KR101379370B1

KR101379370B1 - 금속효소 억제제 화합물

Info

Publication number: KR101379370B1
Application number: KR1020127030824A
Authority: KR
Inventors: 윌리엄 제이. 혹스트라; 로버트 제이. 쇼트징거; 스티븐 윌리엄 래퍼티
Original assignee: 비아멧 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
Priority date: 2010-04-24
Filing date: 2011-04-22
Publication date: 2014-03-28
Also published as: BR112012027308A2; SI2563771T1; AU2011242562A1; KR20120135529A; ES2563319T3; EA024341B1; TW201204354A; JP2013525375A; CN103097374A; JP2013177409A; EP2563771B1; PL2563771T3; CY1117678T1; WO2011133875A2; RS55010B1; CA2792950E; US20130005776A1; EA201291107A1; BR112012027308B1; CA2792950C

Abstract

본 발명은 금속효소 조절 활성을 가지는 화합물, 및 상기 금속효소와 관련된 질병, 장애, 또는 이의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

금속효소 억제제 화합물{Metalloenzyme Inhibitor Compounds}

본 출원은 2010년 4월 24일 출원된 미국 가특허출원 제61/327,663호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 출원의 모든 교시는 본 출원에 참고 문헌으로서 포함된다.

생물은 특이적으로 금속을 유입하고, 금속을 세포내 저장 부위로 수송하며, 및 궁극적으로 사용되는 위치로 수송하는, 엄격하게 조절된 과정에 의해 발달해왔다. 생물학적 시스템 내에서 아연 및 철과 같은 금속의 가장 중요한 기능 중 하나는 금속효소의 활성을 활성화한다는 것이다. 금속효소는 효소 활성화 부위에 금속 이온이 결합하며, 촉매 과정의 일부분으로서 금속을 사용하는 효소이다. 식별된 모든 효소 중 1/3 이상이 금속효소이다.

금속효소의 기능은 효소의 활성화 부위 내의 금속 이온의 존재 여부에 강하게 의존한다. 활성화 부위 금속 이온에 결합하고 비활성화하는 물질은 효소의 활성을 급격하게 감소시키는 것으로 잘 알려져 있다. 자연계는 동일한 전략을 적용하여 효소적 활성이 불필요한 기간 동안 특정 금속효소의 활성을 감소시킨다.

예를 들어, TIMP 단백질(메탈로프로테아제의 조직 억제제)은 다양한 기질 메탈로프로테아제(matrix metalloprotease) 효소의 활성화 부위 내의 아연 이온에 결합하여, 효소적 활성을 차단한다. 제약 업체는 치료제를 설계하는데 있어 동일한 전략을 사용해왔다. 예를 들어, 아졸 진균제인 플루코나졸 및 보리코나졸은 표적 효소인 라노스테롤 데메틸라아제(lanosterol demethylase)의 활성화 부위에 존재하는 헴철에 결합하는 1-(1,2,4-트리아졸) 기를 포함하여, 효소를 비활성화한다. 다른 예는 기질 메탈로프로테나아제(matrix metalloproteinase) 및 히스톤 데아세틸라아제(histone deacetylase)의 가장 일반화된 억제제 내에 포함되어 있는 아연-결합성 하이드록삼산(hydroxamic acid) 기를 포함한다. 또 다른 예는 가장 일반화된 안지오텐신-전환 효소 억제제 내에 포함되어 있는 아연-결합성 카복실산(carboxylic acid) 기이다.

임상적으로 안전하고 효과적인 금속효소 억제제를 설계함에 있어서, 특정 표적 및 임상적 적응(clinical indication)에 가장 적절한 금속-결합성 기(metal-binding group)를 사용하는 것이 중요하다. 만일 약하게 결합하는 금속-결합성 기가 사용될 경우, 효능이 적합하지 않을 수 있다. 만일 매우 강하게 결합하는 금속-결합성 기가 사용될 경우, 관련된 금속효소와 표적 효소에 대한 선택성이 적합하지 않을 수 있다. 최적의 선택성의 결여는 의도치 않은 비표적 금속효소의 억제로 인한 임상적 독성을 야기시킬 수 있다.

상기 임상적 독성의 일 예는, 현재 사용되고 있는 플루코나졸 및 보리코나졸과 같은 아졸 진균제에 의한 의도치 않은 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4와 같은 인간 약 대사 효소(human drug metabolizing enzyme)의 억제이다. 상기 비표적 억제는 주로 현재 사용되는 1-(1,2,4-트리아졸)이 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4의 활성화 부위 내의 철에 무분별하게 결합됨으로써 야기된다고 믿어진다. 다른 예는, 많은 기질 메탈로프로테나아제 억제제의 임상적 시험에서 관찰되는 관절통증이다. 상기 독성은 비표적 활성화 부위 내의 아연에 무분별하게 결합하는 하이드록삼산 기에 의한 비표적 금속효소의 억제와 관련되어 있다고 고려된다.

따라서, 효능 및 선택성의 보다 나은 균형을 달성할 수 있는 금속-결합성 기의 연구는 여전히 중요한 목표로 남아있고, 질병, 장애 및 이의 증상을 치료 및 예방에 있어 현재 충족되지 않은 요구를 다루기 위한 치료제 및 치료방법의 실현에 있어서 중요하다.

본 발명의 목적은 금속효소 조절 활성을 가지는 화합물, 및 상기 금속효소와 관련된 질병, 장애, 또는 이의 증상을 치료하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명은 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 화합물 중의 임의의 하나), 금속효소의 활성을 조절하는 방법, 및 질병, 장애 또는 이의 증상을 치료하는 방법에 대한 것이다. 상기 방법은 본원의 화합물을 포함할 수 있다.

화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물,

(Ⅰ)

여기서:

MBG는 선택적으로 치환된 테트라졸릴, 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 또는 선택적으로 치환된 피라졸릴이며;

R₁은 할로이며;

R₂는 할로이며;

각 R₃는 독립적으로 알킬, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시이며,

R₄는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 R₃로 선택적으로 치환된 아릴이며;

R₅는 H, 또는 아미노로 선택적으로 치환된 -C(O)알킬이며;

n은 0, 1, 2 또는 3이다.

본 발명의 다른 측면은, 상기 MBG가 선택적으로 치환된 1H-테트라졸-1-일, 선택적으로 치환된 2H-테트라졸-2-일, 선택적으로 치환된 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 선택적으로 치환된 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 또는 선택적으로 치환된 1H-피라졸-3-일인 화학식의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 MBG가 치환되지 않은 1H-테트라졸-1-일, 치환되지 않은 2H-테트라졸-2-일, 치환되지 않은 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 치환되지 않은 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 또는 치환되지 않은 1H-피라졸-3-일인 화학식의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 MBG가 1H-테트라졸-1-일인 화학식의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 R₁ 이 플루오르인 화학식의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 R₂ 가 플루오르인 화학식의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 R₁ 및 R₂ 가 플루오르인 화학식의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 R₄가 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 R₃로 선택적으로 치환된 페닐인 화학식의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 R₄가 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 할로로 선택적으로 치환된 페닐인 화학식의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 R₄가 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 플루오르로 선택적으로 치환된 페닐인 화학식의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 R₄가 2,4-디플루오르페닐인 화학식의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 R₅가 H인 화학식의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 R₅가 아미노 치환된 아실인 화학식의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기:

R₁ 은 플루오르이며;

R₂ 는 플루오르이며;

R₄ 는 2,4-다이플루오르페닐이며; 및

R₅ 는 H인 화학식의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기:

각 R₃ 가 독립적으로 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시이며, 및 n은 1 또는 2인 화학식의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기:

각 R₃ 가 독립적으로 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시이며, 및 n은 1인 화학식의 화합물이다.

삭제

본 발명의 또 다른 측면은, 상기:

각 R₃ 가 독립적으로 4-시아노, 4-트리플루오르메틸, 3-시아노, 4-이소프로폭시, 4-플루오르, 3-트리플루오르메톡시, 4-트리플루오르메톡시, 3-클로로, 4-클로로, 2-플루오르, 5-플루오르, 4-(2,2,2-트리플루오르에톡시), 또는 4-(3,3,3-트리플루오르, 2,2-다이플루오르프로폭시)인 화학식의 화합물이다.

일 측면에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물은, 라노스테롤 데메틸라아제(CYP51)을 억제하는 (또는 억제함으로써 식별되는) 화합물이다.

일 측면에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물은, 표적 효소에 대한 활성 범위 및 비표적 효소에 대한 활성 범위를 가짐으로써 식별되는 화합물이다(예를 들어, C. albicans MIC<0.02 μg/mL 및 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4에 대해 IC50>16 μM; C. albicans MIC<0.10 μg/mL 및 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4에 대해 IC50>10 μM; C. albicans MIC<0.5 μg/mL 및 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4에 대해 IC50>15 μM;).

상기 화합물은 하기의 유형 중 하나 이상의 화학적 상호작용 또는 금속과의 결합의 형성에 의해 금속 효소에 대해, 적어도 부분적으로, 친화성을 가짐으로써 식별되는 화합물을 포함한다: 시그마 결합, 공유 결합, 배위 결합, 이온 결합, 파이 결합, 델타 결합, 또는 역결합성(backbonding) 상호작용. 또한, 상기 화합물은 금속과 반데르발스 상호작용, 파이-양이온 상호작용, 파이-음이온 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 이온-쌍극자 상호작용과 같은 약한 상호작용에 의해 친화성을 가질 수 있다. 일 측면에 있어서, 화합물은 각각 테트라졸릴 부분, 트리아졸릴 부분, 또는 피라졸릴 부분을 통한 금속과의 결합성 상호작용을 가짐으로써 식별된다. 일 측면에 있어서, 화합물은 1-테트라졸릴 부분을 통한 금속과의 결합성 상호작용을 가짐으로써 식별된다; 다른 측면에 있어서, 화합물은 1-테트라졸릴 부분의 N2를 통한 금속과의 결합성 상호작용을 가짐으로써 식별된다; 또 다른 측면에 있어서, 화합물은 1-테트라졸릴 부분의 N3를 통한 금속과의 결합성 상호작용을 가짐으로써 식별된다; 또 다른 측면에 있어서, 화합물은 1-테트라졸릴 부분의 N4를 통한 결합성 상호작용을 가짐으로써 식별된다.

금속-리간드 결합성 상호작용을 평가하는 방법은 참조 문헌 내의 예와 같이, 예를 들어, "Principles of Bioinorganic Chemistry", Lippard 및 Berg, University Science Books, (1994); "Mechanisms of Inorganic Reactions", Basolo 및 Pearson John Wiley & Sons Inc; 2판(1967, 9월); "Biological Inorganic Chemistry", Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007); Xue et al. "Nature Chemical Biology", vol. 4, no. 2, 107-109 (2008), 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려져 있다.

특정 예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식(Ⅰ) (및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물)의 하기의 화합물로부터 선택된다.

4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)벤조나이트릴 (1);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메틸)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (2);

3-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)벤조나이트릴 (3);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-이소프로폭시페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (4);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-플루오르페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (5);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(3-(트리플루오르메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (6);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (7);

1-(5-(3-클로로페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (8);

1-(5-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (9);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1-(5-(2,5-디플루오르페닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올(10);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (11);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(2,2,3,3,3-펜타플루오르프로폭시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (12);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-일 3-아미노프로파노에이트 (13);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-일 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드 (14);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-피라졸-3-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (15);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-플루오르페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 (16);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (17);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (18);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (19);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(2H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (20);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(2H-테트라졸-1-일)-1-(5-(3-(플루오르페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (21);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(2H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메틸페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (22);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메틸페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (23);

4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페놀 (24);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(3-이소프로필페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (25);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1-(5-(3,4-디플루오르페닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (26);

1-(5-(3-(디플루오르메톡시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (27);

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-((트리플루오르메틸)티오)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (28);

본 발명의 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 운반체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 금속효소 활성을 조절하기에 충분한 조건하에서 금속효소 활성을 조절하기에 충분한 양의 화학식 Ⅰ의 화합물이 대상에 접촉하는 것을 포함하는, 대상의 금속효소 활성을 조절하는 방법을 제공한다.

일 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지거나 이에 민감성인 대상을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 금속효소-관련 장애 또는 질병이 치료되는 것을 포함하는, 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지거나 이에 민감성인 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 대상은 금속효소-관련 장애 또는 질병의 치료를 필요로 하는 것으로 식별된다.

본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 상기 대상의 금속효소 활성이 조절(예를 들어, 하향 조절, 억제)되는 것을 포함하는, 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지거나 이에 민감성인 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 대상은 금속효소-관련 장애 또는 질병의 치료를 필요로 하는 것으로 식별된다.

상기 방법에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 4-하이드록시페닐 피루베이트 디옥시제나아제, 5-리폭시제나아제, 아데노신 데아미나아제, 알코올 데하이드로제나아제, 아미노펩티다아제 n, 안지오텐신 전환효소, 아로마타아제(CYP 19), 칼시뉴린, 카바모일 포스페이스 신테타아제, 카보닉 안하이드라아제 족, 카테콜 o-메틸 트렌스퍼라아제, 사이클로옥시제나아제 족, 디하이드로피리미딘 데하이드로제나아제-1, DNA 폴리머라아제, 파르네실 디포스페이트 신타아제, 파르네실 트렌스퍼라아제, 푸마레이트 리덕타아제, GABA 아미노트랜스퍼라아제, HIF-프로릴 하이드록실라아제, 히스톤 데아세틸라아제 족, HIV 인테그라아제, HIV-1 역전사효소, 이소류신 tRNA 리가아제, 라노스테롤 데메틸라아제(CYP51), 기질 메탈로프로타아제 족, 메티오닌 아미노펩티다아제, 중성 엔도펩티다아제, 산화질소 신타아제 족, 포스포디에스테라아제 III, 포스포디에스테라아제 IV, 포스포디에스테라아제 V, 피루베이트 페레독신 옥시도리덕타아제, 신장 펩티다아제, 리보뉴클레오사이드 디포스페이트 리덕타아제, 트롬복산 신타아제 (CYP5a), 타이로이드 퍼옥시다아제, 타이로시나아제, 우레아제, 또는 크산틴 옥시다아제 중 임의의 하나와 관련된다.

상기 방법에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 1-데옥시-d-자일루로오스-5-포스페이트 리덕토아이소머라아제(DXR), 17-α 하이드록실라아제/17,20-리아제 (CYP17), 알도스테론 신타아제(CYP11B2), 아미노펩티다아제 p, 탄저병 치사 인자, 아르기나아제, β-락타마아제, 시토크롬 P450 2A6, d-ala d-ala 리가아제, 도파민 β-하이드록실라아제, 엔도텔린 전환효소-1, 글루타메이트 카르복시펩티다아제 II, 글루타미닐 사이클라아제, 글리옥살라아제, 헴(heme) 옥시제나아제, HPV/HSV E1 헬리카아제, 인돌아민 2,3-디옥시제나아제, 류코트리엔 A4 하이드롤라아제, 메티오닌 아미노펩티다아제 2, 펩타이드 데포밀라아제, 포스포디에스테라아제 VII, 릴락사아제, 레티노산 하이드록실라아제(CYP26), 종양괴사인자(TNF)-α 전환효소(TACE), UDP-(3-O-(R-3-하이드록시미리스토일))-N-아세틸글루코사민 데아세틸라아제(LpxC), 혈관 부착단백질-1 (VAP-1), 또는 비타민 D 하이드록실라아제(CYP24) 중 임의의 하나와 관련된다.

상기 방법에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 암, 심혈관계 질환, 내분비계 질환, 염증성 질환, 감염성 질환, 대사성 질환, 안과 질환, 중추신경계(CNS) 질환, 비뇨기 질환, 또는 위장질환이다.

상기 방법에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 전립선암, 유방암, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 건선(psoriasis), 전신성 진균증(systemic fungal infection), 피부 구조 진균증(skin structure fungal infection), 점막성 진균증(mucosal fungal infection), 또는 조갑진균증(onychomycosis)이다.

상기 방법에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 암, 심혈관계 질환, 내분비계 질환, 감염성 질환, 부인과 질환, 대사성 질환, 안과 질환, 중추신경계(CNS) 질환, 비뇨기 질환, 위장 질환, 표재성 진균증, 점막성 진균증, 전신성 진균증 또는 조갑진균증이다.

본원에 기재된 방법에 있어서, 상기 대상은 특정한 기재된 치료를 필요로 함으로써 식별된다. 상기 치료를 필요로 하는 대상을 식별하는 것은 대상의 판단 또는 건강 관리사에 의해 이루어질 수 있으며, 주관적(예를 들어, 의건)이거나 객관적(예를 들어, 시험 또는 진단 방법에 의해 측정 가능한)일 수 있다.

본 발명의 다른 측면은, 본원의 화학식(예를 들어, 화학식 Ⅰ)의 화합물 및 농업적으로 허용 가능한 운반체를 포함하는 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 식물에 본원의 화합물이 접촉하는 것을 포함하는, 식물 내부 또는 식물 상의 금속효소-관련 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 식물에 본원의 화합물이 접촉하는 것을 포함하는, 식물 내부 또는 식물 상의 금속효소 활성을 억제하는 방법이다.

본 발명에 따른 화합물을 통해 금속효소의 활성을 조절할 수 있으며, 상기 금속효소와 관련된 질병, 장애, 또는 이의 증상을 치료하는 방법을 제공할 수 있다.

정의

본 발명을 보다 더 쉽게 이해하기 위해, 편의상 특정 용어를 여기에 정의한다.

본 발명에서 사용되는, 용어인 장애를 "치료하는"은 장애 및/또는 장애를 야기시킬 수 있는 증상을 "예방하는", "개선하는", "완화하는" 및/또는 "관리하는"을 포함한다. 용어 "치료하는" 및 "치료"는 질병 및/또는 이에 수반된 증상을 완화하거나 약화하는 방법을 의미한다. 본 발명에 있어서, "치료하는"은 "예방하는", "막는", "억제하는", "약화시키는", "보호하는", "조절하는", 예를 들어, 장애의 유해한, "효과를 반전시키는", "발생을 감소시키는"을 포함한다.

본 발명에서 사용되는, "억제하는"은 "예방하는", "감소하는" 및 "진행을 막는"을 포함한다. "효소 억제" (예를 들어, 금속효소 억제)와는 구별되며, 하기에 기재되어 있다.

용어 "조절"은 본 발명의 화합물에 대한 노출에 반응하여 효소의 활성이 증가 또는 감소되는 것을 의미한다.

용어 "분리된," "정제된", 또는 "생물학적으로 순수한"은 일반적으로 원상태에서 발견되는 구성요소들이 상당히 또는 근본적으로 제거된 물질을 의미한다. 순도 및 동질성은 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동법 또는 고성능액체크로마토그래피와 같은 전형적으로 분석화학 기술을 사용하여 결정된다. 특히, 실시예에 있어서, 화합물은 적어도 85% 순도, 바람직하게는 적어도 90% 순도, 더 바람직하게는 적어도 95% 순도, 및 가장 바람직하게는 적어도 99% 순도이다.

용어 "투여" 또는 "투여하는"은 화합물이 의도된 기능을 수행하기 위해 대상으로 도입되는 경로를 포함한다. 사용될 수 있는 투여 경로의 예는 주사(피하, 정맥, 비경구, 복막, 척추 강내), 국부, 경구, 흡입, 직장 및 경피이다.

용어 "유효량"은 바람직한 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 시간에 있어서 효과적은 양을 포함한다. 화합물의 유효량은 대상의 질병 단계, 나이, 체중, 및 대상에게 바람직한 반응을 유도할 수 있는 화합물의 능력과 같은 요인에 따라서 다양할 수 있다. 투여량 처방(dosage regimen)은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 또한, 유효량은 약제학적으로 이로운 효과에 의해 독성 또는 해로운 효과를 넘어서는 억제 화합물의 양이다.

본 발명에서 사용되는, 용어 "전신성 투여(systemic administration)", "전신에 투여되는", "말초 투여(peripheral administration)" 및 "말초 투여되는"은 환자의 시스템으로 들어간 후, 대사 또는 다른 유사한 과정에 참여하는 화합물(들), 약제 또는 다른 물질의 투여를 의미한다.

용어 "치료학적 유효량"은 치료되는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나 완화하기에 충분히 투여되는 화합물의 양을 의미한다.

화합물의 치료학적 유효량(즉, 유효 투여량)은 범위가 체중의 약 0.005 μg/kg 내지 약 200 mg/kg일 수 있으며, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg일 수 있으며, 더 바람직하게는 약 0.015 mg/kg 내지 약 30 mg/kg일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 치료학적 유효량은 범위가 약 1.0 pM 내지 약 10 mM, 약 1.0 pM 내지 약 50 mM, 및 약 1.0 pM 내지 약 100 mM일 수 있다. 통상의 기술자는 질병 또는 장애의 심각함, 종전 치료, 대상의 건강 및/또는 나이, 과거 병력을 포함하나 이에 제한되지 않는 특정 인자는 대상을 효과적으로 치료하기 위해 요구되는 투여량에 영향을 줄 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 게다가, 화합물의 치료학적 유효량으로 대상을 치료하는 것은 단일치료 또는, 바람직하게는 연속치료를 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 대상은 체중의 약 0.005 μg/kg 내지 약 200 mg/kg 범위 내의 화합물로, 하루에 한번, 약 1 내지 10주동안, 바람직하게는 2 내지 8주동안, 더 바람직하게는 약 3 내지 7주동안, 보다 더 바람직하게는 약 4, 5, 또는 6주동안 치료된다. 다른 실시예에 있어서, 대상은 만성 질환 또는 질병 하에서 수년 동안 매일 치료될 수 있다. 또한, 치료를 위해 사용되는 화합물의 유효량은 특정 치료 방법에 따라 증가 또는 감소될 수 있음은 이해될 수 있다.

용어 "카이랄"은 거울상 파트너의 겹칠 수 없는 성질을 가지고 있는 분자를 의미하며, 반면에 용어 "아카이랄"은 분자의 거울상 파트너의 겹칠 수 있는 분자를 의미한다.

용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 중심을 가지며, 서로의 분자는 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.

용어 "거울상이성질체"는 화합물의 서로의 거울상이 겹치지 않는 두 입체이성질체를 의미한다. 두 거울상이성질체의 등몰(equimolar) 혼합물은 "라세미 혼합물" 또는 "라세미체"라 부른다.

용어 "이성질체" 또는 "입체이성질체"는 동일한 구조를 가지고 있으나, 공간 상에 원자 또는 기(group)의 배열이 상이한 화합물을 의미한다.

용어 "전구약물"은 인비보(in vivo)에서 대사될 수 있는 부분을 가진 화합물을 포함한다. 일반적으로, 전구약물은 에스테르라제(esterase) 또는 다른 기작에 의해 능동형 약물(active drug)로 대사될 수 있다. 전구약물 및 이의 용도의 실시예는 본 발명이 속하는 기술분야에 널리 알려져 있다(예를 들어, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). 전구약물은 화합물의 최종 분리 및 정제동안 인 시투(in situ)에서 제조될 수 있으며, 또는 정제된 화합물의 유리산 형태 또는 하이드록실이 적합한 에스테르화제(esterifying agent)와 개별적으로 반응함으로써 제조될 수 있다. 하이드록실기는 카복실산의 처리를 통해 에스테르로 전환될 수 있다. 전구약물 부분의 실시예는 치환된 및 비치환된, 분기된 또는 분기되지 않은 저급 알킬 에스테르 부분을 포함하며(예를 들어, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르 , 디-저급 알킬-아미노 저급-알킬 에스테르(예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르(예를 들어, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스타(예를 들어, 피바로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르(페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르(예를 들어, 벤질 에스테르), 치환된(예를 들어, 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환기로) 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아마이드, 저급-알킬 아마이드, 디-저급 알킬 아마이드, 및 하이드록시 아마이드를 포함한다. 바람직한 전구약물 부분은 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르다. 또한, 인 비보(in vivo)의 다른 기작을 통해 활성 형태로 전환되는 전구약물이 포함된다. 일 측면에 있어서, 본 발명의 화합물은 상기 화학식의 임의의 전구약물이다.

용어 "대상"은 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 포유동물과 같은 동물을 의미한다. 특정 실시예에 있어서, 대상은 인간이다. 수의학적 용도 또는 적용은 상기 대상이 인간이 아닌 다른 동물에 사용되는 것을 의미한다.

청구항을 포함한 본 발명에서 사용되는 용어 "하나"는 "하나 이상을" 의미한다. 따라서, 예를 들어, "시료"은 문맥에서 명백하게 정의하고 있지 않은 경우(예를 들어, 복수의 시료), 복수의 시료를 포함한다.

명세서 및 청구항에 걸쳐, 용어 "포함", "포함하다," 및 "포함하는"은 문맥상 달리 요구되는 경우를 제외하고는, 비제한적인 의미로 사용되었다.

본 발명에서 사용되는, 수치를 언급할 때 용어 "약"은 특정 양으로부터 몇몇 실시예에서는 ± 20%, 몇몇 실시예에서는 ± 10%, 몇몇 실시예에서는 ± 5%, 몇몇 실시예에서는 ± 1%. 몇몇 실시예에서는 ± 0.1%의 변동을 포함하며, 변동은 개시된 방법을 수행하거나 개시된 조성물에 적용되기에 적당한 정도이다.

본 발명에서 사용되는, 용어 "억제제"는 금속효소를 억제하는 활성을 나타내는 분자를 의미한다. 여기서, "억제하다"는 억제제가 존재하지 않을 때의 금속효소의 활성과 비교하여 금속효소의 활성을 감소하는 것이다. 몇몇 실시예에 있어서, 용어 "억제하다"는 금속효소의 활성을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 감소시키는 것을 의미한다. 다른 실시예에 있어서, "억제하다"는 금속효소의 활성을 약 5% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 75% 내지 100% 감소시키는 것을 의미한다. 어떤 실시예에 있어서, "억제하다"는 금속효소의 활성을 약 95% 내지 100%, 예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 감소시키는 것을 의미한다. 상기 감소는 본 발명이 속하는 기술분야에서 널리 알려져 있는 다양한 기술을 이용하여 측정될 수 있다. 개별적인 활성을 측정하기 위한 특정 검정은 하기에 기재되어 있다.

게다가 본 발명의 화합물은 각각의 기하구조를 가지고 있는 올레핀(olefin)을 포함한다: "Z"는 "시스" (동일면) 형태로서 언급되는 것을 의미하는 반면, "E"는 "트랜스" (반대면) 형태로서 언급되는 것을 의미한다. 카이랄 중심의 명명법에 대하여, 용어 "d" 및 "l" 형태는 IUPAC 규칙에 의해 정의된다. 부분입체이성질체, 라세미체, 에피머 및 거울상이성질체, 용어의 사용에 대하여, 제제의 입체화학을 기재하기 위해 일반적인 문맥 내에서 사용될 것이다.

본 발명에서 사용되는, 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 직선-사슬 또는 분기된 탄화수소기를 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 C1-C6 알킬 사슬을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3차-부틸, 및 n-펜틸을 포함한다. 알킬기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직선 사슬 또는 분기된 사슬일 수 있는 불포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 직선 사슬 또는 분기된 사슬일 수 있는 불포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다

알케닐기 및 알키닐기의 sp² 또는 sp 탄소는, 각각, 선택적으로 알케닐 또는 알키닐기의 부착점일 수 있다.

용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 의미한다.

본 발명에서 사용되는, 용어 "할로겐", "할" 또는 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.

용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 -O-알킬 라디칼을 의미한다. 할로알콕시기의 예는 트리플루오르메톡시 및 2,2,2-트리플루오르에톡시를 포함한다.

용어 "사이클로알킬"은 적어도 하나 이상의 포화된 고리 또는 적어도 하나 이상의 비방향족성 고리를 포함하는 탄화수소 3-8 원자 모노사이클릭 또는 7-14원자 바이사이클릭 고리계를 의미하며, 여기서 비방향족성 고리는 약간의 불포화도를 가질 수 있다. 사이클로알킬기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 사이클로알킬기의 각 고리의, 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 사이클로알킬기의 대표적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타다이에닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헥사다이에닐 등을 포함한다.

용어 "아릴"은 탄화수소 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족성 고리계를 의미한다. 아릴기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐(anthracenyl), 플로레닐(fluorenyl), 인데닐(indenyl) 및 아줄레닐(azulenyl) 등을 포함한다.

용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭인 경우 1-4 고리 헤테로원자, 바이사이클릭인 경우 1-6 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인 경우 1-9 헤테로원자를 포함하는 방향족성 5-8 원자 모노사이클릭, 8-12 원자 바이사이클릭, 또는 11-14 원자 트리사이클릭 고리계를 의미하며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택되며, 남아있는 고리 원자는 탄소이다(달리 표시되어 있지 않은 경우 적당한 수소 원자와 함께). 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 헤테로아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜(pyridyl), 푸라닐(furanyl), 티에닐(thienyl), 피롤릴(pyrrolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl) 및 인다졸릴(indazolyl) 등을 포함한다.

용어 "질소-포함 헤테로아릴"은 모노사이클릭인 경우 1-4 고리 질소 헤테로원자, 바이사이클릭인 경우 1-6 고리 질소 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인 경우 1-9 고리 질소 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴기를 의미한다.

용어 "헤테로사이클로알킬"은 모노사이클릭인 경우 1-3 헤테로 원자, 바이사이클릭인 경우 1-6 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인경우 1-9 헤테로원자를 포함하는 비방향족성 3-8 원자 모노사이클릭, 7-12 원자 바이사이클릭, 또는 10-14 원자 트리사이클릭 고리계를 의미하며, 상기 헤테로 원자는 O, N, S, B, P 또는 Si로부터 선택되며, 여기서, 비방향족성 고리계는 완전히 포화되어 있다. 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 헤테로사이클로알킬기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬기는 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 모르포리닐(morpholinyl), 티오모르포리닐(thiomorpholinyl), 1,3-다이옥소레인(1,3-dioxolane), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티에닐(tetrahydrothienyl) 및 티에닐(thienyl) 등을 포함한다.

용어 "알킬아미노" 는 하나 이상의 알킬기로 더 치환된 아미노 치환기를 의미한다. 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노기로 더 치환된 알킬 치환기를 의미한다. 용어 "하이드록시알킬" 또는 "하이드록실알킬"은 하나 이상의 하이드록실기로 더 치환된 알킬기를 의미한다. 알킬아미노, 아미노알킬, 머캅토알킬, 하이드록시알킬, 머캅토알콕시, 술포닐알킬, 술포닐아릴, 알킬카보닐, 및 알킬카보닐알킬의 알킬 또는 아릴 부분은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 산 및 염기는 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 바와 같다. 산 촉매는 자연계 내의 임의의 무기(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 삼염화알루미늄) 또는 유기(예를 들어, 캠퍼설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 삼플루오르화 이테르븀) 산성 화학물질일 수 있다. 산은 화학반응을 촉진하기 위해 촉매적 또는 화학량론적으로 사용된다. 염기는 자연계 내의 임의의 무기(예를 들어, 중탄산 나트륨, 수산화칼륨) 또는 유기(예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘) 염기 화학물질일 수 있다. 염기는 화학반응을 촉진하기 위해 촉매적 또는 화학량론적으로 사용된다.

알킬화제(alkylating agent)는 쟁점이 되는 작용기의 알킬화에 영향을 줄 수 있는 임의의 작용제이다(예를 들어, 알코올의 산소 원자, 아미노기의 질소 원자). 알킬화제는 본원에서 인용된 참조문헌을 포함하여, 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 바와 같으며, 알킬할라이드(예를 들어, 메틸아이오다이드, 벤질브로마이드 또는 클로라이드), 알킬설페이트(예를 들어, 메틸 설페이트), 또는 기술분야에서 알려진 다른 알킬기-이탈기 조합을 포함한다. 이탈기는 반응과정(예를 들어, 제거반응, 치환반응)동안 분자로부터 떨어질 수 있는 안정한 임의의 화학종이며, 이는 여기서 인용된 참조문헌을 포함하여, 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려져 있고, 할라이드(예를 들어, I-, Cl-, Br-, F-), 하이드록시, 알콕시(예를 들어, -OMe, -O-t-Bu), 아실옥시 음이온 (예를 들어, -OAc, -OC(O)CF₃), 설포네이트 (예를 들어, 메실, 토실), 아세트아마이드(예를 들어, -NHC(O)Me), 카바메이트(예를 들어, N(Me)C(O)Ot-Bu), 포스포네이트(예를 들어, -OP(O)(OEt)₂), 물 또는 알코올(양성자화 조건) 등을 포함한다.

특정 실시예에 있어서, (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬과 같은) 임의의 기(group)의 치환기는 상기 기(group)의 임의의 원자에 있을 수 있으며, 여기서 치환될 수 있는 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬과 같은) 임의의 기는 각 수소 원자를 대신함으로써 하나 이상의 (동일 또는 상이할 수 있는) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 나이트로, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, 하이드록실알킬, 옥소(즉, 카보닐), 카복실, 포밀, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시카보닐, 티오, 머캅토, 머캅토알킬, 아릴술포닐, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬카보닐, 또는 아릴아미노-치환된 아릴; 아릴알킬아미노, 아르알킬아미노카보닐, 아미도, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 이미노, 카바미도, 카바밀, 티오우레이도(thioureido), 티오시아나토(thiocyanato), 술포아미도, 술포닐알킬, 술포닐아릴, 머캅토알콕시, N-하이드록시아미디닐, 또는 N'-아릴, N''-하이드록시아미디닐을 포함하나, 반드시 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 화합물은 유기 합성 분야에서 알려진 수단에 의해 제조될 수 있다. 경쟁적인 부산물을 최소화하기에 필요한 반응 조건을 최적화하는 방법은, 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려져 있다. 반응 최적화 및 규모 확대는 적합하게 고속 병렬 합성 장치(high-speed parallel synthesis equipment) 및 컴퓨터-조절 미세반응기(computer-controlled microreactor)를 사용할 수 있다(예를 들어, Design And Optimization in Organic Synthesis, 2^nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406; 및 여기에 참조된 문헌). 추가적인 반응절차 및 프로토콜은 통상 이용되는 구조-검색 데이터베이스 소프트웨어, 예를 들어 SciFinder® (CAS division of the American Chemical Society) 및 CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL), 또는 Google®과 같은 인터넷 검색 엔진을 사용한 적당한 키워드 검색, 또는 미국 특허청 및 상표청 문헌 데이터베이스와 같은 키워드 데이터베이스를 이용하여 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 결정될 수 있다.

또한, 본원의 화합물은 결합(예를 들어, 탄소-탄소 결합)을 포함할 수 있으며, 여기서 결합 회전은 특정 결합에 관하여 제한(예를 들어, 고리 또는 이중결합의 존재로 인한 제한)되어 있다. 또한, 모든 cis/trans 및 E/Z 이성질체는 본 발명 내에서 명백히 포함되어 있다. 또한, 본원의 화합물은 복수의 토토머화 형태로 표현될 수 있으며, 이러한 경우, 본 발명은 비록 하나의 토토머화 형태로 표현됐을지라도, 본원에 기재된 모든 토토머화 형태를 명백히 포함한다. 본원의 화합물의 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명백하게 포함되어 있다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태 및 동소체는 본 발명에 명백하게 포함되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 추출물 및 분획도 포함된다. 용어 이성질체는 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 위치이성질체, 구조이성질체, 회전이성질체 및 토토머 등을 포함한다. 하나 이상의 입체 중심(stereogenic center)를 포함하는 화합물(예를 들어, 카이랄 화합물)을 위해, 본 발명의 방법은 거울상이성질체 과량 화합물, 라세미체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 수행될 수 있다.

바람직한 거울상이성질체 과량 화합물은 50% 이상의 거울상이성질체 과량(enantiomeric excess), 더 바람직하게는 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과량을 가지는 화합물이다. 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 카이랄 화합물의 오직 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 세포 또는 대상에게 투여된다.

치료방법

일 측면에 있어서, 본 발명은 금속효소 활성을 조절하기에 충분한 조건하에서 금속효소 활성을 조절하기에 충분한 양의 화학식 Ⅰ의 화합물이 대상에 접촉하는 것을 포함하는 대상 내 세포의 금속효소 활성을 조절하는 방법을 제공한다.

일 실시예에 있어서, 상기 조절은 억제이다.

본 발명의 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하여 장애 또는 질병이 개선되는 것을 포함하는, 장애 또는 질병을 가지거나 이에 민감성인 대상을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지거나 이에 민감성인 대상을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 금속효소-관련 장애 또는 질병이 치료되는 것을 포함하는, 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지거나 이에 민감성인 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 대상은 금속효소-관련 장애 또는 질병의 치료를 필요로 하는 것으로 식별된다.

특정 실시예에 있어서, 본 발명은 질병, 장애 또는 이의 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 장애는 암, 심혈관계 질환, 염증성 질환 또는 감염성 질환이다. 다른 실시예에 있어서, 상기 질병, 장애 또는 이의 증상은 대사성 질환, 안과 질환, 중추신경계(CNS) 질환, 비뇨기 질환, 또는 위장질환이다. 상기 질병의 특정 실시예는 전립선암, 유방암, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 건선(psoriasis), 전신성 진균증(systemic fungal infection), 피부 구조 진균증(skin structure fungal infection), 점막성 진균증(mucosal fungal infection), 조갑진균증(onychomycosis), 또는 표재성 진균증(superficial fungal infection)이다.

본 발명의 다른 측면에 있어서, 본원의 화합물 및 조성물은 하기의 병원성 진균속(fungi genera) 중 하나 이상과 관련된 질병, 장애 또는 이의 증상을 치료하는데 유용하다: 압시디아 코림비페라(Absidia corymbifera), 아젤로마이세스 캅술라투스(Ajellomyces capsulatus), 아젤로마이세스 데르마티티디스(Ajellomyces dermatitidis), 아르트로데르마 벤하미에(Arthroderma benhamiae), 아르트로데르마 풀붐(Arthroderma fulvum), 아르트로데르마 깁세움(Arthroderma gypseum), 아르트로데르마 인쿠르바툼(Arthroderma incurvatum), 아르트로데르마 오타에(Arthroderma otae), 아르트로데르마 반브레우세게미(Arthroderma vanbreuseghemii), 아스퍼길러스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스퍼길러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스퍼길러스 니거(Aspergillus niger), 블라스토마이세스 데르마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 귈리어몬디(Candida guilliermondii), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 펠리쿨로사(Candida pelliculosa), 클라도피알로포라 카리오니(Cladophialophora carrionii), 콕시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 쿤닝하멜라 종(Cunninghamella sp.), 에피데르모피톤 플록코숨(Epidermophyton floccosum), 엑소피알라 데르마티티디스(Exophiala dermatitidis), 필로바시디엘라 네오포르만스(Filobasidiella neoformans), 폰세카에아 페드로소이(Fonsecaea pedrosoi), 푸사리움 솔라니(Fusarium solani), 게오트리춤 칸디둠(Geotrichum candidum), 히스토플라즈마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum), 호르타에아 워넥키(Hortaea werneckii), 이사트쉔키아 오리엔탈리스(Issatschenkia orientalis), 마두렐라 그리세(Madurella grisae), 말라세지아 푸르푸르(Malassezia fur fur), 말라세지아 글로보사(Malassezia globosa), 말라세지아 오브투사(Malassezia obtuse), 말라세지아 파치데르마티스(Malassezia pachydermatis), 말라세지아 레스트릭타(Malassezia restricta), 말라세지아 슬로피에(Malassezia slooffiae), 말라세지아 심포디알리스(Malassezia sympodialis), 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis), 마이크로스포룸 풀붐(Microsporum fulvum), 마이크로스포룸 깁세움(Microsporum gypseum), 무코르 서시넬로이드(Mucor circinelloides), 넥트리아 헤모토코카(Nectria haematococca), 페실로마이세스 바리오티(Paecilomyces variotii), 파라콕시디오이테스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 페니실리움 마르네페이(Penicillium marneffei), 피치아 아노말라(Pichia anomala), 피치아 귈리어몬디(Pichia guilliermondii), 뉴모사이스티스 카리니(Pneumocystis carinii), 슈달레쉐리아 보이디(Pseudallescheria boydii), 리조푸스 오리자에(Rhizopus oryzae), 로도토룰라 루브라(Rhodotorula rubra), 세도스포리움 아피오스퍼뭄(Scedosporium apiospernium), 시조필룸 코뮨(Schizophyllum commune), 스포로트릭 센키(Sporothrix schenckii), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 버루코숨(Trichophyton verrucosum), 트리코피톤 비올라세움(Trichophyton violaceum), 트리코스포론 아사히(Trichosporon asahii), 트리코스포론 쿠타네움(Trichosporon cutaneum), 트리코스포론 인킨(Trichosporon inkin), 트리코스포론 무코이데스(Trichosporon mucoides).

본 발명의 다른 측면에 있어서, 본원의 화합물 및 조성물은 하기의 질환 중 하나와 관련된 질병, 장애 또는 이의 증상을 치료하는데 유용하다: 아스페르질루스증(Aspergillosis), 분아균증(Blastomycosis), 칸디다증(Candidiasis), 색소진균증(Chromomycosis), 콕시디오이드마이코시스증(Coccidioidomycosis), 크립토콕쿠스증(Cryptococcosis), 피부사상균증(Dermatophytoses), 히스토플라즈마증(Histoplasmosis), 각막진균증(Keratomycosis), 로보씨균증(Lobomycosis), 말라세지아 감염증(Malassezia infection), 털곰팡이증(Mucormycosis), 파라콕시디오이드균증(Paracoccidioidomycosis), 페니실리움 마르네페이 감염증(Penicillium marneffei infection), 페오하이포마이코시스증(Phaeohyphomycosis), 뉴모사이스티스 폐렴(Pneumocyctis pneumonia), 리노스포리듐증(Rhinosporidiosis), 스포로트리쿰증(Sporotrichosis), 트리코스포론증(Trichosporonosis), 또는 접합균증(Zygomycosis).

본 발명의 다른 측면에 있어서, 본원의 화합물 및 조성물은 샤가스 병(트리파노소마 속), 아프리카 트리파노소마증(트리파노소마 속), 레슈마니아증(레슈마니아 속), 결핵(미코박테리움 속), 한센병(미코박테리움 속), 말라리아(플라스모디움 속), 또는 백선(두부 백선, 체부 백선, 무좀, 톤수란스, 전풍)인 질병, 장애 또는 이의 증상을 치료하기에 유용하다.

특정 실시예에 있어서, 대상은 포유동물, 바람직하게는 영장류 또는 인간이다.

다른 실시예에 있어서, 본 발명은 상기 기재된 방법을 제공하며, 여기서 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량은 상기 기재된 바와 같다.

또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 상기 기재된 방법을 제공하며, 여기서 화학식 Ⅰ의 화합물은 정맥내, 근육내, 피하, 뇌혈관내, 경구 또는 국부로 투여된다.

또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 방법을 제공하며, 여기서 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 표적 효소에 대한 활성 범위 및 비표적 효소에 대한 활성 범위에 대한 선택성으로 증명된다(예를 들어, C. albicans MIC<0.02 μg/mL 및 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4에 대해 IC50>16 μM; C. albicans MIC<0.10 μg/mL 및 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4에 대해 IC50>10 μM; C. albicans MIC<0.5 μg/mL 및 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4에 대해 IC50>15 μM).

또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 상기 기재된 방법을 제공하며, 여기서 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 단독 또는 하나 이상의 다른 치료제와 혼합하여 투여된다. 또 다른 실시예에 있어서, 추가적인 치료제는 항암제, 항진균제, 심혈관성 치료제, 소염제, 화학 치료제, 항혈관생성제, 세포독성 약제, 항증식제, 대사성 질환 치료제, 안과 질환 치료제, 중추신경계(CNS) 질환 치료제, 비뇨기 질환 치료제, 위장질환 치료제, 또는 항감염성 질환 치료제이다.

본 발명의 다른 목적은 금속효소-관련 장애 또는 질병의 치료 용도를 위해 제조되는 본원에 기재된(예를 들어, 본원의 임의의 화학식의) 화합물의 용도이다. 본 발명의 또 다른 목적은 금속효소-관련 장애 또는 질병의 치료 용도를 위한 본원에 기재된(예를 들어, 본원의 임의의 화학식의) 화합물의 용도이다.

본 발명의 또 다른 목적은 농업 내지 농경 환경에서의 금속효소-관련 장애 또는 질병의 치료 또는 예방 용도를 위한 본원에 기재된(예를 들어, 본원의 임의의 화학식의) 화합물의 용도이다.

약제학적 조성물

일 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 운반체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

다른 실시예에 있어서, 본 발명은 추가적인 치료제를 더 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시예에 있어서, 추가적인 치료제는 항암제, 항진균제, 심혈관성 치료제, 소염제, 화학 치료제, 항혈관생성제, 세포독성 약제, 항증식제, 대사성 질환 치료제, 안과 질환 치료제, 중추신경계(CNS) 질환 치료제, 비뇨기 질환 치료제, 또는 위장질환 치료제이다.

일 측면에 있어서, 본 발명은 암, 고형종양, 심혈관계 질환, 염증성 질환, 감염성 질환을 포함하는 금속효소-관련 질병 또는 장애를 가지거나 이에 민감성인 대상에게 화합물을 투여하기 위한 설명서와 함께 1회 복용량의 형태로 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량을 포함하는 키트를 제공한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 질병, 장애 또는 이의 증상은 대사성 질환, 안과 질환, 중추신경계(CNS) 질환, 비뇨기 질환, 또는 위장질환이다.

용어 "약제학적으로 허용 가능함 염" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 운반체"는 본원에 기재된 화합물 상에 존재하는 특정 치환기에 따라 상대적으로 비독성인 산 또는 염과 함께 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 포함할 경우, 염기-부가 염(base addition salt)은 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 염기를 순수하게 또는 적당한 비활성 용매 내에서 접촉함으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기-부가 염의 예는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 유기아미노염, 마그네슘염, 또는 이와 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기인 작용기를 포함할 경우, 산-부가 염(acid addition salt)은 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 산을 순수하게 또는 적당한 비활성 용매 내에서 접촉함으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산-부가 염의 예는 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드산, 또는 아인산(phosphorous acid) 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염을 포함하며, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산(suberic), 푸마르산, 젖산, 만델산(mandelic), 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산(p-tolylsulfonic), 시트르산, 타르타르산 또는 메탄술폰산 등과 같이 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 알기닌염(arginate) 등과 같은 아미노산의 염, 글루쿠론산(glucuronic acid) 또는 갈락투론산(galacturonic acid) 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(예를 들어, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977) 참고). 본 발명의 임의의 특이적인 화합물은 화합물이 염기- 또는 산-부가 염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 포함하고 있다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 운반체는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있다.

화합물의 중성 형태는 상기 염을 염기 또는 산에 접촉하고, 공지의 방법으로 모화합물(parent compound)을 분리함으로써 생성될 수 있다. 화합물의 모형태(parent form)은 극성 용매에 대한 용해도와 같은 특정 물리적 성질이 다양한 염의 형태와 다르지만, 다른 염은 본 발명의 목적을 위해 화합물의 모형태와 동등할 수 있다.

염 형태 이외에도, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 용이하게 수행할 수 있는 화합물이다. 게다가, 전구약물은 엑스 비보(ex vivo) 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 따라 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적당한 효소 또는 화학적 작용제와 함께 경피성 저장포 패치(transdermal patch reservoir)로 사용될 때 본 발명의 화합물로 느리게 전환될 수 있다.

본 발명의 임의의 화합물은 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하며, 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 임의의 화합물은 복수의 결정 또는 비결정 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도에 있어서 동등하며, 본 발명의 범위에 포함된다.

또한, 본 발명은 본원에 기재된 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 운반체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 실시예에 있어서, 화합물은 약제학적으로-허용가능한 제제, 예를 들어, 약제학적으로-허용가능한 제제가 대상에게 투여된 후 적어도 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 1주, 2주, 3주, 또는 4주동안 대상에게 화합물의 지속적인 전달을 제공하는 약제학적으로-허용가능한 제제를 사용하여 대상에게 투여될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물 내 활성 구성요소 투여의 실제 투여량 및 투여시간은 특정 환자, 조성물 및 투여방법에 따라 환자에게 독성 (또는 받아들이기 어려울 정도의 독성) 없이 바람직한 약제학적 반응을 일으키기 위해 효과적인 활성 구성요소의 양을 얻기 위하여 다양화될 수 있다.

용도에 있어서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물은 정맥내, 근육내, 피하, 또는 뇌혈관내 주사 또는 경구 투여 또는 국부 적용을 통해 약제학적 운반체로 이를 필요로 하는 대상에게 치료학적 유효량으로 투여된다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 단독 또는 다른 2차 치료제와 함께 투여될 수 있다. "와 함께"는 동시에, 거의 동시에 또는 순차적으로를 의미한다. 일 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 급성으로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 약 1일 내지 약 1주동안과 같이 단기간의 치료를 위해 투여될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 만성 장애를 개선하기 위해 예를 들어, 치료되는 증상에 따라 약 1주 내지 몇 달과 같이 장기간 동안 투여될 수 있다.

여기서 사용되는 "치료학적 유효량"은 안전한 의학적 판단의 범위 내에서 증상을 상당히 양성적으로 개선하기에 충분히 높으며, 심각한 부작용을 회피하기에 충분히 낮은(합리적인 이익/위험 비율) 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 나이, 치료되는 환자의 신체 상태, 잠재 질병의 심각성, 치료 기간, 병행되는 치료의 특성 및 적용되는 특정 화합물 등 달성하기 위한 특정 목표에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 유아 또는 신생아에게 투여되는 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 안전한 의학적 판단에 따라 적당히 감소될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 바람직한 효과를 제공하기 위한 최소량이 될 수 있다.

본 발명의 확실한 실용적인 이점은 정맥내, 근육내, 피하, 경구, 또는 뇌혈관내 주사 경로 또는 크림 또는 젤과 같이 국부 적용에 의한 용이한 방법으로 투여될 수 있는 화합물이다. 투여 경로에 따라, 본 발명의 화합물을 포함하는 활성 구성요소는 화합물을 불활성화시킬 수 있는 효소, 산 및 다른 자연적인 상태의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위해 코팅되는 것이 요구될 수 있다. 비경구 투여와 달리 본 발명의 화합물의 투여를 위해, 화합물은 불활성화로부터 보호하기 위한 물질로 코팅되거나 또는 물질과 함께 투여될 수 있다.

화합물은 경구 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 분산제는 예를 들어, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물 내에서, 및 오일 내에서 제조될 수 있다.

약제학적 운반체로서 제공될 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토오스, 글루코스, 및 수크로즈와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 분말 트래거캔스(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 탈크(talc); 스테아르산(stearic acid); 스테아르산 마그네슘; 황산칼슘; 땅콩 오일, 면실유, 참기름, 올리보 오일, 옥수수 오일 및 카카오나무 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 한천; 알긴산(alginic acid); 발열성물질제거수; 등장성 식염수; 및 인산염 완충용액; 탈지유 분말; 및 예를 들어, 비타민 C, 에스트로겐 및 에키네이셔(Echinacea)와 같은 약제학적 제제에 사용되는 호환 가능한 비독성 물질이다. 또한, 로릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)과 착색제, 착향제, 윤활제, 부형제, 정제화제, 안정화제, 항산화제 및 방부제와 같은 습윤제 및 윤활제도 존재할 수 있다. 또한, 본원의 약제학적 조성물 내에 예를 들어, 크레마포어(cremaphore) 및 β-사이클로덱스트린과 같은 가용화제가 사용될 수 있다.

본 발명의 목적에서 개시된 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물(또는 이의 전구약물) 기존의 혼합, 용해, 입화(granulating), 당제-제조 가루화, 유화, 캡슐화, 포괄 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 기존의 방법으로 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 조제용 물질로의 공정을 촉진하기 위해 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 운반체, 희석제, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 제형화될 수 있다.

본 발명의 목적에서 개시된 약제학적 조성물은 예를 들어, 국부, 안구, 경구, 구강, 전신, 비음(비음), 주사, 경피, 직장 및 질 등을 포함하는 사실상 임의의 방법의 투여에도 적합한 형태 또는 흡입 또는 공기주입을 통한 투여에 적합한 형태를 가질 수 있다.

국부 투여를 위해, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 용액, 젤, 연고, 크림, 및 현탁액 등으로서 제조될 수 있다.

전신성 제제는 예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 척추강내 또는 복강내 주사와 같은 투여와 경피, 경점막, 경구, 또는 폐 투여를 위해 설계된 것을 포함한다.

유용한 주사 가능한 제제는 수용성 또는 오일 비히클 내의 활성 화합물의 멸균 현탁액, 용액 또는 유화제(emulsion)을 포함한다. 또한, 조성물은 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 주사를 위한 제제는 1회 투여량의 형태(예를 들어, 앰플 또는 다회투여량 용기)로 제조될 수 있으며, 추가적인 방부제를 포함할 수 있다.

또한, 주사 가능한 제제는 멸균 발열성물질제거수, 완충액, 및 덱스트로스 용액 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 적합한 비히클과 사용하기 전에 재구성되기 위한 분말 형태로 제공될 수 있다. 이를 위해, 활성 화합물은 동결건조와 같은 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 임의의 기술에 의해 건조, 및 사용 전 재구성될 수 있다.

경점막 투여를 위해, 제제에 장벽을 침투하기에 적당한 침투제가 사용된다. 상기 침투제는 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려져 있다.

경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 결합제(예를 들어, 전호화분 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 필러(예를 들어, 락토오스, 미정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 실리카); 정제분해물질(예를 들어, 감자 전분 또는 글리코산전분나트륨); 또는 습윤제(예를 들어, 로릴황산나트륨)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 기존의 방법으로 제조된 예를 들어, 로젠지, 정제 또는 캡슐 형태를 가질 수 있다. 정제는 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해 예를 들어, 당 또는 장용성 제피(enteric coating)로 코팅될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 엘릭시르(elixir), 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있으며, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 구성을 위한 건조된 생성물로서 제공될 수 있다. 상기 액체 제제는 현탄화제(예를 들어, 소비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 경화 식용 유지); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수용성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 유상 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별된 식물성 오일); 및 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 기존의 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 제제는 적당한 완충액 염, 방부제, 착향제, 착색제 및 감미제를 포함할 수 있다.

경구 투여를 위한 제제는 잘 알려진 바와 같이 활성 화합물 또는 전구약물의 조절된 방출을 제공하기 위해 적합하게 제형화될 수 있다.

구강 투여를 위해, 조성물은 기존의 방법으로 제형화된 정제 또는 로렌지 형태를 가질 수 있다.

직장 및 질 경로 투여를 위해, 활성 화합물(들)은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 기존의 좌약 베이스를 포함하는 (정체 관장을 위한) 용액, 좌약, 또는 연고로서 제형화될 수 있다.

비음 투여 또는 흡입 또는 공기주입에 의한 투여를 위해, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 적합한 압축가스, 예를 들어 디클로로디플루오르메테인, 트리클로로플루오르메테인, 디클로로테트라플루오르에테인, 플루오르탄소, 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압된 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 용이하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸에 관하여, 투여량은 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 공기주입기(예를 들어, 젤라틴을 포함하는 캡슐 및 카트리지)로의 사용을 위한 캡슐 또는 카트리지는 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스의 분말 혼합물을 포함하여 제형화될 수 있다.

통상적으로 사용가능한 비음 스프레이 장치를 사용하는 비음 투여에 적합한 수용성 현탁액 제제의 특정 예는 하기의 구성요소를 포함한다: 활성 화합물 또는 전구약물 (0.5-20 mg/ml); 벤잘코늄 클로라이드 (0.1-0.2 mg/mL); 폴리소르베이트 80 (TWEEN^® 80; 0.5-5 mg/ml); 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 또는 미정질 셀룰로스 (1-15 mg/ml); 페닐에탄올 (1-4 mg/ml); 및 덱스트로스 (20-50 mg/ml). 최종 현탁액의 pH는 약 pH 5 내지 pH 7의 범위에서 조절될 수 있으며, 전형적으로 약 pH 5.5이다.

안구 투여를 위한, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 안구로의 투여에 적합한 용액, 유화제, 및 현탁액 등으로 제형화될 수 있다. 안구로의 화합물을 투여하기 위해 적합한 다양한 비히클은 기술분야에서 알려져 있다. 특정 비제한적인 예는 U.S. Patent No. 6,261,547; U.S. Patent No. 6,197,934; U.S. Patent No. 6,056,950; U.S. Patent No. 5,800,807; U.S. Patent No. 5,776,445; U.S. Patent No. 5,698,219; U.S. Patent No. 5,521,222; U.S. Patent No. 5,403,841; U.S. Patent No. 5,077,033; U.S. Patent No. 4,882,150; 및 U.S. Patent No. 4,738,851에 기재되어 있으며, 각각은 이의 전체로서 참조 문헌에 의해 본원에 포함된다.

장기적인 전달을 위해, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 피하 또는 근육내 주사에 의한 투여를 위해 데포(depot)제로서 제조될 수 있다. 활성 구성요소는 적합한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 내의 유화제와 같은) 또는 이온교환 수지, 또는 예를 들어, 난용성 염과 같은 난용성 유도체와 함께 제조될 수 있다. 또한, 부착성 디스크 또는 패치로 제조되어 피부로 흡수되기 위한 활성 화합물(들)이 천천히 방출되는 경피 전달계가 사용될 수 있다. 이를 위해, 투과증진제는 활성 화합물(들)의 경피 침투를 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 적당한 경피 패치의 예가 하기의 문헌에 기재되어 있다: U.S. Patent No. 5,407,713; U.S. Patent No. 5,352,456; U.S. Patent No. 5,332,213; U.S. Patent No. 5,336,168; U.S. Patent No. 5,290,561; U.S. Patent No. 5,254,346; U.S. Patent No. 5,164,189; U.S. Patent No. 5,163,899; U.S. Patent No. 5,088,977; U.S. Patent No. 5,087,240; U.S. Patent No. 5,008,110; 및 U.S. Patent No. 4,921,475, 각각은 이의 전체로서 참조 문헌에 의해 본원에 포함된다.

또한, 다른 약제학적 전달계가 적용될 수 있다. 리포좀 및 유화제는 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)을 전달하기 위해 사용될 수 있는 전달 비히클의 예로 잘 알려져 있다. 또한, 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 특정 유기 용매가 적용될 수 있다.

약제학적 조성물은 원하는 경우 활성 화합물(들)을 포함하는 1회 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있는 팩 또는 배출 장치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 팩은 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 포일을 포함할 수 있다. 팩 또는 배출 장치는 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다.

본 발명의 목적에서 개시된 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들), 또는 이의 조성물은 일반적으로 의도된 결과를 달성하기 위해 효과적인 양, 예를 들어 치료되는 특정 질병을 치료 또는 예방하기 위해 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 화합물(들)은 치료 효과를 달성하기 위해 치료적으로 또는 예방 효과를 달성하기 위해 예방적으로 투여될 수 있다. 치료 효과는 기저질병의 완치 또는 개선 및/또는 기저질병과 관련된 하나 이상의 증상의 완치 또는 개선되어 환자가 여전히 기저질병으로 괴로워할지라도 감정 또는 상태의 개선을 나타내는 것을 의미한다. 예를 들어, 알레르기를 앓고 있는 환자로의 화합물의 투여는 기저 알레르기 반응을 완치시키거나 개선할 뿐만 아니라, 환자가 알레르겐에 노출되었을 때 따르는 알레르기와 관련된 증상의 심각성 또는 지속성이 감소되는 치료 효과를 제공한다. 다른 예에 있어서, 천식에 있어서 치료적 효과는 천식이 발병되었을 때 따르는 호흡의 개선, 또는 천식의 빈도 또는 심각성의 감소를 포함한다. 또한, 치료적 효과는 개선을 인지하였는지 여부와 무관하게, 질병의 진행을 방지하거나 늦추는 것을 포함한다.

예방을 위한 투여에 있어서, 화합물은 상기 기재된 질병 중 하나의 발병 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 질병의 발병 위험이 있는 환자는 적당한 의학 전문가 또는 군에 의해 정의되는 위험 환자군에 속하는 환자가 가지고 있는 특성을 가지고 있는 환자가 될 수 있다. 또한, 위험이 있는 환자는 일반적으로 또는 일상적으로 본 발명에 따른 금속효소 억제제의 투여에 의해 치료될 수 있는 기저질병의 발병 환경에 있는 환자일 수 있다. 다시 말해, 위험 환자는 일반적으로 또는 일상적으로 질병 또는 질병을 유발하는 질환에 노출되거나 제한된 시간 동안 급성적으로 노출될 수 있는 사람이다. 또한, 예방을 위한 투여는 기저질병으로 진단된 환자의 증상의 발병을 피하기 위해 적용될 수 있다.

투여되는 화합물의 양은 예를 들어, 치료되는 특정 지표, 투여 경로, 원하는 효과가 예방 또는 치료인지 여부, 치료되는 지표의 심각성 및 환자의 나이 및 체중, 및 특정 활성 화합물의 생체이용가능성 등을 포함하는 다양한 요인에 의존할 수 있다. 유효 투여량의 결정은 통상의 기술자의 능력으로 이해될 수 있다.

유효 투여량은 인 비트로 검정으로부터 최초에 측정될 수 있다. 예를 들어, 동물에 사용하기 위한 최초 투여량은 실시예 부분에서 기재된 인 비트로 진균 MIC 또는 MFC 및 다른 인 비트로 검정과 같은 인 비트로 검정으로 측정된 특정 화합물의 IC50 또는 그 이상이 되도록 활성 화합물의 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위해 제형화될 수 있다. 특정 화합물의 생체이용가능성을 고려한 상기 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위한 계산된 투여량은 통상의 기술자의 능력으로 이해될 수 있다. (Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pagamonon Press, 및 참고 문헌으로서 여기에 포함된 문헌을 참고)

또한, 최초 투여량은 동물 모델과 같은 인 비보 데이터로부터 측정될 수 있다. 상기에 기재된 다양한 질병을 치료 또는 예방하기 위한 화합물의 효능을 검사하기 위해 사용되는 동물 모델은 기술분야에서 잘 알려져 있다.

투여량은 일반적으로 약 0.0001 또는 0.001 또는 0.01 mg/kg/day 내지 약 100 mg/kg/day일 수 있으며, 무엇보다도 생체이용가능성, 투여경로 및 상기에 언급한 다양한 요인에 따라 많아지거나 적어질 수 있다. 유효량 및 투여간격은 치료 또는 예방 효과를 유지하기에 충분한 화합물(들)의 혈장 수치를 제공하기 위해 개개인마다 조절될 수 있다. 국소적 국부 투여와 같은 국소 투여 또는 선택적 흡수에 있어서, 활성 화합물(들)의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수도 있다. 통상의 기술자들은 과도한 실험 없이 유효 국소량을 최적화할 수 있다.

화합물(들)은 무엇보다도 치료되는 정도 및 처방하는 의사의 판단에 따라 하루에 1회, 하루에 몇 회, 또는 하루에 수회 투여될 수 있다.

바람직하게는 화합물(들)은 상당한 독성을 야기시키지 않으면서 치료 또는 예방 효과를 제공할 수 있다. 화합물(들)의 독성은 표준 약제학적 공정을 사용하여 결정될 수 있다. 독성 및 치료(또는 예방) 효과의 투여량 비율은 치료 지수(index)이다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물(들)이 바람직하다.

본원의 임의의 변수의 정의 내의 화학적 작용기 목록의 설명은 정의를 임의의 단일의 작용기 또는 기재된 작용기의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 본원의 변수에 대한 실시예의 설명은 임의의 단일의 실시예 또는 서로 다른 실시예의 조합 또는 이의 부분으로서의 실시예를 포함한다. 본원의 실시예의 설명은 임의의 단일의 실시예 또는 서로 다른 실시예 또는 이의 부분의 조합으로서의 실시예를 포함한다.

농업적 작용

본원의 화합물 및 조성물은 식물(예를 들어, 씨앗, 묘목, 풀, 잡초, 곡물)과 본원의 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 식물 상의 미생물 내 금속효소 활성을 조절하는 방법으로 사용될 수 있다. 본원의 화합물 및 조성물은 대상 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역으로 화합물 또는 조성물을 투여(예를 들어, 접촉, 적용, 분사, 분무, 살분)함으로써 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역을 치료하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 제초제, 농약, 성장 조절제, 등). 투여는 발아 전 또는 발아 후에 이루어질 수 있다. 투여는 치료 또는 예방 용도로서 이루어질 수 있다. 본원의 조성물 및 농업적 용도는 잔디밭, 잔디, 조경 실용 정원, 가정 정원, 농장, 초원 적용을 포함한다. 미생물은 식물 상의 어디에도 존재할 수 있으며, 본원에 기재된 것들을 포함한다.

본 발명의 일 측면은, 식물에 본원의 어떠한 화학식의 화합물을 접촉하는 것을 포함하는 식물 상의 진균 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이다. 본 발명의 다른 측면은, 식물에 본원의 어떠한 화학식의 화합물을 접촉하는 것을 포함하는 식물 내 또는 식물 상의 진균 성장을 치료 또는 예방하는 방법이다. 본 발명의 또 다른 측면은, 식물에 본원의 어떠한 화학식의 화합물을 접촉하는 것을 포함하는 식물 내 또는 식물 상의 미생물을 억제하는 방법이다.

본원의 화합물을 포함하는 조성물은 분사, 분무, 살포, 도말 또는 붓기 위하여 예를 들어, 직접적으로 분사될 수 있는 수용성 용액, 분말, 현탁액, 고도로 농축된 수용성, 오일 또는 다른 현탁액 또는 분산제, 유화제, 오일 분산제, 페이스트, 가루, 도말할 수 있는 물질 또는 과립의 형태로 적용될 수 있다.

수용성 용도 형태는 유제 원액(emulsion concentrate), 현탁액, 페이스트, 습윤 분말 또는 수분사형 과립으로 물을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 유화제, 페이스트 또는 오일 분산제, 오일 또는 용매에 용해되는 물질을 제조하기 위해 습윤제, 점착 부여제, 유처리제 또는 유화제로 물 내에서 균질화될 수 있다. 다만, 활성 물질, 습윤제, 점착 부여제, 유처리제 또는 유화제 및 적당한 용매 또는 오일을 포함하는 원액을 제조하는 것이 가능하며, 상기 원액은 물로 희석되기에 적합하다.

과립, 예를 들어 코팅된 과립, 침착된 과립 및 균질화된 과립은 활성 구성요소(예를 들어, 본원의 화합물)가 고체 운반체와 결합함으로써 제조될 수 있다. 고체 운반체는 실리카, 실리카겔, 실리케이트, 탈크, 카올린, 석회석, 석회, 백악, 교회점토, 황토, 점토, 백운석, 규조토, 황산칼슘, 황산마크네슘, 산화마그네슘, 토양 합성 물질과 같은 희토, 황산암모늄, 인산암모늄, 질산암모늄, 우레아와 같은 비료, 및 곡물가루, 나무껍질 가루, 톱밥 및 견과류 껍질 가루, 셀룰로스 분말 또는 다른 고체 운반체와 같은 식물성 유래 생성물이다.

본원의 화합물은 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역으로 투여되기 위해 적합한 일반적인 정제, 캡슐, 고체, 액체, 유화제, 슬러리, 오일, 미립제 또는 분말로서 제형화될 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 제제는 운반체 또는 희석제 내의 1 내지 95%(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 25%, 75%, 80%, 90%, 95%) 의 본원의 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 조성물은 금속효소-관련 농업적 질병 또는 장애를 조절하기 위한 효과적인 양으로 존재하는 본원에 기재된 화학식의 화합물 및 추가적인 농업용 제제를 포함한다.

일 실시예에 있어서, 본원의 화합물은 캡슐화된 제제(액체 또는 분말)로서 제공된다. 캡슐 물질로 사용하기 위해 적합한 특정 물질은 실리카, 퍼라이트, 탈크, 점토, 파이로필라이트, 규조토, 젤라틴 및 젤, 중합체(예를 들어, 폴리요소, 폴리우레탄, 폴리아마이드, 폴리에스테르, 등), 폴리머성 입자, 또는 셀룰로스와 같은 다공성 미립자 또는 물질을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 벽을 통해 본원의 화합물을 방출하는 중공 섬유, 중공 튜브 또는 튜빙, 튜빙의 개구부의 밖으로 상기 화합물을 방출하는 모세관(capillary tubing), 폴리머 기재 밖으로 상기 화합물을 방출하는 스트립, 블록, 정제, 디스크와 같은 다른 형태의 폴리머성 블록, 불투과성의 용기 내에 상기 화합물을 잡고 있고 측정된 투과성막을 통해 이를 방출하는 막 시스템 및 이의 조합을 포함한다. 상기 투여조제 조성물의 예는 라미네이트 중합체, 폴리비닐 클로라이드 펠렛, 및 미세관이다.

캡슐화 공정은 일반적으로 화학적 또는 기계적으로 분류된다. 캡슐화를 위한 화학적 공정의 예는, 복합 상분리법(complex coacervation), 고분자-고분자 불화합성(polymer-polymer incompatibility), 액체 배지 내 계면중합법(interfacial polymerization), 인시투 중합법, 액체 내 건조법, 액체 배지 내 열적 및 이온적 겔화, 액체 배지 내 탈용매화, 전분-기반 화학 공정, 사이클로덱스트린 내에서 트래핑(trapping) 및 리포좀의 생성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 캡슐화를 위한 기계적 공정의 예는, 분무 건조, 분무 냉각, 유동층, 정전기 침착, 원심압출법, 회전디스크 또는 회전 현탄액 분리, 환상분사(annular-jet) 캡슐화, 액체-기체 또는 고체-기체 계면 중합, 용매 증발, 압출법, 또는 용매추출조 내로의 분무를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

또한, 마이크로캡슐은 본원의 활성 화합물의 장기간 방출에 적합하다. 마이크로캡슐은 코팅 또는 쉘에 의해 둘러싸인 코어 물질 또는 활성 구성요소를 포함하는 작은 입자이다. 마이크로캡슐의 크기는 일반적으로 1 내지 1000 마이크론이며, 캡슐이 1마이크론보다 작으면 나노캡슐로 분류되며, 1000 마이크론보다 크면 매크로캡슐로 분류된다. 코어 유효하중은 대개 0.1 내지 98 중량%이다. 마이크로캡슐은 다양한 구조(연속된 코어/쉘, 다핵, 또는 단일체)를 가질 수 있으며, 불규칙적 또는 기하학적 모양을 가질 수 있다.

다른 측면에 있어서, 본원의 화합물은 오일-기반 전달계로 제공된다. 오일 방출 기질은 식물 및/또는 미네랄 오일을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 기질은 물에 용이하게 분산시킬 수 있는 조성물을 만들기 위한 습윤제, 유화제, 및 분산제 등과 같은 표면 활성화제를 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물은 유화제로서 제공될 수 있다. 유화제 제조는 유중수적형(w/o) 또는 수중유적형(o/w)으로 이루어질 수 있다. 액적(droplet) 크기는 나노미터 크기(콜로이드 분산)에서 수백 마이크론까지 다양할 수 있다. 다양한 계면활성제 및 점도증가제는 액적의 크기 조정, 유화제 안정화, 및 방출 조정을 위하여 제제에 혼합될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 고체 정제로 제형화될 수 있으며, 오일, 단백질/탄수화물 물질(바람직하게는 식물 기반), 감미제 및 금속효소-관련 농업적 질병 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용한 활성 구성요소를 포함(바람직하게는 필수적으로 포함)할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 본 발명은 고체 정제를 제공하며, 오일, 단백질/탄수화물 물질(바람직하게는 식물 기반), 감미제 및 금속효소-관련 질병 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용한 활성 구성요소(예를 들어, 본원의 화합물 또는 이의 조합 또는 유도체)를 포함한다. 정제는 일반적으로 오일(예를 들어, 옥수수, 해바라기, 땅공, 올리브, 포도씨, 유동나무, 순무, 콩, 목화씨, 호두, 야자수, 피마자, 아몬드, 헤이즐넛, 아보카도, 참깨, 파두, 카카오, 아마인, 평지씨, 카놀라유 및 이들의 수소화 유도체와 같은 식물 오일; 페트로륨 유래 오일(예를 들어, 파라핀 및 페트로륨 젤리), 및 다른 물과 혼합되지 않는 탄화수소(예를 들어, 파라핀))의 약 4-40중량%(예를 들어, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%)를 포함한다. 또한, 정제는 일반적으로 식물-기반 단백질/탄수화물 물질의 약 5-40중량%(예를 들어, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%)를 포함한다. 물질은 탄수화물 부분(예를 들어, 밀, 호밀, 보리, 귀리, 옥수수, 벼, 기장, 수수, 버드씨드(birdseed), 메밀, 알파파, 자주개자리, 옥수수가루, 콩가루, 곡분, 밀미들링, 밀기울, 옥수수글루텐 가루, 조류분말, 건조 효모, 콩, 벼와 같은 곡물로부터 유래한) 및 단백질 부분 둘 다를 포함한다.

선택적으로, 다양한 부형제 및 결합제는 활성 구성요소의 전달을 보조하거나 정제의 적당한 구조를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 부형제 및 결합제는 무수 락토오스, 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 에스테르산 마그네슘, 에스테르산 칼슘, 에스테르산 아연, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 및 이의 혼합물을 포함한다.

본 발명은 농업적 또는 식물 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 키트를 제공한다. 일 실시예에 있어서, 키트는 식물 부위로 전달되기 위해 적합한 형태로 본원의 화합물의 유효량을 포함하는 조성물을 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 키트는 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 용기를 포함한다; 상기 용기는 박스, 앰플, 병, 약병, 튜브, 백, 파우치, 블리스터팩, 또는 기술분야에서 알려진 다른 적당한 용기 형태일 수 있다. 상기 용기는 플라스틱, 유리, 접합가공지, 금속 포일, 또는 화합물을 고정하기 위한 다른 적합한 물질로 제조될 수 있다.

원하는 경우, 본 발명의 화합물은 식물, 밭, 또는 다른 농업적 영역으로 투여하기 위한 설명서와 함께 제공된다. 설명서는 일반적으로 금속효소-관련 농업적 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 조성물의 용도에 관한 정보를 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 설명서는 하기의 사항 중 적어도 하나를 포함한다: 화합물의 성분; 금속효소-관련 농업적 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 투여 일정 및 투여량; 주의사항; 경고; 연구결과 요약; 및/또는 참조문헌. 설명서는 (존재한다면) 용기 상에 직접적으로 인쇄되거나, 또는 용기에 적용되는 라벨로서, 또는 분리된 시트, 팜플렛, 카드로서, 또는 용기 내 또는 용기와 함께 제공되는 폴더일 수 있다.

실시예

본 발명은 특정 실시예를 사용하여 증명될 것이나, 반드시 이에 제한되어 해석되지 않는다.

일반적인 실험 절차

본 발명에서 도시된 구조의 변수의 정의는 본 발명에 기재된 화학식의 해당하는 위치에 상응한다.

항진균제의 합성

(Ⅰ)

아졸 표적(Ⅰ)은 하기에 나타난 실시예 합성(반응식 1)을 사용하여 합성될 수 있다. 하기 실시예의 광범위한 아렌, 헤테로사이클 및 2-피리딘은 관능화된 할로-방향족성 출발 물질(예를 들어, 1)로부터 시작하여 제조될 수 있다. 실시예의 목적에 따라, R₄ 는 할로겐화된 벤젠 부분이다. 표적(Ⅰ)의 실시예 합성은 A와 구리-활성화 에틸 α-브로모-디플루오르아세테이트가 축합되고, 초기 에틸 에스테르 생성물과 리튬화 브로모디플루오르벤젠이 축합되어 케톤 B를 생성하면서 시작된다(반응식 1). 케톤은 디아조메탄과 에폭시화되어 C를 생성한다. 브로모-피리딘 중간체 C는 D의 R₃-Ph 부분을 도입하기 위해 아릴-보론산으로 처리될 수 있다. 생성물 D는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 아졸로 에폭사이드의 고리가 열리면서 얻어진다.

반응식 1

2-(5-브로모피리딘-2-일)-1-(2, 4-디플루오르페닐)-2, 2-디플루오르에탄온(B)의 합성

DMSO (35 mL) 내의 구리 분말(2.68 g, 42.2 mmol) 부유액으로 에틸 브로모디플루오르아세테이트(2.70 mL, 21.10 mmol)가 첨가되었고, 혼합물은 상온에서 1시간동안 교반되었다. 그리고 나서, 2,5-디브로모피리딘(2.50 g, 10.55 mmol)이 첨가되었고, 상온에서 15시간동안 계속 교반하였다. 상기 반응은 수용성 NH₄Cl으로 처리되고, DCM(3 x 25 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물로 세척, 식염수로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조, 및 감압하에서 농축하여 조화합물을 얻었고, 이는 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 정제를 통해 옅은 노란색 오일인 에틸 에스테르 중간체(2.40 g, 8.57 mmol, 81%)를 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.71 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.42-4.35 (m, 2 H), 1.39-1.31 (m, 3 H).

디에틸에테르(10 mL) 내의 2,4-디플루오르-브로모벤젠(1.65 g, 8.57 mmol)의 교반된 용액으로 n-BuLi (3.70 mL, 8.57 mmol)이 -70 ℃에서 첨가되었으며, 15분 후 디에틸에테르(5 mL) 내의 에스테르(2.40 g, 8.57 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 -70 ℃에서 1시간동안 교반되었으며, 상온으로 가온된 후 2시간동안 교반되었다. 상기 반응은 수용성 NH₄Cl으로 처리되고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물로 세척되고, 식염수로 세척되었으며, 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며, 감압 하에서 농축되었다. 조화합물은 노란색 액체인 케톤 B (1.30 g, 3.73 mmol, 43%)를 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.62 (s, 1 H), 8.08-8.04 (m, 2 H), 7.74-7.70 (m, 1 H), 7.05-6.95 (m, 1 H), 6.88-6.78 (m, 1 H). MS (ESI): 347, 349 [(M⁺+1)+2].

5-브로모-2-((2-(2,4-디플루오르페닐)옥시란-2-일)디플루오르메틸)피리딘 (C)

디에틸에테르(300 mL) 내의 케톤 B (1.30 g, 3.73 mmol)의 교반된 용액으로 0 ℃에서 순수하게 제조된 디아조메탄이 첨가되었고, 상온으로 가온되었다. 반응 혼합물은 2시간동안 교반되었다. 휘발성 물질이 감압 하에서 제거되어 조화합물을 얻었고, 이는 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 밝은 노란색 고체인 옥시레인 C (800 mg, 2.20 mmol, 59%)를 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.72 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.39-7.35 (m, 2 H), 6.86-6.83 (m, 1 H), 6.77-6.74 (m, 1 H), 3.44 (s, 1 H), 2.98 (s, 1 H). MS (ESI): 362, 364 [(M⁺+1)+2].

실시예 1

4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-하이드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)벤조나이트릴 (1)

1,4-디옥산(5 mL) 내의 에폭사이드 C (0.3 g, 0.82 mmol) 및 4-시아노-벤젠 보론산(0.14 g, 0.99 mmol)의 교반된 용액으로 상온의 비활성 환경에서 K₂CO₃ (0.17 g, 1.24 mmol)가 첨가되었다. 30분동안 아르곤을 처리한 후, 아르곤 환경 하에서 반응 혼합물로 Pd(dppf)₂Cl₂ (30 mg, 0.041 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 75°C에서 8시간동안 교반되었다. TLC에 의해 반응 과정이 관찰되었다. 용매는 감압 하에서 증발되었으며; 얻어진 잔여물은 물(20 mL)에 용해되었다. 수용성 층은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 물, 식염수로 세척되었고, 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며 농축되었다. 조물질은 고체인 짝지움(coupled) 생성물(0.15 g, 0.39 mmol, 47%)을 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.87 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.81-7.77 (m, 2 H), 7.71-7.68 (m, 2 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43 (app q, 1 H), 6.87-6.83 (m, 1 H), 6.77-6.73 (m, 1 H), 3.48 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.00 (app s, 1 H). MS (ESI): m/z 385 [M⁺+1].

DMF (3 mL) 내의 짝지움 생성물(150 mg, 0.39 mmol)의 교반된 용액으로 상온의 비활성 환경에서 1H-테트라졸(33 mg, 0.46 mmol)이 첨가된 후, K₂CO₃(27 mg, 0.19 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃에서 16시간동안 교반되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고, 물(5 mL)로 희석되었으며 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출되었다. 유기층은 물, 식염수로 세척되었고, 무수 Na₂SO₄로 건조되었다. 고체를 여과한 후, 용매는 조화합물을 생성하기 위해 감압 하에서 증발되었다. 조화합물은 흰색 고체인 화합물 1(50 mg, 0.11 mmol, 28%)을 생성하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.75 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.00 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.44-7.39 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 6.81-6.77 (m, 1 H), 6.72-6.68 (m, 1 H), 5.53 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 14.5 Hz, 1 H). HPLC: 99.6%. MS (ESI): m/z 455 [M⁺+1].

실시예 2

2-(2, 4-디플루오르페닐)-1, 1-디플루오르-3-(1 H -테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메틸)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (2)

THF (20 mL) 및 물(7 mL) 내의 브로모-에폭사이드 C (0.25 g, 0.69 mmol)의 교반된 용액으로 상온의 비활성 환경에서 4-(트리플루오르메틸)페닐보론산(0.10 g, 0.55 mmol), Na₂CO₃ (0.16 g, 1.55 mmol) 및 Pd(dppf)₂Cl₂(0.14 g, 0.17 mmol)가 첨가되었다. 30분동안 아르곤을 처리한 후, 반응 혼합물은 75 ℃로 가열되었으며, 4시간동안 교반되었다. TLC에 의해 반응 과정이 관찰되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었으며, 셀라이트 패드(celite pad)를 통해 여과되었다. 여과액은 감압 하에서 농축되었으며; 얻어진 잔여물은 EtOAc (30 mL)에 용해되었다. 유기층은 물, 식염수로 세척되었고, 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며 감압 하에서 농축되었다. 조화합물은 고체인 짝지움(coupled) 생성물(0.21 g, 0.49 mmol, 71%)을 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.90 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.45-7.40 (m, 1 H), 6.85 (app t, 1 H), 6.75 (app t, 1 H), 3.48 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.00 (app s, 1 H). 질량: m/z 428 [M⁺+1].

DMF (10 mL) 내의 짝지움 생성물(0.42 g, 0.98 mmol)의 교반된 용액으로 상온의 비활성 환경에서 K₂CO₃(67 mg, 0.49 mmol)가 첨가된 후, 1H-테트라졸(68 mg, 0.98 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃에서 5시간동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압 하에서 제거되었으며, 얻어진 잔여물은 EtOAc (30 mL)에 용해되었다. 유기층은 물, 식염수로 세척되었고, 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며 감압 하에서 농축되었다. 조화합물은 흰색 고체인 2 (0.14 g, 0.28 mmol, 29 %)를 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.76 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.72-7.67 (m, 3 H), 7.49 (s, 1 H), 7.44-7.37 (m, 1 H), 6.81-6.76 (m, 1 H), 6.71-6.65 (m, 1 H), 5.57 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 14.0 Hz, 1 H). HPLC: 97.3%. 질량: m/z 498 [M⁺+1].

거울상이성질체의 카이랄 정제 HPLC:

순상(normal-phase) 정제 고성능액체크로마토그래피(Chiralpak IC, 250 x 21.2 mm, 5μ; 이동상으로 (A) n-헥산 - (B) IPA (A:B : 60:40) 사용; 유량: 11 mL/min)에 의해 2 (150 mg, 0.3 mmol)의 거울상이성질체가 2(+) (40 mg) 및 2(-) (40 mg)로 분리되었다.

2 (+)의 분석 데이터:

HPLC: 100%.

카이랄 HPLC: R_t= 22.7 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 (B) IPA (6/4): A: B (60:40); 유량: 1.00 mL/min)

광회전도 [α]_D ²⁵: + 18° (MeOH 내 C = 0.1 %).

실시예 3

3-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-하이드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)벤조나이트릴 (3)

1에 적용된 조건 하에서 황갈색 고체인 화합물 3이 0.020 g 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.76 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.80-7.76 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.43-7.38 (m, 2 H), 6.81-6.76 (m, 1 H), 6.72-6.68 (m, 1 H), 5.54 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 14.5 Hz, 1 H). HPLC: 93.95%. MS (ESI): m/z 455 [M⁺+1].

실시예 4

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-이소프로폭시페닐)피리딘-2-일)-3-(1 H -테트라졸-1-일)프로판-2-올 (4)

1에 적용된 조건 하에서 흰색 고체인 화합물 4가 0.029 g 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.76 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.94 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50-7.47 (m, 2 H), 7.40-7.35 (m, 1 H), 7.01-6.98 (m, 2 H), 6.79-6.74 (m, 1 H), 6.68-6.64 (m, 1 H), 5.61 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 4.64-4.59 (m, 1 H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6 H). HPLC: 99.1%. MS (ESI): m/z 488 [M⁺+1].

실시예 5

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-플루오르페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (5)

1에 적용된 조건 하에서 흰색 고체인 화합물 5가 0.033 g 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.76 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.55-7.52 (m, 2 H), 7.42-7.37 (m, 1 H), 7.22-7.19 (m, 2 H), 6.80-6.75 (m, 1 H), 6.70-6.66 (m, 1 H), 5.58 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 14.5 Hz, 1 H). HPLC: 99.7%. MS (ESI): m/z 448 [M⁺+1].

실시예 6

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1 H -테트라졸-1-일)-1-(5-(3-(트리플루오르메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (6)

1에 적용된 조건 하에서 노란색 고체인 화합물 6이 0.028 g 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.76 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 7.98 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.57-7.49 (m, 3 H), 7.41-7.33 (m, 3 H), 6.80-6.75 (m, 1 H), 6.70-6.66 (m, 1 H), 5.59 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 14.5 Hz, 1 H). HPLC: 97.2%. MS (ESI): m/z 514 [M⁺+1].

실시예 7

2-(2, 4-디플루오르페닐)-1, 1-디플루오르-3-(1 H -테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메톡시) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (7)

THF (30 mL) 및 물 (14 mL) 내의 브로모에폭사이드 C (0.5 g, 1.38 mmol)의 교반된 용액으로 상온의 비활성 환경에서 4-(트리플루오르메톡시)페닐보론산 (0.22 g, 1.1 mmol), Na₂CO₃ (0.32 g, 3.1 mmol) 및 Pd(dppf)₂Cl₂(0.28 g, 0.34 mmol)가 첨가되었다. 30분동안 아르곤을 처리한 후, 반응 혼합물은 75 ℃로 가열되었으며, 4시간동안 교반되었다. TLC에 의해 반응 과정이 관찰되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었으며, 셀라이트 패드(celite pad)를 통해 여과되었다. 여과액은 감압 하에서 농축되었으며; 얻어진 잔여물은 에틸아세테이트(30 mL)로 용해되었다. 유기층은 물, 식염수로 세척되었고, 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며 감압 하에서 농축되었다. 조화합물은 고체인 짝지움(coupled) 생성물(0.45 g, 1.0 mmol, 73%)을 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.87 (s, 1 H), 7.90 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.66-7.54 (m, 3 H), 7.49-7.34 (m, 3 H), 6.90-6.70 (m, 2 H), 3.49 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.02-2.95 (m, 1 H). 질량: m/z 444 [M⁺+1].

DMF (10 mL) 내의 짝지움 생성물(0.45 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액으로 상온의 비활성 환경에서 K₂CO₃(70 mg, 0.5 mmol)가 첨가된 후, 1H-테트라졸(70 mg, 1.0 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃에서 4시간동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압 하에서 제거되었고, 얻어진 잔여물은 물(15 mL)에 용해되었으며, 에틸아세테이트(2 X 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물, 식염수로 세척되었고, 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며 감압 하에서 농축되었다. 조화합물은 흰색 고체인 7 (0.19 g, 0.37 mmol, 36 %)를 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.76 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.97 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.60-7.56 (m, 3 H), 7.43-7.36 (m, 3 H), 6.80-6.76 (m, 1 H), 6.70-6.67 (m, 1 H), 5.57 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 14.5 Hz, 1 H). HPLC: 98.3%. 질량: m/z 513.9 [M⁺+1].

거울상이성질체의 카이랄 정제 HPLC:

순상(normal-phase) 정제 고성능액체크로마토그래피(Chiralpak AD-H, 250 x 21.2 mm, 5μ; 이동상으로 (A) n-헥산 - (B) IPA (A:B : 70:30) 사용; 유량: 15 mL/min)에 의해 7 (17.8 g, 34.6 mmol)의 거울상이성질체가 7(+) (6.0 g) 및 7(-) (5.8 g)로 분리되었다.

7 (+)의 분석 데이터:

HPLC: 99.8%.

카이랄 HPLC: R_t= 9.88 min (Chiralpak AD-H, 250 x 4.6mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 (B) IPA (7/3): A: B (70:30); 유량: 1.00 mL/min)

광회전도 [α]_D ²⁵: + 19° (C = 0.1 % in MeOH).

실시예 8

1-(5-(3-클로로페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1 H -테트라졸-1-일)프로판-2-올 (8)

1에 적용된 조건 하에서 흰색 고체인 화합물 37이 0.028 g 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.76 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 7.97 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.56-7.54 (m, 2 H), 7.46-7.43 (m, 3 H), 7.40-7.35 (m, 1 H), 6.80-6.75 (m, 1 H), 6.70-6.66 (m, 1 H), 5.59 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 14.5 Hz, 1 H). HPLC: 98.79%. MS (ESI): m/z 463.9 [M⁺].

실시예 9

1-(5-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1 H -테트라졸-1-일)프로판-2-올 (9)

1에 적용된 조건 하에서 흰색 고체인 화합물 9이 0.027 g 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.75 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.49 (s, 4 H), 7.42-7.37 (m, 1 H), 6.79-6.76 (m, 1 H), 6.70-6.67 (m, 1 H), 5.58 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 14.5 Hz, 1 H). HPLC: 99.07%. MS (ESI): m/z 463.9 [M⁺].

거울상이성질체의 카이랄 정제 HPLC:

순상(normal-phase) 정제 고성능액체크로마토그래피(Chiralpak IC, 250 x 21.1 mm, 5μ; 이동상으로 (A) n-헥산 - (B) 에탄올 (A:B : 75:25) 사용; 유량: 15 mL/min)에 의해 9 (200 mg, 0.4 mmol)의 거울상이성질체가 9(+) (62 mg) 및 9(-) (55 mg)로 분리되었다.

9 (+)의 분석 데이터:

HPLC: 100%

카이랄 HPLC: R_t= 15.3 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 (B) 에탄올: A: B (75:25); 유량: 1.00 mL/min)

광회전도 [α]_D ²⁵: + 26.5°(메탄올 내 C = 0.1 %).

실시예 10

2-(2,4-디플루오르페닐)-1-(5-(2,5-디플루오르페닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오르-3-(1 H -테트라졸-1-일)프로판-2-올 (10)

1에 적용된 조건 하에서 노란색 고체인 화합물 10이 0.022 g 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.76 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.41-7.36 (m, 1 H), 7.20-7.11 (m, 3 H), 6.79-6.75 (m, 1 H), 6.70-6.67 (m, 1 H), 5.60 (d, J =14.5 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 14.5 Hz, 1 H). HPLC: 98.68%. MS (ESI): m/z 466 [M⁺].

실시예 11

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1 H -테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (11)

1에 적용된 조건 하에서 고체인 화합물 11이 0.33 g 제조되었다. 전구체인 1-브로모-4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)벤젠은 하기에 기재된 단일 단계에 따라 제조되었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.76 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.42- 7.37 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79- 6.75 (m, 1 H), 6.69- 6.66 (m, 1 H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 5.14 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 4.44 - 4.39 (m, 2 H). HPLC: 99.1%. MS (ESI): m/z 528 [M⁺+1].

(+)-11의 카이랄 정제 HPLC 방법:

컬럼: Chiralpak IA, 250 x 4.6mm, 5u

이동상: A) n-헥산, B) IPA

등용매(isocratic): A: B (65:35)

유량: 1.00 mL/min

광회전도 [α] _D : + 24° (C = 0.1 % in MeOH).

1-브로모-4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)벤젠

DMF (20 mL) 내의 트리플루오르에틸 토실레이트(1.5 g, 5.8 mmol)의 교반된 용액으로 상온의 비활성 환경에서 K₂CO₃(4 g, 29.4 mmol)가 첨가되고, p-브로모 페놀 (1.1 g, 6.46 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 120 ℃에서 6시간동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압 하에서 증발되었으며; 잔여물은 물 (5 mL)로 희석되었으며 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출되었다. 유기층은 물, 식염수로 세척되었고, 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며 진공 내에서 여과 및 농축되었다. 조화합물은 반고체인 목적하는 생성물(0.8 g, 3.13 mmol, 53.3%)을 얻기 위해 5% EtOAc/헥산으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.44 - 7.38 (m, 2 H), 6.86-6.80 (m, 2 H), 4.38- 4.25 (m, 2 H).

실시예 12

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(2,2,3,3,3-펜타플루오르프로폭시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (12)

건조된 CH₂Cl₂ (100 mL) 내의 트리플루오르에탄올(10 g, 0.06 mol)의 교반된 용액으로 상온에서 DIPEA (29 mL, 0.16 mol)가 첨가되었으며, 반응 혼합물은 -78 ℃로 냉각되었다. -78 ℃에서 반응 혼합물로 트리플릭산 무수물(13.5 mL, 0.07 mol)이 한방울씩 첨가되었다. 30분동안 교반된 후, 반응 혼합물은 -30 ℃로 가온되었으며, 30분동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (200 mL)로 처리되었으며, CH₂Cl₂ (2 x 300 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 1 N HCl, 물로 세척되었고, 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며 여과되었다. DMF (100 mL) 내의 4-브로모페놀 (4 g, 0.02 mol), Cs₂CO₃(15 g, 0.04 mol)의 교반된 용액으로 상온에서 CH₂Cl₂층(H)이 첨가되었으며, 16시간동안 교반되었다. TLC에 의해 반응 과정이 관찰되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되었으며, CH₂Cl₂ (2 x 250 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며, 감압 하에서 여과 및 농축되었다. 얻어진 조물질은 액체인 화합물 F (3.5 g, 11.5 mmol, 50%)를 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 60-120 메쉬)로 정제되었다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.46-7.38 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 2H), 4.45-4.32 (m, 2H).

건조 에테르 (250 mL) 내의 n-BuLi (21 mL, 33.13 mmol, 헥산 내의 1.5 M)의 교반된 용액으로 -78 ℃에서 에테르(50 mL) 내의 화합물 C (8 g, 22.09 mmol)의 용액이 첨가되었다. 30분동안 교반된 후, -78 ℃에서 반응 혼합물로 트리메틸 붕산염 (5 mL, 44.19 mmol)이 첨가되었으며, 10분동안 교반되었다. 반응 혼합물은 상온으로 가온되었으며, 30분동안 교반되었다. 반응 혼합물은 아세트산(40 mL)으로 처리되었고, 물(120 mL)로 희석되었으며, 상온에서 1시간동안 교반되었다. 반응 혼합물은 2N NaOH를 첨가하여 2N pH~12로 염기화되었고, 유기층은 분리되었으며, 수용성층은 1N HCL을 사용하여 pH~6으로 산성화되었다. 수용성층은 CH₂Cl₂ (2 x 500 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na₂SO₄ 로 건조되었으며, 감압 하에서 갈색, 흰색 고체인 화합물 E (7 g, 21.4 mmol, 97%)를 얻기 위해 농축되었다. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : δ 8.81 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.35 (m, 1 H), 6.93-6.87 (m, 2 H), 3.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.99-2.98 (m, 1 H). MS (ESI): m/z 328.1 [M⁺+1].

THF/H₂O (175 mL, 4: 1) 내의 보론산 E (3.5 g, 10.7 mmol), 화합물 F (3.3 g, 10.7 mol) 및 K₂CO₃ (4.5 g, 32.1 mmol)의 혼합물을 30분동안 진공상태로 만들었다. 비활성 환경 하에서 반응 혼합물로 Pd (dppf)₂Cl₂ (0.7 g, 1.07 mmol)가 첨가되었으며, 생성된 혼합물은 70 ℃에서 2시간동안 교반되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었으며, 휘발성 물질은 감압 하에서 제거되었다. 얻어진 조물질은 황백색인 화합물 G (2.3 g, 4.53 mmol, 43%)를 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 60-120 메쉬)로 정제되었다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.2,8.0 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.89-6.70 (m, 2H), 4.48(q, J = 12.4 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H).

DMF (150 mL) 내의 화합물 G (10.5 g, 20.7 mmol)의 교반된 용액으로 상온에서 K₂CO₃(3.4 g, 20.7 mmol)가 첨가된 후 1H-테트라졸(2.6 g, 37.1 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 16시간동안 70 ℃로 가열되었다. TLC에 의해 반응 과정이 관찰되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었으며, 물(300 mL)로 희석되었다. 수용성 층은 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출되었다. 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며, 진공 내에서 농축되었다. 조화합물은 흰색 고체인 12 (6 g, 10.38 mmol, 50.4%)를 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 60-120 메쉬)로 정제되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 12.0 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 578.1 [M⁺+1].

거울상이성질체의 카이랄 정제 HPLC:

순상(normal-phase) 정제 고성능액체크로마토그래피(Chiralpak IA, 250 x 21.2 mm, 5μ; 이동상으로 (A) n-헥산 - (B) 에탄올 (A:B: 80:20) 사용; 유량: 12 mL/min)에 의해 12 (6 g, 10.3 mmol)의 거울상이성질체가 12(+) (2.1 g) 및 12(-) (2.0 g)로 분리되었다.

12 (+)의 분석 데이터:

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 12.0 Hz, 2H). HPLC: 98.1%. MS (ESI): m/z 578.1 [M⁺+1].

카이랄 HPLC: R_t= 14.12 min (Chiralpak IA, 250 x 4.6mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 (B) 에탄올 (A:B : 80:20); 유량: 1.00 mL/min).

광회전도 [α]_D ²⁵: + 22.3° (메탄올 내의 C = 0.1 % w/v).

실시예 13

2-(2,4-디플루오르페닐)-1, 1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페닐)피리딘-2-일) 프로판-2-일 3-아미노프로파노에이트 (13)

DMF (10 mL) 내의 N-Boc-β-Ala-OH (1 g, 5.29 mmol), N-하이드록시석신이미드 (0.9 g, 7.82 mmol)의 혼합물로 5 ℃에서 HOBt (0.7 g, 5.25 mmol) 및 EDCI.HCl (1 g, 5.23 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온으로 가열되었으며, 16시간동안 교반되었다. TLC에 의해 반응 과정이 관찰되었다. 반응은 물로 처리되었으며, 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물(3 x 100 mL), 식염수(150 mL)로 세척되었고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조되었으며 감압 하에서 농축되었다. 조화합물은 흰색 고체인 N-Boc-β-Ala-OSu (1.1 g, 조생성물)를 얻기 위해 에테르 (2 x 25 mL)로 분말화되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 5.10 (bs, 1H), 3.52 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85-2.82 (m, 6H), 1.31 (s, 9H).

건조된 THF (20 mL) 내의 11-(+) (0.2 g, 0.38 mmol) 부유액으로 0 ℃에서 NaH (0.02 g, 1.17 mmol)이 첨가되었으며, 상온에서 30분동안 교반되었다. 반응 혼합물로 N-Boc-β-Ala-OSu (0.21 g, 0.70 mmol)이 첨가되었으며, 상온에서 16시간동안 교반되었다. TLC에 의해 반응 과정이 관찰되었다. 반응 혼합물 얼음물로 처리되었으며, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조되었고, 조생성물을 얻기 위해 감압 하에서 농축되었으며, 정제 TLC에 의해 분리되어 화합물 I (38 mg, 0.06 mmol, 15%)이 생성되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 9.27 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14-7.13 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.09 (dd, J = 2.5, 15.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 2.5, 15.0 Hz, 1H), 5.23 (bs, 1H), 4.45-4.40 (m, 2H), 3.46 (bs, 2H), 2.82-2.69 (m, 2H), 1.28 (s, 9H). MS (ESI): 699.3 [M⁺+1].

1, 4-디옥산 (2 mL) 내의 화합물 I (0.03 g, 0.05 mmol)의 교반된 용액으로 5℃에서 4 M HCl 용액이 첨가되었으며, 상온에서 4시간동안 교반되었다. TLC에 의해 반응 과정은 관찰되었다. 휘발성 물은 감압 하에서 증발되었다. 얻어진 조생성물은 흰색 고체인 13 (0.018 g, 0.02 mmol, 55%)을 얻기 위해 디에틸에테르 (2 x 25 mL)로 분말화되었다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) : δ 9.67 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H). HPLC: 93.64%. MS (ESI): 599.4 [M⁺+1].

실시예 14

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-일 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드 (14)

건조된 THF (30 mL) 내의 11-(+) (0.1 g, 0.18 mmol)의 부유액으로 5 ℃에서 NaH (0.01 g, 0.41 mmol)가 첨가되었으며, 상온에서 40분동안 교반되었다. 반응 혼합물로 N-Boc-Gly-OSu (0.1 g, 0.37 mmol)이 첨가되었으며, 상온에서 16시간동안 교반되었다. TLC에 의해 반응 과정이 관찰되었다. 반응은 얼음물로 처리되었으며, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조되었고, 조생성물을 얻기 위해 감압 하에서 농축되었으며, 화합물 J (29 mg, 0.04 mmol, 24%)를 얻기 위해 정제 TLC로 분리되었다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) : δ 9.34 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.64 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.5, 15.0 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 3.5, 15.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 5.0, 18.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H). MS (ESI): 685.3 [M⁺+1].

1, 4-디옥산(2 mL) 내의 화합물 J (0.02 g, 0.04 mmol)의 교반된 용액으로 5 ℃에서 1, 4-디옥산(1 mL) 내의 4 M HCl 용액이 한방울씩 첨가되었으며, 상온에서 4시간동안 교반되었다. TLC에 의해 반응 과정이 관찰되었다. 휘발성 물질은 감압 하에서 증발되었다. 얻어진 조생성물은 흰색 고체인 14 (14 mg, 0.02 mmol, 60%)를 얻기 위해 디에틸 에테르 (3 x 25 mL)로 분말화되었다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) : δ 9.68 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.45-8.43 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.24-7.23 (m, 3H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.18 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.57(d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 18.5 Hz, 1H). HPLC: 93.54%. MS (ESI): 585 [M⁺+1].

실시예 15

2-(2,4-디플루오르페닐)-1, 1-디플루오르-3-(1H-피라졸-3-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메톡시) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (15)

DMSO (300 mL) 내의 구리 분말(27 g, 0.42 mol) 부유액으로 에틸 브로모 디플루오르 아세테이트(27 mL, 0.21 mol)이 첨가되었으며, 상온에서 1시간동안 교반되었다. 그리고 나서, 2,5-디브로모피리딘(25 g, 0.10 mol)이 첨가되었으며, 상온에서 15시간동안 교반되었다. TLC에 의해 반응 과정이 관찰되었다. 반응은 포화된 NH₄Cl 용액 (200 mL) 으로 처리되었으며, DCM (3 x 250 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물, 식염수로 세척되었고, 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며 조생성물을 얻기 위해 감압 하에서 농축된 후 옅은 노란색 오일인 화합물 K (19 g, 67.8 mmol, 64%)을 얻기 위해 감압 하에서 증류하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.71 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 2H),1.39-1.31 (m, 3H).

디에틸 에테르 (100 mL) 내의 2,4-디플루오르브로모 벤젠 (7.6 mL, 67.8 mmol)의 교반된 용액으로 -78 ℃에서 n-BuLi (42 mL, 67.85 mmol, 헥산 내의 1.6 M)이 첨가되었다. -78 ℃에서 45분동안 교반된 후, 디에틸 에테르(100 mL) 내의 에스테르 K (19 g, 67.8 mmol) 용액으로 반응 혼합물이 첨가되었으며, -78 ℃의 비활성 환경에서 1시간동안 교반되었다. 반응 혼합물은 상온으로 가열되었으며, 상온에서 3시간동안 교반되었다. TLC에 의해 반응 과정이 관찰되었다. 반응은 포화된 NH₄Cl 용액(200 mL)으로 처리되었으며, 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물, 식염수로 세척되었고, 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며, 감압 하에서 농축되었다. 조 화합물은 노란색 액체인 L (13 g, 37.3 mmol, 55%)를 얻기 위해 2% EtOAc/헥산으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100-200 메쉬)로 정제되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.62 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.88-6.78 (m, 1H). MS (ESI): 347[M⁺+1], 349 [M⁺+2].

THF (30 mL) 및 물 (10 mL) 내의 케톤 L (1.0 g, 2.87 mmol)이 교반된 용액으로 상온의 비활성 환경에서 (4-(트리플루오르메톡시)페닐보론산(591 mg, 2.87 mmol), NaHCO₃ (782 mg, 7.18 mmol) 및 Pd(dppf)₂Cl₂(586 mg, 0.718 mmol)이 첨가되었다. 30분동안 아르곤을 처리한 후, 반응 혼합물은 65 ℃로 가열되었으며, 2시간동안 교반되었다. TLC에 의해 반응 과정이 관찰되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었으며, 셀라이트 패드를 통해 여과되었다. 여과액은 감압하에서 농축되었으며, 얻어진 잔해물은 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)에 용해되었다. 유기층은 물, 식염수로 세척되었고, 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며, 감압 하에서 농축되었다. 조화합물은 점성의 노란색 고체인 M (980 mg, 2.28 mmol, 79%)을 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 100-200 메쉬)로 정제되었다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.77 (s, 1H), 8.12-8.03 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05-6.96 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H). 질량: m/z 430 [M⁺+1].

건조된 THF (5 mL) 내의 Mg (50 mg, 2.08 mmol) 및 HgCl₂ (47 mg, 0.17 mmol)의 혼합물로 상온의 비활성 환경에서 프로파길(propargyl)브로마이드(0.05 mL, 0.34 mmol)가 첨가되었으며, 20분동안 교반되었다. 그리고 나서, 반응 혼합물은 -20 ℃로 냉각되었고, 케톤 M (150 mg, 0.348 mmol) 및 THF (5 mL) 내의 프로파길 브로마이드의 남아있는 부분 (0.05 mL, 0.34 mmol)이 첨가되었으며, -20 ℃에서 2시간동안 교반되었다.TLC에 의해 반응 과정이 관찰되었다. 반응물은 포화된 NH₄Cl 용액으로 처리되었으며, CH₂Cl₂ (3 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물, 식염수로 세척되었고, 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며, 진공 내에서 농축되었다. 조생성물은 고체인 N (110 mg, 0.23 mmol, 67%)을 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100-200 메쉬) 로 정제되었다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.86 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88-6.73 (m, 2H), 6.36 (brs, 1H), 3.46 (dd, J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 16.8, 2.6 Hz, 1H), 1.85 (t, J = 2.6 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 470 [M⁺+1].

TMSCHN₂ (1 mL, 1.15 mmol) 내의 N (110 mg, 0.23 mmol) 용액은 120 ℃에서 15시간동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압 하에서 증발되었으며, 얻어진 조물질은 황백색 고체인 15 (35 mg, 0.06 mmol, 29%)를 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 100-200 메쉬)로 정제되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.80 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 3H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 6.83 (br s, 1H), 6.70-6.65 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 15.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 512 [M⁺+1]. HPLC: 95.6%.

실시예 16

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-플루오르페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 (16)

THF: H₂O (20 mL, 4:1 혼합물) 내의 5-브로모-2-((2-(2,4-디플루오르페닐)옥시란-2-일)디플루오르메틸)피리딘 (C) (1.0 g, 2.7 mmol)의 교반된 용액으로 상온에서 (4-플루오르페닐)보론산(378 mg, 2.7 mmol)이 첨가된 후 K₂CO₃ (1.1 g, 8.1 mmol)이 첨가되었으며, 45분동안 비활성 기체를 처리함으로써 진공 상태로 만들어졌다. 생성된 반응 혼합물에 Pd(dppf)₂Cl₂ (197 mg, 0.27 mmol)가 첨가되었으며, 상온에서 20분동안 진공 상태로 만들어졌다. 반응 혼합물은 60 ℃로 가열되었으며, 4시간동안 교반되었다. (TLC에 의해) 출발 물질이 완전히 소진된 후, 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고, 물로 희석되었으며, 유기층을 분리하고; 수용성층은 EtOAc (2 × 20 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며, 조생성물을 얻기 위하여 감압 하에서 농축되었다. 조물질은 무색의 반고체인 O (0.9 g, 2.38 mmol, 86%)를 얻기 위하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)로 정제되었다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.62-7.36 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.90-6.70 (m, 2H), 3.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H).

DMF 내의 화합물 O (0.3 g, 0.79 mmol)가 교반된 용액으로 상온의 비활성 환경에서 K₂CO₃ (109 mg, 0.79 mmol)가 첨가된 후 1,2,4-트리아졸 (81 mg, 1.18 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃로 가열되었으며, 16시간동안 교반되었다. (TLC에 의해) 출발 물질이 완전히 소진된 후, 반응 혼합물은 물로 희석되었으며, 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며, 조생성물을 얻기 위하여 감압 하에서 농축되었다. 조물질은 황백색 고체인 16 (250 mg, 0.56 mmol, 72.6%)를 얻기 위하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 40% EtOAc/헥산)로 정제되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.72 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.77-6.71 (m, 3H), 5.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 14.0 Hz, 1H). MS (ESI): 447 [M⁺+1]. HPLC: 98.36%.

실시예 17

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (17)

THF: H₂O (40 mL, 4:1 혼합물) 내의 에폭시 브로마이드 (C) (190 mg, 0.52 mmol)의 교반된 용액으로 상온에서 (4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페닐)보론산 (174 mg, 0.57 mmol)가 첨가된 후 K₂CO₃ (215 mg, 1.56 mmol)가 첨가되었으며, 30분동안 비활성 기체를 처리하여 진공 상태로 만들어졌다. 생성된 반응 혼합물에 Pd(dppf)₂Cl₂ (20 mg, 0.027 mmol)가 첨가되었으며, 상온에서 20분동안 진공 상태로 만들어졌다. 그리고 나서, 반응 혼합물 은 70 ℃로 가열되었으며, 2시간동안 교반되었다. TLC에 의해 반응 과정이 관찰되었다; 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고, EtOAc (20 mL)로 희석되었으며, 셀라이트 패드를 통해 여과되었다. 수집된 여과액은 물 (2 × 50 mL)로 세척되었다. 분리된 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며, 조생성물을 얻기 위하여 감압 하에서 농축되었다. 조물질은 황백색 고체인 P (0.2 g, 0.43 mmol, 84%)를 얻기 위하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 15% EtOAc/헥산)로 정제되었다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.48-7.36 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 2H), 6.89-6.70 (m, 2H), 4.42 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H). MS (ESI): m/z 458 [M⁺+1].

DMF (20 mL) 내의 화합물 P (0.2 g, 0.43 mmol)의 교반된 용액으로 상온의 비활성 환경에서 K₂CO₃ (91 mg, 0.65 mmol)가 첨가된 후 1,2,4-트리아졸 (61 mg, 0.87 mmol)가 첨가되었다. 그리고 나서, 반응 혼합물은 75 ℃로 가열되었으며, 7시간동안 교반되었다. (TLC에 의해) 출발 물질이 완전히 소진된 후, 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고, 물로 희석되었으며 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며, 조생성물을 얻기 위하여 감압 하에서 농축되었다. 조물질은 황백색 고체인 17 (160 mg, 0.303 mmol, 70%)을 얻기 위하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 40% EtOAc/헥산)로 정제되었다.

거울상이성질체의 카이랄 정제 HPLC

순상(normal-phase) 정제 고성능액체크로마토그래피 (Chiralpak IC, 250 x 19 mm, 5μ; 이동상으로 (A) n-헥산 - (B) IPA (A:B : 60:40) 사용; 유량: 15 mL/min, WL 265 nm)에 의해 17 (100 mg, 0.18 mmol)의 거울상이성질체가 분리되어 목적하는 (+)-17 (28 mg) (분획-II) 및 (-)-17 (28 mg) (분획-I)이 얻어졌다.

(+)-17

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.72 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.77-6.70 (m, 3H), 5.38 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 8.0 Hz, 2H).

광회전도 [α]_D ^24.5: +13.96 º (메탄올 내의 C = 0.1% w/v).

카이랄 HPLC: 99.9% ee (R_t= 13.9 min) (Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상으로 n-헥산:IPA (60:40) 사용; 유량: 1 mL/min, WL 265 nm).

MS (ESI): m/z 527 [M⁺+1]

HPLC: 99.86%.

실시예 18

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (18)

THF: H₂O (24 mL, 7:5 혼합물) 내의 에폭시 브로마이드 (C) (0.7 g, 1.93 mmol)의 교반된 용액으로 상온에서 4-(트리플루오르메톡시)페닐보론산 (398 mg, 1.93 mmol)이 첨가된 후 Pd(dppf)₂Cl₂ (394 mg, 0.48 mmol) 및 Na₂CO₃ (526 mg, 4.83 mmol)이 첨가되었으며, 45분동안 아르곤 기체가 주입되었다. 생성된 반응 혼합물 환류온도에서 3시간동안 교반되었다. (TLC에 의해) 출발 물질이 완전히 소진된 후, 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고, EtOAc (20 mL)로 희석되었으며, 셀라이트 베드를 통해 여과되었다. 수집된 여과액은 물, 식염수로 세척되었고, 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며, 조생성물을 얻기 위하여 감압 하에서 농축되었다. 조물질은 황백색 고체인 화합물 Q (0.65 g, 1.46 mmol, 76%)를 얻기 위하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 5% EtOAc/헥산)로 정제되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.86 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 3.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 444 [M⁺+1].

DMF (5 mL) 내의 화합물 Q (0.2 g, 0.45 mmol)의 교반된 용액으로 상온의 비활성 환경에서 K₂CO₃ (62 mg, 0.45 mmol)가 첨가된 후, 1,2,4-트리아졸(46 mg, 0.67 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃로 가열되었으며, 3시간동안 교반되었다. (TLC에 의해) 출발 물질의 소진 후에, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었고, EtOAc (20 mL)로 희석되었으며, 물 및 식염수로 세척되었다. 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며, 조생성물을 얻기 위하여 감압 하에서 농축되었다. 조 물질은 황백색 고체인 18 (0.15 g, 0.29 mmol, 64.9%)를 얻기 위하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)로 정제되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77-6.70 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.39 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 513 [M⁺+1]. HPLC: 98.86%.

실시예 19

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (19)

DMF (5 mL) 내의 화합물 Q (0.2 g, 0.45 mmol)의 교반된 용액으로 상온의 비활성 환경에서 K₂CO₃ (62 mg, 0.45 mmol)가 첨가된 후, 1,2,3-트리아졸(46 mg, 0.67 mmol)이 첨가되었다. 그리고 나서, 반응 혼합물은 70 ℃로 가열되었으며, 3시간동안 교반되었다. (TLC에 의해) 출발 물질이 소진된 후, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었고, EtOAc (20 mL)로 희석되었으며, 물 및 식염수로 세척되었다. 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조되었으며, 조생성물을 얻기 위하여 감압 하에서 농축되었다. 조물질은 황백색 고체인 19 (0.1 g, 0.19 mmol, 43%)를 얻기 위하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 30% EtOAc/헥산)로 정제되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.71 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77-6.69 (m, 3H), 5.55 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 513 [M⁺+1]. HPLC: 98.99%.

실시예 20

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(2 H -테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (20)

화합물 1과 동일한 조건을 사용하여 P 및 테트라졸로부터 화합물 20이 제조되었다(0.020 g) : ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.74 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.84-6.69 (m, 2H), 5.83 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 8.5 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 528 [M⁺+1]. HPLC: 94.47%.

실시예 21

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(2 H -테트라졸-1-일)-1-(5-(3-(플루오르페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (21)

화합물 1과 동일한 조건을 사용하여 화합물 21이 제조되었다(0.017 g) : ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.76 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.73-6.69 (m, 1H), 5.84 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 448.1 [M⁺+1]. HPLC: 98.60%.

실시예 22

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(2 H -테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메틸페닐)피리딘-2-일) 프로판-2-올 (22)

화합물 1과 동일한 조건을 사용하여 화합물 22가 제조되었다(0.020 g) : ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.48-7.43 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.85 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 498.0 [M⁺+1]. HPLC: 97.72%.

실시예 23

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메틸페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (23)

화합물 1과 동일한 조건을 사용하여 화합물 23이 제조되었다(0.037 g) : ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.71 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51-7.435 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77-6.69 (m, 3H), 5.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 513.0 [M⁺+1]. HPLC: 98.99%.

실시예 24

4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페놀 (24)

화합물 1과 동일한 조건을 사용하여 화합물 24가 제조되었다(0.0109 g) : ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.76 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 5.13 (d, J = 14.0 Hz, 1H).

MS (ESI): m/z 445.9 [M⁺+1]. HPLC: 98.55%.

실시예 25

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(3-이소프로필페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (25)

화합물 1과 동일한 조건을 사용하여 화합물 25가 제조되었다(0.020 g) : ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.76 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 5H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 472.1 [M⁺+1]. HPLC: 99.50%.

실시예 26

2-(2,4-디플루오르페닐)-1-(5-(3,4-디플루오르페닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (26)

화합물 1과 동일한 조건을 사용하여 화합물 26이 제조되었다(0.029 g) : ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.75 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 5.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 466.0 [M⁺+1]. HPLC: 98.94%.

실시예 27

1-(5-(3-(디플루오르메톡시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (27)

화합물 1과 동일한 조건을 사용하여 화합물 27이 제조되었다(0.022 g) : ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.79 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.69-6.62 (m, 1H), 6.59 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 496.0 [M⁺+1]. HPLC: 92.30%.

실시예 28

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-((트리플루오르메틸)티오)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (28)

화합물 1과 동일한 조건을 사용하여 화합물 28이 제조되었다 (0.031 g): ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (br s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 530.0 [M⁺+1]. HPLC: 96.42%.

실시예 29 : 금속효소 활성

A. 최소 억제 농도(MIC)

표준 절차 (CLSI M27-A2)를 사용하여 화합물은 보통 계통인 진균, C. Albicans의 생장을 억제하는 효능이 평가되었다.

DMSO 내에서 시험 화합물 및 표준(standard)의 원액(stock solution)이 1,600 μg/mL (C. albicans)로 제조되었다. 순차적인 11개의 1/2 희석된 화합물이 RPMI + MOPS 내의 96-웰 플레이트에 제조되었다. 검정 농도 범위는 6 - 0.016 μg/mL (C. albicans)이었다. C. albicans 의 세포 부유액은 제조되었으며, 약 3.7 × 10³ 집락형성단위/mL(cfu/mL)의 농도로 각 웰에 첨가되었다. 모든 시험은 2번 진행되었다. 접종된 플레이트는 35 ± 1 ℃에서 약 48시간동안 배양되었다. 배양이 완료되면, 각 플레이트의 웰은 진균 생장의 존재가 육안으로 평가되었다.

플루코나졸 및 시험 화합물에 있어서, MIC는 생장이 유의적으로 감소(약 50% 감소)되는 농도이다. 보리코나졸에 있어서, MIC는 C. albicans 생장이 50% (per CLSI, M27-A2) 감소되는 농도이다. QC 목적을 위해, C. krusei 분리균 ATCC 6258 (4.0 X 10³ cfu/mL)는 VOR 검정에 포함되었다. 상기 분리균은 보리코나졸에 대해 배향 성장(trailing growth)을 나타내지 않았으므로, MIC는 생장이 완전히 억제되는 농도이었다.

실시예 30 : 금속효소 선택성

A. 간(Liver) 시토크롬 P450 효소의 억제

각 시험 화합물 용액은 각각 DMSO:MeCN (50:50 v/v)로 단계 희석된 20000, 6000, 2000, 600, 200, 및 60 μM의 농도로 제조되었다. 그리고 나서, 개별검정 화합물 용액은 DMSO:MeCN:탈이온수 (5:5:180 v/v/v)로 20배 희석되어 1000, 300, 100, 30, 10, 및 3 μM의 농도로 제조되었다. 동질효소 억제제의 혼합물(각각의 동질효소2C9, 2C19, 및 3A4의 특이적인 억제제인 설파페나졸, 트라닐사이프로민, 및 케토코나졸)은 DMSO : ACN (50:50 v/v)로 단계 희석되어 6000, 2000, 600, 200, 60, 20, 6, 및 2 μM 농도로 각 억제제를 포함하도록 제조되었다. 그리고 나서, 혼합된 억제제 용액은 DMSO:MeCN:탈이온수 (5:5:180 v/v/v)로 20배 희석되어 300, 100, 30, 10, 3, 1, 및 0.1 μM의 농도로 제조되었다. 최종 반응 혼합물 내의 시험 화합물 또는 억제제 혼합물에 포함되는 유기 용매의 함량은 2% v/v이다.

혼주(pooled) 인간 간-마이크로좀 부유액 (20 mg/mL)은 5 mg/mL 부유액을 얻기 위하여 인산완충액으로 희석되었다. NADPH 용액은 5 mM 농도로 인산완충액 내에서 제조되었다.

각 기질의 분리된 원액은 DMSO:MeCN (50:50 v/v) 내에서 제조되었고, 혼합되었으며, 각 기질의 실험적으로 결정된 K_m 농도의 5배를 포함하는 단일 용액을 얻기 위하여 인산왕충액 내에서 희석되었다. 최종 반응 혼합물 내의 기질 혼합물에 포함되는 유기 용매의 함량은 1% v/v이다.

기질 용액 및 마이크로좀 부유액은 1:1 부피비로 화합되고, 혼합되었으며 PCR 플레이트의 반응웰로 분배되었다. 각 농도의 개별검정 화합물 또는 복합 억제제 용액은 웰에 첨가되었으며, 반복적인 흡입-분주 순환(aspirate-dispense cycles)으로 혼합되었다. 활성 대조구에서, 블랭크 인산완충액 용액이 시험 화합물 용액 대신에 첨가되었다. 최초 반응을 위해 NADPH 용액을 첨가하기 전, 반응 혼합물은 약 2분동안 37 ℃에서 평형을 유지하였으며, 반응 혼합물은 파이펫으로 혼합되었다. NADPH가 첨가되고 10분 후, 반응 혼합물 차가운 아세토나이트릴로 처리되었다. 시료는 약 1분동안 오비탈 쉐이킹(orbital shaking)을 통해 혼합되었으며, 10분동안 2900 RCF에서 원심분리되었다. 상청액 부분은 양이온 모드 내에서 전자분무이온화 삼중사극자 질량 분석법에 의한 탐지와 함께 농도구배 역상(reverse-phase) HPLC로 분석되었다.

결과는 S자 모양 투여량(dose)-반응 곡선에 대응되었으며, 각 시험 화합물의 억제 효능은 이의 IC₅₀ 수치로 결정되었다.

결과

실시예	Candida MIC*	CYP2C9 IC50	CYP2C19 IC50	CYP3A4 IC50
1	≤0.016	>60	35	16
2	≤0.016	>60	>60	>60
16	0.002	4.3	4.1	1.4
17	≤0.001	40	40	5.8
18	≤0.001	3.1	11	3.8
플루코나졸	0.5	29	8.2	8.0
보리코나졸	0.016	14	15	13

*Candida albicans MIC(억제 농도 중앙값) 수치는 ug/mL로 표현되었으며; CYP IC50 는 uM로 표현된다.

화합물 실시예 3-15 및 19-28 는 <0.016-4.0 ug/mL 범위의 Candida MIC를 나타낸다.

참조 문헌의 포함

본 발명에서 인용되는 모든 참조 문헌 (논문, 특허등록공보, 특허공개공보, 및 계류중인 특허 출원 포함) 의 내용은 본원에 참고로서 명백히 포함된다.

등가물

본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본원에 개시된 본 발명의 특이적인 실시예의 수많은 등가물을 인식할 수 있거나, 반복 실험없이 알아낼 수 있다. 이러한 등가물은 청구항에 포함되도록 의도되어 있다.

Claims

화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 염,

여기서:
MBG는 테트라졸릴, 트리아졸릴, 또는 피라졸릴이며;
R₁은 플루오르이며;
R₂는 플루오르이며;
각 R₃는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, 시아노, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로, C₁-C₆ 할로알콕시이며,
R₄는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 할로로 선택적으로 치환된 페닐이며;
R₅는 H, 또는 아미노로 선택적으로 치환된 -C(O)C₁-C₆알킬이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
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제1항에 있어서,
상기 R₄는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 플루오르로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
제1항에 있어서,
상기 R₄는 2,4-디플루오르페닐인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R₅는 H인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R₅는 아미노 치환된 아실인 화합물.
제1항에 있어서,
R₁은 플루오르이며;
R₂는 플루오르이며;
R₄는 2,4-디플루오르페닐이며; 및
R₅는 H인 화합물.
제1항에 있어서,
각 R₃는 독립적으로 시아노, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로, C₁-C₆ 할로알콕시이며, 및 n은 1 또는 2인 화합물.
제11항에 있어서,
각 R₃는 독립적으로 시아노, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로, C₁-C₆ 할로알콕시이며, 및 n은 1인 화합물.
제1항에 있어서,
상기 화합물은
4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)벤조나이트릴 (1);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메틸)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (2);
3-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)벤조나이트릴 (3);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-이소프로폭시페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (4);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-플루오르페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (5);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(3-(트리플루오르메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (6);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (7);
1-(5-(3-클로로페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (8);
1-(5-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (9);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1-(5-(2,5-디플루오르페닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올(10);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (11);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(2,2,3,3,3-펜타플루오르프로폭시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (12);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2, 2, 2-트리플루오르에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-일 3-아미노프로파노에이트 (13);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-일 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드 (14);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-피라졸-3-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (15);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-플루오르페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 (16);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (17);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (18);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (19);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(2H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (20);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(2H-테트라졸-1-일)-1-(5-(3-(플루오르페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (21);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(2H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메틸페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (22);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오르메틸페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (23);
4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페놀 (24);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(3-이소프로필페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (25);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1-(5-(3,4-디플루오르페닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (26);
1-(5-(3-(디플루오르메톡시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (27);
2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-((트리플루오르메틸)티오)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (28); 중의 하나인 화합물.
제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 운반체를 포함하는, 전신성 진균증(systemic fungal infection), 피부 구조 진균증(skin structure fungal infection), 점막성 진균증(mucosal fungal infection), 표재성 진균증(superficial fungal infection), 조갑진균증(onychomycosis), 아스페르질루스증(Aspergillosis), 분아균증(Blastomycosis), 칸디다증(Candidiasis), 건선(psoriasis), 색소진균증(Chromomycosis), 콕시디오이드마이코시스증(Coccidioidomycosis), 크립토콕쿠스증(Cryptococcosis), 피부사상균증(Dermatophytoses), 히스토플라즈마증(Histoplasmosis), 각막진균증(Keratomycosis), 로보씨균증(Lobomycosis), 말라세지아 감염증(Malassezia infection), 털곰팡이증(Mucormycosis), 파라콕시디오이드균증(Paracoccidioidomycosis), 페니실리움 마르네페이 감염증(Penicillium marneffei infection), 페오하이포마이코시스증(Phaeohyphomycosis), 뉴모사이스티스 폐렴(Pneumocyctis pneumonia), 리노스포리듐증(Rhinosporidiosis), 스포로트리쿰증(Sporotrichosis), 트리코스포론증(Trichosporonosis), 접합균증(Zygomycosis), 샤가스 병, 아프리카 트리파노소마증, 레슈마니아증, 결핵, 한센병, 말라리아, 또는 두부 백선, 체부 백선, 무좀, 톤수란스, 전풍으로 이루어진 군에서 선택되는 금속효소 관련 질병 또는 장애의 치료용 약제학적 조성물.
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