 효소의 활성을 급격하게 감소시키는 것으로 잘 알려져 있다. 자연계는 동일한 전략을 적용하여 효소적 활성이 불필요한 기간 동안 특정 금속효소의 활성을 감소시킨다. 예를 들어, TIMP 단백질(메탈로프로테아제의 조직 억제제)은 다양한 기질 메탈로프로테아제(matrix metalloprotease) 효소의 활성화 부위 내의 아연 이온에 결합하여, 효소적 활성을 차단한다. 제약 업체는 치료제를 설계하는데 있어 동일한 전략을 사용해왔다. 예를 들어, 아졸 항진균제 플루코나졸 및 보리코나졸은 타겟 효소 라노스테롤 데메틸라아제의 활성 부위에 존재하는 헴(heme) 철에 결합하여 효소를 불활성화하는 1-(1,2,4-트리아졸)기를 포함한다.
임상적으로 안전하고 효과적인 금속효소 억제제를 설계함에 있어서, 특정 표적 및 임상적 적응(clinical indication)에 가장 적절한 금속-결합성기(metal-binding group)를 사용하는 것이 중요하다. 만일 약하게 결합하는 금속-결합성 기가 사용될 경우, 효능이 적합하지 않을 수 있다. 반면에, 매우 강하게 결합하는 금속-결합성 기가 사용될 경우, 표적 효소 바이러스 관련된 금속효소에 대한 선택성이 적합하지 않을 수 있다. 최적의 선택성의 결여는 의도치 않은 비표적 금속효소의 억제로 인한 임상적 독성을 야기 시킬 수 있다. 상기 임상적 독성의 일 예는, 현재 사용되고 있는 플루코나졸 및 보리코나졸과 같은 아졸 항진균제에 의한 의도치 않은 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4와 같은 인간 약물 대사 효소(human drug metabolizing enzyme)의 억제이다. 상기 비표적 억제는 주로 현재 사용되는 1-(1,2,4-트리아졸)이 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4의 활성화 부위 내의 철에 무분별하게 결합됨으로써 야기된다고 믿어진다. 다른 예는, 많은 기질 메탈로프로테나아제 억제제의 임상적 시험에서 관찰되는 관절통증이다. 상기 독성은 비표적 활성화 부위 내의 아연에 무분별하게 결합하는 히드록삼산 기에 의한 비표적 금속효소의 억제와 관련되어 있다고 고려된다.
따라서, 효능 및 선택성의 보다 나은 균형을 달성할 수 있는 금속-결합성 기의 연구는 여전히 중요한 목표로 남아있고, 장애, 장애 및 이의 증상을 치료 및 예방에 있어 현재 충족되지 않은 요구를 다루기 위한 치료제 및 치료방법의 실현에 있어서 중요하다. 유사하게, 실험실 및 궁극적으로, 산업적 규모에서의 이러한 치료제의 제조방법은 요구된다. 금속계 친핵제 (Zn, Zr, Ce, Ti, Mg, Mn, Li)의 아졸-메틸 치환된 케톤으로의 첨가는 보리코나졸의 합성에 영향을 미치고 있다(M. Butters, Org . Process Res. Dev . 2001, 5, 28-36). 유사하게, 광학 활성 아졸-메틸 에폭시드는 라부코나졸의 합성을 위해 전구체 친전자체로 제조되어 왔다 (A. Tsuruoka, Chem . Pharm . Bull. 1998, 46, 623-630). 그럼에도 불구하고, 향상된 효율성 및 선택성을 갖는 방법의 개발은 요구된다.
본 발명은 1 또는 1a의 제조방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본원의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면은 화학식 1 또는 1a의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 복합물 또는 전구약물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
또는
Figure pct00002
1 1a
본 발명의 화합물은 다음의 화합물을 포함하고, 여기서 상기 화합물은 하기 유형 중 하나 이상의 금속과의 화학적 상호작용 및 결합에 의해 적어도 부분적으로 금속효소에 대한 친화력에 의해 식별된다: 시그마 결합, 공유결합, 배위-공유결합, 이온결합, 파이결합, 델타결합 또는 역결합성 상호작용.
금속-리간드 결합성 상호작용을 평가하는 방법은 참조 문헌 내의 예와 같이, 예를 들어, "Principles of Bioinorganic Chemistry", by Lippard 및 Berg, University Science Books, (1994); "Mechanisms of Inorganic Reactions", Basolo 및 Pearson John Wiley & Sons Inc; 2판(1967, 9월); "Biological Inorganic Chemistry", Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007); Xue et al. "Nature Chemical Biology", vol. 4, no. 2, 107-109 (2008), 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려져 있다.
하기의 측면에 있어서, 참조 문헌은 본 발명에 기재된 시약 및 반응 조건을 포함하여 본 발명의 반응식 및 화합물으로 만들어 진다. 다른 측면은, 단일 요소의 실시예(예를 들어, 화합물 또는 전환) 또는 복수 요소의 실시예(예를 들어, 화합물 또는 전환)를 포함하여, 본 발명의 실시예에 기재된 화합물, 시약, 전환 또는 이의 방법(전체 또는 부분)을 포함한다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 2b를 제공하기 위하여 에스테르 2,
Figure pct00003
2;를 아미드화하는 단계를 포함하는 모르폴린 아미드 2b의 제조방법을 제공하고,
Figure pct00004
2b
여기서, R1는 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 케톤 3을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 2b를 아릴 치환하는 단계를 포함하는 케톤 3 의 제조방법을 제공하고,
Figure pct00005
2b
Figure pct00006
3
여기서, R1는 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제공하기 위하여 화학식 I의 화합물을 에폭시드 고리-열림하는 단계를 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조방법을 제공하고,
Figure pct00007
I
Figure pct00008
II
여기서, 각 R2은 독립적으로
Figure pct00009
, 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화합물 1-6 또는 1-7, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 피리딘 4b 또는 4c, 또는 이의 혼합물을 아릴화하는 단계를 포함하는 아미노 알콜 1-6 또는 1-7, 또는 이의 혼합물의 제조방법을 제공하고,
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
4b 4c
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
1- 6 1 -7
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은
(i) 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 거울상 이성질체 화합물 혼합물을 키랄산과 결정화하는 단계,
여기서, 상기 적합한 용매 또는 용매 혼합물은 아세토 니트릴, 이소프로판올, 에탄올, 물, 메탄올, 또는 이의 혼합물로부터 선택되고; 및
상기 거울상 이성질체 화합물 혼합물은
Figure pct00014
,
Figure pct00015
, 또는
Figure pct00016
을 포함하고,-
R1는 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
(ii) 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 분리하는 단계;
(iii) 상기 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 슬러리화 용매 또는 슬러리화 용매 혼합물에서 슬러리화하는 단계; 및
(iv) 상기 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 거울상 이성질체-풍부 화합물 혼합물로 제공하기 위하여 유리 염기화하는 단계
를 포함하는 거울상 이성질체 화합물 혼합물의 거울상 이성질체 순도 풍부화 방법을 제공한다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은
(i) 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 상기 거울상 이성질체 화합물 혼합물을 키랄산과 함께 결정화하는 단계, 여기서
상기 적합한 용매 또는 용매 혼합물은 아세토 니트릴, 이소프로판올, 에탄올, 물, 메탄올, 또는 이의 혼합물로부터 선택되고; 및
상기 거울상 이성질체 화합물 혼합물은
Figure pct00017
,
Figure pct00018
, 또는
Figure pct00019
을 포함하고;
R1는 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
(ii) 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 분리하는 단계; 및
(iii) 거울상 이성질체-풍부 화합물 혼합물을 제공하기 위하여 상기 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 유리 염기화하는 단계
를 포함하는 거울상 이성질체 화합물 혼합물의 거울상 이성질체 순도 풍부화 방법을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명의 실시예의 키랄산은 타르타르산, 디-벤조일타르타르산, 말산, 캄퍼산, 캄퍼설폰산, 아스코르브산, 및 디-p-톨루일타르타르산으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 측면에 있어서, 본 발명의 실시예의 적합한 용매 또는 용매 혼합물은 1-프로판올, 1-부탄올, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 메틸 tert-부틸에테르, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 1,4- 디옥산, 1,2- 디메톡시에탄, 이소프로필 아세테이트, 헵탄, 헥산, 시클로헥산, 또는 옥탄, 또는 이의 혼합물이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명의 실시예의 슬러리화 용매 용매 또는 슬러리화 용매 혼합물은 1-프로판올, 1-부탄올, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 메틸 tert-부틸에테르, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 1,4- 디옥산, 1,2- 디메톡시에탄, 이소프로필 아세테이트, 헵탄, 헥산, 시클로헥산, 또는 옥탄, 또는 이의 혼합물이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명의 실시예의 적합한 용매 또는 용매 혼합물은 a) 아세토 니트릴 또는 b) 아세토 니트릴 및 메탄올의 혼합물이다. 또한, 다른 측면에 있어서, 상기 아세토 니트릴 및 메탄올의 혼합물은 80-90% 아세토 니트릴 및 10-20% 메탄올을 포함한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명의 실시예의 슬러리화 용매 또는 슬러리화 용매 혼합물은 a) 아세토 니트릴 또는 b) 아세토 니트릴 및 메탄올의 혼합물이다. 또한, 다른 측면에 있어서, 상기 아세토 니트릴 및 메탄올의 혼합물은 80-90% 아세토 니트릴 및 10-20% 메탄올을 포함한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 모르폴린 아미드 2b를 화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물로 전환하는 단계를 포함하는 화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물의 제조방법을 제공하고,
Figure pct00020
2b
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
1 1a
여기서, R1는 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화합물 1 또는 1a 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 2b를
Figure pct00023
와 반응하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고,
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
1 1a
Figure pct00026
2b
여기서, M은 Mg 또는 MgX; 및 X는 할로겐이고;
R1는 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화합물 1 또는 1a 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 2b와
Figure pct00027
를 반응하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고,
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
1 1a
Figure pct00030
2b,
여기서, M은 Mg 또는 MgX, Li, AlX2; 및 X는 할로겐, 알킬 또는 아릴이고;
R1는 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본원에 기재된 임의의 실시예는 모르폴린 아미드 2b를 제공하기 위하여 에스테르 2를 아미드화하는 단계를 포함할 수 있고,
Figure pct00031
2b
Figure pct00032
2
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본원에 기재된 임의의 실시예는 모르폴린 아미드 2b를 제공하기 위하여 에스테르 2와 모르폴린을 반응시키는 단계를 포함할 수 있고,
Figure pct00033
2b
Figure pct00034
2
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본원에 기재된 임의의 실시예는
(i)케톤 3,
Figure pct00035
,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 2b,
Figure pct00036
,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
(ii)아릴-피리딘 1-4,
Figure pct00037
,를 제공하기 위하여 케톤 3,
Figure pct00038
,을 아릴화하는 단계;
(iii)에폭시드 5,
Figure pct00039
,을 제공하기 위하여 아릴-피리딘 1-4,
Figure pct00040
,을 에폭시드화하는 단계;
(iv)아미노-알콜 ±1-6,
Figure pct00041
,을 제공하기 위하여 에폭시드 5,
Figure pct00042
,를 고리-열림화하는 단계;
(v)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±1-6,
Figure pct00045
,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계; 및
(vi)화합물 1 또는 1a,
Figure pct00046
또는
Figure pct00047
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
, 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계
를 포함할 수 있고,
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은
(i)케톤 3,
Figure pct00050
,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 2b,
Figure pct00051
,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
(ii)아릴-피리딘 1-4,
Figure pct00052
,를 제공하기 위하여 케톤 3,
Figure pct00053
,을 아릴화하는 단계;
(iii)에폭시드 5,
Figure pct00054
,를 제공하기 위하여 아릴-피리딘 1-4,
Figure pct00055
,를 에폭시드화하는 단계;
(iv)아미노-알콜 ±1-6,
Figure pct00056
,을 제공하기 위하여 에폭시드 5,
Figure pct00057
,를 고리-열림화하는 단계; 및
(v)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00058
또는
Figure pct00059
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±1-6,
Figure pct00060
,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계
를 포함하는 거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00061
또는
Figure pct00062
, 또는 이의 혼합물의 제조방법을 제공하고,
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은
(i)아미노-알콜 ±1-6,
Figure pct00063
,을 제공하기 위하여 에폭시드 5,
Figure pct00064
,를 고리-열림화하는 단계; 및
(ii)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00065
또는
Figure pct00066
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±1-6,
Figure pct00067
,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계
를 포함하는 거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00068
또는
Figure pct00069
, 또는 이의 혼합물의 제조방법을 제공하고,
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은
(i)케톤 3,
Figure pct00070
,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 2b,
Figure pct00071
,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
(ii)아릴-피리딘 1-4,
Figure pct00072
,를 제공하기 위하여 케톤 3,
Figure pct00073
,을 아릴화하는 단계; 및
(iii) 에폭시드 5,
Figure pct00074
,을 제공하기 위하여 아릴-피리딘 1-4,
Figure pct00075
,를 에폭시드화하는 단계
를 포함하는 에폭시드 5의 제조방법을 제공하고,
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본원에 기재된 임의의 실시예는
(i)케톤 3,
Figure pct00076
,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 2b,
Figure pct00077
,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
(ii)아릴-피리딘 1-4,
Figure pct00078
,를 제공하기 위하여 케톤 3,
Figure pct00079
,을 아릴화하는 단계;
(iii) 에폭시드 5,
Figure pct00080
,을 제공하기 위하여 아릴-피리딘 1-4,
Figure pct00081
,를 에폭시드화하는 단계;-
(iv)아미노-알콜 ±1-6,
Figure pct00082
,을 제공하기 위하여 에폭시드 5,
Figure pct00083
,를 고리-열림화하는 단계; 및
(v)화합물 1 또는 1a,
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00086
또는
Figure pct00087
, 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계
를 포함하고,
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본원에 기재된 임의의 실시예는
(i)케톤 3,
Figure pct00088
,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 2b,
Figure pct00089
,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
(ii)에폭시드 4,
Figure pct00090
,를 제공하기 위하여 케톤 3,
Figure pct00091
,을 에폭시드화하는 단계;
(iii)아미노-알콜 ±4b,
Figure pct00092
,를 제공하기 위하여 에폭시드 4,
Figure pct00093
,를 고리-열림화하는 단계;
(iv)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c:
Figure pct00094
또는
Figure pct00095
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±4b,
Figure pct00096
,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계;
(v)거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00097
또는
Figure pct00098
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
Figure pct00099
또는
Figure pct00100
, 또는 이의 혼합물을 아릴화하는 단계; 및
(vi)화합물 1 또는 1a,
Figure pct00101
또는
Figure pct00102
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00103
또는
Figure pct00104
, 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계를 포함할 수 있고,
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은
(i)케톤 3,
Figure pct00105
,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 2b,
Figure pct00106
,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
(ii)에폭시드 4,
Figure pct00107
,를 제공하기 위하여 케톤 3,
Figure pct00108
,을 에폭시드화하는 단계;
(iii) 아미노-알콜 ±4b,
Figure pct00109
,를 제공하기 위하여 에폭시드 4,
Figure pct00110
,을 고리-열림화하는 단계;
(iv)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
Figure pct00111
또는
Figure pct00112
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±4b,
Figure pct00113
,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계; 및
(v)거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00114
또는
Figure pct00115
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
Figure pct00116
또는
Figure pct00117
, 또는 이의 혼합물을 아릴화하는 단계
를 포함하는 거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00118
또는
Figure pct00119
, 또는 이의 혼합물의 제조방법을 제공하고,
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은
(i)아미노-알콜 ±4b,
Figure pct00120
,를 제공하기 위하여 에폭시드 4,
Figure pct00121
,를 고리-열림화하는 단계;
(ii)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
Figure pct00122
또는
Figure pct00123
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±4b,
Figure pct00124
,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계; 및
(iii) 거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00125
또는
Figure pct00126
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
Figure pct00127
또는
Figure pct00128
, 또는 이의 혼합물을 아릴화하는 단계
를 포함하는 거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00129
또는
Figure pct00130
, 또는 이의 혼합물의 제조방법을 제공하고,
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은
(i)케톤 3,
Figure pct00131
,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 2b,
Figure pct00132
,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
(ii)에폭시드 4,
Figure pct00133
,를 제공하기 위하여 케톤 3,
Figure pct00134
,을 에폭시드화하는 단계;
(iii) 아미노-알콜 ±4b,
Figure pct00135
,를 제공하기 위하여 에폭시드 4,
Figure pct00136
,를 고리-열림화하는 단계; 및
(iv)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
Figure pct00137
또는
Figure pct00138
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±4b,
Figure pct00139
,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계
를 포함하는 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
Figure pct00140
또는
Figure pct00141
, 또는 이의 혼합물의 제조방법을 제공하고,
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은
(i)아미노-알콜 ±4b,
Figure pct00142
,를 제공하기 위하여 에폭시드 4,
Figure pct00143
,를 고리-열림화하는 단계;
(ii)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
Figure pct00144
또는
Figure pct00145
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±4b,
Figure pct00146
,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계
를 포함하는 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
Figure pct00147
또는
Figure pct00148
, 또는 이의 혼합물의 제조방법을 제공하고,
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은
(i) 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
Figure pct00149
또는
Figure pct00150
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±4b,
Figure pct00151
,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계
를 포함하는 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
Figure pct00152
또는
Figure pct00153
, 또는 이의 혼합물의 제조방법을 제공하고,
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본원에 기재된 임의의 실시예는
(i)케톤 3,
Figure pct00154
,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 2b,
Figure pct00155
,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
(ii)에폭시드 4,
Figure pct00156
,를 제공하기 위하여 케톤 3,
Figure pct00157
,을 에폭시드화하는 단계;
(iii)아미노-알콜 ±4b,
Figure pct00158
,를 제공하기 위하여 에폭시드 4,
Figure pct00159
,를 고리-열림화하는 단계;
(iv)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
Figure pct00160
또는
Figure pct00161
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±4b,
Figure pct00162
,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계;
(v)거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00163
또는
Figure pct00164
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
Figure pct00165
또는
Figure pct00166
, 또는 이의 혼합물을 아릴화하는 단계; 및
(vi)화합물 1 또는 1a,
Figure pct00167
또는
Figure pct00168
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00169
또는
Figure pct00170
, 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계
를 포함할 수 있고,
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은
(i)케톤 3,
Figure pct00171
,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 2b,
Figure pct00172
,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
(ii)에폭시드 4,
Figure pct00173
,를 제공하기 위하여 케톤 3,
Figure pct00174
,을 에폭시드화하는 단계;
(iii) 아미노-알콜 ±4b,
Figure pct00175
,를 제공하기 위하여 에폭시드 4,
Figure pct00176
,을 고리-열림화하는 단계;
(iv)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
Figure pct00177
또는
Figure pct00178
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±4b,
Figure pct00179
,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계;
(v)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00180
또는
Figure pct00181
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
Figure pct00182
또는
Figure pct00183
, 또는 이의 혼합물을 아릴화하는 단계;
(vi)XXIV 또는 XXIVa,
Figure pct00184
또는
Figure pct00185
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00186
또는
Figure pct00187
, 또는 이의 혼합물의 염을 형성하는 단계; 및
(vii) 화합물 1 또는 1a,
Figure pct00188
또는
Figure pct00189
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 XXIV 또는 XXIVa,
Figure pct00190
또는
Figure pct00191
, 또는 이의 혼합물의 염을 테트라졸화하는 단계
를 포함하는 화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물의 제조방법을 제공하고,
Figure pct00192
또는
Figure pct00193
1 1a
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
각 R12은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
각 R13은 독립적으로 H, OH, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 OC(O)R16이고;
각 R14은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
각 R15은 독립적으로 H, OH, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 OC(O)R14이고;
각 R16은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
각 t는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다.
다른 측면에 있어서, 상기 단계 (vi)부터의 염 XXIV 또는 XXIVa,
Figure pct00194
또는
Figure pct00195
, 또는 이의 혼합물은 말레산염, 말론산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말산염, 타르타르산염, 디벤조일타르타르산 염, 디-P-톨루일 타르타르산염, 및 만델산염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 측면에 있어서, 상기 염은 타르타르산염, 디-p-톨루일타르타르산염, 또는 말산염이다. 다른 측면에 있어서, 상기 염은 L-타르타르산염, D-디-p-톨루일타르타르산염, 또는 D-말산염이다. (바람직하게는, L-타르타르산염 또는 D-디-p-톨루일타르타르산염이다).
다른 측면에 있어서, 본원에 기재된 임의의 실시예는
(i)케톤 3,
Figure pct00196
,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 2b,
Figure pct00197
,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
(ii)에폭시드 4,
Figure pct00198
,를 제공하기 위하여 케톤 3,
Figure pct00199
,을 에폭시드화하는 단계;
(iii)아미노-알콜 ±4b,
Figure pct00200
,를 제공하기 위하여 에폭시드 4,
Figure pct00201
,을 고리-열림화하는 단계;
(iv)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
Figure pct00202
또는
Figure pct00203
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±4b,
Figure pct00204
,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계;
(v)테트라졸 21 또는 21a,
Figure pct00205
또는
Figure pct00206
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
Figure pct00207
또는
Figure pct00208
, 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계; 및
(vi)화합물 1 또는 1a,
Figure pct00209
또는
Figure pct00210
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 테트라졸 21 또는 21a,
Figure pct00211
또는
Figure pct00212
, 또는 이의 혼합물을 아릴화하는 단계
를 포함하고,
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 II, VIII 또는 VIIIa의 화합물,
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
II VIII VIIIa ,을 제공하기 위하여
화학식 I, VII 또는 VIIa의 화합물,
Figure pct00216
또는
Figure pct00217
또는
Figure pct00218
I VII VIIa,의 에폭시드-열림반응을 포함하는 화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물,
Figure pct00219
또는
Figure pct00220
1 1a,의 제조방법을 제공하고,
여기서, 각 R2은 독립적으로
Figure pct00221
, 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 아미노 알콜 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00222
또는
Figure pct00223
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 치환된 피리딘 4b 또는 4c, 또는 이의 혼합물,
Figure pct00224
또는
Figure pct00225
,의 아릴화를 포함하는 화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물,
Figure pct00226
또는
Figure pct00227
1 1a,의 제조방법을 제공하고,
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 3의 화합물,
Figure pct00228
3,을 화합물 1 또는 1a로 전환하는 단계를 포함하는 화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물,
Figure pct00229
또는
Figure pct00230
1 1a,의 제조방법을 제공하고,
여기서, R1는 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 2-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-1-모르폴리노에탄 (2b)의 화합물을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 IX 또는 IXa의 화합물, 또는 이의 혼합물:
Figure pct00231
또는
Figure pct00232
IX IXa;을 제공하고,
여기서, Z는 아릴, 치환된 아릴, 알킬, 또는 치환된 알킬이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은
(i) 화합물 1 또는 1a,
Figure pct00233
또는
Figure pct00234
1 1a , 또는 이의 혼합물, 술폰산
Figure pct00235
, 및 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물을 혼합하는 단계;
(ii) 상기 단계 (i)로부터의 혼합물을 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물로 희석하는 단계; 및
(iii) 화학식 IX 또는 IXa의 화합물,
Figure pct00236
또는
Figure pct00237
, 또는 이의 혼합물을 분리하는 단계
를 포함하는 화학식 IX 또는 IXa의 화합물,
Figure pct00238
또는
Figure pct00239
, 또는 이의 혼합물의 제조방법을 제공하고,
여기서, 각 Z은 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 알킬, 또는 치환된 알킬.
다른 측면에 있어서, Z from 본원에 기재된 임의의 실시예는은 페닐, p-톨릴, 메틸, 또는 에틸이다.
다른 측면에 있어서, 본원에 기재된 임의의 실시예의 상기 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물은 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 또는 아세토 니트릴, 또는 이의 혼합물이다.
다른 측면에 있어서, 본원에 기재된 임의의 실시예의 상기 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물은 펜탄, 메틸 t-부틸에테르, 헥산, 헵탄, 또는 톨루엔, 또는 이의 혼합물이다.
다른 측면에 있어서, 본원에 기재된 임의의 실시예는
(i)화합물 1 또는 1a,
Figure pct00240
또는
Figure pct00241
, 또는 이의 혼합물, 술폰산
Figure pct00242
, 및 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물을 혼합하는 단계;
(ii)상기 단계 (i)로부터의 혼합물을 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물로 희석하는 단계; 및
(iii) 화학식 IX 또는 IXa의 화합물, 또는 이의 혼합물을 분리하는 단계
를 포함하는 방법을 포함하고,
여기서, Z는 아릴, 치환된 아릴, 알킬, 또는 치환된 알킬이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은
(i)모르폴린 아미드 7,
Figure pct00243
,을 제공하기 위하여 에스테르 6,
Figure pct00244
,를 아미드화하는 단계;
(ii)케톤 8,
Figure pct00245
,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 7,
Figure pct00246
,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
(iii)에폭시드 9,
Figure pct00247
,를 제공하기 위하여 케톤 8,
Figure pct00248
,을 에폭시드화하는 단계;
(iv)알콜 10,
Figure pct00249
,을 제공하기 위하여 에폭시드 9,
Figure pct00250
,를 고리-열림화하는 단계;
(v)거울상 이성질체-풍부 알콜 11 또는 11a,
Figure pct00251
또는
Figure pct00252
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 알콜 10,
Figure pct00253
,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계;
(vi)거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 12 또는 12b,
Figure pct00254
또는
Figure pct00255
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 알콜 11 또는 11a,
Figure pct00256
또는
Figure pct00257
, 또는 이의 혼합물을 아릴화하는 단계; 및
(vii) 화합물 13 또는 13a,
Figure pct00258
또는
Figure pct00259
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 12 또는 12b,
Figure pct00260
또는
Figure pct00261
, 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계
를 포함하는 화합물 13 또는 13a, 또는 이의 혼합물,
Figure pct00262
또는
Figure pct00263
의 제조방법을 제공하고,
여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9이고;
각 R8 및 R9 는 각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은
(i)화합물 13 또는 13a,
Figure pct00264
또는
Figure pct00265
, 또는 이의 혼합물, 술폰산
Figure pct00266
, 및 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물을 혼합하는 단계;
(ii)상기 단계 (i)로부터의 혼합물을 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물로 희석하는 단계; 및
(iii) 화학식 X 또는 Xa의 화합물,
Figure pct00267
또는
Figure pct00268
, 또는 이의 혼합물을 분리하는 단계
를 포함하는 방법을 제공하고,
여기서, Z는 아릴, 치환된 아릴, 알킬, 또는 치환된 알킬이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은
(i)화합물 13 또는 13a,
Figure pct00269
또는
Figure pct00270
, 또는 이의 혼합물, 술폰산
Figure pct00271
, 및 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물을 혼합하는 단계;
(ii)상기 단계 (i)로부터의 혼합물을 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물로 희석하는 단계; 및
(iii) 화학식 X 또는 Xa의 화합물,
Figure pct00272
또는
Figure pct00273
, 또는 이의 혼합물을 분리하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고,
여기서, 각 Z은 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 알킬, 또는 치환된 알킬이다.
다른 측면에 있어서, 본원에 기재된 임의의 실시예는
i)화합물 13 또는 13a,
Figure pct00274
또는
Figure pct00275
, 또는 이의 혼합물, 술폰산
Figure pct00276
, 및 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물을 혼합하는 단계;
(ii)상기 단계 (i)로부터의 혼합물을 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물로 희석하는 단계; 및
(iii) 화학식 X 또는 Xa의 화합물,
Figure pct00277
또는
Figure pct00278
, 또는 이의 혼합물을 분리하는 단계를 포함할 수 있고,
여기서, 각 Z은 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 알킬, 또는 치환된 알킬이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 18의 화합물을 제공하고,
Figure pct00279
18 ;
여기서, R1는 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
R5는 H 또는 플루오로이고;
R6는 H 또는 플루오로이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 11 또는 11a의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하고,
Figure pct00280
또는
Figure pct00281
11 11a ;
여기서, 각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9; 및
각 R8 및 R9 는 각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 12 또는 12a의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하고,
Figure pct00282
또는
Figure pct00283
12 12a;
여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9; 및
각 R8 및 R9 는 각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다. 다른 측면에 있어서, n은 1, o는 2, R3는 트리플루오로메톡시, 각 R4는 F, R5는 F, R6는 F, R7는 NHR8, 및 R8는 H이다.
다른 측면에 있어서, 상기 화합물은 1-6* 또는 1-7*,
Figure pct00284
또는
Figure pct00285
, 또는 이의 혼합물이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 14의 화합물을 제공하고,
Figure pct00286
14 ;
여기서, n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
o는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
R5는 H 또는 플루오로이고;
R6는 H 또는 플루오로이고;
단, R4는 F, o는 2, R5 및 R6는 플루오로, n이 1인 경우, R3은 p-OCF3 또는 p-OCH2CF3이 아니다.
다른 측면에 있어서, R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 알콕시, 아릴옥시, 및 치환된 아릴옥시이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 X 또는 Xa의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하고,
Figure pct00287
또는
Figure pct00288
X Xa ;
여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 Z은 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 알킬, 또는 치환된 알킬이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은
(i)화합물 13 또는 13a,
Figure pct00289
또는
Figure pct00290
, 또는 이의 혼합물, 술폰산
Figure pct00291
, 및 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물을 혼합하는 단계;
ii)상기 단계 (i)로부터의 혼합물을 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물로 희석하는 단계; 및
(iii) 화학식 X 또는 Xa의 화합물, 또는 이의 혼합물을 분리하는 단계
를 포함하는 화학식 X 또는 Xa의 화합물, 또는 이의 혼합물의 제조방법을 제공하고,
Figure pct00292
또는
Figure pct00293
X Xa ;
여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 Z은 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 알킬, 또는 치환된 알킬이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 XXIV 또는 XXIVa의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하고,
Figure pct00294
또는
XXIV
Figure pct00295
XXIVa;
여기서,:
각 R12은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
각 R13은 독립적으로 H, OH, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 OC(O)R16이고;
각 R14은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
각 R15은 독립적으로 H, OH, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 OC(O)R14이고;
각 R16은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
각 t은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다.
다른 측면에 있어서, R12는 H 및 t는 1이다.
다른 측면에 있어서, R14는 H 및 t는 1이다.
다른 측면에 있어서, R12는 H, R14는 H, 및 t는 1이다.
다른 측면에 있어서, R13는 OH 또는 OC(O)R16 (바람직하게는, OC(O)-p-톨릴) 및 t는 1이다.
다른 측면에 있어서, R15는 OH 또는 OC(O)R16 (바람직하게는, OC(O)-p-톨릴) 및 t는 1이다.
다른 측면에 있어서, R13는 OH 또는 OC(O)R16 (바람직하게는, OC(O)-p-톨릴), R15는 OH 또는 OC(O)R16 (바람직하게는, OC(O)-p-톨릴), 및 t는 1이다.
다른 측면에 있어서, R12는 H, R13는 OH 또는 OC(O)R16 (바람직하게는, OC(O)-p-톨릴), R14는 H, R15는 H, OH, 또는 OC(O)R16 (바람직하게는, OC(O)-p-톨릴), 및 t는 1이다.
다른 측면에 있어서, R12는 H, R13는 OH 또는 OC(O)R16 (바람직하게는, OC(O)-p-톨릴), R14는 H, R15는 OH 또는 OC(O)R16 (바람직하게는, OC(O)-p-톨릴), 및 t는 1이다.
다른 측면에 있어서, R12는 H, R13는 OC(O)R16 (바람직하게는, OC(O)-p-톨릴), R14는 H, R15는 OC(O)R16 (바람직하게는, OC(O)-p-톨릴), 및 t는 1이다.
다른 측면에 있어서, R12는 H, R13는 OC(O)R16, R14는 H, R15는 OC(O)R16, 각 R16은 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴알킬, 및 t는 1이다. 다른 측면에 있어서, 각 R16 은 p-톨릴이다.
다른 측면에 있어서, R13는 OH, R15는 H, 및 t는 1이다.
다른 측면에 있어서, R12는 H, R13는 OH, R14는 H, R15는 H, 및 t는 1이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은
(i)모르폴린 아미드 7,
Figure pct00296
,을 제공하기 위하여 에스테르 6,
Figure pct00297
,을 아미드화하는 단계;
(ii)케톤 8,
Figure pct00298
,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 7,
Figure pct00299
,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
(iii) 아릴 피리딘 14,
Figure pct00300
;를 제공하기 위하여 케톤 8,
Figure pct00301
,을 아릴화하는 단계;
(iv)에폭시드 19,
Figure pct00302
,를 제공하기 위하여 아릴 피리딘 14,
Figure pct00303
,를 에폭시드화하는 단계;
(v)알콜 20,
Figure pct00304
,을 제공하기 위하여 에폭시드 19,
Figure pct00305
,를 고리-열림화하는 단계
(vi)거울상 이성질체-풍부 알콜 20 또는 20a,
Figure pct00306
또는
Figure pct00307
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 알콜 20,
Figure pct00308
,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계; 및
(vii) 화합물 13 또는 13a,
Figure pct00309
또는
Figure pct00310
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 알콜 20 또는 20a,
Figure pct00311
또는
Figure pct00312
, 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계
를 포함하는 화학식 13 또는 13a의 화합물의 제조방법을 제공하고,
Figure pct00313
또는
Figure pct00314
13 13a
여기서, n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
o는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9이고;
각 R8 및 R9 는 각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 7을 제공하기 위하여 에스테르 6:
Figure pct00315
6을 아미드화하는 단계를 포함하는 모르폴린 7,
Figure pct00316
7,의 제조방법을 제공하고,
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 케톤 8을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 7,
Figure pct00317
7 ,을 아릴 치환화하는 단계를 포함하는 케톤 8의 제조 방법을 제공하고,
Figure pct00318
8
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 XIII의 화합물을 제공하기 위하여 화학식 I의 화합물:
Figure pct00319
XII 의 에폭시드 고리-열림화하는 단계를 포함하는 화학식 XIII의 화합물의 제조방법을 제공하고,
여기서, 각 o는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9; 및
각 R10은 독립적으로
Figure pct00320
, 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화합물 20 또는 20a, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 피리딘 11 또는 11a, 또는 이의 혼합물:
Figure pct00321
또는
Figure pct00322
11 11a ;을 아릴화하는 단계를 포함하는 아미노 알콜 20 또는 20a, 또는 이의 혼합물의 제조방법을 제공하고,
Figure pct00323
또는
Figure pct00324
20 20a
여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9; 및
각 R8 및 R9 는 각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 모르폴린 아미드 7:
Figure pct00325
7;을 화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물로 전환하는 단계를 포함하는 화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물의 제조방법을 제공하고,
Figure pct00326
또는
Figure pct00327
1 1a
여기서, R1는 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 모르폴린 아미드 7:
Figure pct00328
7을 제공하기 위하여 에스테르 6:
Figure pct00329
6;를 아미드화하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고,
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 모르폴린 아미드 7:
Figure pct00330
7;을 제공하기 위하여 에스테르 6:
Figure pct00331
6;를 모르폴린과 반응하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고,
여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 아미노-알콜 16 또는 16a to afford 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 17 또는 17a,
Figure pct00332
또는
Figure pct00333
,을 제공하기 위하여 아미노-알콜 16 또는 16a의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은
(i)케톤 8,
Figure pct00334
,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 7,
Figure pct00335
,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
(ii)아릴-피리딘 14,
Figure pct00336
,를 제공하기 위하여 케톤 8,
Figure pct00337
,을 아릴화하는 단계;
(iii) 에폭시드 XIV,
Figure pct00338
,를 제공하기 위하여 아릴-피리딘 14,
Figure pct00339
,을 에폭시드화하는 단계;
(iv)알콜 XV,
Figure pct00340
,을 제공하기 위하여 에폭시드 XIV,
Figure pct00341
,를 고리-열림화하는 단계;
(v)거울상 이성질체-풍부 알콜 11 또는 11a,
Figure pct00342
또는
Figure pct00343
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 알콜 XV,
Figure pct00344
,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계; 및
(vi)화합물 1 또는 1a,
Figure pct00345
또는
Figure pct00346
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 11 또는 11a,
Figure pct00347
또는
Figure pct00348
, 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고,
여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9; 및
각 R8 및 R9 는 각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은
(i)케톤 8,
Figure pct00349
,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 7,
Figure pct00350
,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
(ii)에폭시드 9,
Figure pct00351
,를 제공하기 위하여 케톤 8,
Figure pct00352
,을 에폭시드화하는 단계;
(iii) 알콜 10,
Figure pct00353
,을 제공하기 위하여 에폭시드 9,
Figure pct00354
,을 고리-열림화하는 단계;
(iv)거울상 이성질체-풍부 알콜 11 또는 11a,
Figure pct00355
또는
Figure pct00356
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 알콜 10,
Figure pct00357
,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계;
(v)거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 12 또는 12b,
Figure pct00358
또는
Figure pct00359
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 알콜 11 또는 11a,
Figure pct00360
또는
Figure pct00361
, 또는 이의 혼합물을 아릴화하는 단계; 및
(vi)화합물 1 또는 1a,
Figure pct00362
또는
Figure pct00363
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 12 또는 12b,
Figure pct00364
또는
Figure pct00365
, 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고,
여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9; 및
각 R8 및 R9 는 각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은
(i)케톤 8,
Figure pct00366
,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 7,
Figure pct00367
,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
(ii)에폭시드 9,
Figure pct00368
,를 제공하기 위하여 케톤 8,
Figure pct00369
,을 에폭시드화하는 단계;
(iii) 알콜 10,
Figure pct00370
,을 제공하기 위하여 에폭시드 9,
Figure pct00371
,를 고리-열림화하는 단계;
(iv)거울상 이성질체-풍부 알콜 11 또는 11a,
Figure pct00372
또는
Figure pct00373
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 알콜 10,
Figure pct00374
,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계;
(v)테트라졸 XVI 또는 XVIa,
Figure pct00375
또는
Figure pct00376
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 알콜 11 또는 11a,
Figure pct00377
또는
Figure pct00378
, 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계; 및
(vi)화합물 1 또는 1a,
Figure pct00379
또는
Figure pct00380
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 테트라졸 XVI 또는 XVIa,
Figure pct00381
또는
Figure pct00382
, 또는 이의 혼합물을 아릴화하는 단계
를 포함하는 방법을 제공하고,
여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9; 및
각 R8 및 R9 는 각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 아미노 알콜 12 또는 12a,
Figure pct00383
또는
Figure pct00384
, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 치환된 피리딘 11 또는 11a, 또는 이의 혼합물:
Figure pct00385
또는
Figure pct00386
11 11a를 아릴화하는 단계를 포함하는 화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물:
Figure pct00387
또는
Figure pct00388
1 1a의 제조방법을 제공하고,
여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9; 및
각 R8 및 R9 는 각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 본원 내의 모든 화학식의 화합물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은 라노스테롤 데메틸라아제 (CYP51)를 억제한다 (또는 억제하는 것으로 확인된다).
다른 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은, 금속효소 활성을 조절하기에 충분한 양으로 및 조건하에서 본원의 임의의 화학식의 화합물을 대상에게 접촉시키는 단계를 포함하는 대상의 금속효소 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 금속효소-관련 장애 또는 질병에 대한 치료를 필요로 하는 대상에게 본원의 임의의 화학식의 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 투여하여 상기 대상이 장애가 치료되는 것을 포함하는, 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 대상은 금속효소-관련 장애 또는 질병에 대한 치료를 필요로 하는 것으로 확인되었다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 금속효소-관련 장애 또는 질병에 대한 치료를 필요로 하는 대상에게 본원의 임의의 화학식의 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 투여하여 상기 대상의 금속효소 활성이 조절되는(예를 들어, 감소되는, 억제되는) 것을 포함하는, 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 대상은 금속효소-관련 장애 또는 질병에 대한 치료를 필요로 하는 것으로 확인되었다. 다른 측면에 있어서, 상기 화합물은 본원에서 비형질 세포 중 우선적으로 표적 암세포를 의미한다.
본 발명은 다음의 비한정적인 실시예를 첨부도면을 참조하여 상세히 설명하기로 한다.
도 1은 TMSI-에폭시화 방법에 의해 제조된 화합물 1-BSA의 비키랄 HPLC 결과를 나타내는 도면이다.
도 2는 TMSI-에폭시화 방법에 의해 제조된 화합물 1-BSA의 키랄 HPLC 결과를 나타내는 도면이다.
정의
용어 "키랄"은 거울상 파트너와 겹칠 수 없는 성질을 가지고 있는 분자를 의미하며, 반면에 용어 "비카이랄"은 분자의 거울상 파트너와 겹칠 수 있는 분자를 의미한다.
용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 중심을 가지며, 서로의 분자는 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.
용어 "거울상이성질체"는 화합물의 서로의 거울상이 겹치지 않는 두 입체이성질체를 의미한다. 두 거울상이성질체의 등몰(equimolar) 혼합물은 "라세미 혼합물" 또는 "라세미체"라 부른다.
용어 "이성질체" 또는 "입체이성질체"는 동일한 화학구조를 가지고 있으나, 공간상에 원자 또는 기(group)의 배열이 상이한 화합물을 의미한다.
용어 "전구약물"은 인비보(in vivo)에서 대사될 수 있는 부분을 가진 화합물을 포함한다. 일반적으로, 전구약물은 에스테르라제(esterase) 또는 다른 기작에 의해 능동형 약물(active drug)로 대사될 수 있다. 전구약물 및 이의 용도의 예는 본 발명이 속하는 기술분야에 널리 알려져 있다(예를 들어, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). 전구약물은 화합물의 최종 분리 및 정제동안 인 시투(in situ)에서 제조될 수 있으며, 또는 정제된 화합물의 유리산 형태 또는 히드록실이 적합한 에스테르화제(esterifying agent)와 개별적으로 반응함으로써 제조될 수 있다. 히드록실기는 카복실산의 처리를 통해 에스테르로 전환될 수 있다. 전구약물 부분의 예는 치환된 및 비치환된, 분기된 또는 분기되지 않은 저급 알킬 에스테르 부분을 포함하며(예를 들어, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급-알킬 에스테르(예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르(예를 들어, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르(예를 들어, 피바로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르(페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 벤질 에스테르), 치환된(예를 들어, 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환기로) 아릴 및 아릴-저급알킬 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드, 및 히드록시 아미드를 포함한다. 바람직한 전구약물 부분은 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르다. 또한, 인 비보(in vivo)의 다른 기작을 통해 활성 형태로 전환되는 전구약물이 포함된다. 일 측면에 있어서, 본 발명의 화합물은 상기 식의 임의의 전구약물이다.
용어 "대상"은 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 포유동물과 같은 동물을 의미한다. 특정 실시예에 있어서, 대상은 인간이다.
청구항을 포함한 본 발명에서 사용되는 “단수”는 "단수 또는 복수"를 의미한다. 따라서, 예를 들어, "시료"는 문맥에서 명백하게 정의하고 있지 않은 경우(예를 들어, 복수의 시료), 복수의 시료를 포함한다.
명세서 및 청구항에 걸쳐, 용어 "포함", "포함하다" 및 "포함하는"은 문맥상 달리 요구되는 경우를 제외하고는, 비제한적인 의미로 사용되었다.
본 발명에서 사용되는, 수치를 언급할 때 용어 "약"은 특정 양으로부터 몇몇 실시예에서는 ± 20%, 몇몇 실시예에서는 ± 10%, 몇몇 실시예에서는 ± 5%, 몇몇 실시예에서는 ± 1%. 몇몇 실시예에서는 ± 0.1%의 변동을 포함하며, 변동은 개시된 방법을 수행하거나 개시된 조성물에 적용되기에 적당한 정도이다. 본 발명에서 사용되는, 용어 "억제제"는 금속효소를 억제하는 활성을 나타내는 분자를 의미한다. 여기서, "억제하다"는 억제제가 존재하지 않을 때의 금속효소의 활성과 비교하여 금속효소의 활성을 감소하는 것이다. 몇몇 실시예에 있어서, 용어 "억제하다"는 금속효소의 활성을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 감소시키는 것을 의미한다. 다른 실시예에 있어서, "억제하다" 는 금속효소의 활성을 약 5% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 75% 내지 100% 감소시키는 것을 의미한다. 어떤 실시예에 있어서, "억제하다"는 금속효소의 활성을 약 95% 내지 100%, 예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 감소시키는 것을 의미한다. 상기 감소는 본 발명이 속하는 기술분야에서 널리 알려져 있는 다양한 기술을 이용하여 측정될 수 있다. 개별적인 활성을 측정하기 위한 특정 검정은 하기에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 각각의 기하구조를 가지고 있는 올레핀을 포함한다: "Z" 는 "시스" (동일면) 형태로서 언급되는 것을 의미하는 반면, "E"는 "트랜스" (반대면) 형태로서 언급되는 것을 의미한다. 카이랄 중심의 명명법에 대하여, 용어 "d" 및 "l" (또는 + 및 -) 형태는 IUPAC 규칙에 의해 정의된다. 부분입체이성질체, 라세미체, 에피머 및 거울상이성질체, 용어의 사용에 대하여, 제제의 입체화학을 기재하기 위해 일반적인 문맥 내에서 사용될 것이다.
본원에서 사용되는, 용어 "알킬" 은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 직선-사슬 또는 분기된 탄화수소기를 의미한다. 용어 "저급 알킬" 은 C1-C6 알킬 사슬을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 및 n-펜틸을 포함한다. 알킬기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직선 사슬 또는 분기된 사슬일 수 있는 불포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 직선 사슬 또는 분기된 사슬일 수 있는 불포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
알케닐기 및 알키닐기의 sp2 또는 sp 탄소는 각각 선택적으로 알케닐 또는 알키닐기의 부착점일 수 있다.
용어 “알콕시”는 -OR 라디칼을 의미한다.
발명에서 사용되는, 용어 “할로겐”, “hal” 또는 “할로”는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
용어 “할로알콕시”는 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환된 -O-알킬 라디칼을 의미한다. 할로알콕시기의 예는 트리플루오로메톡시, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 적어도 하나 이상의 포화된 고리 또는 적어도 하나 이상의 비방향족성 고리를 포함하는 탄화수소 3-8 원자 모노사이클릭 또는 7-14 원자 바이사이클릭 고리계를 의미하며, 여기서 비방향족성 고리는 약간의 불포화도를 가질 수 있다. 사이클로알킬기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 사이클로알킬기의 각 고리의, 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 사이클로알킬기의 대표적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 사이클로헵틸, 사이클 로펜테닐, 사이클로펜타다이에닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헥사다이에닐 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 탄화수소 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족성 고리계를 의미한다. 아릴기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐(anthracenyl), 플로레닐(fluorenyl), 인데닐(indenyl) 및 아줄레닐(azulenyl) 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭인 경우 1-4 고리 헤테로원자, 바이사이클릭인 경우 1-6 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인 경우 1-9 헤테로원자를 포함하는 방향족성 5-8 원자 모노사이클릭, 8-12 원자 바이사이클릭 또는 11-14 원자 트리사이클릭 고리계를 의미하며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택되며, 남아있는 고리 원자는 탄소이다(달리 표시되어 있지 않은 경우 적당한 수소 원자와 함께). 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 헤테로아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜(pyridyl), 푸라닐(furanyl), 티에닐(thienyl), 피롤릴(pyrrolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사다이아졸릴(oxadiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 피라졸(pyrazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(피리미딘yl), 피라지닐(pyrazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl) 및 인다졸릴(indazolyl) 등을 포함한다.
용어 "질소-포함 헤테로아릴"은 모노사이클릭인 경우 1-4 고리 질소 헤테로원자, 바이사이클릭인 경우 1-6 고리 질소 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인 경우 1-9 고리 질소 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 모노사이클릭인 경우 1-3 헤테로 원자, 바이사이클릭인 경우 1-6 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인경우 1-9 헤테로원자를 포함하는 비방향족성 3-8 원자 모노사이클릭, 7-12 원자 바이사이클릭, 또는 10-14 원자 트리사이클릭 고리계를 의미하며, 상기 헤테로 원자는 O, N, S, B, P 또는 Si로부터 선택되며, 여기서, 비방향족성 고리계는 완전히 포화되어 있다. 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 헤테로사이클로알킬기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬기는 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 모르포리닐(morpholinyl), 티오모르포리닐(thiomorpholinyl), 1,3-다이옥소레인(1,3-dioxolane), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로티에닐(tetrahydrothienyl) 및 티에닐 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 하나 또는 2개의 알킬기로 더 치환된 아미노 치환기를 의미한다. 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노기로 더 치환된 알킬 치환기를 의미한다. 용어 "히드록시알킬" 또는 "히드록실알킬"은 하나 이상의 히드록실기로 더 치환된 알킬기를 의미한다. 알킬아미노, 아미노알킬, 머캅토알킬, 히드록시알킬, 머캅토알콕시, 술포닐알킬, 술포닐아릴, 알킬카보닐, 및 알킬카보닐알킬은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 산 및 염기는 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 바와 같다. 산 촉매는 자연계 내의 임의의 무기(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 삼염화알루미늄) 또는 유기(예를 들어, 캠퍼술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 삼플루오르화 이테르븀) 산성 화학물질일 수 있다. 산은 화학반응을 촉진하기 위해 촉매적 또는 화학량론적으로 사용된다. 염기는 자연계 내의 임의의 무기(예를 들어, 중탄산 나트륨, 수산화칼륨) 또는 유기(예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘) 염기 화학물질일 수 있다. 염기는 화학반응을 촉진하기 위해 촉매적 또는 화학량론적으로 사용된다.
알킬화제(alkylating agent)는 쟁점이 되는 작용기의 알킬화에 영향을 줄 수 있는 임의의 작용제이다 (예를 들어, 알코올의 산소 원자, 아미노기의 질소 원자). 본원에 인용된 참조문헌 내의 것을 포함하는 알킬화제는 기술분야에서 알려져 있으며, 알킬할라이드(예를 들어, 메틸아이오다이드, 벤질브로마이드 또는 클로라이드), 알킬설페이트(예를 들어, 메틸 설페이트), 또는 기술분야에서 알려진 다른 알킬기-이탈기 조합을 포함한다. 본원에 인용된 참조문헌 내의 것을 포함하는 이탈기는 반응과정(예를 들어, 제거반응, 치환반응)동안 분자로부터 떨어질 수 있는 안정한 임의의 화학종이며, 기술분야에서 알려져 있고, 할라이드(예를 들어, I-, Cl-, Br-, F-), 히드록시, 알콕시(예를 들어, -OMe, -O-t-Bu), 아실옥시 음이온 (예를 들어, -OAc, -OC(O)CF3), 설포네이트 (예를 들어, 메실, 토실), 아세트아마이드(예를 들어, -NHC(O)Me), 카바메이트(예를 들어, N(Me)C(O)Ot-Bu), 포스포네이트(예를 들어, -OP(O)(OEt)2), 물 또는 알코올(양성자화 조건) 등을 포함한다.
어떤 실시예에 있어서, (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬과 같은) 임의의 기(group)의 치환기는 상기 기(group)의 임의의 원자에 있을 수 있으며, 여기서 치환될 수 있는 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬과 같은) 임의의 기는 각 수소 원자를 대신함으로써 하나 이상의 (동일또는 상이할 수 있는) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 나이트로, 알콕시, 아릴록시, 히드록실, 히드록실알킬, 옥소 (즉, 카보닐), 카복실, 포밀, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시카보닐, 티오, 머캅토, 머캅토알킬, 아릴술포닐, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬카보닐, 또는 아릴아미노-치환된 아릴; 아릴알킬아미노, 아르알킬아미노, 아르알킬아미노카보닐, 아미도, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 이미노, 카바미도, 카바밀, 티오우레이도(thioureido), 티오시아나토(thiocyanato), 술포아미도, 술포닐알킬, 술포닐아릴, 머캅토알콕시, N-히드록시아미디닐 또는 N'-아릴, N''-히드록시아미디닐을 포함하나, 반드시 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 경쟁적인 부산물을 최소화하기에 필요한 반응 조건을 최적화하는 방법은, 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려져 있다. 반응 최적화 및 규모 확대는 적합하게 고속 병렬 합성 장치(high-speed parallel synthesis equipment) 및 컴퓨터-조절 미세반응기(computer-controlled microreactor)를 사용할 수 있다(예를 들어, Design And Optimization in OrganicSynthesis, 2nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Janisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43, 406; 및 본원에 참조된 문헌) 추가적인 반응절차 및 프로토콜은 통상 이용되는 구조-검색 데이터베이스 소프트웨어, 예를 들어 SciFinder® (Chemical Abstracts Service (CAS®) division of the American Chemical Society) 및 CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL), 또는 Google®같은 인터넷 검색 엔진을 사용한 적당한 키워드 검색, 또는 미국 특허청 및 상표청 문헌 데이터베이스와 같은 키워드 데이터베이스를 이용하여 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 결정될 수 있다.
또한, 본원의 화합물은 결합(예를 들어, 탄소-탄소 결합)을 포함할 수 있으며, 여기서 결합 회전은 특정 결합에 관하여 제한(예를 들어, 고리 또는 이중결합의 존재로 인한 제한)되어 있다. 또한, 모든 cis/trans 및 E/Z 이성질체는 본 발명 내에서 명백히 포함되어 있다. 또한, 본원의 화합물은 복수의 토토머화 형태로 표현될 수 있으며, 이러한 경우, 본 발명은 비록 하나의 토토머화 형태로 표현됐을지라도, 본원에 기재된 모든 토토머화 형태를 명백히 포함한다. 본원의 화합물의 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명백하게 포함되어 있다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태 및 동소체는 본 발명에 명백하게 포함되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 추출물 및 분획도 포함된다. 용어 이성질체는 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 위치이성질체, 구조이성질체, 회전이성질체 및 토토머 등을 포함한다. 하나 이상의 입체 중심(stereogenic center)를 포함하는 화합물(예를 들어, 카이랄 화합물)을 위해, 본 발명의 방법은 거울상이성질체 과량 화합물, 라세미체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 수행될 수 있다.
바람직한 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물은 50% 이상의 거울상이성질체 풍부, 더 바람직하게는 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 이상의 거울상이성질체 풍부를 가지는 화합물이다. 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 카이랄 화합물의 오직 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 세포 또는 대상에게 투여된다.
약학적 조성물
일 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 추가적인 치료제를 더 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시예에 있어서, 추가적인 치료제는 항암제, 항진균제, 심혈관성 치료제, 소염제, 화학치료제, 항혈관생성제, 세포독성치료제, 항증식제, 대사성 질환 치료제, 안과 질환 치료제, 중추신경계(CNS) 질환 치료제, 비뇨기 질환 치료제 또는 위장질환 치료제이다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 암, 고형종양, 심혈관계 질환, 염증성 질환, 감염성 질환을 포함하는 금속효소-매개된 질환 또는 장애를 가지거나 이에 걸리기 쉬운 대상에게 화합물을 투여하기 위한 설명서와 함께 1회 복용량의 형태로 본원의 임의의 화학식의 화합물의 유효량을 포함하는 키트를 제공한다. 다른 실시예에 있어서 상기 질병, 장애 또는 이의 증상은 대사성 질환, 안과 질환, 중추신경계(CNS) 질환, 비뇨기 질환 또는 위장질환이다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 운반체" 는 여기에 기재된 화합물 상에 존재하는 특정 치환기에 따라 상대적으로 비독성인 산 또는 염과 함께 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 포함할 경우, 염기-부가 염(base addition salt)은 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 염기를 순수하게 또는 적당한 비활성 용매 내에서 접촉함으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기-부가 염의 예는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 유기아미노염, 마그네슘염, 또는 이와 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기인 작용기를 포함할 경우, 산-부가 염(acid addition salt)은 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 산을 순수하게 또는 적당한 비활성 용매 내에서 접촉함으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산-부가 염의 예는 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드산, 또는 아인산(phosphorous acid) 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염을 포함하며, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산(suberic), 푸마르산, 젖산, 만델산(mandelic), 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산(p-tolylsulfonic), 시트르산, 타르타르산 또는 메탄술폰산 등과 같이 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 알기닌염(arginate) 등과 같은 아미노산의 염, 글루쿠론산(glucuronic acid) 또는 갈락투론산(galacturonic acid) 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(예를 들어, Bergeet al., J. Phar. Sci. 1977, 66, 1-19 참고). 본 발명의 임의의 특이적인 화합물은 화합물이 염기- 또는 산-부가 염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 포함하고 있다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 운반체는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있다.
화합물의 중성 형태는 상기 염을 염기 또는 산에 접촉하고, 공지의 방법으로 모화합물(parent compound)을 분리함으로써 생성될 수 있다. 화합물의 모형태(parent form)은 극성 용매에 대한 용해도와 같은 특정 물리적 성질이 다양한 염의 형태와 다르지만, 상기 염은 본 발명의 목적을 위해 화합물의 모형태와 동등할 수 있다.
염 형태 이외에도, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 용이하게 수행할 수 있는 화합물이다. 또한, 전구약물은 엑스 비보(ex vivo) 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 따라 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적당한 효소 또는 화학적 작용제와 함께 경피성 저장포 패치(transdermal patch reservoir)로 사용될 때 본 발명의 화합물로 느리게 전환될 수 있다.
본 발명의 임의의 화합물은 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화형태와 동등하며, 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 임의의 화합물은 복수의 결정 또는 비결정 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도에 있어서 동등하며, 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 운반체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 실시예에 있어서, 화합물은 약제학적으로-허용가능한 제제, 예를 들어, 약제학적으로-허용가능한 제제가 대상에게 투여된 후 적어도 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 1주, 2주, 3주, 또는 4주동안 대상에게 화합물의 지속적인 전달을 제공하는 약제학적으로-허용가능한 제제를 사용하여 대상에게 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 내 활성 구성요소 투여의 실제 투여량 및 투여시간은 특정 환자, 조성물 및 투여방법에 따라 환자에게 독성 (또는 받아들이기 어려울 정도의 독성) 없이 바람직한 약제학적 반응을 일으키기 위해 효과적인 활성 구성요소의 양을 얻기 위하여 다양화될 수 있다.
용도에 있어서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물은 정맥내, 근육내, 피하, 또는 뇌혈관 내 주사 또는 경구투여 또는 국부 적용을 통해 약제학적 운반체로 이를 필요로 하는 대상에게 약제학적 유효량으로 투여된다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 단독 또는 다른 2차 치료제와 함께 투여될 수 있다. "와 함께" 는 동시에, 거의 동시에 또는 순차적으로를 의미한다. 일 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 급성으로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 약 1일 내지 약 1주동안과 같이 단기간의 치료를 위해 투여될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 만성 장애를 개선하기 위해 예를 들어, 치료되는 증상에 따라 약 1주 내지 몇 달과 같이 장기간 동안 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 "약제학적 유효량"은 안전한 의학적 판단의 범위 내에서 증상을 상당히 양성적으로 개선하기에 충분히 높으며, 심각한 부작용을 회피하기에 충분히 낮은(합리적인 이익/위험 비율) 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 약제학적 유효량은 나이, 치료되는 환자의 신체 상태, 잠재 질병의 심각성, 치료 기간, 병행되는 치료의 특성 및 적용되는 특정 화합물 등 달성하기 위한 특정 목표에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 유아 또는 신생아에게 투여되는 본 발명의 화합물의 약제학적 유효량은 안전한 의학적 판단에 따라 적당히 감소될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 약제학적 유효량은 바람직한 효과를 제공하기 위한 최소량이 될 수 있다.
본 발명의 확실한 실용적인 이점은 정맥내, 근육내, 피하, 경구 또는 뇌혈관내 주사 경로 또는 크림 또는 젤과 같이 국부 적용에 의한 용이한 방법으로 투여될 수 있는 화합물이다. 투여 경로에 따라, 본 발명의 화합물을 포함하는 활성 구성요소는 화합물을 불활성화시킬 수 있는 효소, 산 및 다른 자연적인 상태의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위해 코팅되는 것이 요구될 수 있다. 비경구 투여와 달리 본 발명의 화합물의 투여를 위해, 화합물은 불활성화로부터 보호하기 위한 물질로 코팅되거나 또는 물질과 함께 투여될 수 있다.
화합물은 경구 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 분산제는 예를 들어, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물 및 오일 내에서 제조될 수 있다.
약제학적 운반체로서 제공될 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토오스, 글루코스, 및 수크로즈와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 분말 트래거캔스(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 탈크(talc); 스테아르산(stearic acid);스테아르산 마그네슘; 황산칼슘; 땅콩 오일, 면실유, 참기름, 올리보 오일, 옥수수 오일 및 카카오나무 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 한천; 알긴산(alginic acid); 발열성물질제거수; 등장성 식염수; 및 인산염 완충용액; 탈지유 분말; 및 예를 들어, 비타민 C, 에스트로겐 및 에키네이셔(Echinacea)와 같은 약제학적 제제에 사용되는 호환 가능한 비독성 물질이다. 또한, 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)과 착색제, 착향제, 윤활제, 부형제, 정제화제, 안정화제, 항산화제 및 방부제와 같은 습윤제 및 윤활제도 존재할 수 있다. 또한, 본원의 약제학적 조성물 내에 예를 들어, 크레마포어(cremaphore) 및 β-사이클로덱스트린과 같은 가용화제가 사용될 수 있다. 본 발명의 목적에서 개시된 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물(또는 이의 전구약물)은 기존의 혼합, 용해, 입화(granulating), 당제-제조 가루화, 유화, 캡슐화, 포괄 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 기존의 방법으로 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 조제용 물질로의 공정을 촉진하기 위해 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 운반체, 희석제, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 제형화될 수 있다.
본 발명의 목적에서 개시된 약제학적 조성물은 예를 들어, 국부, 안구, 경구, 구강, 전신, 비음, 주사, 경피, 직장 및 질 등을 포함하는 사실상 임의의 방법의 투여에도 적합한 형태 또는 흡입 또는 공기주입을 통한 투여에 적합한 형태를 가질 수 있다.
국부 투여를 위해, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 용액, 젤, 연고, 크림 및 현탁액 등으로서 제조될 수 있다.
전신성 제제는 예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 척추강내 또는 복강내 주사와 같은 투여와 경피, 경점막, 경구, 또는 폐 투여를 위해 설계된 것을 포함한다.
유용한 주사 가능한 제제는 수용성 또는 오일 비히클 내의 활성 화합물의 멸균 현탁액, 용액 또는 유화제 (emulsion)을 포함한다. 또한, 조성물은 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 주사를 위한 제제는 1회 투여량의 형태(예를 들어, 앰플 또는 다회투여량 용기)로 제조될 수 있으며, 추가적인 방부제를 포함할 수 있다.
또한, 주사 가능한 제제는 멸균 발열성물질제거수, 완충액, 및 덱스트로스 용액 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 적합한 비히클과 사용하기 전에 재구성되기 위한 분말 형태로 제공될 수 있다. 이를 위해, 활성 화합물은 동결건조와 같은 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 임의의 기술에 의해 건조, 및 사용 전 재구성될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 제제에 장벽을 침투하기에 적당한 침투제가 사용된다. 상기 침투제는 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려져 있다.
경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 결합제(예를 들어, 전호화분 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 필러(예를 들어, 락토오스, 미정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 실리카); 정제분해물질(예를 들어, 감자 전분 또는 글리코산전분나트륨); 또는 습윤제(예를 들어, 로릴황산나트륨)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 기존의 방법으로 제조된 예를 들어, 로젠지, 정제 또는 캡슐 형태를 가질 수 있다. 정제는 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해 예를 들어, 당 또는 장용성 제피(enteric coating)로 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 엘릭시르(elixir), 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있으며, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 구성을 위한 건조된 생성물로서 제공될 수 있다. 상기 액체 제제는 현탄화제(예를 들어, 소비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 경화 식용 유지); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수용성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 유상 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별된 식물성 오일); 및 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 기존의 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 제제는 적당한 완충액 염, 방부제, 착향제, 착색제 및 감미제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 제제는 잘 알려진 바와 같이 활성 화합물 또는 전구약물의 조절된 방출을 제공하기 위해 적합하게 제형화될 수 있다.
구강 투여를 위해, 조성물은 기존의 방법으로 제형화된 정제 또는 로렌지 형태를 가질 수 있다.
직장 및 질 경로 투여를 위해, 활성 화합물(들)은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 기존의 좌약 베이스를 포함하는 (정체 관장을 위한) 용액, 좌약, 또는 연고로서 제형화될 수 있다.
비음 투여 또는 흡입 또는 공기주입에 의한 투여를 위해, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 적합한 압축가스, 예를 들어 디클로로디플루오르메테인, 트리클로로플루오르메테인, 디클로로테트라플루오르에테인, 플루오르탄소, 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압된 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 용이하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸에 관하여, 투여량은 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 공기주입기(예를 들어, 젤라틴을 포함하는 캡슐 및 카트리지)로의 사용을 위한 캡슐 또는 카트리지는 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스의 분말 혼합물을 포함하여 제형화될 수 있다.
통상적으로 사용 가능한 비음 스프레이 장치를 사용하는 비음 투여에 적합한 수용성 현탁액 제제의 특정 예는 하기의 구성요소를 포함한다: 활성 화합물 또는 전구약물 (0.5-20 mg/ml); 벤잘코늄 클로라이드 (0.1-0.2 mg/mL); 폴리소르베이트 80 (TWEEN® 80; 0.5-5 mg/ml); 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 또는 미정질 셀룰로스 (1-15mg/ml); 페닐에탄올 (1-4 mg/ml); 및 덱스트로스 (20-50 mg/ml). 최종 현탁액의 pH는 약 pH 5 내지 pH 7의 범위에서 조절될 수 있으며, 전형적으로 약 pH 5.5이다.
장기 투여를 위한, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 피하주입(implantation) 또는 근육주사(intramuscular injection) 처방용 대포제로써 제형화될 수 있다. 활성 구성요소는 적합한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일내의 유화제와 같은) 또는 이온교환 수지, 또는 예를 들어, 난용성 염과 같은 난용성 유도체와 함께 제조될 수 있다. 또한, 부착성 디스크 또는 패치로 제조되어 피부로 흡수되기 위한 활성 화합물(들)이 천천히 방출되는 경피 전달계가 사용될 수 있다. 이를 위해, 투과증진제는 활성 화합물(들)의 경피 침투를 촉진하기 위해 사용될수 있다. 적당한 경피 패치의 예가 하기의 문헌에 기재되어 있다: U.S. 특허 제 5,407,713; U.S. PatentNo. 5,352,456; U.S. 특허 제 5,332,213; U.S. 특허 제 5,336,168; U.S. 특허 제 5,290,561; U.S.특허 제 5,254,346; U.S. 특허 제 5,164,189; U.S. 특허 제 5,163,899; U.S. 특허 제 5,088,977;U.S. 특허 제 5,087,240; U.S. 특허 제 5,008,110; 및 U.S. 특허 제 4,921,475, 각각은 이의 전체로서 참조 문헌에 의해 본원에 포함된다.
또한, 다른 약제학적 전달계가 적용될 수 있다. 리포좀 및 유화제는 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)을 전달하기 위해 사용될 수 있는 전달 비히클의 예로 잘 알려져 있다. 또한, 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 특정 유기 용매가 적용될 수 있다.
약제학적 조성물은 원하는 경우 활성 화합물(들)을 포함하는 1회 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있는 팩또는 배출 장치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 팩은 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 포일을 포함할 수 있다. 팩 또는 배출 장치는 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다.
본 발명의 목적에서 개시된 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들), 또는 이의조성물은 일반적으로 의도된 결과를 달성하기 위해 효과적인 양, 예를 들어 치료되는 특정 질환을 치료 또는 예방하기 위해 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 화합물(들)은 치료 효과를 달성하기 위해 치료적으로 또는 예방 효과를 달성하기 위해 예방적으로 투여될 수 있다. 치료 효과는 기저질병의 완치 또는 개선 및/또는 기저질병과 관련된 하나 이상의 증상의 완치 또는 개선되어 환자가 여전히 기저질병으로 괴로워할지라도 감정 또는 상태의 개선을 나타내는 것을 의미한다. 예를 들어, 알레르기를 앓고 있는 환자로의 화합물의 투여는 기저 알레르기 반응을 완치시키거나 개선할 뿐만 아니라, 환자가 알레르겐에 노출되었을 때 따르는 알레르기와 관련된 증상의 심각성 또는 지속성이 감소되는 치료효과를 제공한다. 다른 예에 있어서, 천식에 있어서 치료적 효과는 천식이 발병되었을 때 따르는 호흡의 개선, 또는 천식의 빈도 또는 심각성의 감소를 포함한다. 또한, 치료적 효과는 개선을 인지하였는지 여부와 무관하게, 질환의 진행을 방지하거나 늦추는 것을 포함한다.
예방을 위한 투여에 있어서, 화합물은 상기 기재된 질병 중 하나의 발병 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 질병의 발병 위험이 있는 환자는 적당한 의학 전문가 또는 군에 의해 정의되는 위험 환자군에 속하는 환자가 가지고 있는 특성을 가지고 있는 환자가 될 수 있다. 또한, 위험이 있는 환자는 일반적으로 또는 일상적으로 본 발명에 따른 금속효소 억제제의 투여에 의해 치료될 수 있는 기저질병의 발병 환경에 있는 환자일 수 있다. 다시 말해, 위험 환자는 일반적으로 또는 일상적으로 질병 또는 질병을 유발하는 질환에 노출되거나 제한된 시간 동안 급성적으로 노출될 수 있는 사람이다. 또한, 예방을 위한 투여는 기저질병으로 진단된 환자의 증상의 발병을 피하기 위해 적용될 수 있다.
투여되는 화합물의 양은 예를 들어, 치료되는 특정 지표, 투여 경로, 원하는 효과가 예방 또는 치료인지 여부, 치료되는 지표의 심각성 및 환자의 나이 및 체중, 및 특정 활성 화합물의 생체이용가능성 등을 포함하는 다양한 요인에 의존할 수 있다. 유효 투여량의 결정은 통상의 기술자의 능력으로 이해될 수 있다.
유효 투여량은 인 비트로 검정으로부터 최초에 측정될 수 있다. 예를 들어, 동물에 사용하기 위한 최초 투여량은 실시예 부분에서 기재된 인 비트로 균류 MIC 또는 최소살진균농도 MFC 및 다른 인 비트로 검정과 같은 인 비트로 검정으로 측정된 특정 화합물의 IC50 또는 그 이상이 되도록 활성 화합물의 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위해 제형화될 수 있다. 특정 화합물의 생체이용가능성을 고려한 상기 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위한 계산된 투여량은 통상의 기술자의 능력으로 이해될 수 있다. Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, 12th edition, McGraw-Hill Professional, 및 참고문헌으로서 본원에 포함된 문헌을 참조.
또한, 최초 투여량은 동물 모델과 같은 인 비보 데이터로부터 측정될 수 있다. 상기에 기재된 다양한 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화합물의 효능을 검사하기 위해 사용되는 동물 모델은 기술분야에서 잘 알려져 있다.
투여량은 일반적으로 약 0.0001 또는 0.001 또는 0.01 mg/kg/day 내지 약 100 mg/kg/day일 수 있으며, 무엇보다도 생체이용가능성, 투여경로 및 상기에 언급한 다양한 요인에 따라 많아지거나 적어질 수 있다. 유효량 및 투여간격은 치료 또는 예방 효과를 유지하기에 충분한 화합물(들)의 혈장 수치를 제공하기 위해 개개인마다 조절될 수 있다. 국소적 국부 투여와 같은 국소 투여 또는 선택적 흡수에 있어서, 활성 화합물(들)의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수도 있다. 통상의 기술자들은 과도한 실험 없이 유효 국소량을 최적화할 수 있다.
화합물(들)은 무엇보다도 치료되는 정도 및 처방하는 의사의 판단에 따라 하루에 1회, 하루에 몇 회 또는 하루에 수 회 투여될 수 있다.
바람직하게는 화합물(들)은 상당한 독성을 야기시키지 않으면서 치료 또는 예방 효과를 제공할 수 있다. 화합물(들)의 독성은 표준 약제학적 공정을 사용하여 결정될 수 있다. 독성 및 치료(또는 예방) 효과의 투여량 비율은 치료 지수(index)이다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물(들)이 바람직하다.
본원의 임의의 변수의 정의 내의 화학적 작용기 목록의 설명은 정의를 임의의 단일의 작용기 또는 기재된 작용기의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 본원의 변수에 대한 실시예의 설명은 임의의 단일의 실시예 또는 서로 다른 실시예의 조합 또는 이의 부분으로서의 실시예를 포함한다. 본원의 실시예의 설명은 임의의 단일의 실시예 또는 서로 다른 실시예 또는 이의 부분의 조합으로서의 실시예를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 금속효소-매개된 장애 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 본원의 화학식의 화합물)의 용도이다. 본 발명의 다른 목적은 농업 또는 농지 환경에서 금속효소-매개된 장애 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 본원의 화학식의 화합물)의 용도이다.
농업적 적용
본원의 화합물 및 조성물은 식물(예를 들어, 씨앗, 묘목, 풀, 잡초, 곡물)과 본원의 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 식물 상의 미생물의 금속효소 활성을 조절하는 방법으로 사용될 수 있다. 본원의 화합물 및 조성물은 대상 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역으로 화합물 또는 조성물을 투여(예를 들어, 접촉, 적용, 분사, 분무, 살분)함으로써 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역을 치료하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 제초제, 농약, 성장 조절제, 등). 투여는 발아 전 또는 발아 후에 이루어질 수 있다. 투여는 치료 또는 예방 용도로서 이루어질 수 있다.
실시예
본 발명은 구체적인 실시예를 사용하여 기재될 것이나, 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 아니될 것이다.
일반적인 실험절차
본 명세서에 기재된 반응식의 구조의 다양성에 대한 정의는 본 명세서에 기술된 화학식의 대응하는 위치에 상응된다.
1 또는 1a의 합성
Figure pct00389
또는
Figure pct00390
1 1a
순수한 거울상 화합물1 또는 1a의 제조방법이 기재된다. 1 또는 1a의 합성은 하기 반응식 1-4에 나타난 예시적인 합성을 이용하여 수득될 수 있다. 상기 전구체 케톤 3-Br의 제조는 에스테르 2-Br을 생산하기 위해 2,5-디브로모-피리딘및 에틸2-브로모-디플루오로마세테이트의 반응을 시작으로 수행된다. 상기 에스테르는 모르폴린과 반응하여 모르폴린 아미드 2b-Br (morpholine amide 2b-Br)을 제공한다.
반응식 1. 케톤 3-Br의 합성
Figure pct00391
케톤 3은 해당하는 치환된 2-브로모-피리딘으로부터 시작되는 반응식 1에 기재된 유사한 방식으로 제조될 수 있으며, 상기 치환된 2-브로모-피리딘은 종래 알려진 합성 변환에 따라 제조될 수 있으며, 본원에 인용된 참조가 포함될 수 있다 (반응식 2).
반응식 2. 케톤 3의 합성
Figure pct00392
또한, 화합물 1(또는 1a, 1의 거울상, 또는 이의 혼합물)은 아미노-알콜±4b 또는 ±1-6를 이용하는 반응식3을 따라 제조될 수 있다. 에폭시드 4 및 5는 적합한 용매 또는 용매 혼합물 내 염기(예를 들면, 포타슘 t-부톡사이드) 존재하에서 케톤 3 및 1-4 와 트리메틸설포니윰 아이오다이드(TMSI)을 반응하여 제조될 수 있다. 또한, 반응식 3에 나타난 바와 같이, 임의의 피리딘 화합물, 3, 4, ±4b, 4b, 또는 6 은 (4-트리플루오로메톡시페닐)보론산(또는 이에 상응하는 알킬보로네이트 또는 피나콜 보로네이트 등)과, 적절한 용매 시스템(예를 들어, 유기 수용성 용매 혼합물)에서, 트렌스 금속 촉매(예를 들어, (dppf)PdCl2; dppf = 1,1'-(디페닐포스피노)페로센) 및 염기(e.g., KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, 또는 Na2CO3, 등)의 존재하에서 교차커플링(cross-coupling)을 통해 대응하는 4-CF3O-Ph 유사체로 전환될 수 있다(예를 들어, 1-4, 5, ±1-6, 1-6*, 또는 1 또는 이의 거울상 이성질체 또는 혼합물). 에폭시드 4 및 5는 이후 적절한 용매(예를 들어, MeOH, EtOH, 또는 물)를 이용하여, 암모니아 매개 에폭시드 개환을 통해 아미노-알콜 ±4b 및 ±1-6 로 전환될 수 있다. 라세미 아미노-알코올 ±4b 및 ±1-6는 이후 적절한 용매(예를 들면, 아세토나이트릴, 이소프로판올, EtOH, 또는 이의 혼합물, 또는 이 중 임의의 하나와 물 또는 MeOH와의 혼합물; 바람직하게 아세토나이트릴 또는 아세토나이트릴 및 MeOH의 혼합물, 예를 들어 90:10, 85:15, 또는 80:20 혼합물)하에서, 화합물 4b (또는 4c, 상기 4b 의 광학이성질체, 또는 이의 혼합물) 또는 1-6* (또는 1-7*, 상기 1-6* 광학이성질체, 또는 이의 혼합물)를 제공하기 위하여, 카이랄 산(예를 들면, 타르타르산(tartaric acid), 디벤조일 타르타르산(di-benzoyltartaric acid), 또는 디-p-톨루오일타르타르산(di-p-toluoyltartaric acid) 등)에 노출시켜 이성질체가 풍부하도록 할 수 있다. 아세트산에 트리메틸오르토포름산염 및 소듐아세테이트 존재하에서 TMS-아지드와 함께 처리하여, 화합물 20을 얻을 수 있다(또는 20a, 20의 광학이성질체, 또는 이의 혼합물) 또는 1(또는 1a, 1의 광학이성질체, 또는 이의 혼합물) (US 4,426,531).
반응식 3. TMSI 에폭시화 방법을 통한 1 또는 1a의 합성.
Figure pct00393
본 명세서의 나타난 임의의 방법으로부터 제조된 화합물 1(또는 1a, 1의 광학이성질체, 또는 이의 혼합물) 은 반응식 4에 나타난 바와 같이 화학식 IX (또는 IXa, IX의 광학 이성질체, 또는 이의 혼합물) 의 술폰산염(앞과 용어 통일을 위해 술폰으로 수정합니다)으로 전환될 수 있다. 이는 a) 화합물 1(또는 1a, 1의 광학이성질체, 또는 이의 혼합물), 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물(예를 들어, EtOAc, iPrOAc, EtOH, MeOH, 또는 아세토나이트릴, 또는 이의 혼합물), 및 술폰 산
Figure pct00394
(예를 들어, Z = Ph, p-tolyl, Me, 또는 Et)와 혼합하는 단계, b) 혼합물을 적합한 결정화 조용매(crystallization co-solvent) 또는 결정화 조용매의 혼합물(예를 들어, 펜탄, 메틸 t-부틸에터, 헥산, 헵탄, 또는 톨루엔, 또는 이의 조합)에 희석시키는 단계, 및 c) 화학식 IX (또는 IXa, IX의 이성질체, 또는 이의 혼합물)의 술폰산 염을 얻기 위해 상기 혼합물을 여과하는 단계를 통해 얻을 수 있다.
반응식 4. 화합물 1 또는 1a의 술폰산염의 합성
Figure pct00395
실시예 1: 1 -(2,4- 디플루오로페닐 )-2,2- 디플루오로 -2-(5-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)피리딘-2-일)에탄온 (1- 4)의 제조 .
1a. 에틸 2-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세테이트 (2)
공정 개발
Figure pct00396
표 1은 상기 시약 및 반응물 각각의 상대적인 비율, 온도, 및 다양한 용매가 상기 반응의 전반적인 수율 및 순도에 의해 측정바와 같이 전환(transformation)의 전체 성능에 미치는 영향을 나타낸다.
표 1. 화합물 2- Br 의 제조를 위한 공정개발
Figure pct00397
Figure pct00398
2- Br 을 제조하기 위한 일반적인 절차
구리(45㎛, 149g, 0.198moles, 2.5 당량)를 콘덴서, 서모커플(thermocouple) 및 오버헤드 교반기가 장착된 3L의 3구 둥근바닥플라스크에 첨가되었다. DMSO (에틸 2-브로모-2,2-디플루오로마세테이트를 기준으로, 890 mL, 4.7 vol.) 및 14mL 의 농축된 황산이 첨가되고, 상기 혼합물을 30분간 교반하는 동안 약 31 ℃로 자가-가열되었다. 23 ℃로 상기 내용물을 냉각시킨 후, 2,5-디브로모피리딘1 (277g, 1.17 moles, 1.5 당량)이 반응 혼합물에 첨가되었다. 상기 내용물의 온도는 교반시간 10분 동안 16 ℃로 감소되었다. 2-브로모-2,2-디플루오로마세테이트 (190 g, 0.936 moles, 1.0 당량)가 한번에 첨가되고, 10분동안 상기 혼합물은 교반되었다. 상기 플라스크 내용물은 35 ℃로 가열된 후, 내부온도가 35-38 ℃사이로 18h 동안 유지되었다. 반응 중 HPLC가 72%의 바람직한 2-Br의 생성을 나타내었다. 상기 따뜻한 반응 혼합물은 여과지를 통해 여과되고, 수집된 고체는 35 ℃ DMSO 300 ㎖로 세척 되었다. 이후, 고체는 450mL의 n-헵탄 및 450mL의 MTBE로 세척되었다. 수집된 여과물은 약 10 ℃로 냉각되고, 첨가하는 동안, <16 ℃의 내부온도로 유지하면서, 차가운 20% 수용성 NH4Cl 용액 900mL가 첨가되었다. 15분 동안 교분 후 층들은 분리되었다. 수용액층은 450mL의 1:1 MTBE: n-헵탄 혼합물로 2회 추출되었다. 혼합된 유기층은 450mL의 수용성 20% NH4Cl로 2회 및 200mL의 수용성 20% NaCl로 세척되었다. 유기층은 50g의 MgSO4 로 건조되었고, 용매가 제거되어 짙은색 오일인 2-Br이 수득되었다. 오일 무게 = 183g (70% 중량 수율) HPLC 순도 (면적 % 대비) = 85%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ 8.86 (m, 1H), 8.35 (dd, J= 8.4, 2.3Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.3, 0.6Hz, 1H), 4.34 (q, J= 7.1Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.1Hz, 3H). MS m/z 280 (m+H+), 282 (M+2+H+).
1b. 2-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-1-모르폴리노에탄 (2b-Br)
공정 개발
Figure pct00399
표 2는 상기 시약 및 반응물 각각의 상대적인 비율, 온도, 및 다양한 용매가 상기 반응의 전반적인 수율 및 순도에 의해 측정된 바와 같이 전환(transformation)의 전체 성능에 미치는 영향을 나타낸다.
표 2. 화합물 2b-Br의 제조를 위한 공정 개발
Figure pct00400
2-Br을 2b-Br로 전환하기 위한 전형적인 절차
크루드 에스테르 2-Br (183g, 0.65moles)를 1.5L 의 n-헵탄에 녹인 후, 콘덴서, 오버헤드 교반기 및 서모커플이 부착된 5L의 3구 둥근바닥플라스크로 옮겨졌다. 모르폴린(248g, 2.85 moles, 4.4 당량)이 상기 플라스크에 첨가되고, 상기 혼합물은 60 ℃로 가온 된 후 16시간동안 교반되었다. 반응 중 HPLC는 <1 %의 에스테르 2-Br를 보여주었다. 상기 반응 혼합물은 22-25 ℃로 냉각되었고, 상기 혼합물을 4 ℃로 계속적으로 냉각되면서 1.5L의 MTBE가 첨가되었고, 700mL의 30 중량% 수성 시트르산 용액이 천천히 첨가되었다. 상기 반응 혼합물의 온도는 첨가동안 <15 ℃로 유지되었다. 상기 반응은 약 14 ℃에서 한시간 동안 교반된 후, 층은 분리되었다. 유기층은 400mL의 30 중량% 수성 시트르산 용액 400mL의 9% 수용성 NaHCO3로 세척되었다. 반응 혼합물 565g이 유지될 때까지 용매를 서서히 제거되었다. 상기 혼합물은 약 16시간 동안 오버헤드 교반기로 교반되었다. 슬러리는 여과되었고, 고체는 250mL의 n-헵탄으로 세척되었다. 2b-Br의 무게 = 133g. HPLC 순도 (면적대비 %) 98%. 이는 2,5-디브로모피리딘로부터의 수율은 44%이다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.86 (d, J= 2.3Hz, 1H), 8.34 (dd, J= 8.5, 2.3Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 0.5Hz, 1H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H). MS m/z 321 (M+H+), 323 (M+2+H+).
1c. 2-(5-브로모피리딘-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄온 (3-Br)
공정 개발
Figure pct00401
표 3은 상기 시약 및 반응물 각각의 상대적인 비율, 온도, 및 다양한 용매가 상기 반응의 전반적인 수율 및 순도에 의해 측정된 바와 같이 전환(transformation)의 전체 성능에 미치는 영향을 나타낸다.
표 3. 브로모 -피리딘 3- Br의 제조를 위한 공정 개발
Figure pct00402
2- Br 를 3-Br로 전환시키기 위한 전형적인 절차
그리냐르 ( Grignard ) 형성:
마그네슘 터닝(13.63 g, 0.56 moles)은 콘덴서, 서모커플, 추가 펀넬, 및 교오버헤드 교반기가 부착된 3L의 3-구 둥근바닥플라스크에 충진되었다. 540 mL의 무수 테트라하이드로퓨란이 첨가된 후1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(16.3 mL, 0.144 moles)이 첨가되었다. 상기 내용물은 22-25 ℃에서 교반되고 44 ℃로 자가-승온되었다. 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (47mL, 0.416 moles)이 첨가되는 동안 40-44 ℃사이의 내부온도가 유지되는 속도로 상기 반응 혼합물에 첨가되었다. 첨가가 완료되면, 상기 혼합물은 2시간 동안 교반되고, 교반시간동안 약 25 ℃로 냉각되었다. 상기 혼합물은 22-25 ℃에서 유지되었고, 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠의 첨가 완료 후 3-4 시간 내에 이용되었다.
커플링 반응 (Coupling Reaction)
화합물 2b-Br (120 g, 0.0374 moles)는 콘덴서, 서모커플 및 오버헤드 교반기가 장착된 3구 둥근바닥플라스크에 충진되었다. 600 mL의 무수 테트라하이드로퓨란이 첨가되었다. 상기 플라스크 반응물은 투명한 용액이 될 때까지 22 ℃에서 교반되었다. 상기 용액은 0-5 ℃로 냉각되었다. 미리 제조된 그리냐드 시약 용액은 0-2 ℃의 반응온도를 유지하면서 천천히 첨가되었다. 반응 과정은 HPLC로 모니터링 되었다.
공정 중 검사에서 45분 후 <1%의 아마이드 2b-Br가 남아있음이 나타났다. 2 N 수성 HCl(600 mL, 3 vol)이 첨가하는 동안 18 ℃이하의 온도로 유지되며 천천히 첨가되었다. 상기 반응은 30분 동안 교반되었고, 층들은 분리되었다. 수용액층은 240mL MTBE로 추출되었다. 혼합된 유기층은 240mL의 9% NaHCO3 수용액 및 240mL의 20% NaCl 수용액으로 세척되었다. 유기층은 28g의 MgSO4로 건조되었고, 용매는 제거되어 황색 오일인 3-Br이 수득되었다. HPLC 순도 (면적대비 %) = ~90%; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ 8.80 (d, J= 2.2Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 8.3, 2.3Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 1H). MS m/z 348 (M+H+), 350 (M+2+H+).
1d. 1-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로-2-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)에탄온 (1-4)
Figure pct00403
3- Br 를 1-4 로 전환시키기 위한 전형적인 절차
250 mL의 반응기에 THF (45 mL), 믈 (9.8 mL), 브로모-피리딘3 -Br (6.0 g, 17.2 mmoles), 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(3.57 g, 17.3 mmoles), 및Na2CO3 (4.55 g, 42.9 mmoles)이 충진되었다. 교반된 혼합물은 15분동안 질소로 퍼징(purge)되었다. 촉매 (CH2Cl2첨가물로써 Pd(dppf)Cl2, 0.72 g, 0.88 mmoles)가 첨가되었고, 이 후 상기 반응 혼합물은 65 ℃로 가열되었고, 2.5 h동안 유지되었다. 열은 차단되고, 반응 혼합물은 20-25 ℃로 냉각되고, 밤새 교반되었다.
HPLC분석은 ~90%의 케톤1-4/수화물 및 반응하지 않은 브로모-피리딘 3-Br을 보여주었다. MTBE (45 mL) 및 DI H2O (20 mL)가 첨가되었고, 상기 종료된 반응이 45분 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 고체의 제거를 위해 셀라이트(3 g) 플러그를 통과되고, MTBE (25 mL)로 세척었다. 여과액(filtrate)은 분별깔때기로 옮기고 수용액층은 제거되었다. 유기층은 20%의 브라인(25 mL)으로 세척 후 두 부분으로 분리되었다. 상기 두 부분은 농축되어 오일(7.05 g 및 1.84 g, 총 8.89 g, >100% 수율, HPLC 순도 ~90%)이 수득되었다. 많은 양의 부분 표번(aliquot)은 케톤1-4를 생성하기위해 그대로 사용되었다. 소량의 부분 표본은 DCM (3.7 g, 2 파트)에 용해되어, SiO2 (5.5 g, 3 파트) 패드에 첨가되었다. 플라스크는 DCM (1.8 g)로 세척되고, 세척에 사용된 DCM은 상기 패드에 첨가되었다.
상기 패드는 DCM (90 mL)으로 용출되고, 수집된 여과액은 농축되어 오일이 수득되었다(1.52 g). 이에 헵탄(6 g, 4 파트)이 첨가되고 혼합물은 교반되었다. 오일은 결정화되어 슬러리가 되었다. 상기 슬러리는 20-25 ℃에서 밤새 교반되었다. 고체는 진공여과를 통해 분리되고, 상기 케이크는 헵탄(~1.5 mL)으로 세척되었다. 상기 케이크는 진공 오븐(40-45 ℃)에서 N2로 건조되었다. 0.92 g의 케톤 1-4 이 얻어졌다. 60.1% 수율(부분 표본 양에 따라 보정됨), HPLC 순도 = 99.9%.
TMSI 에폭시화 방법
3d. 2-((2-(2,4-디플루오로페닐)oxiran-2-일)디플루오로메틸)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘 (5)
Figure pct00404
1-4를 5로 전환하기 위한 전형적인 절차
t-BuOK (2.22 g, 19.9 mmoles), TMSI (4.41 g, 20.0 mmoles), 및 THF (58.5 mL) 는 반응 플라스크에 충진되고, 혼탁액(cloudy mixture)은 교반되었다. DMSO (35.2 mL)가 첨가되고, 투명한 혼합물은 20-25 ℃에서 30분 동안 교반되고, 1-2 ℃로 냉각되었다. 케톤 1-4 (크루드, 5.85 g, 13.6 mmoles)는 THF (7.8 mL)에 용해되고, 상기 1-4 은 TMSI 혼합물에 1.5 내지 2.0 ℃의 온도를 유지하면서 12.75분에 걸쳐 첨가되었다. 상기 반응물은 0-2 ℃로 유지되었다. 1 h 후 샘플은 HPLC 분석에서 77.6%의 에폭시드 5 및 반응하지 않은 케톤 1-4는 없음을 나타내었다. 상기 반응물은 5 ℃이하의 온도로 유지되면서 1 N의 HCl (17.6 mL)로 천천히 첨가시켜 종료되었다. 5분 후, pH 8을 맞추기 위해 8 %의 NaHCO3 (11.8 mL)이 5 ℃이하의 온도에서 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 분별깔때기로 옮져지고, 층들이 분리되었다. 수용액층은 MTBE (78 mL)로 추출되었고, 혼합된 유기층은 20% NaCl (2 x 20 mL)로 세척되었다. 농축 후 7.36 g의 다크오일이 얻어졌다. 크루드 오일의 HPLC 는 오일이 75%의 에폭시드 5를 포함하는 것을 보여주었다. 상기 오일은 DCM (14.7 g, 2 파트)에 용해되고, 용액은 SiO2 (22 g, 3 부분)의 패드에 첨가되었다. 플라스크는 DCM (7.4 g, 1 파트)로 세척되고, 세척에 사용된 DCM은 패드에 첨가되었다. 상기 패드는DCM (350 mL)으로 용출되어 황색 여과액이 수득되었다. 여과액은 회전 농축기로 농축되었고, 플라스크 공간이 허용할 때, 상기 플라스크에 헵탄 (100 mL)이 첨가되었다. 혼합물은 고체 형성을 위해 플라스크 내에 39.4 g이 남을 때까지 농축되었다. 현탁액(suspension)은 20-25 ℃에서 70분 동안 교반되었다. 진공 여과로 고체는 분리되었고, 케이크는 헵탄(10 mL)으로 세척되고, 상기 여과 깔때기 상에서 건조되었다. 진공 오븐(40-45 ℃)에서 N2로 건조되어 3.33 g 고체가 얻어졌다. 브로모-피리딘 3으로부터의 수율 55.1%, HPLC 순도 = 99.8%.
3e. 3-아미노-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (±1-6)
Figure pct00405
공정 개발
표 8은 상기 시약 및 반응물 각각의 상대적인 비율, 온도, 및 다양한 용매가 상기 반응의 전반적인 수율 및 순도에 의해 측정된 바와 같이 전환(transformation)의 전체 성능에 미치는 영향을 나타낸다.
표 8. ± 1-6의 제조를 위한 공정 개발
Figure pct00406
5 를 ±1- 6로 전환하기 위한 전형적인 절차
에폭시드 5 (2.17 g, 4.89 mmoles)는 유리압력튜브에서 메탄올 (48 mL) 및 수용성 암모니아(19.5 mL)와 혼합되었다. 상기 튜브는 밀봉되고, 54 ℃의 오일베스에 넣어져 교반되었다. 15h 후, 상기 튜브는 배스로부터 제거되고, 냉각되고, 샘플 반응물의 HPLC에서 93.6%의 아미노-알콜 ±1-6 및 6.0% 의 디-부가물(di-adducts)을 나타냈다. 반응물에 MTBE (48 mL) 및 20% NaCl (20 mL)이 첨가되었다. 층들이 분리되었고, 수용액층은 MTBE (20 mL)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기층은 H2O (20 mL)로 세척되었고, 회전 농축기 플라스크로 옮겨졌다. 헵탄 (20 mL)이 첨가되고, 상기 용액은 플라스크에 16.9 g만 남을 때까지 농축되었다. 플라스크의 H2O 층은 12.8 g이 남을 때까지 피펫으로 제거되었다. 화합물 1-6 시드가 첨가되었고, 결정화 혼합물은 20-25 ℃에서 밤새 교반되었다. 플라스크는 2h동안 아이스배스에서 냉각되고, 여과되었다. 분리된 고체는 차가운 헵탄 (5 mL)으로 세척되고, 여과 깔때기 상에서 건조되었다. 몇 시간동안 진공 오븐(40-45 ℃)에서 건조된 후 1.37 g의 아미노-알콜 ±1-6 이 얻어졌다. 60.8%의 수율, HPLC 순도= 98.0%.
3f. 3-아미노-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올(1-6* 또는 1-7*)
Figure pct00407
공정 개발
표 9는 다양한 키랄산/용매의 조합을 조사하기 위해 수행된 초기 스크리닝을 나타낸다. 표 9의 모든 항목은 0.1 mmoles의 아미노-알콜 ±1-6, 1당량의 키랄산 및 1ml의 용매를 이용하여 생성되었다.
표 9. ±1-6의 분할(Resolution) (초기 스크리닝)
Figure pct00408
표 9의 최상의 결과는 타르타르산 및 디-p-톨루일타르타르산을 사용하여 생성되었기 때문에, 표10은 두 키랄산 및 다양한 용매의 조합을 사용하여 초점을 맞춘 스크리닝 결과를 도시하였다. 표 10의 모든 항목은 0.2 mmoles 의 아미노-알콜 ±1-6, 87 부피의 용매로 수행되었고, 각 항목들은 51 ℃에서 1h 동안 가열된 후, RT로 냉각되어 RT에서 24h 동안 교반되었다.
표 10. ±1-6의 분할(Resolution) (집중된 스크리닝)
Figure pct00409
표 10은 디-p-톨루일타르타르산이 사용된 3개 항목 각각은 타르타르산과 비교하였을 시, 높은 수준으로 거울상 이성질체-풍부도(enantio-enrichment)를 보였다. 이와 같이 거울상-풍부도를 더 최적화하기위한 노력은 디-p-톨루일타르타르산을 이용한 조건에 초점을 맞추었다(표 11).
표 11. DPPTA를 이용한± 1-6의 분할(Resolution)
Figure pct00410
표 12 는 DPPTA 분할(resolution)로부터 얻은 거울상 이성질체 과잉율이 ACN/MeOH에서 슬러리화 함으로써 더 증가할 수 있음을 개시하였다 (표 11).
표 12. 재슬러리화로부터 (D)- DPPTA 분할 산물의 ee 증가도
Figure pct00411
± 1-6에서 1-6* 또는 1-7* 으로 전환을 위한 전형적인 절차
(실험 절차는 ±1-6의 분할(resolution)을 기재하였으나, 1-6 또는 1-7의 DPPTA 분할을 위하여 이용된 조건은 본질적으로 동일하다.)
아미노-알콜 ±1-6 (7.0 g, 15 mmoles)은 아세토 니트릴 (84 mL) 및 메탄올 (21 mL)의 혼합물에 용해되었다. (D)-DPTTA (5.89 g, 15 mmoles)가 첨가되고, 반응물은50 ℃로 가온되고, 2.5 h 동안 유지되었다. 열이 제거된 후, 현탁액은 냉각되고, 20-25 ℃에서 65 h동안 교반되었다. 상기 현탁액은 아이스배스에서 냉각되고, 추가적으로 2h 동안 교반되었다. 고체는 진공 여과를 통해 분리되었고, 케이크는 차가운 8:2 ACN/MeOH (35 mL)으로 세척되었다. 50 ℃에서 건조 후, 5.18 g 의 1-6* 또는 1-7*/DPPTA 염이 분리되었다. HPLC 순도= 99.0, ee = 74.
상기 1-6* 또는 1-7*/DPPTA 염 (5.18 g)은 8:2 ACN/MeOH (68 mL)와 혼합되었고 및 현탁액은 50 ℃로 가열되었고, 20 분 동안 유지되었다. 20-25 ℃로 냉각 후 상기 혼합물은 16 h동안 교반되었다. 고체는 진공 여과로 분리되고, 케이크는 차가운 8:2 ACN/MeOH (30 mL)로 세척되고, 깔때기 상에서 건조되어 2.82 g의 1-6* 또는 1-7*/DPPTA 염이 얻어졌으며, 44.4%의 수율 (크루드 ±1-6으로부터)이고, ee = 97.5이다. 얻어진 고체 1-6* 또는 1-7*은 DPPTA 염과 같은 비키랄 및 키랄 순도를 제공하기 위하여 유리 염기화(freebased)되었다.
실시예4 : 2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (1 또는 1a)의 제조 .
Figure pct00412
화합물 1 또는 1a을 생성하기 위해 이용된 절차는 US 4,426,531에 기재되어 있다. 표 13은 TMS-시아노히드린 방법 및 TMSI-에폭시화 방법으로부터 제조된 아미노-알콜 1-6* 또는 1-7*에서 수행된 것과 같은 상기 절차의 효율적이고, 정량적인 특성을 나타낸다.
표 13. 화합물 1 또는 1a의 형성
Figure pct00413
실시예 5: 2 -(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 벤젠설포네이트 (1 또는 1a-BSA) .
Figure pct00414
1 또는 1a을 1a-BSA로 전환시키기 위한 전형적인 절차
46.6g의 화합물 1 또는 1a이 에틸아세테이트 (360ml)에 용해되었다. 상기 용액은 유리섬유여과지(glass microfiber filter)를 통해 여과되고, 오버해드 교반기, 콘덴서 및 J-Kem 서모커플이 장착된 2 L의 반응 플라스크에 충진되었다. 제약등급(Pharma-grade)의 벤젠 술폰산 (BSA, 14.39g, 1당량)이 에틸 아세테이트 (100ml)에 용해되었다. 상기BSA 용액은 유리섬유여과지를 통해 여과되고, 한번에 상기 1 또는 1a 용액에 첨가되었다. 상기 혼합물은 60-65 ℃로 가열되었고; 가열 기간동안 1 또는 1a/BSA 염의 침전이 발생하였다. 슬러리는 60분 동안 60-65 ℃에서 유지되었다. 현탁액은 천천히 22 ℃까지 냉각되었고 20-25 ℃에서 16 시간동안 교반되었다. n-헵탄 (920ml)은 한 번에 충진되었고, 현탁액은 22 ℃에서 추가적으로 90 분동안 교반되었다. 슬러리는 여과되었고, 수집된 고체는 n-헵탄 (250ml)으로 세척되었다. 분리된 고체는 진공 오븐에서 50 ℃에서 16 시간동안 건조되었다. 52.26g (86% 수율)의 1 또는 1a 벤젠설포네이트가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D20): 89.16 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.3, 0.4 Hz, 1H), 7.53 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38-7.15 (m, 5H), 6.90 (dt, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H).
결과는 표 14에 있다.
표 14. 1 또는 1a-BSA의 형성
Figure pct00415
도면 1-2는 TMSI-에폭시화 방법에 의해 제조된 1 또는 1a-BSA의 분석 데이터를 포함한다.
실시예 6: 5 - 브로모 -2-((2-(2,4- 디플루오로페닐 ) 옥시란 -2-일) 디플루오로메틸 )피리딘 (4-Br) .
Figure pct00416
3-Br를 4-Br로 전환시키기 위한 전형적인 절차
KOtBu (41.7g, 0.372 moles, 1.05 당량) 및 트리메틸설포니윰 아이오다이드(85.7g, 0.389 moles, 1.1 당량)이 오버해드교반기, 서모커플 및 추가 펀넬이 부착된 3L의 3구 둥근바닥플라스크에 충진되었다. 1.2L의 무수 THF 및 740mL의 DMSO가 플라스크에 첨가되고, 22-25 ℃에서 70분 동안 교반되었다. 상기 내용물을 0℃로 냉각되었다. 크루드 케톤 3은 250mL의 무수 THF에 용해되고, 첨가하는 동안 반응 온도가 <3 ℃로 유지하면서 케톤 3-Br 용액은 반응액 혼합물에 20분에 걸쳐 천천히 첨가되었고, 0℃에서 한시간 동안 교반되었다. HPLC은 <1%의 케톤 3-Br이 남아있음을 나타냈다. 첨가하는 동안 반응 온도가 < 6℃를 유지하면서 200mL의 1N HCl이 천천히 첨가되었다. 30 분동안 교반 후 층들이 분리되었고, 수용액층은 375mL의 MTBE로 추출되었다. 혼합된 유기층은 375mL의 9% 수용성 NaHCO3 및 375mL의 20% 수용성 NaCl로 세척되었다. 상기 용매는 제거되어 갈색 밀랍고체인 4-Br로 수득되었다.
크루드 에폭시드 4-Br의 무게 = 124.6g; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ8.82 (d, J= 2.3Hz, 1H), 8.21 (dd, J= 8.3, 2.3Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.3, 0.5Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (m,1H), 3.40 (d, J= 4.5Hz, 1H), 3.14 (m, 1H). MS m/z 362 (M+H+), 364 (M+2+H+).
실시예 7: 3 -아미노-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로프로판 -2-올 (4b-Br) .
Figure pct00417
4-Br을 4b-Br로 전환하기 위한 전형적인 절차
크루드 에폭시드 4-Br (54.4g, 0.15moles)이 교반막대가 장착된 스콧 오토클래이브 병(Schott autoclave bottle)에 첨가되었다. 550mL의 MeOH가 병에 첨가되고 90분 동안 22-25 ℃에서 교반되었다. 농축된 NH4OH (550mL, 7.98 moles, 53 당량)가 상기 에폭시드 4-Br 용액에 첨가되었다. 상기 병은 밀봉되고, 55 ℃의 오일배스에 두었다. 혼합물은 55℃에서 17시간동안 교반되었다. 오일배스로부터 상기 병이 제거되고, 22-25 ℃로 냉각되었다. HPLC는 <1%의 에폭시드 4-Br 가 남아있는 것을 나타내었다. 용매는 회전 농축기를 통해 남은 반응물의 무게가 362g(37%) 이 될 때까지 제거되었다. 500mL의 MTBE가 첨가되었고 상기 혼합물은 8 ℃로 냉각되었다. 500mL의 6N HCl이 첨가하는 동안 8 - 12 ℃의 반응온도가 유지되면서 천천히 첨가되었다. 10분동안 교반 후, 층들이 분리되었다. MTBE층은 350mL의 6N HCl로 추출되었다. 혼합된 수용액층은 250mL의 MTBE 및 250mL의 헵탄으로 2회 세척되었다. 250mL의 MTBE가 수용액층에 첨가되었고, 혼합물은 2 ℃로 냉각되었다. 344g 의 KOH는 500mL의 물에 용해되었다. 상기 KOH 용액은 반응 혼합물에 한시간에 걸쳐 <19 ℃를 유지하면서 천천히 첨가되었다. 15분 동안 교반 후, 층들이 분리되었다. 수용액층은 250mL의 MTBE로 추출되었다. 혼합된 유기층은 250mL의 수용성 20% NaCl로 세척되었고, 상기 용매는 제거되어 다크오일의 ±4b-Br로 수득되었다. 크루드 아미노 알콜 ±4b-Br의 무게 = 46.0g. HPLC 순도(면적%) = 92%; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ8.67 (d, J= 2.2Hz, 1H), 8.15 (dd, J= 8.6, 2.4Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.40 (dd, J= 8.5, 0.7Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (m,1H), 3.37 (dd, J= 13.7, 2.1Hz, 1H), 3.23 (dd, J= 13.7, 2.7, 1H). MS m/z 379 (M+H+), 381 (M+2+H+).
실시예 8: 3 -아미노-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루 오로프로판-2-올(4b-Br 또는 4c-Br) .
Figure pct00418
4-Br를 4b-Br 또는 4c-Br로 전환하기 위한 전형적인 절차
크루드 아미노 알콜 ±4b-Br(42.4, 0.11moles)이 425mL의 8:2 IPA: CH3CN에 용해되었다. 상기 용액은 콘덴서, 오버헤드 교반기 및 서모커플이 장착된 1L의 3구 둥근바닥플라스크에 충진되었다. 디-p-톨루일-L-타르타르산 (21.6g, 0.056moles, 0.5 당량)이 플라스크에 충진되고, 상기 내용물은 52 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 52 ℃에서 5시간동안 교반되고, 22-25 ℃로 냉각된 후 12 시간동안 교반되었다. 슬러리는 5-10 ℃로 냉각되고, 90분 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 여과되고, 수집된 고체는 80mL의 차가운 CH3CN로 세척되었다. 고체는 진공오븐의 45-50℃에서 건조되었다. 아미노 알콜/ DPTTA 염의 무게 = 17.4g
HPLC (면적 %)로부터 화학적 순도 = 98.5%; 키랄 HPLC= 98.0% ee.
13.60g의 상기 아미노 알콜/ DPTTA 염은 250mL의 플라스크로 교반 막대와 함께 옮겨지고, 이에 100mL의 MTBE 및 100mL의 10% 수용성 K2CO3 용액이 첨가되었다. 상기 반응물은 완전히 용해될 때까지 교반되었다. 층들이 분리되고, 수용액층은 50mL의 MTBE로 추출되었다. 혼합된 MTBE층은 50mL의 20% 수용성 NaCl으로 세척되고, 상기 용매는 제거되어 8.84 (98%)의 옅은 노란색 오일의 4b-Br 또는 4c-Br로 수득되었다.
실시예 9: 3 -아미노-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -1-(5-(4-( 트리플루오 로메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (1-6* 또는 1-7*)) .
Figure pct00419
4b-Br 또는 4c-Br을 1-6* 또는 1-7*로 전환시키기 위한 전형적인 절차
아미노 알콜 4b-Br 또는 4c-Br (8.84g, 0.023moles, 1 당량)이 73mL의 n-프로판올에 용해되었다. 상기 용액은 콘덴서, 서모커플, 교반막대 및 셉텀(septum)이 장착된 250mL의 3구 둥근바닥플라스크로 옮겨졌다. 17mL의 물이 첨가되었고, 22-25℃에서 5 분동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물에 K2CO3 (9.67g, 0.07moles, 3 당량), 4-(트리플루오로메톡시)페닐 보론산(5.76g, 0.028moles, 1.2 당량) 및 CH2Cl2 첨가물로써 Pd(dppf)Cl2 (0.38g, 0.47mmoles, 0.02 당량)가 첨가되었다. 상기 혼합물은 10분동안 질소로 퍼징된 후, 85-87℃로 가열되고, 85-87 ℃에서 16시간동안 교반되었다. HPLC 분석은 < 1%의 아미노 알콜 4b-Br 또는 4c-Br가 남아있음을 보여주었다. 상기 혼합물은 22-25 ℃로 냉각되고, 115mL의 MTBE 및 115mL의 물이 첨가되고, 30분동안 교반되었다. 층들은 분리되고, 유기층은 60mL의 20% 수용성 NaCl로 2회 세척되었다. 상기 용매는 제거되어 12.96g (121% 수율)의 크루드한 다크오일의1-6* 또는 1-7* 로 수득되었다. 이는 상기 오일이 잔류용매, Pd 및 보론산 불순물을 포함한다는 것에 주목해야 한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ8.90 (d, J= 2.2Hz, 1H), 8.22 (dd, J= 8.3, 2.3Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.54 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (m,1H), 3.41 (m, 1H), 3.27 (dd, J= 14.0, 2.7, 1H). MS m/z 461 (M+H+)
참조문헌의 포함
본원에서 인용되는 모든 참조문헌(참고문헌, 발행된 특허, 공개된 특허 출원서, 및 공동출원 특허 출원서 포함)의 내용은 명백히 참조로서 그 전체가 본원에 포함된다.
등가물
본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시예의 다양한 등가물들을 인식할 수 있고, 일반적인 실험만을 이용하여 확인될 수 있을 것이다. 상기 등가물들은 하기 특허청구범위에 의해 포함되도록 의도된다.

Claims (89)

  1. 2b를 제공하기 위하여 에스테르 2를 아미드화하는 단계를 포함하는 모르폴린 아미드 2b의 제조방법:
    Figure pct00420

    2

    Figure pct00421

    2b
    여기서 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  2. 케톤 3을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 2b를 아릴 치환화하는 단계를 포함하는 케톤 3의 제조방법:

    Figure pct00422

    2b
    Figure pct00423

    3
    여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  3. 화학식 II의 화합물을 제공하기 위하여 화학식 I의 화합물을 에폭시드 고리-열림화하는 단계를 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조방법:
    Figure pct00424

    I

    Figure pct00425

    II
    여기서, 각 R2은 독립적으로
    Figure pct00426
    , 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  4. 화합물 1-6 또는 1-7, 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 피리딘 4b 또는 4c, 또는 이의 혼합물을 아릴화하는 단계를 포함하는 아미노 알콜 1-6 또는 1-7, 또는 이의 혼합물의 제조방법:

    Figure pct00427
    또는
    Figure pct00428

    4b 4c
    Figure pct00429
    또는
    Figure pct00430

    1- 6 1 -7
    여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  5. (i) 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 거울상 이성질체 화합물 혼합물을 키랄산과 결정화시키는 단계;
    여기서 상기 적합한 용매 또는 용매 혼합물은 아세토 니트릴, 이소프로판올, 에탄올, 물, 메탄올, 또는 이의 혼합으로부터 선택되고;
    상기 거울상 이성질체 화합물 혼합물은
    Figure pct00431
    ,
    Figure pct00432
    , 또는
    Figure pct00433
    을 포함하고,
    각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고,
    (ii) 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 분리하는 단계; 및
    (iii) 거울상 이성질체-풍부 화합물 혼합물을 제공하기 위하여 상기 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 유리 염기화(free-basing)시키는 단계
    를 포함하는 거울상 이성질체 화합물 혼합물의 거울상 이성질체 순도의 풍부화방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 슬러리화 용매 또는 슬러리화 용매 혼합물에 슬러리화하는 단계를 더 포함하는 방법.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 적합한 용매 또는 용매 혼합물은 a) 아세토 니트릴 또는 b) 아세토 니트릴 및 메탄올의 혼합물인 방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 슬러리화 용매 또는 슬러리화 용매 혼합물은 a) 아세토 니트릴 또는 b) 아세토 니트릴 및 메탄올의 혼합물인 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 아세토 니트릴 및 메탄올의 혼합물은 80-90% 아세토 니트릴 및 10-20% 메탄올을 포함하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 아세토 니트릴 및 메탄올의 혼합물은 80-90% 아세토 니트릴 및 10-20% 메탄올을 포함하는 방법.
  11. 제 5항에 있어서,
    상기 키랄산은 타르타르산, 디-벤조일타르타르산, 말산, 캄퍼산, 캄퍼술폰산, 아스코르브산, 및 디-p-톨루일타르타르산으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  12. 제 6 항에 있어서,
    상기 키랄산은 타르타르산, 디-벤조일타르타르산, 말산, 캄퍼산, 캄퍼술폰산, 아스코르브산, 및 디-p-톨루일타르타르산으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 모르폴린 아미드 2b를 화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물로 전환하는 단계를 포함하는 화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물의 제조방법:
    Figure pct00434

    2b

    Figure pct00435
    또는
    Figure pct00436

    1 1a
    여기서, R1는 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물:
    Figure pct00437
    또는
    Figure pct00438

    1 1a
    을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 2b,
    Figure pct00439

    2b ;
    를
    Figure pct00440
    와 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
    여기서, M은 Mg 또는 MgX, Li, AlX2이고; X는 할로겐, 알킬, 또는 아릴이고;
    R1은 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    M은 Mg 또는 MgX이고, X는 할로겐인 방법.
  16. 제 13 항에 있어서,
    모르폴린 아미드 2b를 제공하기 위하여 에스테르 2를 아미드화하는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure pct00441

    2b
    Figure pct00442

    2 ;
    여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    모르폴린 아미드 2b를 제공하기 위하여 에스테르 2와 모르폴린을 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00443

    2b
    Figure pct00444

    2 ;
    여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  18. 제 13 항에 있어서,
    (i)케톤 3,
    Figure pct00445
    ,을 제공하기 위하여 상기 모르폴린 아미드 2b,
    Figure pct00446
    ,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
    (ii)아릴-피리딘 1-4,
    Figure pct00447
    ,를 제공하기 위하여 케톤 3,
    Figure pct00448
    ,을 아릴화하는 단계;
    (iii) 에폭시드 5,
    Figure pct00449
    ,를 제공하기 위하여 아릴-피리딘 1-4,
    Figure pct00450
    ,를 에폭시화하는 단계;
    (iv)아미노-알콜 ±1-6,
    Figure pct00451
    ,를 제공하기 위하여 에폭시드 5,
    Figure pct00452
    ,를 고리-열림화하는 단계;
    (v)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 1-6* 또는 1-7*,
    Figure pct00453
    또는
    Figure pct00454
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±1-6,
    Figure pct00455
    ,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계; 및
    (vi)화합물 1 또는 1a,
    Figure pct00456
    또는
    Figure pct00457
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 화합물 1 또는 1a,
    Figure pct00458
    또는
    Figure pct00459
    , 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계를 더 포함하고,
    여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  19. (i)케톤 3,
    Figure pct00460
    ,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 2b,
    Figure pct00461
    ,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
    (ii)아릴-피리딘 1-4,
    Figure pct00462
    ,를 제공하기 위하여 케톤 3,
    Figure pct00463
    ,을 아릴화하는 단계;
    (iii) 에폭시드 5,
    Figure pct00464
    ,를 제공하기 위하여 아릴-피리딘 1-4,
    Figure pct00465
    ,를 에폭시화하는 단계;
    를 포함하는 에폭시드 5,
    Figure pct00466
    ,의 제조방법;
    여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  20. 에폭시드 5,
    Figure pct00467
    ,를 제공하기 위하여 아릴-피리딘 1-4,
    Figure pct00468
    ,을 에폭시화하는 단계를 포함하는 에폭시드 5,
    Figure pct00469
    ,의 제조방법;
    여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  21. (i)케톤 3,
    Figure pct00470
    ,을 제공하기 위하여 상기 모르폴린 아미드 2b,
    Figure pct00471
    ,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
    (ii)아릴-피리딘 1-4,
    Figure pct00472
    ,를 제공하기 위하여 케톤 3,
    Figure pct00473
    ,을 아릴화하는 단계;
    (iii) 에폭시드 5,
    Figure pct00474
    ,를 제공하기 위하여 아릴-피리딘 1-4,
    Figure pct00475
    ,을 에폭시화하는 단계;
    (iv)아미노-알콜 ±1-6,
    Figure pct00476
    ,을 제공하기 위하여 에폭시드 5,
    Figure pct00477
    ,를 고리-열림화하는 단계; 및
    (v)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 1-6* 또는 1- 7*,
    Figure pct00478
    또는
    Figure pct00479
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±1-6,
    Figure pct00480
    ,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계;
    를 포함하는 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 1-6* 또는 1-7*,
    Figure pct00481
    또는
    Figure pct00482
    , 또는 이의 혼합물의 제조방법;
    여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  22. (i)아미노-알콜 ±1-6,
    Figure pct00483
    ,를 제공하기 위하여 에폭시드 5,
    Figure pct00484
    ,를 고리-열림화하는 단계; 및
    (ii)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 1-6* 또는 1-7*,
    Figure pct00485
    또는
    Figure pct00486
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±1-6,
    Figure pct00487
    ,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계;
    를 포함하는 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 1-6* 또는 1-7*,
    Figure pct00488
    또는
    Figure pct00489
    , 또는 이의 혼합물의 제조방법;
    여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  23. 제 13 항에 있어서,
    (i)케톤 3,
    Figure pct00490
    ,을 제공하기 위하여 상기 모르폴린 아미드 2b,
    Figure pct00491
    ,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
    (ii)에폭시드 4,
    Figure pct00492
    ,를 제공하기 위하여 케톤 3,
    Figure pct00493
    ,을 에폭시화하는 단계;
    (iii) 아미노-알콜 ±4b,
    Figure pct00494
    ,를 제공하기 위하여 에폭시드 4,
    Figure pct00495
    ,를 고리-열림화하는 단계;
    (iv)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c:
    Figure pct00496
    또는
    Figure pct00497
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±4b,
    Figure pct00498
    ,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계;
    (v)거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 1-6* 또는 1-7*,
    Figure pct00499
    또는
    Figure pct00500
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
    Figure pct00501
    또는
    Figure pct00502
    , 또는 이의 혼합물을 아릴화하는 단계; 및
    (vi)화합물 1 또는 1a,
    Figure pct00503
    또는
    Figure pct00504
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 1-6* 또는 1-7*,
    Figure pct00505
    또는
    Figure pct00506
    , 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계;
    를 더 포함하는 방법;
    여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  24. (i)케톤 3,
    Figure pct00507
    ,을 제공하기 위하여 상기 모르폴린 아미드 2b,
    Figure pct00508
    ,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
    (ii)에폭시드 4,
    Figure pct00509
    ,를 제공하기 위하여 케톤 3,
    Figure pct00510
    ,을 에폭시화하는 단계;
    (iii) 아미노-알콜 ±4b,
    Figure pct00511
    ,를 제공하기 위하여 에폭시드 4,
    Figure pct00512
    ,를 고리-열림화하는 단계;
    (iv)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c:
    Figure pct00513
    또는
    Figure pct00514
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±4b,
    Figure pct00515
    ,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계; 및
    (v)거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 1-6* 또는 1-7*,
    Figure pct00516
    또는
    Figure pct00517
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
    Figure pct00518
    또는
    Figure pct00519
    , 또는 이의 혼합물을 아릴화하는 단계
    를 포함하는 거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 1-6* 또는 1-7*,
    Figure pct00520
    또는
    Figure pct00521
    , 또는 이의 혼합물의 제조방법;
    여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  25. (i)아미노-알콜 ±4b,
    Figure pct00522
    ,를 제공하기 위하여 에폭시드 4,
    Figure pct00523
    ,를 고리-열림화하는 단계;
    (ii)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
    Figure pct00524
    또는
    Figure pct00525
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±4b,
    Figure pct00526
    ,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계; 및
    (iii) 거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 1-6* 또는 1-7*,
    Figure pct00527
    또는
    Figure pct00528
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
    Figure pct00529
    또는
    Figure pct00530
    , 또는 이의 혼합물의 아릴화 단계
    를 포함하는 거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 1-6* 또는 1-7*,
    Figure pct00531
    또는
    Figure pct00532
    , 또는 이의 혼합물의 제조방법;
    여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  26. (i)아미노-알콜 ±XVII,
    Figure pct00533
    을 제공하기 위하여 에폭시드 XVI,
    Figure pct00534
    ,를 고리-열림화하는 단계; 및
    (ii)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 XV 또는 XVa,
    Figure pct00535
    또는
    Figure pct00536
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±XVII,
    Figure pct00537
    ,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계
    를 포함하는 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 XV 또는 XVa,
    Figure pct00538
    또는
    Figure pct00539
    , 또는 이의 혼합물의 제조방법;

    여기서, 각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
    각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 R10은 독립적으로
    Figure pct00540
    , 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  27. (i)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 XV 또는 XVa ,
    Figure pct00541
    또는
    Figure pct00542
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±XVII,
    Figure pct00543
    ,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계
    를 포함하는 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 XV 또는 XVa,
    Figure pct00544
    또는
    Figure pct00545
    ,또는 이의 혼합물의 제조방법;
    여기서, 각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
    각 n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 R10은 독립적으로
    Figure pct00546
    , 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  28. 제 26 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10은 할로 또는 4-(트리플루오로메톡시)페닐인 방법.
  29. 제 28 항에 있어서,
    R10은 브로모 또는 4-(트리플루오로메톡시)페닐인 방법.
  30. 제 13 항에 있어서,
    (i)케톤 3,
    Figure pct00547
    ,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 2b,
    Figure pct00548
    ,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
    (ii)에폭시드 4,
    Figure pct00549
    ,를 제공하기 위하여 케톤 3,
    Figure pct00550
    ,의 에폭시화하는 단계;
    (iii) 아미노-알콜 ±4b,
    Figure pct00551
    ,을 제공하기 위하여 에폭시드 4,
    Figure pct00552
    ,를 고리-열림화하는 단계;
    (iv)거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
    Figure pct00553
    또는
    Figure pct00554
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 아미노-알콜 ±4b,
    Figure pct00555
    ,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계;
    (v)테트라졸 21 또는 21a,
    Figure pct00556
    또는
    Figure pct00557
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 4b 또는 4c,
    Figure pct00558
    또는
    Figure pct00559
    , 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계; 및
    (vi)화합물 1 또는 1a,
    Figure pct00560
    또는
    Figure pct00561
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 테트라졸 21 또는 21a,
    Figure pct00562
    또는
    Figure pct00563
    , 또는 이의 혼합물을 아릴화하는 단계
    를 더 포함하는 방법;
    여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  31. 화학식 II, VIII 또는 VIIIa의 화합물,
    Figure pct00564
    Figure pct00565
    Figure pct00566

    II VIII VIIIa,을 제공하기 위하여 화학식 I, VII 또는 VIIa의 화합물,
    Figure pct00567
    또는
    Figure pct00568
    또는
    Figure pct00569
    I VII VIIa,의 에폭시드-열림반응을 포함하는 화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물,
    Figure pct00570
    또는
    Figure pct00571

    1 1a,의 제조방법;
    여기서, 각 R2은 독립적으로
    Figure pct00572
    , 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  32. 아미노 알콜 1-6* 또는 1-7*,
    Figure pct00573
    또는
    Figure pct00574
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 치환된 피리딘 4b 또는 4c, 또는 이의 혼합물,
    Figure pct00575
    또는
    Figure pct00576

    4b 4c,을 아릴화 단계를 포함하는 화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물의 제조방법,
    Figure pct00577
    또는
    Figure pct00578

    1 1a;
    여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  33. 2-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-1-모르폴리노에탄 (2b) 화합물.
  34. 화학식 IX 또는 IXa의 화합물, 또는 이의 혼합물:

    Figure pct00579
    또는
    Figure pct00580

    IX IXa;
    여기서, 각 Z은 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 알킬, 또는 치환된 알킬이다.
  35. 제 34 항에 있어서,
    Z는 페닐, p-톨릴, 메틸, 또는 에틸인 화합물.
  36. (i) 화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물, 술폰산
    Figure pct00581
    , 및 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물을 혼합하는 단계;
    Figure pct00582
    또는
    Figure pct00583
    1 1a,
    (ii) 상기 단계 (i)로부터의 혼합물을 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물로 희석하는 단계; 및
    (iii) 화학식 IX 또는 IXa의 화합물, 또는 이의 혼합물을 분리하는 단계
    를 포함하는 화학식 IX 또는 IXa의 화합물, 또는 이의 혼합물의 제조방법.
    Figure pct00584
    또는
    Figure pct00585

    IX IXa
  37. 제 36 항에 있어서,
    Z는 페닐, p-톨릴, 메틸, 또는 에틸인 방법.
  38. 제 36 항에 있어서,
    상기 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물은 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 또는 아세토 니트릴, 또는 이의 혼합물인 방법.
  39. 제 36 항에 있어서,
    상기 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물은 펜탄, 메틸 tert-부틸에테르, 헥산, 헵탄, 또는 톨루엔, 또는 이의 혼합물인 방법.
  40. 제 30 항에 있어서,
    (i) 화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물, 술폰산
    Figure pct00586
    , 및 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물을 혼합하는 단계;
    Figure pct00587
    또는
    Figure pct00588

    1 1a,
    (ii) 상기 단계 (i)로부터의 혼합물을 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물로 희석하는 단계; 및
    (iii) 화학식 IX 또는 IXa의 화합물,
    Figure pct00589
    또는
    Figure pct00590
    , 또는 이의 혼합물을 분리하는 단계
    를 더 포함하는 방법,
    여기서, 각 Z은 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 알킬, 또는 치환된 알킬이다.
  41. 제 40 항에 있어서,
    Z는 페닐, p-톨릴, 메틸, 또는 에틸인 방법.
  42. 제 40 항에 있어서,
    상기 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물은 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 또는 아세토 니트릴, 또는 이의 혼합물인 방법.
  43. 제 40 항에 있어서,
    상기 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물은 펜탄, 메틸 tert-부틸에테르, 헥산, 헵탄, 또는 톨루엔, 또는 이의 혼합물인 방법.
  44. (i) 모르폴린 아미드 7,
    Figure pct00591
    ,를 제공하기 위하여 에스테르 6,
    Figure pct00592
    ,의 아미드화하는 단계;
    (ii) 케톤 8,
    Figure pct00593
    ,를 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 7,
    Figure pct00594
    ,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
    (iii) 에폭시드 9,
    Figure pct00595
    ,을 제공하기 위하여 케톤 8,
    Figure pct00596
    ,을 에폭시화하는 단계;
    (iv) 알콜 10,
    Figure pct00597
    ,을 제공하기 위하여 에폭시드 9,
    Figure pct00598
    ,를 고리-열림화하는 단계;
    (v) 거울상 이성질체-풍부 알콜 11 또는 11a,
    Figure pct00599
    또는
    Figure pct00600
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 알콜 10,
    Figure pct00601
    ,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계;
    (vi) 거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 12 또는 12b,
    Figure pct00602
    또는
    Figure pct00603
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 알콜 11 또는 11a,
    Figure pct00604
    또는
    Figure pct00605
    , 또는 이의 혼합물을 아릴화하는 단계; 및
    (vii) 화합물 13 또는 13a,
    Figure pct00606
    또는
    Figure pct00607
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 12 또는 12b,
    Figure pct00608
    또는
    Figure pct00609
    , 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계
    를 포함하는 화합물 13 또는 13a, 또는 이의 혼합물의 제조방법,
    Figure pct00610
    또는
    Figure pct00611

    13 13a,
    여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
    각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
    각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
    각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9이고;
    각 R8 및 R9 는 각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
  45. 제 39 항에 있어서,
    (i) 화합물 13 또는 13a,
    Figure pct00612
    또는
    Figure pct00613
    , 또는 이의 혼합물, 술폰산
    Figure pct00614
    , 및 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물을 혼합하는 단계;
    (ii) 상기 단계 (i)로부터의 혼합물을 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물로 희석하는 단계; 및
    (iii) 화학식 X 또는 Xa의 화합물,
    Figure pct00615
    또는
    Figure pct00616
    , 또는 이의 혼합물을 분리하는 단계를 더 포함하는 방법,
    여기서, 각 Z은 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 알킬, 또는 치환된 알킬이다.
  46. 제 45 항에 있어서,
    Z는 페닐, p-톨릴, 메틸, 또는 에틸인 방법.
  47. 제 45 항에 있어서,
    상기 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물은 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 또는 아세토 니트릴, 또는 이의 혼합물인 방법.
  48. 제 45 항에 있어서,
    상기 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물은 펜탄, 메틸 tert-부틸에테르, 헥산, 헵탄, 또는 톨루엔, 또는 이의 혼합물인 방법.
  49. 화학식 18의 화합물:
    Figure pct00617

    18
    여기서, R1는 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
    R5는 H 또는 플루오로이고;
    R6는 H 또는 플루오로이다.
  50. 화학식 11 또는 11a의 화합물, 또는 이의 혼합물:
    Figure pct00618
    또는
    Figure pct00619

    11 11a
    여기서, 각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
    각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
    각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9이고;
    각 R8 및 R9 는 각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
  51. 제 50 항에 있어서,
    o는 2, R1은 브로모, 각 R4는 플루오로, R5는 플루오로, R6는 플루오로, R7는 NHR8, 및 R8는 H인 화합물.
  52. 제 51 항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure pct00620
    또는
    Figure pct00621

    인 화합물.
  53. 화학식 12 또는 12a의 화합물, 또는 이의 혼합물:
    Figure pct00622
    또는
    Figure pct00623

    12 12a;
    여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
    각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
    각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9이고;
    각 R8 및 R9 는 각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
  54. 제 53 항에 있어서,
    각 n은 1, 각 o는 2, 각 R3는 트리플루오로메톡시, 각 R4는 F, 각 R5는 F, 각 R6는 F, 각 R7는 NHR8, 및 각 R8는 H인 화합물.
  55. 제 53 항에 있어서,
    상기 화합물은 1-6* 또는 1-7*,
    Figure pct00624
    또는
    Figure pct00625
    , 또는 이의 혼합물인 화합물.
  56. 화학식 14의 화합물:
    Figure pct00626

    14
    여기서, n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    o는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
    각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
    R5는 H 또는 플루오로이고;
    R6는 H 또는 플루오로이고;
    단, R4가 F, o는 2, R5 및 R6는 플루오로인 경우, R3는 p-OCF3 또는 p-OCH2CF3가 아니다.
  57. 화학식 X 또는 Xa의 화합물, 또는 이의 혼합물:

    Figure pct00627
    또는
    Figure pct00628

    X Xa ;
    여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
    각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
    각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 Z은 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 알킬, 또는 치환된 알킬이다.
  58. 제 57 항에 있어서,
    Z는 페닐, p-톨릴, 메틸, 또는 에틸인 화합물.
  59. (i) 화합물 13 또는 13a,
    Figure pct00629
    또는
    Figure pct00630
    , 또는 이의 혼합물, 술폰산
    Figure pct00631
    , 및 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물을 혼합하는 단계;
    (ii) 상기 단계 (i)로부터의 혼합물을 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물로 희석하는 단계; 및
    (iii) 화학식 X 또는 Xa의 화합물, 또는 이의 혼합물을 분리하는 단계를 포함하는 화학식 X 또는 Xa의 화합물, 또는 이의 혼합물,
    Figure pct00632
    또는
    Figure pct00633

    X Xa의 제조방법,
    여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
    각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
    각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 Z은 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 알킬, 또는 치환된 알킬이다.
  60. 제 59 항에 있어서,
    Z는 페닐, p-톨릴, 메틸, 또는 에틸인 방법.
  61. 제 59 항에 있어서,
    상기 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물은 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 또는 아세토 니트릴, 또는 이의 혼합물인 방법.
  62. 제 59 항에 있어서,
    상기 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물은 펜탄, 메틸 tert-부틸에테르, 헥산, 헵탄, 또는 톨루엔, 또는 이의 혼합물인 방법.
  63. (i) 모르폴린 아미드 7,
    Figure pct00634
    ,을 제공하기 위하여 에스테르 6,
    Figure pct00635
    ,를 아미드화하는 단계;
    (ii) 케톤 8,
    Figure pct00636
    ,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 7,
    Figure pct00637
    ,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
    (iii) 아릴 피리딘 14,
    Figure pct00638
    ,을 제공하기 위하여 케톤 8,
    Figure pct00639
    ,을 아릴화하는 단계;
    (iv) 에폭시드 19,
    Figure pct00640
    ,를 제공하기 위하여 아릴 피리딘 14,
    Figure pct00641
    ,를 에폭시화하는 단계;
    (v) 알콜 20,
    Figure pct00642
    ,을 제공하기 위하여 에폭시드 19,
    Figure pct00643
    ,를 고리-열림화하는 단계;
    (vi) 거울상 이성질체-풍부 알콜 20 또는 20a,
    Figure pct00644
    또는
    Figure pct00645
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 알콜 20,
    Figure pct00646
    ,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계; 및
    (vii) 화합물 13 또는 13a,
    Figure pct00647
    또는
    Figure pct00648
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 알콜 20 또는 20a,
    Figure pct00649
    또는
    Figure pct00650
    , 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계
    를 포함하는 화합물 13 또는 13a의 제조방법,
    Figure pct00651
    또는
    Figure pct00652

    13 13a
    여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
    각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
    각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
    각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9이고;
    각 R8 및 R9 는 각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
  64. 제 63 항에 있어서,
    (i) 화합물 13 또는 13a,
    Figure pct00653
    또는
    Figure pct00654
    , 또는 이의 혼합물, 술폰산
    Figure pct00655
    , 및 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물을 혼합하는 단계;
    (ii) 상기 단계 (i)로부터의 혼합물을 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물로 희석하는 단계; 및
    (iii) 화학식 X 또는 Xa의 화합물,
    Figure pct00656
    또는
    Figure pct00657
    , 또는 이의 혼합물을 분리하는 단계;
    를 더 포함하는 방법,
    여기서, 각 Z은 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 알킬, 또는 치환된 알킬이다.
  65. 7을 제공하기 위하여 에스테르 6,
    Figure pct00658
    ,를 아미드화하는 단계를 포함하는 모르폴린 아미드 7,
    Figure pct00659
    ,의 제조방법,
    여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
    각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이다.
  66. 케톤 8을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 7,
    Figure pct00660
    ,아릴 치환화하는 단계를 포함하는 케톤 8,
    Figure pct00661
    ,의 제조방법,
    8
    여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
    o는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
    각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이다.
  67. 화학식 XIII의 화합물을 제공하기 위하여 화학식 I의 화합물,
    Figure pct00662

    XII
    XII의 에폭시드 고리-열림화하는 단계를 포함하는 화학식 XIII의 화합물의 제조방법,
    Figure pct00663

    XIII
    여기서, 각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
    각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
    각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    R7는 N3, NHR8, 또는 NR8R9; 및
    각 R10은 독립적으로
    Figure pct00664
    , 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  68. 화합물 20 또는 20a, 또는 이의 혼합물을 제조하기 위하여 피리딘 11 또는 11a, 또는 이의 혼합물,
    Figure pct00665
    또는
    Figure pct00666

    11 11a,의 아릴화하는 단계를 포함하는 아미노 알콜 20 또는 20a, 또는 이의 혼합물:
    Figure pct00667
    또는
    Figure pct00668
    20 20a,의 제조방법,
    여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
    각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 또는 할로알콕시이고;
    각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
    각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9; 및
    각 R8 및 R9 는 각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
  69. 모르폴린 아미드 7
    Figure pct00669

    7을 화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물로 전환하는 단계를 포함하는 화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물의 제조방법:
    Figure pct00670
    또는
    Figure pct00671

    1 1a
    여기서, R1는 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
    R5는 H 또는 플루오로이고;
    R6는 H 또는 플루오로이다.
  70. 제 68 항에 있어서,
    모르폴린 아미드 7:
    Figure pct00672

    7을 제공하기 위하여 에스테르 6:
    Figure pct00673

    6을 아미드화하는 단계를 더 포함하는 방법,
    여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
    각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이다.
  71. 제 70 항에 있어서,
    모르폴린 아미드 7:
    Figure pct00674

    7을 제공하기 위하여 에스테르 6,
    Figure pct00675
    과 모르폴린을 반응시키는 단계를 포함하는 방법,
    여기서, 각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
    각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이다.
  72. 제 70 항에 있어서,
    (i) 케톤 8,
    Figure pct00676
    ,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 7,
    Figure pct00677
    ,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
    (ii) 아릴-피리딘 14,
    Figure pct00678
    ,을 제공하기 위하여 케톤 8,
    Figure pct00679
    ,을 아릴화하는 단계;
    (iii) 에폭시드 XIV,
    Figure pct00680
    ,을 제공하기 위하여 아릴-피리딘 14,
    Figure pct00681
    ,를 에폭시화하는 단계;
    (iv) 알콜 XV,
    Figure pct00682
    ,을 제공하기 위하여 에폭시드 XIV,
    Figure pct00683
    ,을 고리-열림화하는 단계;
    (v) 거울상 이성질체-풍부 알콜 11 또는 11a,
    Figure pct00684
    또는
    Figure pct00685
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 알콜 XV,
    Figure pct00686
    ,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계; 및
    (vi) 화합물 1 또는 1a,
    Figure pct00687
    또는
    Figure pct00688
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아미노-알콜 11 또는 11a,
    Figure pct00689
    또는
    Figure pct00690
    , 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계를 포함하는 방법,
    여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
    각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
    각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
    각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9; 및
    R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
  73. 제 70 항에 있어서,
    (i) 케톤 8,
    Figure pct00691
    ,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 7,
    Figure pct00692
    ,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
    (ii) 에폭시드 9,
    Figure pct00693
    ,를 제공하기 위하여 케톤 8,
    Figure pct00694
    ,을 에폭시화하는 단계;
    (iii) 알콜 10,
    Figure pct00695
    ,을 제공하기 위하여 에폭시드 9,
    Figure pct00696
    ,을 고리-열림화하는 단계;
    (iv) 거울상 이성질체-풍부 알콜 11 또는 11a,
    Figure pct00697
    또는
    Figure pct00698
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 알콜 10,
    Figure pct00699
    ,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계;
    (v) 거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘 12 또는 12b,
    Figure pct00700
    또는
    Figure pct00701
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 알콜 11 또는 11a,
    Figure pct00702
    또는
    Figure pct00703
    , 또는 이의 혼합물을 아릴화하는 단계; 및
    (vi) 화합물 1 또는 1a,
    Figure pct00704
    또는
    Figure pct00705
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 아릴-피리딘12 또는 12b,
    Figure pct00706
    또는
    Figure pct00707
    , 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계를 더 포함하는 방법,
    여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
    각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
    각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
    각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9; 및
    각 R8 및 R9 는 각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
  74. 제 70 항에 있어서,
    (i) 케톤 8,
    Figure pct00708
    ,을 제공하기 위하여 모르폴린 아미드 7,
    Figure pct00709
    ,의 모르폴린 부분을 치환하는 단계;
    (ii) 에폭시드 9,
    Figure pct00710
    ,를 제공하기 위하여 케톤 8,
    Figure pct00711
    ,를 에폭시화하는 단계;
    (iii) 알콜 10,
    Figure pct00712
    ,을 제공하기 위하여 에폭시드 9,
    Figure pct00713
    ,를 고리-열림화하는 단계;
    (iv) 거울상 이성질체-풍부 알콜 11 또는 11a,
    Figure pct00714
    또는
    Figure pct00715
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 알콜 10,
    Figure pct00716
    ,의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 단계;
    (v) 테트라졸 XVI 또는 XVIa,
    Figure pct00717
    또는
    Figure pct00718
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 거울상 이성질체-풍부 알콜 11 또는 11a,
    Figure pct00719
    또는
    Figure pct00720
    , 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계; 및
    (vi) 화합물 1 또는 1a,
    Figure pct00721
    또는
    Figure pct00722
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 테트라졸 XVI 또는 XVIa,
    Figure pct00723
    또는
    Figure pct00724
    , 또는 이의 혼합물을 테트라졸화하는 단계를 더 포함하는 방법,
    여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
    각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
    각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
    각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9; 및
    각 R8 및 R9 는 각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
  75. 아미노 알콜 12 또는 12a,
    Figure pct00725
    또는
    Figure pct00726
    , 또는 이의 혼합물을 제공하기 위하여 치환된 피리딘 11 또는 11a, 또는 이의 혼합물:
    Figure pct00727
    또는
    Figure pct00728

    11 11a
    을 아릴화하는 단계를 포함하는 화합물 1 또는 1a, 또는 이의 혼합물:
    Figure pct00729
    또는
    Figure pct00730

    1 1a의 제조방법,
    여기서, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 o은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각 R1은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
    각 R3은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 및 할로알콕시이고;
    각 R4은 독립적으로 H 또는 할로이고;
    각 R5은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로이고;
    각 R7은 독립적으로 N3, NHR8, 또는 NR8R9; 및
    각 R8 및 R9 는 각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
  76. 화학식 XXIV 또는 XXIVa의 화합물, 또는 이의 혼합물:

    Figure pct00731
    또는
    XXIV
    Figure pct00732

    XXIVa;

    여기서,:
    각 R12은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    각 R13은 독립적으로 H, OH, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 OC(O)R16이고;
    각 R14은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    각 R15은 독립적으로 H, OH, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 OC(O)R14이고;
    각 R16은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    각 t은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다.
  77. 제 76 항에 있어서,
    R12는 H 및 t는 1인 화합물.
  78. 제 76 항에 있어서,
    R14는 H 및 t는 1인 화합물.
  79. 제 76 항에 있어서,
    R12는 H, R14는 H, 및 t는 1인 화합물.
  80. 제 76 항에 있어서,
    R13는 OH 또는 OC(O)R16 및 t는 1인 화합물.
  81. 제 76 항에 있어서,
    R15는 OH 또는 OC(O)R16 및 t는 1인 화합물.
  82. 제 76 항에 있어서,
    R13는 OH 또는 OC(O)R16, R15는 OH 또는 OC(O)R16, 및 t는 1인 화합물.
  83. 제 76 항에 있어서,
    R12는 H, R13는 OH 또는 OC(O)R16, R14는 H, R15는 H, OH, 또는 OC(O)R16, 및 t는 1인 화합물.
  84. 제 76 항에 있어서,
    R12는 H, R13는 OH 또는 OC(O)R16, R14는 H, R15는 OH 또는 OC(O)R16, 및 t는 1인 화합물.
  85. 제 76 항에 있어서,
    R12는 H, R13는 OC(O)R16, R14는 H, R15는 OC(O)R16, 및 t는 1인 화합물.
  86. 제 76 항에 있어서,
    R12는 H, R13는 OC(O)R16, R14는 H, R15는 OC(O)R16, 각 R16은 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴알킬, 및 t는 1인 화합물.
  87. 제 86 항에 있어서,
    각 R16는 p-톨릴인 화합물.
  88. 제 77 항에 있어서,
    R13는 OH, R15는 H, 및 t는 1인 화합물.
  89. 제 77 항에 있어서,
    R12는 H, R13는 OH, R14는 H, R15는 H, 및 t는 1인 화합물.
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