CN103097374A - 金属酶抑制剂化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述具有金属酶调节活性的化合物，以及治疗由这些金属酶所介异的疾病、病症或其症状的方法。

Description

金属酶抑制剂化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2010年4月24日提交的美国临时专利申请第61/327,663号的权益，其全部教导并入本文以作参考。
背景技术
活的有机体已经形成了特异性地输入金属、将其运输至细胞内储存位点并最终将其运输至使用位点的紧密调节过程。金属比如锌和铁在生物系统内最重要的功能之一是实现金属酶的活性。金属酶是将金属离子引入到酶活性位点并利用金属作为催化过程的一部分的酶。所有表征过的酶中超过三分之一的酶是金属酶。
金属酶的功能高度依赖于酶的活性位点中金属离子的存在。已经认识到，与活性位点金属离子结合并使其失活的试剂显著地降低酶活性。自然界在不需要酶活性的时期采用相同的策略来使某些金属酶的活性降低。例如，蛋白质TIMP（金属蛋白酶的组织抑制剂）与多种基质金属蛋白酶的活性位点中的锌离子结合，并由此抑制酶活性。制药工业在治疗剂的设计中使用了相同的策略。例如，唑类抗真菌剂氟康唑和伏立康唑含有1-(1,2,4-三唑)基团，该基团与目标酶羊毛甾醇脱甲基酶的活性位点中的血红素铁结合，并由此使该酶失活。另一个实例包括锌结合氧肟酸基团，其已被引入到大多数已公开的基质金属蛋白酶和组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂中。另一个实例是锌结合羧酸基团，其已被引入到大多数已公开的血管紧张素转化酶抑制剂中。
在临床上安全有效的金属酶抑制剂的设计中，针对具体的靶标和临床适应症使用最适当的金属结合基团是重要的。如果利用结合弱的金属结合基团，效力可能不是最理想的。另一方面，如果利用结合非常紧密的金属结合基团，对靶标酶的选择性相对于对相关金属酶的选择性可能不是最理想的。缺乏最佳选择性可能由于对这些靶标外金属酶的非预期抑制而成为临床毒性的原因。这种临床毒性的一个实例为，目前可得的唑类抗真菌剂例如氟康唑和伏立康唑对人类药物代谢酶例如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的非预期抑制。据信，该靶标外抑制主要是由目前所使用的1-(1,2,4-三唑)与CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位点中的铁的无差别结合而引起的。另一个实例是在基质金属蛋白酶抑制剂的许多临床实验中观察到的关节痛。该毒性被认为是与因氧肟酸基团与靶标外活性位点中的锌的无差别结合而引起的靶标外金属酶抑制有关。
因此，寻找能够在效力与选择性之间实现更好平衡的金属结合基团仍然是重要目标，并且对实现解决当前治疗和预防疾病、病症及其症状方面未满足的需求的治疗剂和方法意义重大。
发明内容
本发明涉及调节金属酶活性的化合物（例如，本文描述的化合物中的任一种）、方法，以及治疗疾病、病症或其症状的方法。方法可包括本文的化合物。
式（I）的化合物、或其盐、溶剂合物、水合物或前药，其中：
Figure BDA00002628060600021
MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基或任选取代的吡唑基；
R1是卤素；
R2是卤素；
各个R3独立为烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基，
R4是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的芳基；
R5是H、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；
n为0、1、2或3。
另一方面是本文的式的化合物，其中MBG是任选取代的1H-四唑-1-基、任选取代的2H-四唑-2-基、任选取代的1H-1,2,4-三唑-1-基、任选取代的1H-1,2,3-三唑-1-基、或任选取代的1H-吡唑-3-基。
另一方面是本文的式的化合物，其中MBG是未被取代的1H-四唑-1-基、未被取代的2H-四唑-2-基、未被取代的1H-1,2,4-三唑-1-基、未被取代的1H-1,2,3-三唑-1-基、或未被取代的1H-吡唑-3-基。
另一方面是本文的式的化合物，其中MBG是1H-四唑-1-基。
另一方面是本文的式的化合物，其中R1是氟。
另一方面是本文的式的化合物，其中R2是氟。
另一方面是本文的式的化合物，其中R1和R2是氟。
另一方面是本文的式的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苯基。
另一方面是本文的式的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代的苯基。
另一方面是本文的式的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或3个独立的氟取代的苯基。
另一方面是本文的式的化合物，其中R4是2,4-二氟苯基。
另一方面是本文的式的化合物，其中R5是H。
另一方面是本文的式的化合物，其中R5是氨基取代的酰基。
另一方面是本文的式的化合物，其中：
R1是氟；
R2是氟；
R4是2,4-二氟苯基；且
R5是H。
另一方面是本文的式的化合物，其中：
各个R3独立为氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基，且
n为1或2。
另一方面是本文的式的化合物，其中：
各个R3独立为氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基，且
n为1。
另一方面是本文的式的化合物，其中：
各个R3独立为氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基，且
n为1。
另一方面是本文的式的化合物，其中：
各个R3独立为4-氰基、4-三氟甲基、3-氰基、4-异丙氧基、4-氟、3-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、3-氯、4-氯、2-氟、5-氟、4-(2,2,2-三氟乙氧基)、或4-(3,3,3-三氟、2,2-二氟丙氧基)。
一方面，式I的化合物为，其中该化合物抑制（或被识别为抑制）羊毛甾醇脱甲基酶（CYP51）。
一方面，式I的化合物为，其中该化合物被识别为具有针对靶标酶的活性范围和针对靶标外酶的活性范围（例如，白色念珠菌（C.albicans）MIC<0.02μg/mL且对于CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，IC50>16μM；白色念珠菌MIC<0.10μg/mL且对于CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，IC50>10μM；白色念珠菌MIC<0.5μg/mL且对于CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，IC50>15μM）。
本文的化合物包括其中化合物被识别为通过与金属形成一种或多种以下类型的化学相互作用或化学键而获得（至少部分获得）金属酶亲和性的化合物：σ键、共价键、配位共价键、离子键、π键、δ键、或反馈键（backbonding）相互作用。化合物还可以通过与金属的弱相互作用例如范德华相互作用、π阳离子相互作用、π-阴离子相互作用、偶极-偶极相互作用、离子-偶极相互作用来获得亲和性。一方面，化合物被识别为分别通过四唑基部分、三唑基部分、或吡唑基部分而具有与金属的结合相互作用。一方面，化合物被识别为通过1-四唑基部分而具有与金属的结合相互作用；另一方面，化合物被识别为通过1-四唑基部分的N2而具有与金属的结合相互作用；另一方面，化合物被识别为通过1-四唑基部分的N3而具有与金属的结合相互作用；另一方面，化合物被识别为通过1-四唑基部分的N4而具有与金属的结合相互作用。
用于评价金属-配体结合相互作用的方法在本领域内是已知的，如在参考文献中示例的，包括，例如Lippard和Berg的“Principles ofBioinorganic Chemistry（生物无机化学原理）”，University Science Books,(1994)；Basolo和Pearson John Wiley&Sons Inc的“Mechanisms ofInorganic Reactions（无机反应机理）”，第二版（1967年9月）；IvanoBertini、Harry Gray、Ed Stiefel、Joan Valentine的“Biological InorganicChemistry（生物无机化学）”，University Science Books(2007)；Xue等人“Nature Chemical Biology（自然化学生物学）”，vol.4,no.2,107-109(2008)。
在一些例子中，本发明的化合物选自式（I）的以下物质（及其药学上可接受的盐、溶剂合物、或水合物）。
4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄腈(1)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(2)；
3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄腈(3)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(4)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(5)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(7)；
1-(5-(3-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(8)；
1-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(9)；
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(2,5-二氟苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(10)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(11)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(12)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇3-氨基丙酸酯(13)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇2-氨基乙酸酯盐酸盐(14)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(15)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(16)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(17)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(18)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(19)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(20)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(氟苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(21)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(22)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(23)；
4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯酚(24)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-异丙基苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(25)；
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(26)；
1-(5-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(27)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(28)。
另一方面，本发明提供包括式I的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
其它方面，本发明提供在受试者中调节金属酶活性的方法，包括使该受试者与一定量的式I的化合物在足以调节金属酶活性的条件下接触。
一方面，本发明提供治疗患有或易患有金属酶相关的病症或疾病的受试者的方法，包括对受试者施用有效量的式I的化合物或药物组合物。
另一方面，本发明提供治疗患有或易患有金属酶相关的病症或疾病的受试者的方法，其中该受试者已经被鉴定为需要治疗金属酶相关的病症或疾病，该方法包括对需要治疗的所述受试者施用有效量的式I的化合物或药物组合物，从而为该受试者治疗所述病症。
另一方面，本发明提供治疗患有或易患有金属酶介导的病症或疾病的受试者的方法，其中该受试者已经被鉴定为需要治疗金属酶介导的病症或疾病，该方法包括对需要治疗的所述受试者施用有效量的式I的化合物或药物组合物，从而调节（例如，下调、抑制）所述受试者中的金属酶活性。
本文的方法包括其中疾病或病症由4-羟基苯丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶n、血管紧张素转化酶、芳香酶（CYP19）、钙调磷酸酶（calcineurin）、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚氧位甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛甾醇脱甲基酶（CYP51）、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶III、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶（CYP5a）、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、或黄嘌呤氧化酶中的任一种所介导的方法。
本文的方法包括其中疾病或病症由1-脱氧-d-木酮糖-5-磷酸还原异构酶（DXR）、17-α羟化酶（CYP17）、醛固酮合酶（CYP11B2）、氨基肽酶p、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-内酰胺酶、细胞色素P4502A6、d-ala d-ala连接酶、多巴胺β-羟化酶、内皮素转化酶-1、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酰基环化酶、乙二醛酶、血红素加氧酶、HPV/HSV E1解旋酶、吲哚胺2,3-双加氧酶、白三烯A4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脱甲酰基酶、磷酸二酯酶VII、释放酶（relaxase）、维甲酸羟化酶（CYP26）、TNF-α转化酶（TACE）、UDP-(3-O-(R-3-羟基十四酰基))-N-乙酰葡糖胺脱乙酰基酶（LpxC）、血管粘附蛋白-1（VAP-1）、或维生素D羟化酶（CYP24）中的任一种所介导的方法。
本文的方法包括其中疾病或病症是癌症、心血管病、炎性疾病、传染病、代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经系统（CNS）疾病、泌尿系疾病、或胃肠道疾病的方法。
本文的方法包括其中疾病或病症是前列腺癌、乳腺癌、炎性肠病、牛皮癣、全身性真菌感染、皮肤结构真菌感染、粘膜真菌感染、或甲癣的方法。
本文的方法包括其中疾病或病症是癌症、心血管病、内分泌疾病、炎性疾病、传染病、妇科病、代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经系统（CNS）疾病、泌尿系疾病、胃肠道疾病、浅表性真菌感染、粘膜真菌感染、全身性真菌感染、或甲癣的方法。
本文描述的方法包括其中受试者被鉴定为需要具体所述治疗的方法。鉴定受试者需要这样的治疗可以是在受试者或医护专业人员的判断之内，并且可以是主观的（例如，意见）或客观的（例如，通过测试或诊断方法可测量的）。
本发明的另一方面是包括本文的式（例如，式（I））的化合物和农业上可接受的载体的组合物。
本发明的另一方面是在植物中或植物上治疗或预防金属酶介导的疾病或病症的方法，包括使本文的化合物与该植物接触。
本发明的另一方面是在植物中或植物上抑制金属酶活性的方法，包括使本文的化合物与该植物接触。
具体实施方式
定义
为了可以更容易地理解本发明，为方便起见首先在此处对某些术语进行定义。
本文所使用的术语“治疗”障碍包括预防、改善、减轻和/或控制该障碍和/或会引发该障碍的病症。术语“治疗”（treating、treatment）是指减缓或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。根据本发明，“治疗”包括预防、阻断、抑制、减轻、保护、调节、逆转例如病症的不良作用的影响并使其出现减少。
本文所使用的“抑制”包括预防、降低和停止进展。注意“酶抑制”（例如，金属酶抑制）与其区分开并在以下描述。
术语“调节”是指响应于暴露至本发明的化合物，酶的活性增高或降低。
术语“分离的”、“纯化的”或“生物纯的”是指大体或基本上没有在其天然状态发现时通常伴有的组分的物质。通常使用分析化学技术例如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱来确定纯度和同质性。具体地，在实施方式中化合物为至少85%纯，更优选至少90%纯，更优选至少95%纯，且最优选至少99%纯。
术语“给药”或“施用”包括将化合物引入受试者以实施它们的预定功能的途径。可以使用的给药途径的例子包括注射（皮下注射、静脉注射、肠胃外注射、腹膜内注射、鞘内注射）、局部、口服、吸入、直肠和经皮。
术语“有效量”包括持续需要的时间段，可有效获得期望的结果的剂量的量。化合物的有效量可以根据例如如下的因素而变化：受试者的疾病状态、年龄、和体重、及化合物在受试者中引起期望的响应的能力。可以调节剂量方案以提供最佳的治疗反应。有效量还是抑制剂化合物的治疗有益作用胜于任何毒性或有害作用（例如副作用）的量。
本文中使用的短语“全身给药”、“全身地给药”、“外周给药”和“外周地给药”是指施用化合物、药物或其它材料以使其进入患者全身并由此进行代谢和其它类似的过程。
术语“治疗有效量”是指施用的化合物足以预防正在治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或一定程度上减轻正在治疗的病症或障碍的一种或多种症状的量。
化合物的治疗有效量（即有效剂量）可以在约0.005μg/kg至约200mg/kg体重，优选在约0.01mg/kg至约200mg/kg体重，更优选在约0.015mg/kg至约30mg/kg体重的范围内。在其它实施方式中，治疗有效量可以在约1.0pM至约10μM，在约1.0pM至约50μM，以及在约1.0pM至约100μM的范围内。技术人员应当理解的是，某些因素可影响有效治疗受试者所需的剂量，其包括但不限于，疾病或病症的严重程度、在先的治疗、受试者的一般健康状况和/或年龄、及其它存在的疾病。而且，用治疗有效量的化合物治疗受试者可以包括单一治疗，或优选地可以包括系列治疗。在一个实施例中，用约0.005μg/kg至约200mg/kg体重的化合物治疗受试者，每天1次，持续约1至10周，优选持续2至8周，更优选持续约3至7周，且更优选持续约4、5、或6周。在另一个实施例中，可以在慢性病症或疾病的情况中每天治疗受试者，持续数年。还可理解的是，用于治疗的化合物的有效剂量在具体治疗的期间内可以增加或降低。
术语“手性”是指具有与其镜像伙伴不重合的性质的分子，而术语“非手性”是指与其镜像伙伴重合的分子。
术语“非对映异构体”是指具有两个或更多个不对称中心并且其分子彼此不互为镜像的立体异构体。
术语“对映异构体”是指化合物的彼此镜像不重合的两个立体异构体。两个对应异构体的等摩尔混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋体”。
术语“异构体”或“立体异构体”是指化学组成相同但是原子或基团在空间上的布置不同的化合物。
术语“前药”包括具有可以在体内代谢的部分的化合物。通常，前药通过酯酶或通过其它机理在体内代谢成活性药物。前药及其用途的例子在本领域内公知（参见例如Berge等人(1977)“PharmaceuticalSalts（药物盐）”，J.Pharm.Sci.66:1-19）。可以在化合物最终分离和纯化期间原位制备前药，或者通过使游离酸形式的纯化化合物或羟基单独与合适的酯化剂反应来制备前药。羟基可以经羧酸的处理而转换成酯。前药部分的实例包括取代和未被取代的、支链或无支链的低级烷基酯部分（例如丙酸酯）、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯（例如二甲基氨基乙基酯）、酰基氨基低级烷基酯（例如乙酰氧基甲基酯）、酰氧基低级烷基酯（例如新戊酰氧基甲基酯）、芳基酯（苯基酯）、芳基低级烷基酯（例如苄基酯）、取代的（例如被甲基、卤素或甲氧基取代基取代的）芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺和羟基酰胺。优选的前药部分为丙酸酯和酰基酯。也包括在体内通过其它机理转化成活性形式的前药。在一些方面，本发明的化合物是任何本文的式的前药。
术语“受试者”是指例如哺乳动物的动物，包括但不限于，灵长类动物（比如，人）、牛、羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等等。在某些实施方式中，受试者是人。兽医用途或应用是指其中受试者为动物而非人类的用途。
术语“一个/一种（a，an）”和“该（the）”在本申请包括权利要求中使用时意指“一个或多个/一种或多种”。因此，例如，提及“一种样品”除非上下文与此相反地明确说明（例如，多个样品），包括多个样品，等等。
贯穿本说明书和权利要求，词语“包括（comprise、comprises、comprising）”用于非排他性的意思，除非上下文另有需要。
当提及数值时本文所使用的术语“约”在一些实施方式中意在包括指定量的±20%的差异，在一些实施方式中意在包括指定量的±10%的差异，在一些实施方式中意在包括指定量的±5%的差异，在一些实施方式中意在包括指定量的±1%的差异，在一些实施方式中意在包括指定量的±0.5%的差异，且在一些实施方式中意在包括指定量的±0.1%的差异，因为这些差异适于实施所公开的方法或采用所公开的组合物。
本文中使用词语“抑制剂”意指表现出抑制金属酶的活性的分子。本文的“抑制”是指与没有抑制剂情况下的金属酶活性相比，金属酶的活性降低。在一些实施方式中，术语“抑制”是指金属酶活性降低至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约25%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、或至少约95%。在其它实施方式中，抑制是指金属酶活性降低约5%至约25%、约25%至约50%、约50%至约75%、或约75%至100%。在一些实施方式中，抑制是指金属酶活性降低约95%至100%，例如活性降低95%、96%、97%、98%、99%、或100%。可使用多种本领域技术人员认可的技术来测量这样的降低。下面描述用于测量各个活性的具体检定。
此外，本发明的化合物包括具有以下任一几何形状的烯烃：“Z”是指被称为“顺式”（相同侧）构型的几何形状而“E”是指被称为“反式”（相反侧）构型的几何形状。对于手性中心的命名法，术语“d”和“l”构型通过IUPAC命名法（IUPAC Recommendation）而定义。对于下述术语的使用，非对映异构体、外消旋体、差向异构体和对映异构体将以其常见语境使用以描述制剂的立体化学。
本文使用的术语“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链或支链烃基。术语“低级烷基”是指C1～C6烷基链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、和正戊基。烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。
术语“烯基”是指可以是直链或支链的不饱和烃链，其含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键。烯基可以任选地被一个或多个取代基取代。
术语“炔基”是指可以是直链或支链的不饱和烃链，其含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键。炔基可以任选地被一个或多个取代基取代。
烯基和炔基的sp2或sp碳可以分别任选地为烯基或炔基的连接点。
术语“烷氧基”是指-O-烷基。
本文使用的术语“卤素”或“卤代”是指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代基取代的-O-烷基。卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
术语“环烷基”是指具有至少一个饱和环或具有至少一个非芳族环的烃类3-8元单环或7-14元双环体系，其中非芳族环可具有一定的不饱和度。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，环烷基的各个环中0、1、2、3、或4个原子可被取代基取代。环烷基的代表性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环丁基、环庚基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等等。
术语“芳基”是指烃类单环、双环或三环的芳族环体系。芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，芳基的各个环中0、1、2、3、4、5或6个原子可被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等等。
术语“杂芳基”是指若为单环则具有1～4个环杂原子、若为双环则具有1～6个杂原子、或者若为三环则具有1～9个杂原子的芳族5～8元单环、8～12元双环、或11～14元三环体系，所述杂原子选自O、N、或S，且剩余环原子为碳（除非另外指明，有适当的氢原子）。杂芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，杂芳基的各个环中的0、1、2、3、或4个原子可被取代基取代。杂芳基的实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异喹啉基、吲唑基等等。
术语“含氮杂芳基”是指若为单环则具有1～4个环氮杂原子、若为双环则具有1～6个环氮杂原子、或者若为三环则具有1～9个环氮杂原子的杂芳基。
术语“杂环烷基”是指若为单环则包括1～3个杂原子、若为双环则包括1～6个杂原子、或者若为三环则包括1～9个杂原子的非芳族的3～8元单环、7～12元双环、或10～14元三环体系，所述杂原子选自O、N、S、B、P或Si，其中非芳族环体系完全饱和。杂环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，杂环烷基的各个环中的0、1、2、3、或4个原子可被取代基取代。代表性的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二氧戊环、四氢呋喃基、四氢噻吩基、硫杂丙烯环基（thiirenyl）等等。
术语“烷基氨基”是指进一步被一个或两个烷基取代的氨基取代基。术语“氨基烷基”是指进一步被一个或多个氨基取代的烷基取代基。术语“羟烷基”或“羟基烷基”是指进一步被一个或多个羟基取代的烷基取代基。烷基氨基、氨基烷基、巯基烷基、羟烷基、巯基烷氧基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、烷基羰基、以及烷基羰基烷基中的烷基或芳基部分可以任选地被一个或多个取代基取代。
可用于本文的方法中的酸和碱是本领域已知的。酸催化剂是任何酸性化学品，其性质上可以是无机的（例如，盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝）或有机的（例如，樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱）。酸以催化量或化学计算量使用以促进化学反应。碱是任何碱性化学品，其性质上可以是无机的（例如，碳酸氢钠、氢氧化钾）或有机的（例如，三乙胺、吡啶）。碱以催化量或化学计算量使用以促进化学反应。
烷化剂是任何能够使所讨论（at issue）的官能团（例如，醇的氧原子、氨基的氮原子）进行烷基化的试剂。烷化剂在本领域包括本文引用的参考文献中是已知的，并且包括烷基卤（例如，甲基碘、苄基溴或氯）、烷基硫酸酯（例如，甲基硫酸酯）、或其它领域内知晓的烷基离去基团的组合。离去基团是任何能够在反应（例如，消除反应、置换反应）过程中从分子中脱离的稳定种类，并且在本领域包括本文所引用的参考文献中是已知的，并且包括卤化物（例如，I-、C1-、Br-、F-）、羟基、烷氧基（例如，-OMe、-O-t-Bu）、酰氧基阴离子（例如-OAc、-OC(O)CF3）、磺酸酯（例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基）、乙酰胺（例如-NHC(O)Me）、氨基甲酸酯（例如N(Me)C(O)Ot-Bu）、膦酸酯（例如-OP(O)(OEt)2）、水或醇（质子状态）等等。
在某些实施方式中，任何基团（例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基）上的取代基可以在该基团的任意原子上，其中可被取代的任何基团（例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基）可以任选地被一个或多个取代基（其可以是相同的或不同的）取代，各自取代一个氢原子。适当的取代基的实例包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羟基、羟基烷基、氧（即，羰基）、羧基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基、杂芳氧基羰基、硫基、巯基、巯基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基、或芳基氨基取代的芳基；芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、酰氨基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、亚氨基、脲基、氨基甲酰基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、巯基烷氧基、N-羟基脒基或N’-芳基、N”-羟基脒基。
可以通过有机合成领域已知的方式来制造本发明的化合物。用于优化反应条件，必要时使竞争副产物最少化的方法，是本领域已知的。反应优化和放大可以有利地利用高速平行合成装置和计算机控制的微型反应器（例如，Design And Optimization in Organic Synthesis(有机合成中的设计和优化)，第二版,Carlson R,Ed,2005；Elsevier Science Ltd.;
Figure BDA00002628060600151
K等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004 43:406；以及其中的参考文献）。技术人员可通过利用市售的可查询结构的数据库软件，例如SciFinder
Figure BDA00002628060600152
（美国化学学会的CAS部）和CrossFire Beilstein（ElsevierMDL），或者通过利用网络搜索引擎例如Google
Figure BDA00002628060600154
或关键词数据库例如美国专利商标局文本数据库进行合适的关键词搜索来确定其它的反应方案和流程。
本文的化合物还可含有键合（例如，碳碳键），其中键旋转关于该特定的键合而受到限制，例如因出现环或双键而引起的限制。因此，所有的顺式/反式和E/Z异构体明确地包括在本发明中。本文的化合物还可以以多种互变异构形式表示，在这样的例子中，本发明明确地包括本文所述化合物的所有互变异构形式，即使可能只呈现了单一的互变异构形式。本文这些化合物的所有这些异构形式明确地包括在本发明中。本文所述的化合物的所有晶体形式和多晶型都明确地包括在本发明中。还实施了包括本发明化合物的提取物和部分。术语异构体意在包括非对映异构体、对映异构体、区域异构体（regioisomers）、结构异构体、旋转异构体、互变异构体等等。对于含有一个或多个立体中心（stereogenic center）的化合物，例如手性化合物，可以使用对映异构富集化合物、外消旋体、或非对映异构体混合物来实施本发明的方法。
优选的对映异构富集化合物具有50%或更多的对映异构体过量，更优选地该化合物具有60%、70%、80%、90%、95%、98%、或99%或更多的对映异构体过量。
治疗方法
一方面，本发明提供在受试者中调节细胞的金属酶活性的方法，包括使该受试者与一定量的式I的化合物在足以调节金属酶活性的条件下接触。
在一个实施方式中，调节是抑制。
另一方面，本发明提供治疗患有或易患有病症或疾病的受试者的方法，包括对该受试者施用有效量的式I的化合物或药物组合物，从而为所述受试者治疗所述病症或改善该病症。
另一方面，本发明提供治疗患有或易患有金属酶介导的病症或疾病的受试者的方法，包括对该受试者施用有效量的式I的化合物或药物组合物。
在其它方面，本发明提供治疗患有或易患有金属酶介导的病症或疾病的受试者的方法，其中受试者已被鉴定为需要治疗金属酶介导的病症或疾病，该方法包括对需要治疗的所述受试者施用有效量的式I的化合物或药物组合物，从而为所述受试者治疗所述病症。
在某些实施方式中，本发明提供治疗疾病、病症或其症状的方法，其中该病症为癌症、心血管病、炎性疾病或传染病。在其它实施方式中，疾病、病症或其症状为代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经系统（CNS）疾病、泌尿系疾病、或胃肠道疾病。在某些实施方式中，该疾病为前列腺癌、乳腺癌、炎性肠病、牛皮癣、全身性真菌感染、皮肤结构真菌感染、粘膜真菌感染、甲癣、或浅表性真菌感染。
另一方面，本文的化合物和组合物可用于治疗疾病、病症或其症状，其与一种或多种以下致病真菌属有关，包括其此处的属和种：伞状犁头霉（Absidia corymbifera）、荚膜阿耶罗菌（Ajellomycescapsulatus）、皮炎阿耶罗菌（Ajellomyces dermatitidis）、苯黑末节皮真菌（Arthroderma benhamiae）、粉节皮菌（Arthroderma fulvum）、石膏样节皮菌（Arthroderma gypseum）、内弯节皮菌（Arthrodermaincurvatum）、太田节皮菌（Arthroderma otae）、万博节皮菌（Arthrodermavanbreuseghemii）、黄曲霉（Aspergillus flavus）、烟曲霉（Aspergillusfumigatus）、黑曲霉（Aspergillus niger）、皮炎芽生菌（Blastomycesdermatitidis）、白色念珠菌（Candida albicans）、光滑念珠菌（Candidaglabrata）、季也蒙念珠菌（Candida guilliermondii）、克鲁斯念珠菌（Candida krusei）、近平滑念珠菌（Candida parapsilosis）、热带念珠菌（Candida tropicalis）、菌膜假丝酵母（Candida pelliculosa）、卡氏枝孢瓶霉（Cladophialophora carrionii）、粗球孢子菌（Coccidioides immitis）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）、小克银汉霉菌属（Cunninghamella sp.）、絮状表皮癣菌（Epidermophyton floccosum）、皮炎外瓶霉（Exophiala dermatitidis）、新型线黑粉菌（Filobasidiellaneoformans）、佩德罗索氏着色芽生菌（Fonsecaea pedrosoi）、腐皮镰刀菌（Fusarium solani）、白地霉（Geotrichum candidum）、荚膜组织胞浆菌（Histoplasma capsulatum）、威尼克外瓶霉（Hortaea werneckii）、东方伊萨酵母（Issatschenkia orientalis）、灰马杜拉分枝菌（Madurellagrisae）、糠秕马拉色菌（Malassezia fur fur）、球形马拉色菌（Malasseziaglobosa）、钝形马拉色菌（Malassezia obtusa）、厚皮马拉色菌（Malasseziapachydermatis）、限制性马拉色菌（Malassezia restricta）、斯洛非马拉色菌（Malassezia slooffiae）、合轴马拉色菌（Malassezia sympodialis）、犬小孢子菌（Microsporum canis）、黄褐色小孢子菌（Microsporum fulvum）、石膏样小孢子菌（Microsporum gypseum）、卷枝毛霉菌（Mucorcircinelloides）、红球丛赤壳（Nectria haematococca）、宛氏拟青霉（Paecilomyces variotii）、巴西副球孢子菌（Paracoccidioidesbrasiliensis）、马尔尼菲青霉菌（Penicillium marneffei）、异常毕赤酵母（Pichia anomala）、季也蒙毕赤酵母（Pichia guilliermondii）、卡氏肺孢子虫（Pneumocystis carinii）、波氏假阿利什菌（Pseudallescheria boydii）、稻根霉菌（Rhizopus oryzae）、深红酵母（Rhodotorula rubra）、尖端赛多孢子菌（Scedosporium apiospernium）、裂褶菌（Schizophyllumcommune）、申克孢子丝菌（Sporothrix schenckii）、须发癣菌（Trichophyton mentagrophytes）、红色毛癣菌（Trichophyton rubrum）、疣状癣菌（Trichophyton verrucosum）、紫色毛癣菌（Trichophytonviolaceum）、阿萨希毛孢子菌（Trichosporon asahii）、皮肤毛孢子菌（Trichosporon cutaneum）、墨毛孢子菌（Trichosporon inkin）、粘状毛孢子菌（Trichosporon mucoides）。
另一方面，本文的化合物和组合物可用于治疗疾病、障碍或其症状，其与以下病症之一有关：曲霉病（Aspergillosis）、芽生菌病（Blastomycosis）、念珠菌病（Candidiasis）、产色霉菌病（Chromomycosis）、球孢子菌病（Coccidioidomycosis）、隐球菌病（Cryptococcosis）、皮肤癣菌病（Dermatophytoses）、组织胞浆菌病（Histoplasmosis）、角膜真菌病（Keratomycosis）、瘢痕疙瘩性芽生菌病（Lobomycosis）、马拉色菌（Malassezia）感染、毛霉菌病（Mucormycosis）、巴西芽生菌病（Paracoccidioidomycosis）、马尔尼菲青霉菌（Penicillium marneffei）感染、暗色丝孢霉病（Phaeohyphomycosis）、卡氏肺孢子虫肺炎（Pneumocyctis pneumonia）、鼻孢子虫病（Rhinosporidiosis）、孢子丝菌病（Sporotrichosis）、毛孢子菌病（Trichosporonosis）、接合菌病（Zygomycosis）。
另一方面，本文的化合物和组合物可用于治疗疾病、病症或其症状，其是查加斯病（锥虫属（Genus Trypanosoma））、非洲锥虫病（锥虫属）、利什曼病（利什曼原虫属（Genus Leishmania））、结核病（分枝杆菌属（Genus Mycobacterium））、麻风病（分枝杆菌属）、疟疾（疟原虫属（Genus Plasmodium））、癣（头癣（capitis tinea）、体癣、脚癣、断发癣（tonsurans tinea）、花斑藓）。
在某些实施方式中，受试者是哺乳动物，优选为灵长类动物或人。
在另一个实施方式中，本发明提供如上所述的方法，其中有效量的式I的化合物为如上所述。
在另一个实施方式中，本发明提供如上所述的方法，其中静脉、肌内、皮下、脑室内、口服或局部地施用式I的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供如本文所述的方法，其中式I的化合物显示出针对靶标酶的活性范围和针对靶标外酶的活性范围（例如，白色念珠菌MIC<0.02μg/mL且对于CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，IC50>16μM；白色念珠菌MIC<0.10μg/mL且对于CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，IC50>10μM；白色念珠菌MIC<0.5μg/mL且对于CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，IC50>15μM）。
在其它实施方式中，本发明提供如上所述的方法，其中式I的化合物单独施用或与一种或多种额外治疗剂组合施用。在另一个实施方式中，额外治疗剂是抗癌剂、抗真菌剂、心血管剂、抗炎剂、化疗剂、抗血管生成剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、代谢性疾病药物、眼科疾病药物、中枢神经系统（CNS）疾病药物、泌尿系疾病药物、胃肠道疾病药物、或抗传染病药物。
本发明的另一目的是本文所述（例如，本文任意式的）化合物在制造用于治疗金属酶介导的病症或疾病的药物中的用途。本发明的另一目的是本文所述（例如，本文任意式的）化合物在治疗金属酶介导的病症或疾病中的用途。本发明的另一目的是本文所述（例如，本文任意式的）化合物在农业或农耕情况中在制造用于治疗或预防金属酶介导的病症或疾病的农业组合物中的用途。
药物组合物
一方面，本发明提供包括式I的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明提供还包括额外治疗剂的药物组合物。在又一个实施方式中，额外治疗剂是抗癌剂、抗真菌剂、心血管剂、抗炎剂、化疗剂、抗血管生成剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、代谢性疾病药物、眼科疾病药物、中枢神经系统（CNS）疾病药物、泌尿系疾病药物、或胃肠道疾病药物。
一方面，本发明提供包括单位剂量形式的有效量的式I的化合物以及用于对患有或易患有金属酶介导的疾病或病症的受试者施用该化合物的说明书的试剂盒，该疾病或病症包括癌症、实体瘤、心血管病、炎性疾病、传染病。在其它实施方式中，疾病、病症或其症状为代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经系统（CNS）疾病、泌尿系疾病、或胃肠道疾病。
术语“药学上可接受的盐”或“药学上可接受的载体”意在包括，根据在本文所述化合物上发现的具体取代基，用相对无毒的酸或碱制得的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的该化合物与足量的期望的碱（或是纯的或是在适当的惰性溶剂中）接触而获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机的氨基盐、或镁盐、或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使中性形式的该化合物与足量的期望的酸（或是纯的或是在适当的惰性溶剂中）接触而获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括源自无机酸的盐，无机酸比如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、或亚磷酸等，以及源自相对无毒的有机酸的盐，有机酸比如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、软木酸、富马酸、乳酸、苦杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等等。还包括氨基酸比如精氨酸等的盐，以及有机酸比如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等等的盐（参见，例如Berge等人,Journal ofPharmaceutical Science 66:1-19(1977)）。本发明的某些具体化合物含有碱性官能团和酸性官能团两者，其允许该化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。本领域技术人员已知的其它药学上可接受的载体适用于本发明。
通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物，可以再生中性形式的化合物。母体形式的化合物与各种盐形式在某些物理性质比如在极性溶剂中的溶解性方面不同，但在其它方面这些盐与母体形式的化合物对于本发明的目的而言是相同的。
除了盐形式外，本发明还提供前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是容易在生理条件下发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可通过化学或生化方法在先体外后体内的环境下被转化成本发明的化合物。例如，当将前药与合适的酶或化学试剂放置在透皮贴剂储库内时，前药可以缓慢地转化成本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化（unsolvated）形式以及溶剂化（solvated）形式包括水合形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有的物理形式对于本发明预计的用途而言是等同的，并且包括在本发明的范围内。
本发明还提供药物组合物，其包括有效量的本文所述化合物以及药学上可接受的载体。在一个实施方式中，使用药学上可接受的制剂对受试者施用化合物，例如在对受试者施用药学上可接受的制剂后，该药学上可接受的制剂向受试者持续输送化合物至少12小时、24小时、36小时、48小时、一周、两周、三周或四周。
本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平及给药时程可以变化，以便获得针对具体患者、组合物和给药模式可有效实现期望的治疗反应的量的活性成分，而对患者没有毒性（或不能接受的毒性）。
在使用中，通过静脉注射、肌内注射、皮下注射、或脑室内注射，或者通过口服或局部施用，对需要的受试者以药学上有效的量以药物载体施用至少一种本发明的化合物。根据本发明，本发明的化合物可以单独施用或与第二种不同的治疗剂联合施用。“与…联合”是指基本上同时或顺序地共同给药。在一个实施方式中，急性施用本发明的化合物。因此，对例如约1天至约1周的短期治疗，可以施用本发明的化合物。在另一个实施方式中，可以在较长的时间内施用本发明的化合物以改善慢性病症，例如根据待治疗的病症而持续约1周至数月。
本文中使用的“药学有效量”是指一定量的本发明化合物，其足够高从而能够显著地正向改善待治疗的病症，但又足够低从而能够避免严重的副作用（在合理的收益/风险比），其在合理的医学判断范围之内。本发明化合物的药学有效量会根据待达成的具体目标、治疗患者的年龄和身体状况、潜在疾病的严重度、治疗的持续时间、并行治疗的性质以及所采用的具体化合物而变化。例如，对儿童或初生婴儿施用的本发明化合物的治疗有效量会根据合理的医学判断而按比例减少。因此本发明化合物的有效量是提供期望效果的最低量。
确定的本发明的实际优点是，可以以方便的方式例如通过静脉、肌内、皮下、口服或脑室内注射途径，或通过局部施用例如以软膏或凝胶来施用化合物。根据给药途径，包括本发明化合物的活性成分可能需要包覆在材料内以保护化合物免受酶、酸和其它可能使化合物失活的自然条件的作用。为了通过除肠胃外给药之外的方式施用本发明的化合物，可以将化合物用材料包覆或者与材料一起施用以防止失活。
可以肠胃外或者腹膜内施用化合物。还可以例如在甘油、液体聚乙二醇、及其混合物、以及油中制备分散剂。
可起到药物载体作用的物质的一些实例为：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶（tragancanth）；麦芽；明胶；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇、和聚乙二醇；琼脂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；以及磷酸盐缓冲溶液；脱脂奶粉；以及其它在药物制剂中使用的非毒性相容物质，例如维生素C、雌激素和紫锥花属（echinacea）。润湿剂和润滑剂如月桂基硫酸钠，以及着色剂、调味剂、润滑剂、赋形剂、压片剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂也可以存在。增溶剂包括例如蓖麻油聚氧乙烯醚（cremaphore）和β-环糊精也可用于本文的药物组合物中。
可以通过常规的混合、溶解、制粒、糖锭化、研磨、乳化、胶囊化、包埋（entrapping）或冻干过程来制备包括目前所公开主题的活性化合物（或其前药）的药物组合物。可以使用一种或多种生理学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或促进活性化合物处理成可作药物使用的制剂的助剂，以常规方式来配制组合物。
目前所公开主题的药物组合物可以采取适用于实际上任一种给药模式的形式，给药模式包括，例如局部、眼部、口服、口腔、全身、鼻部、注射、经皮、直肠、阴道给药等，或适用于通过吸入或吹入而给药的形式。
对于局部给药，可将活性化合物或前药配制为溶液、凝胶、软膏、乳膏、混悬剂等等。
全身制剂包括设计为通过注射例如皮下注射、静脉注射、肌内注射、鞘内注射或腹膜内注射来给药的制剂，以及设计为经皮、经粘膜、口服或肺部给药的制剂。
有用的可注射的制剂包括活性化合物于水性或油性媒介中的无菌混悬剂、溶液或乳剂。组合物还可含有配制剂（formulating agent），例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。注射用制剂可以以单位剂量形式存在（例如，于安瓿或于多剂量容器中），并且可以含有添加的防腐剂。
或者，可以以粉末形式提供可注射的制剂，以在使用之前与合适的媒介，包括但不限于无菌无热原水、缓冲液、右旋糖溶液等等，进行重构（reconstitution）。为此，可以通过任何领域内已知的技术比如冷冻干燥使活性化合物变干，并在使用之前重构。
对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于待被渗透的屏障的渗透剂。这些渗透剂在领域内是已知的。
对于口服给药，药物组合物可以采用，例如锭剂、片剂、或胶囊剂的形式，其通过常规方法使用药学上可接受的赋形剂比如粘合剂（例如，预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素）；填充剂（例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙）；润滑剂（例如，硬脂酸镁，滑石或二氧化硅）；崩解剂（例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠）；或润湿剂（例如，月桂基硫酸钠）来制备。可以用例如糖或肠溶衣通过领域内公知的方法来包覆片剂。
用于口服给药的液体制剂可以采用例如酏剂、溶液、糖浆或混悬剂的形式，或者其可以作为干产物存在，以在使用之前与水或其它合适的媒介构造。可以通过常规方法用药学上可接受的添加剂来制备这样的液体制剂，添加剂比如助悬剂（例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂）；乳化剂（例如卵磷脂或阿拉伯胶）；非水媒介（例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油）；以及防腐剂（例如，甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸）。制剂也可视情况而含有缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂。
众所周知，口服给药的制剂可以适当地配制成对活性化合物或前药提供控释。
对于口腔给药，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于直肠和阴道途径给药，活性化合物可以配制为溶液（用于保留灌肠）、栓剂、或含有常规栓剂基质例如可可油或其它甘油酯的软膏。
对于鼻部给药或者通过吸入或吹入的给药，可以以喷雾剂的形式，自加压包装或使用适当抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其它适当气体的喷雾器，方便地输送活性化合物或前药。在加压气溶胶的情况下，可以通过设置阀以输送计量的量来确定剂量单元。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒（例如由明胶组成的胶囊和药筒）可以配制成含有化合物与适当的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
适用于使用市售的鼻部喷雾装置进行鼻部给药的水性混悬制剂的具体实例包括以下成分：活性化合物或前药（0.5-20mg/ml）；苯扎氯铵（0.1-0.2mg/mL）；聚山梨醇酯80（TWEEN
Figure BDA00002628060600241
80；0.5-5mg/ml）；羧甲基纤维素钠或微晶纤维素（1-15mg/ml）；苯基乙醇（1-4mg/ml）；和右旋糖（20-50mg/ml）。可将终混悬液的pH调至约pH 5至pH 7的范围内，通常为约pH 5.5。
对于眼部给药，活性化合物或前药可配制为适用于对眼睛施用的溶液、乳剂、混悬剂等。适用于对眼睛施用化合物的多种媒介在领域内是已知的。具体的非限制性的实例在美国专利第6,261,547号；美国专利第6,197,934号；美国专利第6,056,950号；美国专利第5,800,807号；美国专利第5,776,445号；美国专利第5,698,219号；美国专利第5,521,222号；美国专利第5,403,841号；美国专利第5,077,033号；美国专利第4,882,150号；以及美国专利第4,738,851中描述，其各自以其整体并入本文以作参考。
对于延长的输送，活性化合物或前药可以配制为储库型（depot）制剂，用于通过植入或肌内注射给药。活性成分可以与适当的聚合或疏水材料（例如，作为可接受的油中的乳液）或离子交换树脂一起配制，或者配制为微溶的衍生物，例如作为微溶的盐。或者，可以使用经皮输送系统，其被制造为缓慢释放用于经皮吸收的活性化合物的吸盘或贴剂。为此，可以使用渗透促进剂来促进活性化合物的经皮渗透。合适的经皮贴剂在例如美国专利第5,407,713号；美国专利第5,352,456号；美国专利第5,332,213号；美国专利第5,336,168号；美国专利第5,290,561号；美国专利第5,254,346号；美国专利第5,164,189号；美国专利第5,163,899号；美国专利第5,088,977号；美国专利第5,087,240号；美国专利第5,008,110号；以及美国专利第4,921,475号中描述，其各自以其整体并入本文以作参考。
或者，可以采用其它的药物输送系统。脂质体和乳剂是已知可用于输送活性化合物或前药的输送媒介的实例。也可采用某些有机溶剂比如二甲基亚砜（DMSO）。
如果需要，药物组合物可以存在于包装（pack）或分配装置中，其可含有一个或多个包含活性化合物的单位剂量形式。包装可以，例如，包括金属或塑料薄片，比如泡罩包装。包装或分配装置可以伴有给药说明书。
目前所公开主题的活性化合物或前药，或其组合物通常会以可有效实现预期结果的量进行使用，例如以可有效治疗或预防正在治疗的具体疾病的量进行使用。可以治疗地施用化合物以实现治疗益处，或者预防地施用化合物以实现预防益处。治疗益处是指消除或改善正在治疗的潜在病症和/或消除或改善与潜在病症相关的一种或多种症状，使得患者报告有感觉或病症上的改善，尽管该患者可能仍然遭受潜在病症的折磨。例如，对患有变态反应的患者施用化合物不仅在潜在的变态反应被消除或改善时，而且在患者暴露至变应原之后报告与变态反应相关的症状的严重度或持续时间降低时，提供治疗益处。作为另一实例，哮喘情况下的治疗益处包括哮喘发作后呼吸改善或哮喘发作的频率或严重度降低。治疗益处还包括使疾病的进展停止或变慢，无论是否实现了改善。
对于预防给药，可以对有形成一种之前所描述疾病的风险的患者施用化合物。如由适当的医学专家或小组所限定的，有形成疾病风险的患者可以是具有使该患者被分配到风险患者指定小组中的特征的患者。有风险的患者还可以是一般或通常处于以下情况中的患者，即，可能发生可通过施用本发明的金属酶抑制剂来治疗的潜在疾病的发展。换言之，有风险的患者是一般或通常暴露于疾病或疾患引发条件或者可能剧烈地暴露有限时间的人。或者，在诊断为具有潜在病症的患者中，可以应用预防给药来避症状发作。
化合物的给药量取决于多种因素，包括，例如治疗的具体症状，给药模式，预期益处是预防性还是治疗性，正在治疗的症状的严重度以及患者的年龄和体重，具体的活性化合物的生物利用度等等。有效剂量的确定在本领域技术人员的能力之内。
可以根据体外检定初步估计有效剂量。例如，可以配制动物中使用的初始剂量，以实现活性化合物的如下循环血液或血清浓度，其中该浓度为在体外检定例如在体外真菌MIC或MFC和在实施例部分中描述的其它体外检定中所测量的具体化合物的IC50或在其之上。考虑具体化合物的生物利用度来计算剂量以实现这样的循环血液或血清浓度在技术人员的能力之内。作为参考，参见Goodman和Oilman的ThePharmaceutical Basis of Therapeutics(治疗学的药学基础)，第一章，pp.1-46，最新版，Pagamonon Press，Fingl&Woodbury，″GeneralPrinciples（总则）″，以及其中引用的文献，其并入本文以作参考。
还可根据体内数据例如动物模型来估计初始剂量。用于测试化合物治疗或预防上述各种疾病的效力的动物模型在本领域内是公知的。
剂量的量通常在约0.0001或0.001或0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内，但可以更高或更低，这取决于除其它因素之外的化合物活性、其生物利用度、给药模式、以及以上讨论的各种因素。可单独调整剂量的量和间隔，以提供足以保持治疗或预防作用的化合物血浆水平。在局部给药或选择性摄取比如局部表面给药的情形中，活性化合物的有效局部浓度无法与血浆浓度关联。技术人员能够优化有效局部剂量而无需过度实验。
取决于除其它之外的正在治疗的症状和处方医师的判断，可以每天一次，每天几次或若干次，或甚至每天多次地施用化合物。
优选地，化合物会提供治疗或预防益处而不引起实质毒性。可使用标准药物规程来确定化合物的毒性。毒性与治疗（或预防）作用的剂量比为治疗指数。优选表现出高治疗指数的化合物。
本文以变量的任意定义对化学基团的列举包括作为任意单独基团或所列基团的组合的该变量的定义。本文变量的实施方式的列举包括作为任意单独实施方式或与任意其它实施方式或其部分的组合的实施方式。
农业用途
在植物上的微生物中调节金属酶的方法中，可以使用本文的化合物和组合物，该方法包括使本文的化合物与植物（例如种子、幼苗、草、杂草、谷物）接触。通过对目标植物、田地或其它农业区域施用化合物或组合物（例如，使之接触、涂覆、喷洒、雾化、撒粉等等），可以使用本文的化合物和组合物来处理植物、田地或其它农业区域（例如，作为除草剂、杀虫剂、生长调节剂等等）。施用可以在萌发前或萌发后进行。施用可以是治疗或预防性方案。由此，本文的化合物、组合物及农业用途包括草地、草坪、观赏植物、家居园艺、农作、牧野（range）和牧场（pasture）应用。微生物可以是植物上的任一种并且包括本文描述的那些。
一方面是在植物中或植物上治疗或预防真菌疾病或病症的方法，包括使本文任意式的化合物与植物接触。另一方面是在植物中或植物上治疗或预防真菌生长的方法，包括使本文任意式的化合物与植物接触。另一方面是在植物中或植物上抑制微生物的方法，包括使本文任意式的化合物与植物接触。
可以通过喷洒、雾化、撒粉、散布或浇注，例如以直接可喷洒的水溶液、粉末、混悬液、还高度浓缩的水性、油性或其它的混悬液或分散液、乳剂、油分散液、糊剂、粉、散布物质或颗粒的形式，来采用包括本文化合物的组合物。
通过添加水，可以由乳剂浓缩物、混悬液、糊剂、可湿性粉或水可分散性颗粒来制备含水用途形式。为制备乳剂、糊剂、或油分散液，可以通过润湿剂、增粘剂、分散剂或乳化剂来使物质本身或溶于油或溶剂中的物质在水中均质化。然而，也可以制备由活性物质、润湿剂、增粘剂、分散剂或乳化剂、以及溶剂或油（若合适）组成的浓缩物，并且这些浓缩物适于用水稀释。
可以通过将活性成分（例如本文的化合物）与固体载体结合来制备颗粒，例如涂覆颗粒、浸渍（impregnated）颗粒和均质颗粒。固体载体是矿物土，比如二氧化硅、硅胶、硅酸盐、滑石、高岭土、石灰石、石灰、白垩、红玄武土、黄土、粘土、白云石、硅藻土、硫酸钙、硫酸镁、氧化镁、碾磨的合成材料；肥料，比如硫酸铵、磷酸铵、硝酸铵、尿素（ureas）；以及植物来源的产物，例如谷物粉、树皮粉、木粉和坚果壳粉、纤维素粉；或其它固体载体。
本文的化合物可以配制为适用于对植物、田地或其它农业区域施用的普通的片剂、胶囊剂、固体、液体、乳剂、浆料、油、细粒或粉末。在优选的实施方式中，制剂于载体或稀释剂中包括在1与95%之间（例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、25%、75%、80%、90%、95%）的本文化合物。本文描述的组合物以可有效控制（例如，调节、抑制）金属酶介导的农业疾病或病症的量包括本文描述的式的化合物，以及额外的农业试剂（如果存在的话）。
在一种方式中，以胶囊化制剂（液体或粉末）提供本文的化合物。适用于胶囊材料的具体材料包括，但不限于，多孔微粒或基质，比如二氧化硅、珍珠岩、滑石、粘土、叶蜡石、硅藻土、明胶和凝胶、聚合物（例如，聚脲、聚氨酯、聚酰胺、聚酯等）、聚合颗粒、或纤维素。这些包括，例如中空纤维；经由壁释放出本文指明化合物的中空管或中空管道；从管道的开口释放出化合物的毛细管；从聚合基质释放出化合物的不同形状比如条状、块状、片状、盘状的聚合块；将化合物保持在不可渗透的容器内并且经由量过的可渗透的膜来释放出化合物的膜系统；以及前述的结合。这些分配组合物的实例为聚合物层压制品、聚氯乙烯丸剂、以及微毛细管。
胶囊化工序通常分为化学或机械的工序。化学工序胶囊化的实例包括，但不限于，复凝聚、聚合物-聚合物不相容、液体媒介中的界面聚合、原位聚合、液中干燥、液体媒介中热离子凝胶化、液体媒介中去溶剂化、淀粉类化学工序、捕集于环糊精中、以及形成脂质体。机械工序胶囊化的实例包括，但不限于，喷雾干燥、喷雾冷冻、流化床、静电沉积、离心挤压、旋转盘或旋转悬浮分离、环形射流胶囊化（annular-jet encapsulation）、液气或固气界面处的聚合、溶剂蒸发、加压挤压或喷洒到溶剂萃取浴中。
微胶囊也适用于本文活性化合物的长期释放。微胶囊是含有内核材料或由涂层或壳围绕的活性成分的小颗粒。微胶囊的大小通常在1至1000微米之间变化，其中小于1微米的胶囊被分类为纳米胶囊而大于1000微米的胶囊则被分类为大胶囊。内核载重通常在0.1至98重量百分比之间变化。微胶囊可具有多种结构（连续的内核/壳结构、多核结构、或单片结构）并且具有不规则或几何形状。
在另一方式中，以油类输送系统提供本文的化合物。油释放物质包括植物和/或矿物油。在一个实施方式中，基质还含有表面活性剂，其使组合物容易分散于水中；这些活性剂包括润湿剂、乳化剂、分散剂等等。
本发明的化合物还可以提供为乳液。可以找到油包水（w/o）或水包油（o/w）的乳液制剂。微滴大小可以从纳米级（胶体分散系）变化到数百微米。通常在制剂中引入多种表面活性剂和增稠剂，以改变微滴的大小，使乳液稳定，并改变释放。
或者，本发明的化合物也可配制成固体片剂，并且包括（优选基本上由以下组成）油、蛋白质/碳水化合物材料（优选植物类）、甜味剂以及用于预防或治疗金属酶介导的农业疾病或病症的活性成分。在一个实施方式中，本发明提供固体片剂并且包括（并且优选基本上由以下组成）油、蛋白质/碳水化合物材料（优选植物类）、甜味剂以及用于预防或治疗金属酶介导的农业疾病或病症的活性成分（例如，本文的化合物或其组合或衍生物）。
片剂通常含有约4～40%（例如，5%、10%、20%、30%、40%）重量的油（例如，植物油比如玉米油、向日葵油、花生油、橄榄油、葡萄籽油、桐油、萝卜油、大豆油、棉籽油、胡桃油、棕榈油、蓖麻油、荸荠油（earth almond oil）、榛子油、鳄梨油、芝麻油、巴豆油、可可油、亚麻籽油、菜籽油和芥花油及其氢化衍生物；石油来源的油（例如，石蜡和石油膏）），以及其它不与水混溶的碳水化合物（例如，石蜡）。片剂还含有约5～40%（例如，5%、10%、20%、30%、40%）重量的植物类蛋白质/碳水化合物材料。该材料含有碳水化合物部分（例如，来源于粮食谷物，比如小麦、黑麦、大麦、燕麦、玉米、稻、小米、高粱、加那利籽（birdseed）、荞麦、苜蓿（alfalfa、mielga）、玉米粉、大豆粉、谷物粉、小麦次粉（wheat middling）、麦糠、玉米麸质粉、海藻粉、干酵母、豆类、稻米）和蛋白质部分。
任选地，为了帮助活性成分输送或为片剂提供合适的结构，可以使用多种赋形剂和粘合剂。优选的赋形剂和粘合剂包括无水乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、及其混合物。
本发明提供用于治疗或预防农业或植物疾病或病症的试剂盒。在一个实施方式中，试剂盒包括以适用于输送至场地植物（site plant）的形式含有有效量的本文化合物的组合物。在一些实施方式中，该试剂盒包括含有式（I）的化合物的容器；这样的容器可以是盒子、安瓿、瓶、小瓶、管、袋子、小袋、泡罩包装或者其它本领域已知的适当的容器形式。这样的容器可以由塑料、玻璃、层压纸、金属箔或其它适合用于保持化合物的材料制成。
如果需要，本发明的化合物与将其施用至植物、田地、或其它农业区域的说明书一起提供。说明书通常包括用于治疗或预防金属酶介导的农业疾病或病症的组合物的使用信息。在其它实施方式中，说明书包括至少一项以下内容：化合物的描述；用于治疗或预防金属酶介导的农业疾病或病症的剂量方案和用法；注意事项；警告；调查研究的描述；和/或参考。说明书可以直接打印在容器（当存在时）上，或者作为应用于容器上标签，或者作为提供在容器中或与容器一起提供的单独的页、小册、卡片或折叠页。
实施例
现在将使用具体的实施例来说明本发明，实施例不应理解为限制。
一般实验流程
本文方案的结构中变量的定义与本文所描述式中的对应位置的变量的定义是相称的。
抗真菌剂的合成
Figure BDA00002628060600301
可使用以下示出的实例合成（合成方案1）来完成唑靶标（I）的合成。除了以下的2-吡啶实例，还可从官能化卤代芳族起始材料制备范围广泛的芳烃和杂环（例如，1）。为该实例，R4为卤化的苯部分。靶标（I）的实例合成开始于A与铜活化的α-溴-二氟乙酸乙酯的缩合，随后进行初期乙酯产物与锂化的溴代二氟苯的缩合以提供酮B（合成方案1）。用重氮甲烷使该酮环氧化而得到C。可用芳基硼酸处理溴代吡啶中间体C以引入D的R3-Ph部分。然后通过在碱比如碳酸钾的存在下使用唑使环氧化物开环而获得产物D。
合成方案1
Figure BDA00002628060600311
2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酮（B）的合成
向铜粉（2.68g，42.2mmol）于DMSO（35mL）的混悬液中加入溴代二氟乙酸乙酯（2.70mL，21.10mmol），并在室温下搅拌混合物1h。然后加入2,5-二溴吡啶（2.50g，10.55mmol）并在室温下继续搅拌15h。用NH4Cl水溶液淬灭反应并用DCM（3x25mL）进行萃取。将合并的有机层用水洗涤，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗产物混合物，使用EtOAc/己烷对其柱纯化得到乙酯中间体（2.40g，8.57mmol，81%），其为浅黄色油。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.71（s，1H），8.00（d，J=9.0Hz，1H），7.64（d，J=9.0Hz，1H），4.42-4.35（m，2H），1.39-1.31（m，3H）。
在-70℃下向2,4-二氟-溴苯（1.65g，8.57mmol）于乙醚（10mL）的搅拌溶液中加入n-BuLi（3.70mL，8.57mmol），然后在15分钟后加入酯（2.40g，8.57mmol）于乙醚（5mL）中的溶液。在-70℃对反应混合物搅拌1h，并使其温热至室温，在此再搅拌2h。用NH4Cl水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯（3x20mL）进行萃取。将合并的有机层用水洗涤，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过柱层析纯化粗化合物以得到酮B（1.30g，3.73mmol，43%），其为黄色液体。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.62（s，1H），8.08-8.04（m，2H），7.74-7.70（m，1H），7.05-6.95（m，1H），6.88-6.78（m，1H）。MS（ESI）：347，349[（M++1）+2]。
5-溴-2-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶（C）
在0℃向酮B（1.30g，3.73mmol）于乙醚（300mL）的搅拌溶液中加入新制备的重氮甲烷，接着温热至室温。将反应混合物搅拌2h。在减压下去除挥发物以得到粗产物混合物，使用EtOAc/己烷作为洗脱液对其柱层析得到环氧乙烷C（800mg，2.20mmol，59%），其为浅黄色固体。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.72（s，1H），7.89（d，J=9.0Hz，1H），7.39-7.35（m，2H），6.86-6.83（m，1H），6.77-6.74（m，1H），3.44（s，1H），2.98（s，1H）。MS（ESI）：362，364[（M++1）+2]。
实施例1
Figure BDA00002628060600321
4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄腈（1）
在室温惰性气氛下向环氧化物C（0.3g，0.82mmol）和4-氰基-苯硼酸（0.14g，0.99mmol）于1,4-二噁烷（5mL）的搅拌溶液中加入K2CO3（0.17g，1.24mmol）。在用氩吹洗30分钟后，在氩氛下向反应混合物中加入Pd(dppf)2Cl2（30mg，0.041mmol）。在75℃搅拌所得的混合物8h。通过TLC监测反应进展。在减压下蒸发溶剂；将得到的剩余物溶于水（20mL）中。用EtOAc（3x50mL）萃取水层。将合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过柱层析纯化粗材料以得到偶联产物（0.15g，0.39mmol，47%），其为固体。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.87（s，1H），7.95（dd，J=8.0，2.0Hz，1H），7.81-7.77（m，2H），7.71-7.68（m，2H），7.61（d，J=8.0Hz，1H），7.43（app q，1H），6.87-6.83（m，1H），6.77-6.73（m，1H），3.48（d，J=5.0Hz，1H），3.00（app s，1H）。MS（ESI）：m/z 385[M++1]。
在室温惰性气氛下向偶联产物（150mg，0.39mmol）于DMF（3mL）的搅拌溶液中加入1H-四唑（33mg，0.46mmol），随后加入K2CO3（27mg，0.19mmol）。在70℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却至室温，用水（5mL）稀释并用乙酸乙酯（2x20mL）进行萃取。将有机层用水、盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。在滤出固体后，在减压下蒸发溶剂以得到粗化合物。通过柱层析纯化粗化合物以得到化合物1（50mg，0.11mmol，28%），其为白色固体。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.75（s，1H），8.71（s，1H），8.00（dd，J=8.0，2.0Hz，1H），7.82（d，J=7.0Hz，2H），7.72（d，J=8.5Hz，1H），7.67（d，J=7.0Hz，2H），7.44-7.39（m，1H），7.37（s，1H），6.81-6.77（m，1H），6.72-6.68（m，1H），5.53（d，J=14.5Hz，1H），5.20（d，J=14.5Hz，1H）。HPLC：99.6%。MS（ESI）：m/z 455[M++1]。
实施例2
Figure BDA00002628060600331
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇（2）
在室温惰性气氛下向溴代环氧化物C（0.25g，0.69mmol）于THF（20mL）和水（7mL）的搅拌溶液中加入4-(三氟甲基)苯基硼酸（0.10g，0.55mmol）、Na2CO3（0.16g，1.55mmol）和Pd(dppf)2Cl2（0.14g，0.17mmol）。在用氩吹洗30分钟后，将反应混合物加热至75℃并持续搅拌4h。通过TLC监测反应进展。将反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土（celite）垫过滤。在减压下浓缩滤液；将得到的剩余物溶于EtOAc（30mL）中。将有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱层析纯化粗化合物以得到偶联产物（0.21g，0.49mmol，71%），其为固体。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.90（s，1H），7.95（dd，J=8.5，2.5Hz，1H），7.77（d，J=8.0Hz，2H），7.71（d，J=8.0Hz，2H），7.60（d，J=8.5Hz，1H），7.45-7.40（m，1H），6.85（app t，1H），6.75（app t，1H），3.48（d，J=5.0Hz，1H），3.00（app s，1H）。质量：m/z 428[M++1]。
在室温惰性气氛下向偶联产物（0.42g，0.98mmol）于DMF（10mL）的搅拌溶液中加入K2CO3（67mg，0.49mmol），随后加入1H-四唑（68mg，0.98mmol）。在80℃搅拌反应混合物5h。在减压下去除挥发物并将得到的剩余物溶于EtOAc（30mL）中。将有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过柱层析纯化粗化合物以得到2（0.14g，0.28mmol，29%），其为白色固体。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.76（s，1H），8.73（s，1H），8.01（dd，J=8.0，2.0Hz，1H），7.78（d，J=8.5Hz，2H），7.72-7.67（m，3H），7.49（s，1H），7.44-7.37（m，1H），6.81-6.76（m，1H），6.71-6.65（m，1H），5.57（d，J=14.0Hz，1H），5.19（d，J=14.0Hz，1H）。HPLC：97.3%。质量：m/z 498[M++1]。
对映异构体的手性制备HPLC
通过正相制备型高效液相色谱（Chiralpak IC，250x21.2mm，5μ；使用（A）正己烷-（B）IPA（A:B：60:40）作为流动相；流速：11mL/min）分离2的对映异构体（150mg，0.3mmol），以得到2(+)（40mg）和2(-)（40mg）。
2(+)的分析数据：
HPLC：100%。
手性HPLC：Rt=22.7min（Chiralpak IC，250x4.6mm，5μ；流动相（A）正己烷（B）IPA（6/4）：A:B（60:40）；流速：1.00mL/min）
旋光度[α]D 25：+18°（于MeOH中C=0.1%）
实施例3
Figure BDA00002628060600341
3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄腈（3）
使用对于1所采用的条件来制备化合物3。0.020g的棕褐色固体。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.76（s，1H），8.71（s，1H），7.99（dd，J=8.0，2.0Hz，1H），7.84（s，1H），7.80-7.76（m，2H），7.72（d，J=8.0Hz，1H），7.65（t，J=7.5Hz，1H），7.43-7.38（m，2H），6.81-6.76（m，1H），6.72-6.68（m，1H），5.54（d，J=14.5Hz，1H），5.20（d，J=14.5Hz，1H）。HPLC：93.95%。MS（ESI）：m/z 455[M++1]。
实施例4
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（4）
使用对于1所采用的条件来制备化合物4：0.029g的白色固体。1HNMR（500MHz，CDCl3）：δ8.76（s，1H），8.71（s，1H），7.94（dd，J=8.5，2.5Hz，1H），7.82（s，1H），7.61（d，J=8.0Hz，1H），7.50-7.47（m，2H），7.40-7.35（m，1H），7.01-6.98（m，2H），6.79-6.74（m，1H），6.68-6.64（m，1H），5.61（d，J=14.0Hz，1H），5.10（d，J=14.0Hz，1H），4.64-4.59（m，1H），1.37（d，J=6.0Hz，6H）。HPLC：99.1%。MS（ESI）：m/z 488[M++1]。
实施例5
Figure BDA00002628060600352
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（5）
使用对于1所采用的条件来制备化合物5：0.033g的白色固体。1HNMR（500MHz，CDCl3）：δ8.76（s，1H），8.69（s，1H），7.95（dd，J=8.0，2.0Hz，1H），7.66（d，J=8.5Hz，2H），7.55-7.52（m，2H），7.42-7.37（m，1H），7.22-7.19（m，2H），6.80-6.75（m，1H），6.70-6.66（m，1H），5.58（d，J=14.5Hz，1H），5.15（d，J=14.5Hz，1H）。HPLC：99.7%。MS（ESI）：m/z 488[M++1]。
实施例6
Figure BDA00002628060600361
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇（6）
使用对于1所采用的条件来制备化合物6：0.028g的黄色固体。1HNMR（500MHz，CDCl3）：δ8.76（s，1H），8.73（s，1H），7.98（dd，J=8.0，2.2Hz，1H），7.69（d，J=8.5Hz，1H），7.57-7.49（m，3H），7.41-7.33（m，3H），6.80-6.75（m，1H），6.70-6.66（m，1H），5.59（d，J=14.5Hz，1H），5.16（d，J=14.5Hz，1H）。HPLC：97.2%。MS（ESI）：m/z 514[M++1]。
实施例7
Figure BDA00002628060600362
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇（7）
在室温惰性气氛下向溴代环氧化物C（0.5g，1.38mmol）于THF（30mL）和水（14mL）的搅拌溶液中加入4-(三氟甲氧基)苯基硼酸（0.22g，1.1mmol）、Na2CO3（0.32g，3.1mmol）和Pd(dppf)2Cl2（0.28g，0.34mmol）。在用氩吹洗30分钟后，将反应混合物加热至75℃并持续搅拌4h。通过TLC监测反应进展。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。在减压下浓缩滤液；将得到的剩余物溶于乙酸乙酯（30mL）中。将有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱层析纯化粗化合物以得到偶联产物（0.45g，1.0mmol，73%），其为固体。1H NMR（200MHz，CDCl3）：δ8.87（s，1H），7.90（dd，J=8.2，2.2Hz，1H），7.66-7.54（m，3H），7.49-7.34（m，3H），6.90-6.70（m，2H），3.49（d，J=5.0Hz，1H），3.02-2.95（m，1H）。质量：m/z 444[M++1]。
在室温惰性气氛下向偶联产物（0.45g，1.0mmol）于DMF（10mL）的搅拌溶液中加入K2CO3（70mg，0.5mmol），接着加入1H-四唑（70mg，1.0mmol）。在80℃搅拌反应混合物4h。在减压下去除挥发物，并且将得到的剩余物溶于水（15mL）中并用乙酸乙酯（2x20mL）进行萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过柱层析纯化粗化合物以得到7（0.19g，0.37mmol，36%），其为白色固体。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.76（s，1H），8.70（s，1H），7.97（dd，J=8.0，2.0Hz，1H），7.68（d，J=8.5Hz，1H），7.60-7.56（m，3H），7.43-7.36（m，3H），6.80-6.76（m，1H），6.70-6.67（m，1H），5.57（d，J=14.5Hz，1H），5.17（d，J=14.5Hz，1H）。HPLC：98.3%。质量：m/z 513.9[M++1]。
对映异构体的手性制备HPLC
通过正相制备型高效液相色谱（ChiralpakAD-H，250x21.2mm，5μ；使用（A）正己烷-（B）IPA（A:B：70:30）作为流动相；流速：15mL/min）分离7的对映异构体（17.8g，34.6mmol），以得到7(+)（6.0g）和7(-)（5.8g）。
7(+)的分析数据：
HPLC：99.8%。
手性HPLC：Rt=9.88min（Chiralpak AD-H，250x4.6mm，5μ；流动相（A）正己烷（B）IPA（7/3）：A:B（70:30）；流速：1.00mL/min）
旋光度[α]D 25：+19°（于MeOH中C=0.1%）
实施例8
Figure BDA00002628060600381
1-(5-(3-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（8）
使用对于1所采用的条件来制备化合物37：0.028g的白色固体。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.76（s，1H），8.72（s，1H），7.97（dd，J=8.5，2.2Hz，1H），7.67（d，J=8.0Hz，1H），7.56-7.54（m，2H），7.46-7.43（m，3H），7.40-7.35（m，1H），6.80-6.75（m，1H），6.70-6.66（m，1H），5.59（d，J=14.5Hz，1H），5.16（d，J=14.5Hz，1H）。HPLC：98.79%。MS（ESI）：m/z 463.9[M+]。
实施例9
1-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（9）
使用对于1所采用的条件来制备化合物9：0.027g的白色固体。1HNMR（500MHz，CDCl3）：δ8.75（s，1H），8.70（s，1H），7.96（d，J=8.5Hz，1H），7.66（d，J=8.5Hz，1H），7.60（s，1H），7.49（s，4H），7.42-7.37（m，1H），6.79-6.76（m，1H），6.70-6.67（m，1H），5.58（d，J=14.5Hz，1H），5.16（d，J=14.5Hz，1H）。HPLC：99.07%。MS（ESI）：m/z 463.9[M+]。
对映异构体的手性制备HPLC
通过正相制备型高效液相色谱（Chiralpak IC，250x21.1mm，5μ；使用（A）正己烷-（B）乙醇（A:B：75:25）作为流动相；流速：15mL/min）分离9的对映异构体（200mg，0.4mmol），以得到9(+)（62mg）和9(-)（55mg）。
9(+)的分析数据：
HPLC：100%。
手性HPLC：Rt=15.3min（Chiralpak IC，250x4.6mm，5μ；流动相（A）正己烷（B）乙醇：A:B（75:25）；流速：1.00mL/min）
旋光度[α]D 25：+26.5°（于MeOH中C=0.1%）
实施例10
Figure BDA00002628060600391
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(2,5-(二氟苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（10）
使用对于1所采用的条件来制备化合物10：0.022g的黄色固体。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.76（s，1H），8.70（s，1H），7.98（d，J=8.0Hz，1H），7.69（d，J=8.0Hz，1H），7.49（s，1H），7.41-7.36（m，1H），7.20-7.11（m，3H），6.79-6.75（m，1H），6.70-6.67（m，1H），5.60（d，J=14.5Hz，1H），5.16（d，J=14.5Hz，1H）。HPLC：98.68%。MS（ESI）：m/z 466[M+]。
实施例11
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基）丙-2-醇（11）
使用对于1所采用的条件来制备化合物11：0.33g的固体。如下所述在一步中制备前体1-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.76（s，1H），8.70（s，1H），7.95（d，J=8.0Hz，1H），7.70（s，1H），7.64（d，J=8.5Hz，1H），7.54（d，J=8.5Hz，2H），7.42-7.37（m，1H），7.08（d，J=8.5Hz，2H），6.79-6.75（m，1H），6.69-6.66（m，1H），5.58（d，J=14.0Hz，1H），5.14（d，J=14.0Hz，1H），4.44-4.39（m，2H）。HPLC：99.1%。MS（ESI）：m/z 528[M++1]。
(+)-11的手性制备HPLC规程
柱：Chiralpak IA，250x4.6mm，5u
流动相：A）正己烷，B）IPA
等度（Isocratic）：A:B（65:35）
流速：1.00mL/min
旋光度[α]D：+24°（于MeOH中C=0.1%）
1-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
在室温惰性气氛下向甲苯磺酸三氟乙酯（1.5g，5.8mmol）于DMF（20mL）的搅拌溶液中加入K2CO3（4g，29.4mmol），随后加入对溴苯酚（1.1g，6.46mmol）。在120℃下搅拌反应混合物6h。在减压下蒸发挥发物；将剩余物用水（5mL）稀释并用乙酸乙酯（3x30mL）萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过使用5%EtOAc/己烷洗脱的硅胶柱层析来纯化粗化合物，以得到期望产物（0.8g，3.13mmol，53.3%），其为半固体。1H NMR（200MHz，CDCl3）：δ7.44-7.38（m，2H），6.86-6.80（m，2H），4.38-4.25（m，2H）。
实施例12
Figure BDA00002628060600411
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（12）
在室温下向三氟乙醇（10g，0.06mol）于无水CH2Cl2（100mL）的搅拌溶液中加入DIPEA（29mL，0.16mol），并将反应混合物冷却至-78℃。在-78℃向反应混合物中逐滴加入三氟甲磺酸酐（13.5mL，0.07mol）。在搅拌30分钟后，使反应混合物温热至-30℃并再持续搅拌30分钟。用水（200mL）使反应混合物淬灭，并用CH2Cl2（2x300mL）进行萃取。将合并的有机层用1NHCl、水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在室温下向4-溴苯酚（4g，0.02mol）、CS2CO3（15g，0.04mol）于DMF（100mL）的搅拌溶液中加入CH2Cl2层（H）并搅拌16h。通过TLC监测反应进展。用水稀释反应混合物并用CH2Cl2（2x250mL）进行萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱层析（SiO2，60-120目）纯化得到的粗材料，以得到化合物F（3.5g，11.5mmol，50%），其为液体。1H NMR（200MHz，CDCl3）：δ7.46-7.38（m，2H），6.87-6.79（m，2H），4.45-4.32（m，2H）。
在-78℃向n-BuLi（21mL，33.13mmol，1.5M于己烷中）于无水醚（250mL）的搅拌溶液中加入化合物C（8g，22.09mmol）于醚（50mL）中的溶液。在搅拌30分钟后，在-78℃向反应混合物中加入硼酸三甲酯（5mL，44.19mmol）并再持续搅拌10分钟。使反应混合物温热至室温并搅拌30分钟。用乙酸（40mL）使反应混合物淬灭，用水（120mL）稀释并在室温下搅拌1h。通过加入2N NaOH使反应混合物碱化至2N，pH～12，分离有机层并使用1N HCl使水层酸化至pH～6。用CH2Cl2（2x500mL）对水层进行萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，以得到化合物E（7g，21.4mmol，97%），其为棕白色固体。1H NMR（500MHz，CD3OD）：δ8.81（s，1H），8.15（d，J=7.5Hz，1H），7.47（d，J=8Hz，1H），7.36-7.35（m，1H），6.93-6.87（m，2H），3.42（d，J=5.5Hz，1H），2.99-2.98（m，1H）。MS（ESI）：m/z 328.1[M++1]。
对硼酸E（3.5g，10.7mmol）、化合物F（3.3g，10.7mol）和K2CO3（4.5g，32.1mmol）于THF/H2O（175mL，4:1）中的混合物脱气30分钟。在惰性气氛下向反应混合物中加入Pd(dppf)2Cl2（0.7g，1.07mmol），并在70℃搅拌所得的混合物2h。使反应混合物冷却至室温，并在减压下去除挥发物。通过柱层析（SiO2，60-120目）纯化得到的粗材料，以得到化合物G（2.3g，4.53mmol，43%），其为灰白色固体。1H NMR（200MHz，CDCl3）：δ8.83（d，J=2.2Hz，1H），7.90（dd，J=2.2，8.0Hz，1H），7.61-7.48（m，3H），7.43-7.36（m，1H），7.29（d，J=8.8Hz，2H），7.10-7.04（m，2H），6.89-6.70（m，2H），4.48(q，J=12.4Hz，2H），3.45（d，J=5.0Hz，1H），3.01-2.98（m，1H）。
在室温下向化合物G（10.5g，20.7mmol）于DMF（150mL）的搅拌溶液中加入K2CO3（3.4g，20.7mmol），随后加入1H-四唑（2.6g，37.1mmol）。将反应混合物加热至70℃保持16h。通过TLC监测反应进展。使反应混合物冷却至室温并用水（300mL）稀释。用乙酸乙酯（3x300mL）对水层进行萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过柱层析（SiO2，60-120目）纯化粗化合物，以得到12（6g，10.38mmol，50.4%），其为白色固体。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.76（s，1H），8.70（s，1H），7.95（d，J=8.0Hz，1H），7.70（s，1H），7.64（d，J=8.5Hz，1H），7.54（d，J=8.5Hz，2H），7.42-7.37（m，1H），7.08（d，J=8.5Hz，2H），6.79-6.75（m，1H），6.69-6.66（m，1H），5.58（d，J=14.0Hz，1H），5.14（d，J=14.0Hz，1H），4.48（t，J=12.0Hz，2H）。MS（ESI）：m/z 578.1[M++1]。
对映异构体的手性制备HPLC
通过正相制备型高效液相色谱（Chiralpak IA，250x21.2mm，5μ；使用（A）正己烷-（B）乙醇（A:B：80:20）作为流动相；流速：12mL/min）分离12的对异构映体（6g，10.3mmol），以得到12(+)（2.1g）和12(-)（2.0g）。
12(+)的分析数据：
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.76（s，1H），8.70（s，1H），7.95（d，J=8.0Hz，1H），7.70（s，1H），7.64（d，J=8.5Hz，1H），7.54（d，J=8.5Hz，2H），7.42-7.37（m，1H），7.08（d，J=8.5Hz，2H），6.79-6.75（m，1H），6.69-6.66（m，1H），5.58（d，J=14.0Hz，1H），5.14（d，J=14.0Hz，1H），4.48（t，J=12.0Hz，2H）。HPLC：98.1%。MS（ESI）：m/z 578.1[M++1]。
手性HPLC：Rt=14.12min（Chiralpak IA，250x4.6mm，5μ；流动相（A）正己烷（B）乙醇：（A:B：80:20）；流速：1.00mL/min）
旋光度[α]D 25：+22.3°（于MeOH中C=0.1%w/v）
实施例13
Figure BDA00002628060600431
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇3-氨基丙酸酯（13）
在5℃向N-Boc-β-Ala-OH（1g，5.29mmol）、N-羟基琥珀酰亚胺（0.9g，7.82mmol）于DMF（10mL）中的混合物中加入HOBt（0.7g，5.25mmol）和EDCI.HC1（1g，5.23mmol）。将反应混合物温热至室温，并搅拌16h。通过TLC监测反应进展。用水淬灭反应并用乙酸乙酯（2x150mL）进行萃取。将合并的有机层用水（3x100mL）、盐水（150mL）洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗化合物在醚（2x 25mL）下碾磨以得到N-Boc-β-Ala-OSu（1.1g，粗制），其为白色固体。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ5.10（bs，1H），3.52（q，J=6.0Hz，2H），2.85-2.82（m，6H），1.31（s，9H）。
在0℃向11-(+)（0.2g，0.38mmol）于无水THF（20mL）的混悬液中加入NaH（0.02g，1.17mmol）并在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入N-Boc-β-Ala-OSu（0.21g，0.70mmol）并在室温下再持续搅拌16h。通过TLC监测反应进展。用冰冷水淬灭反应并用EtOAc（2x50mL）进行萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗产物，粗产物经制备型TLC分离得到化合物I（38mg，0.06mmol，15%）。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ9.27（s，1H），8.92（s，1H），7.80（dd，J=1.5，8.0Hz，1H），7.58（d，J=8.5Hz，2H），7.14-7.13（m，1H），7.09（d，J=8.5Hz，2H），7.04（d，J=8.0Hz，1H），6.89（t，J=7.0Hz，1H），6.71-6.66（m，1H），6.09（dd，J=2.5，15.0Hz，1H），5.73（dd，J=2.5，15.0Hz，1H），5.23（bs，1H），4.45-4.40（m，2H），3.46（bs，2H），2.82-2.69（m，2H），1.28（s，9H）。MS（ESI）：699.3[M++1]。
在5℃向化合物I（0.03g，0.05mmol）于1,4-二噁烷（2mL）的搅拌溶液中加入4M HC1在1,4-二噁烷（1mL）中的溶液，并在常温搅拌4h。通过TLC监测反应进展。在减压下蒸发挥发物。将得到的粗产物在乙醚（2x25mL）下碾磨以得到13（0.018g，0.02mmol，55%），其为白色固体。1H NMR（500MHz，DMSO-d6）：δ9.67（s，1H），9.04（s，1H），8.13（dd，J＝1.5，8.0Hz，1H），7.88（s，2H），7.78（d，J=8.5Hz，2H），7.38-7.36（m，1H），7.27-7.24（m，1H），7.24（d，J=8.0Hz，1H），7.17（d，J=8.0Hz，1H），6.15（d，J=15.5Hz，1H），5.54（d，J=15.5Hz，1H），4.87（q，J=8.5Hz，2H），3.06（d，J=5.5Hz，2H），2.93-2.83（m，2H）。HPLC：93.64%。MS（ESI）：599.4[M++1]。
实施例14
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇2-氨基乙酸酯盐酸盐（14）
在5℃向11-(+)（0.1g，0.18mmol）于无水THF（30mL）的混悬液中加入NaH（0.01g，0.41mmol）并在常温下搅拌40分钟。向反应混合物中加入N-Boc-Gly-OSu（0.1g，0.37mmol）并再在室温下持续搅拌16h。通过TLC监测反应进展。用冰冷水淬灭反应并用EtOAc（2x 50mL）进行萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗产物，将粗产物经制备型TLC分离得到化合物J（29mg，0.04mmol，24%）。1H NMR（500MHz，DMSO-d6)：δ9.34（s，1H），8.92（s，1H），7.80（d，J=7.0Hz，1H），7.59-7.54（m，2H），7.44-7.42（m，1H），7.10-7.03（m，3H），6.94-6.91（m，1H），6.64（t，J=10.0Hz，1H），6.12（dd，J=2.5，15.0Hz，1H），5.69（dd，J=3.5，15.0Hz，1H），5.10（d，J=6.0Hz，1H），4.43（q，J=8.5Hz，2H），4.21-4.16（m，1H），3.95（dd，J=5.0，18.0Hz，1H），1.45（s，9H）。MS（ESI）：685.3[M++1]。
在5℃向化合物J（0.02g，0.04mmol）于1,4-二噁烷（2mL）的搅拌溶液中逐滴加入4M HC1在1,4-二噁烷（1mL）中的溶液并在室温下搅拌4h。通过TLC监测反应进展。在减压下蒸发挥发物。将得到的粗产物在乙醚（3x25mL）下碾磨以得到14（14mg，0.02mmol，60%），其为白色固体。1H NMR（500MHz，DMSO-d6）：δ9.68（s，1H），9.04（s，1H），8.45-8.43（m，2H），8.14（d，J=8.5Hz，2H），7.79（d，J=9.0Hz，2H），7.45-7.44（m，1H），7.29-7.27（m，1H），7.24-7.23（m，3H），7.14-7.10（m，1H），6.18（d，J=16.0Hz，1H），5.57（d，J=15.0Hz，1H），4.87（q，J=8.5Hz，2H），4.16（d，J=18.0Hz，1H），3.94（d，J=18.5Hz，1H）。HPLC：93.54%。MS（ESI）：585[M++1]。
实施例15
Figure BDA00002628060600461
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇（15）
向铜粉（27g，0.42mol）于DMSO（300mL）的混悬液中加入二氟溴乙酸乙酯（27mL，0.21mol）并在常温下搅拌1h。然后加入2,5-二溴吡啶（25g，0.10mol）并再在室温下持续搅拌15h。通过TLC监测反应进展。用饱和的NH4Cl溶液（200mL）使反应淬灭并用DCM（3x250mL）进行萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗产物，粗产物在减压下蒸馏得到化合物K（19g，67.8mmol，64%），其为浅黄色油。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.71（s，1H），8.00（d，J=9.0Hz，1H），7.62（d，J=9.0Hz，1H），4.42-4.35（m，2H）,1.39-1.31（m，3H）。
在-78℃向2,4-二氟溴苯（7.6mL，67.8mmol）于乙醚（100mL）的搅拌溶液中加入n-BuLi（42mL，67.85mmol，1.6M于己烷中）。在-78℃搅拌45分钟后，向反应混合物中加入酯K（19g，67.8mmol）于乙醚（100mL）中的溶液，并于惰性气氛下在-78℃再持续搅拌1h。使反应混合物温热至室温，在此再搅拌3h。通过TLC监测反应进展。用饱和的NH4Cl溶液（200mL）使反应淬灭并用乙酸乙酯（3x200mL）进行萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过使用2%EtOAc/己烷洗脱的柱层析（SiO2，100-200目）来纯化粗化合物以得到酮L（13g，37.3mmol，55%），其为黄色液体。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.62（s，1H），8.08-8.04（m，2H），7.72（d，J=8.5Hz，1H），7.05-6.95（m，1H），6.88-6.78（m，1H）。MS（ESI）：347[M++1]，349[(M++2]。
在室温惰性气氛下向酮L（1.0g，2.87mmol）于THF（30mL）和水（10mL）的搅拌溶液中加入4-(三氟甲氧基)苯基硼酸（591mg，2.87mmol）、NaHCO3（782mg，7.18mmol）和Pd(dppf)2Cl2（586mg，0.718mmol）。在用氩吹洗30分钟后，将反应混合物加热至65℃并持续搅拌2h。通过TLC监测反应进展。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤。在减压下浓缩滤液；将得到的剩余物溶于乙酸乙酯（2x50mL）中。将有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱层析（SiO2，100-200目）纯化粗化合物以得到M（980mg，2.28mmol，79%），其为浅黄色粘性固体。1H NMR（200MHz，CDCl3）：δ8.77（s，1H），8.12-8.03（m，2H），7.90（d，J=8.4Hz，1H），7.63-7.57（m，2H），7.35（d，J=8.2Hz，2H），7.05-6.96（m，1H），6.83-6.79（m，1H）。质量：m/z 430[M++1]。
在室温惰性气氛下向Mg（50mg，2.08mmol）和HgCl2（47mg，0.17mmol）于无水THF（5mL）的混合物中加入炔丙基溴（0.05mL，0.34mmol）并搅拌20分钟。然后将反应混合物冷却至-20℃，加入酮M（150mg，0.348mmol）和炔丙基溴（0.05mL，0.34mmol）在THF（5mL）中的溶液的剩余部分并在-20℃持续搅拌2h。通过TLC监测反应进展。用饱和的NH4Cl溶液使反应淬灭并用CH2Cl2（3x50mL）进行萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过柱层析（SiO2，100-200目）纯化粗产物以得到N（110mg，0.23mmol，67%），其为固体。1H NMR（200MHz，CDCl3）：δ8.86（s，1H），7.96（dd，J=8.4，2.2Hz，1H），7.65-7.57（m，4H），7.41（d，J=8.2Hz，2H），6.88-6.73（m，2H），6.36（brs，1H），3.46（dd，J=16.8，2.2Hz，1H），2.98（dt，J=16.8，2.6Hz，1H），1.85（t，J=2.6Hz，1H）。MS（ESI）：m/z 470[M++1]。
在120℃搅拌N（110mg，0.23mmol）于TMSCHN2（1mL，1.15mmol）中的溶液15h。在减压下蒸发挥发物，并将得到的粗材料经柱层析（SiO2，100-200目）纯化以得到15（35mg，0.06mmol，29%），其为灰白色固体。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.80（s，1H），7.93（d，J=8.5Hz，1H），7.62-7.59（m，3H），7.50-7.45（m，1H），7.36-7.31（m，3H），6.83（br s，1H），6.70-6.65（m，2H），6.04（s，1H），4.02（d，J=15.0Hz，1H），3.36（d，J=15.0Hz，1H）。MS（ESI）：m/z512[M++1]，HPLC：95.6%。
实施例16
Figure BDA00002628060600481
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇（16）
在室温下向5-溴-2-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶（C）（1.0g，2.7mmol）于THF:H2O（20mL，4:1混合物）的搅拌溶液中加入(4-氟苯基)硼酸（378mg，2.7mmol），随后加入K2CO3（1.1g，8.1mmol），并通过惰性气体吹洗45分钟来脱气。向所得的反应混合物中加入Pd(dppf)2Cl2（197mg，0.27mmol）并在室温下进一步脱气20分钟。然后将反应混合物加热至60℃并搅拌4h。在起始材料完全消耗之后（通过TLC），将反应混合物冷却至室温，用水稀释并分离有机层；将水层用EtOAc（2x20mL）进行萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗材料。通过硅胶柱层析（洗脱液：20%EtOAc/己烷）纯化粗材料以得到O（0.9g，2.38mmol，86%），其为无色半固体。1H NMR（200MHz，CDCl3）：δ8.85（d，J=2.0Hz，1H），7.89（dd，J=8.2，2.4Hz，1H），7.62-7.36（m，4H），7.24-7.19（m，2H），6.90-6.70（m，2H），3.48（d，J=4.8Hz，1H），3.02-2.98（m，1H）。
在室温惰性气氛下向化合物O（0.3g，0.79mmol）于DMF（3mL）的搅拌溶液中加入K2CO3（109mg，0.79mmol），随后加入1,2,4-三唑（81mg，1.18mmol）。然后将反应混合物加入至60℃并搅拌16h。在起始材料完全消耗之后（通过TLC），用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯（3x15mL）进行萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗材料。通过硅胶柱层析（洗脱液：40%EtOAc/己烷）纯化粗材料以得到16（250mg，0.56mmol，72.6%），其为灰白色固体。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.72（s，1H），8.16（s，1H），7.92（d，J=8.5Hz，1H），7.69（s，1H），7.62（d，J=8.5Hz，1H），7.56-7.47（m，3H），7.22-7.18（m，2H），6.77-6.71（m，3H），5.38（d，J=14.0Hz，1H），4.90（d，J=14.0Hz，1H）。MS（ESI）：447[M++1]。HPLC：98.36%.
实施例17
Figure BDA00002628060600491
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇（17）
在室温下向环氧溴化物（C）（190mg，0.52mmol）于THF:H2O（40mL，4:1混合物）的搅拌溶液中加入(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸（174mg，0.57mmol），随后加入K2CO3（215mg，1.56mmol），并通过用惰性气体吹扫30分钟而脱气。向所得的反应混合物中加入Pd(dppf)2Cl2（20mg，0.027mmol），并在室温下进一步脱气20分钟。然后将反应混合物加热至70℃并搅拌2h。通过TLC监测反应进展；将反应混合物冷却至室温，用EtOAc（20mL）稀释并通过硅藻土垫过滤。用水（2x50mL）洗涤收集的滤液。将分离出的有机层经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗材料。通过硅胶柱层析（洗脱液：15%EtOAc/己烷）纯化粗材料以得到P（0.2g，0.43mmol，84%），其为灰白色固体。1H NMR（200MHz，CDCl3）：δ8.85（d，J=2.2Hz，1H），7.89（dd，J=8.2，2.2Hz，1H），7.59-7.51（m，3H），7.48-7.36（m，1H），7.08（dd，J=7.0，2.2Hz，2H），6.89-6.70（m，2H），4.42（q，J=8.2Hz，2H），3.48（d，J=5.0Hz，1H），3.01-2.98（m，1H）。MS（ESI）：m/z 458[M++1]。
在室温惰性气氛下向化合物P（0.2g，0.43mmol）于DMF（20mL）的搅拌溶液中加入K2CO3（91mg，0.65mmol），随后加入1,2,4-三唑（61mg，0.87mmol）。然后将反应混合物加热至75℃并搅拌7h。在起始材料完全消耗之后（通过TLC），将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯（3x75mL）进行萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗材料。通过硅胶柱层析（洗脱液：40%EtOAc/己烷）纯化粗材料以得到17（160mg，0.303mmol，70%），其为灰白色固体。
对映异构体的手性制备HPLC
通过正相制备型高效液相色谱（Chiralpak IC，250x19mm，5μ；使用（A）正己烷-（B）IPA（A:B：60:40）作为流动相；流速：15mL/min，WL 265nm）分离17的对映异构体（100mg，0.18mmol）以得到期望的(+)-17（28mg）（级分-II）和(-)-17（28mg）（级分-I）。
(+)-17
1H NMR（500MHz，CDCl3）：8.72（s，1H），8.16（s，1H），7.92（dd，J=8.5，2.0Hz，1H），7.69（s，1H），7.61（d，J=8.0Hz，1H），7.55（d，J=8.0Hz，2H），7.52-7.47（m，1H），7.08（d，J=9.0Hz，2H），6.77-6.70（m，3H），5.38（d，J=14.5Hz，1H），4.89（d，J=14.5Hz，1H），4.42（q，J=8.0Hz，2H）。
旋光度[a]D 24.5：+13.96°（于MeOH中C=0.1%w/v）。
手性HPLC：99.9%ee（Rt=13.9min）（Chiralpak IC，250x4.6mm，5μ；使用正己烷:IPA（60:40）作为流动相；流速：1mL/min，WL 265nm）
MS（ESI）：m/z 527[M++1]
HPLC：99.86%.
实施例18
Figure BDA00002628060600501
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇（18）
在室温下向环氧溴化物（C）（0.7g，1.93mmol）于THF:H2O（24mL，7:5混合物）的搅拌溶液中加入4-(三氟甲氧基)苯基硼酸（398mg，1.93mmol），随后加入Pd(dppf)2Cl2（394mg，0.48mmol）和Na2CO3（526mg，4.83mmol），并通过氩来脱气45分钟。在回流温度下搅拌所得的反应混合物3h。在起始材料完全消耗之后（通过TLC），将反应混合物冷却至室温，用EtOAc（20mL）稀释并通过硅藻土床过滤。将收集的滤液用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗材料。通过硅胶柱层析（洗脱液：5%EtOAc/己烷）纯化粗材料以得到化合物Q（0.65g，1.46mmol，76%），其为灰白色固体。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.86（s，1H），7.91（dd，J=7.5，2.0Hz，1H），7.62（d，J=8.5Hz，2H），7.57（d，J=7.5Hz，1H），7.44-7.40（m，1H），7.36（d，J=8.5Hz，2H），6.86-6.83（m，1H），6.77-6.73（m，1H），3.49（d，J=5.0Hz，1H），3.00（d，J=5.5Hz，1H）。MS（ESI）：m/z 444[M++1]。
在室温惰性气氛下向化合物Q（0.2g，0.45mmol）于DMF（5mL）的搅拌溶液中加入K2CO3（62mg，0.45mmol），随后加入1,2,4-三唑（46mg，0.67mmol）。然后将反应混合物加热至70℃，并搅拌3h。在起始材料消耗之后（通过TLC），将反应混合物在减压下浓缩，用EtOAc（20mL）稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗材料。通过硅胶柱层析（洗脱液：30%EtOAc/己烷）纯化粗材料以得到18（0.15g，0.29mmol，64.9%），其为灰白色固体。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.74（s，1H），8.16（s，1H），7.94（dd，J=8.0，2.0Hz，1H），7.70（s，1H），7.64（d，J=8.5Hz，1H），7.60（d，J=8.0Hz，2H），7.51-7.46（m，1H），7.36（d，J=8.5Hz，2H），6.77-6.70（m，2H），6.60（s，1H），5.39（d，J=14.5Hz，1H），4.91（d，J=14.5Hz，1H）。MS（ESI）：m/z 513[M++1]。HPLC：98.86%。
实施例19
Figure BDA00002628060600521
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇（19）
在室温惰性气氛下向化合物Q（0.2g，0.45mmol）于DMF（5mL）的搅拌溶液中加入K2CO3（62mg，0.45mmol），随后加入1,2,3-三唑（46mg，0.67mmol）。然后将反应混合物加热至70℃，并搅拌3h。在起始材料消耗之后（通过TLC），将反应混合物在减压下浓缩，用EtOAc（20mL）稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗材料。通过硅胶柱层析（洗脱液：30%EtOAc/己烷）纯化粗材料以得到19（0.1g，0.19mmol，43%），其为灰白色固体。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.71（s，1H），7.95（d，J=8.0Hz，1H），7.68（s，1H），7.67（d，J=6.0Hz，1H），7.59（d，J=8.5Hz，2H），7.51（s，1H），7.49-7.45（m，1H），7.36（d，J=8.5Hz，2H），6.77-6.69（m，3H），5.55（d，J=14.5Hz，1H），5.12（d，J=14.5Hz，1H）。MS（ESI）：m/z 513[M++1]。HPLC：98.99%。
实施例20
Figure BDA00002628060600522
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇（20）
使用与化合物1相同的条件由P和四唑制备化合物20（0.020g）：1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.74（s，1H），8.31（s，1H），7.95（dd，J=8.0，2.0Hz，1H），7.66（d，J=8.0Hz，1H），7.55（d，J=9.0Hz，2H），7.48-7.43（m，1H），7.08（d，J＝9.0Hz，2H），7.00（s，1H），6.84-6.69（m，2H），5.83（d，J=14.0Hz，1H），5.41（d，J=14.0Hz，1H），4.42（q，J=8.5Hz，2H）。MS（ESI）：m/z 528[M++1]。HPLC：94.47%。
实施例21
Figure BDA00002628060600531
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(氟苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇（21）
使用与化合物1相同的条件制备化合物21（0.017g）：1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.76（s，1H），8.32（s，1H），7.98（d，J=8.0Hz，1H），7.68（dd，J=8.5，4.0Hz，1H），7.51-7.42（m，2H），7.36（d，J=8.0Hz，1H），7.29-7.28（m，1H），7.18-7.15（m，1H），6.84-6.79（m，2H），6.73-6.69（m，1H），5.84（d，J=14.0Hz，1H），5.42（d，J=14.0Hz，1H）。MS（ESI）：m/z 448.1[M++1]。HPLC：98.60%。
实施例22
Figure BDA00002628060600532
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇（22）
使用与化合物1相同的条件制备化合物22（0.020g）：1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.78（s，1H），8.32（s，1H），8.02（dd，J=8.0，2.0Hz，1H），7.78（d，J=8.5Hz，2H），7.72-7.68（m，3H），7.48-7.43（m，1H），6.84-6.79（m，1H），6.73-6.71（m，1H），6.69（s，1H），5.85（d，J=14.0Hz，1H），5.42（d，J=14.0Hz，1H）。MS（ESI）：m/z 498.0[M++1]。HPLC：97.72%。
Figure BDA00002628060600541
实施例23
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇（23）
使用与化合物1相同的条件制备化合物23（0.037g）：1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.71（s，1H），7.95（d，J=8.0Hz，1H），7.68-7.67（m，2H），7.59（d，J=8.5Hz，2H），7.51-7.435（m，2H），7.36（d，J=8.5Hz，2H），6.77-6.69（m，3H），5.54（d，J=14.5Hz，1H），5.11（d，J=14.5Hz，1H）。MS（ESI）：m/z 513.0[M++1]。HPLC：98.99%。
实施例24
Figure BDA00002628060600542
4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯酚（24）
使用与化合物1相同的条件制备化合物24（0.0109g）：1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.76（s，1H），8.69（s，1H），7.94（dd，J=8.5，2.5Hz，1H），7.80（s，1H），7.62（d，J=8.0Hz，1H），7.45（d，J=8.5Hz，2H），7.41-7.36（m，1H），6.96（d，J=8.5Hz，2H），6.79-6.75（m，1H），6.69-6.65（m，1H），5.60（d，J=14.0Hz，1H），5.17（brs，1H），5.13（d，J=14.0Hz，1H）。
MS（ESI）：m/z 445.9[M++1]。HPLC：98.55%。
实施例25
Figure BDA00002628060600551
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-异丙基苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（25）
使用与化合物1相同的条件制备化合物25（0.020g）：1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.76（s，1H），8.75（s，1H），7.99（d，J=8.0Hz，1H），7.79（s，1H），7.65（d，J=8.0Hz，1H），7.45-7.33（m，5H），6.79-6.75（m，1H），6.68-6.65（m，1H），5.62（d，J=14.5Hz，1H），5.12（d，J=14.5Hz，1H），3.02-2.96（m，1H），1.30（d，J=7.0Hz，6H）。MS（ESI）：m/z 472.1[M++1]。HPLC：99.50%。
实施例26
Figure BDA00002628060600552
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（26）
使用与化合物1相同的条件制备化合物26（0.029g）：1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.75（s，1H），8.67（s，1H），7.94（dd，J=8.0，2.0Hz，1H），7.67（d，J=8.0Hz，1H），7.58（br s，1H），7.42-7.36（m，2H），7.34-7.29（m，2H），6.80-6.76（m，1H），6.71-6.67（m，1H），5.56（d，J=14.5Hz，1H），5.17（d，J=14.5Hz，1H）。MS（ESI）：m/z 466.0[M++1]。HPLC：98.94%。
实施例27
Figure BDA00002628060600561
1-(5-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（27）
使用与化合物1相同的条件制备化合物27（0.022g）：1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.79（s，1H），8.77（s，1H），7.98（d，J=8.0Hz，1H），7.67（d，J=8.0Hz，1H），7.57（s，1H），7.51（dd，J=8.0，2.0Hz，1H），7.41-7.35（m，2H），7.31（s，1H），7.25-7.22（m，1H），6.79-6.74（m，1H），6.69-6.62（m，1H），6.59（t，J=74.0Hz，1H），5.58（d，J=14.0Hz，1H），5.17（d，J=14.0Hz，1H）。MS（ESI）：m/z 496.0[M++1]。HPLC：92.30%。
实施例28
Figure BDA00002628060600562
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇（28）
使用与化合物1相同的条件制备化合物28（0.031g）：1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ8.76（s，1H），8.73（s，1H），8.01（d，J=8.0Hz，1H），7.80（d，J=8.5Hz，2H），7.70（d，J=8.0Hz，1H），7.61（d，J=8.5Hz，2H），7.50（br s，1H），7.42-7.37（m，1H），6.80-6.76（m，1H），6.70-6.67（m，1H），5.56（d，J=14.5Hz，1H），5.18（d，J=14.5Hz，1H）。MS（ESI）：m/z 530.0[M++1]。HPLC：96.42%。
实施例29：金属酶活性
A.最低抑菌浓度（MIC）
使用标准规程（CLSI M27-A2）来评价化合物抑制常见真菌菌株白色念珠菌生长的能力。
以1,600μg/mL制备测试化合物和标准品于DMSO中的储备溶液（白色念珠菌）。在96孔板中于RPMI+MOPS中制备化合物的11组连续的二分之一稀释液。检定浓度范围为6～0.016μg/mL（白色念珠菌）。制备白色念珠菌的细胞悬液并将其以每毫升约3.7×103克隆形成单位（cfu/mL）的浓度加到各孔中。所有测试一式两份。将接种的板在35±1℃孵育约48h。孵育完成时从视觉上评价各板的孔中真菌生长的存在情况。
对于氟康唑和测试化合物，MIC为生长显著降低（约50%降低）的浓度。对于伏立康唑，MIC为白色念珠菌生长降低50%（按照CLSI，M27-A2）的浓度。出于QC目的，在VOR检定中引入了克柔氏念珠菌（C.krusei）分离株ATCC 6258（4.0X103cfu/mL）。该分离株对伏立康唑没有表现出蔓延性生长（trailing growth），因此MIC为生长完全被抑制的浓度。
实施例30：金属酶选择性
A.肝细胞色素P450酶的抑制
通过使用DMSO:MeCN（50:50v/v）连续稀释以20000、6000、2000、600、200、和60μM的浓度单独制备各测试化合物的溶液。然后用DMSO:MeCN:去离子水（5:5:180v/v/v）将各测试化合物溶液稀释20倍至1000、300、100、30、10、和3μM的浓度。通过使用DMSO:ACN（50:50v/v）连续稀释来制备同工酶抑制剂（磺胺苯吡唑、反苯环丙胺、和酮康唑，分别为同工酶2C9、2C19、和3A4的具体抑制剂）的混合物，其中所含有各抑制剂的浓度为6000、2000、600、200、60、20、6、和2μM。然后使用DMSO:MeCN:去离子水（5:5:180v/v/v）将混合的抑制剂溶液稀释20倍至300、100、30、10、3、1、0.3、和0.1μM的浓度。最终反应混合物中归因于测试化合物或抑制剂混合物的有机溶剂的百分比为2%v/v。
用磷酸缓冲液稀释合并的人肝脏微粒体悬液（20mg/mL）以得到5mg/mL的混悬液。以5mM的浓度在磷酸缓冲液中制备NADPH溶液。在DMSO:MeCN（50:50v/v）中制备各底物的单独储备溶液，将其混合并在磷酸缓冲液中稀释，从而得到以其实验确定的Km浓度的五倍含有各底物的单一溶液。最终反应混合物中归因于底物混合物的有机溶剂的百分比为1%v/v。
将底物溶液和微粒体悬液以1:1的体积比合并，混合，并分配到PCR板的反应孔中。将各浓度的各测试化合物或合并的抑制剂溶液加入到孔中，并通过反复的抽吸-释放循环使其混合。对于阳性对照，加入空白磷酸缓冲液代替测试化合物溶液。在添加NADPH溶液以开始反应之前，使反应混合物在37℃平衡约2分钟，随后用移液管混合反应混合物。加入NADPH后10分钟，用冷乙腈淬灭反应混合物。通过回旋式振荡约1分钟来混合样品，并在2900RCF下离心10分钟。通过梯度反相HPLC来分析上清部分，其中通过电喷雾电离三重四极杆质谱以阳离子模式进行检测。
将数据拟合成S形剂量反应曲线，并将各测试化合物的抑制效力确定为其IC50值。
结果
Figure BDA00002628060600581
*以ug/mL表示白色念珠菌MIC（半数抑制浓度）值；以uM表示CYP IC50。
化合物实施例3-15和19-28表现出在<0.016～4.0ug/mL的范围内的念珠菌MIC。
参考引入
本申请通篇引用的所有参考资料（包括参考文献、已授权专利、公开的专利申请和共同待决的专利申请）的内容明确地以其整体引入本文以供参考。
等效形式
本领域的技术人员仅使用常规的实验可认识或者能够确定本文所述的本发明的具体实施方式的许多等效形式。这些等效形式意在包括在权利要求中。

Claims (60)

1.一种式（I）的化合物、或其盐、溶剂合物、水合物或前药，其中：
Figure FDA00002628060500011
MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、或任选取代的吡唑基；
R1是卤素；
R2是卤素；
各个R3独立为烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基，
R4是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的芳基；
R5是H、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；
n为0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氟。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R2是氟。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是氟。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苯基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代的苯基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或3个独立的氟取代的苯基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R4是2,4-二氟苯基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R5是H。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R5是氨基取代的酰基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1是氟；
R2是氟；
R4是2,4-二氟苯基；且
R5是H。
12.如权利要求1所述的化合物，其中：
各个R3独立为氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基，且
n为1或2。
13.如权利要求11所述的化合物，其中：
各个R3独立地为氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基，且
n为1。
14.如权利要求1所述的化合物，其是以下之一：
4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄腈(1)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(2)；
3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄腈(3)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(4)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(5)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(7)；
1-(5-(3-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(8)；
1-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(9)；
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(2,5-二氟苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(10)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(11)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(12)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇3-氨基丙酸酯(13)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇2-氨基乙酸酯盐酸盐(14)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(15)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(16)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(17)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(18)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(19)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(20)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(氟苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(21)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(22)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(23)；
4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯酚(24)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-异丙基苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(25)；
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(26)；
1-(5-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(27)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(28)。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物通过与金属形成一种或多种以下类型的化学相互作用或化学键而获得金属酶亲和性：σ键、共价键、配位共价键、离子键、π键、δ键、或反馈键相互作用。
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物与金属结合。
17.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物与铁、锌、血红素铁、锰、镁、硫化铁簇、镍、钼、或铜结合。
18.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制选自细胞色素P450家族、组蛋白脱乙酰基酶、基质金属蛋白酶、磷酸二酯酶、环氧合酶、碳酸酐酶、和一氧化氮合酶的酶类。
19.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制选自4-羟基苯丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶n、血管紧张素转化酶、芳香酶（CYP19）、钙调磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚氧位甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛甾醇脱甲基酶（CYP51）、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶III、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶（CYP5a）、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黄嘌呤氧化酶的酶。
20.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制选自1-脱氧-d-木酮糖-5-磷酸还原异构酶（DXR）、17-α羟化酶/17,20-裂解酶（CYP17）、醛固酮合酶（CYP11B2）、氨基肽酶p、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-内酰胺酶、细胞色素P4502A6、d-ala d-ala连接酶、多巴胺β-羟化酶、内皮素转化酶-1、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酰基环化酶、乙二醛酶、血红素加氧酶、HPV/HSV E1解旋酶、吲哚胺2,3-双加氧酶、白三烯A4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脱甲酰基酶、磷酸二酯酶VII、释放酶、维甲酸羟化酶（CYP26）、TNF-α转化酶（TACE）、UDP-(3-O-(R-3-羟基十四酰基))-N-乙酰葡糖胺脱乙酰基酶（LpxC）、血管粘附蛋白-1（VAP-1）、和维生素D羟化酶（CYP24）的酶。
21.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物识别为与金属结合。
22.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物识别为与铁、锌、血红素铁、锰、镁、硫化铁簇、镍、钼、或铜结合。
23.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物识别为抑制选自细胞色素P450家族、组蛋白脱乙酰基酶、基质金属蛋白酶、磷酸二酯酶、环氧合酶、碳酸酐酶、和一氧化氮合酶的酶类。
24.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物识别为抑制选自4-羟基苯丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶n、血管紧张素转化酶、芳香酶（CYP19）、钙调磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚氧位甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛甾醇脱甲基酶（CYP51）、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶III、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶（CYP5a）、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黄嘌呤氧化酶的酶。
25.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制（或识别为抑制）羊毛甾醇脱甲基酶（CYP51）。
26.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物识别为具有针对靶标酶的活性范围和针对靶标外酶的活性范围（例如，白色念珠菌MIC<0.02μg/mL且对于CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，IC50>16μM）。
27.一种抑制金属酶活性的方法，包括使权利要求1-14中任一项所述的化合物与金属酶接触。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述接触在体内。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述接触在体外。
30.如权利要求27所述的方法，其中所述金属酶包括金属原子，所述金属原子是铁、锌、血红素铁、锰、镁、硫化铁簇、镍、钼、或铜。
31.如权利要求27所述的方法，其中所述金属酶是选自细胞色素P450家族、组蛋白脱乙酰基酶、基质金属蛋白酶、磷酸二酯酶、环氧合酶、碳酸酐酶、和一氧化氮合酶的酶类中的成员。
32.如权利要求27所述的方法，其中所述金属酶是羊毛甾醇脱甲基酶（CYP51）。
33.如权利要求27所述的方法，其中所述金属酶是4-羟基苯丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶n、血管紧张素转化酶、芳香酶（CYP19）、钙调磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚氧位甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛甾醇脱甲基酶（CYP51）、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶III、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶（CYP5a）、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黄嘌呤氧化酶。
34.如权利要求27所述的方法，其中所述金属酶是1-脱氧-d-木酮糖-5-磷酸还原异构酶（DXR）、17-α羟化酶/17,20-裂解酶（CYP17）、醛固酮合酶（CYP11B2）、氨基肽酶p、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-内酰胺酶、细胞色素P4502A6、d-ala d-ala连接酶、多巴胺β-羟化酶、内皮素转化酶-1、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酰基环化酶、乙二醛酶、血红素加氧酶、HPV/HSV E1解旋酶、吲哚胺2,3-双加氧酶、白三烯A4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脱甲酰基酶、磷酸二酯酶VII、释放酶、维甲酸羟化酶（CYP26）、TNF-α转化酶（TACE）、UDP-(3-O-(R-3-羟基十四酰基))-N-乙酰葡糖胺脱乙酰基酶（LpxC）、血管粘附蛋白-1（VAP-1）、或维生素D羟化酶（CYP24）。
35.如权利要求27所述的方法，还包括对受试者施用所述化合物。
36.如权利要求27所述的方法，其中式（I）的化合物识别为具有针对靶标酶的活性范围和针对靶标外酶的活性范围（例如，白色念珠菌MIC<0.02μg/mL且对于CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，IC50>16μM）。
37.一种在受试者中调节金属酶活性的方法，包括使所述受试者与与一定量的权利要求1所述的化合物在足以调节金属酶活性的条件下接触。
38.一种治疗患有或易患有金属酶相关的病症或疾病的受试者的方法，包括对所述受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
39.一种治疗患有或易患有金属酶相关的病症或疾病的受试者的方法，其中所述受试者已经被鉴定为需要治疗金属酶相关的病症或疾病，所述方法包括对需要治疗的所述受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物，从而为所述受试者治疗所述病症。
40.一种治疗患有或易患有金属酶介导的病症或疾病的受试者的方法，其中所述受试者已经被鉴定为需要治疗金属酶介导的病症或疾病，所述方法包括对需要治疗的所述受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物，从而调节（例如，下调、抑制）所述受试者中的金属酶活性。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述疾病或病症由4-羟基苯丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶n、血管紧张素转化酶、芳香酶（CYP19）、钙调磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚氧位甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛甾醇脱甲基酶（CYP51）、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶III、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶（CYP5a）、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、或黄嘌呤氧化酶中的任一种所介导。
42.如权利要求40所述的方法，其中所述疾病或病症由1-脱氧-d-木酮糖-5-磷酸还原异构酶（DXR）、17-α羟化酶/17,20-裂解酶（CYP17）、醛固酮合酶（CYP11B2）、氨基肽酶p、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-内酰胺酶、细胞色素P4502A6、d-ala d-ala连接酶、多巴胺β-羟化酶、内皮素转化酶-1、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酰基环化酶、乙二醛酶、血红素加氧酶、HPV/HSV E1解旋酶、吲哚胺2,3-双加氧酶、白三烯A4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脱甲酰基酶、磷酸二酯酶VII、释放酶、维甲酸羟化酶（CYP26）、TNF-α转化酶（TACE）、UDP-(3-O-(R-3-羟基十四酰基))-N-乙酰葡糖胺脱乙酰基酶（LpxC）、血管粘附蛋白-1（VAP-1）、或维生素D羟化酶（CYP24）中的任一种所介导。
43.如权利要求40所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症、心血管病、内分泌疾病、炎性疾病、传染病、妇科病、代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经系统（CNS）疾病、泌尿系疾病、或胃肠道疾病。
44.如权利要求40所述的方法，其中所述疾病或病症是浅表性真菌感染、粘膜真菌感染、全身性真菌感染、或甲癣。
45.一种组合物，包括权利要求1所述的化合物和农业上可接受的载体。
46.一种在植物中或植物上治疗或预防金属酶介导的疾病或病症的方法，包括使权利要求1所述的化合物与所述植物或种子接触。
47.一种在植物上的微生物中抑制金属酶活性的方法，包括使权利要求1-26中任一项所述的化合物与所述植物或种子接触。
48.一种在植物中或植物上治疗或预防真菌疾病或病症的方法，包括使权利要求1-26中任一项所述的化合物与所述植物或种子接触。
49.一种在植物中或植物上治疗或防止真菌生长的方法，包括使权利要求1-26中任一项所述的化合物与所述植物或种子接触。
50.一种在植物中或植物上抑制微生物的方法，包括使权利要求1-26中任一项所述的化合物与所述植物或种子接触。
51.如权利要求45所述的组合物，还包括选自氟环唑（epoxyconazole）、戊唑醇（tebuconazole）、氟喹唑（fluquinconazole）、粉唑醇（flutriafol）、叶菌唑（metconazole）、腈菌唑（myclobutanil）、环唑醇（cycproconazole）、丙硫菌唑（prothioconazole）和丙环唑（propiconazole）的唑类杀真菌剂。
52.如权利要求45所述的组合物，还包括选自肟菌酯（trifloxystrobin）、吡唑醚菌酯（pyraclostrobin）、肟醚菌胺（orysastrobin）、氟嘧菌酯（fluoxastrobin）和嘧菌酯（azoxystrobin）的嗜球果伞素（strobilurin）杀真菌剂。
53.一种组合物，包括权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
54.如权利要求53所述的组合物，还包括额外的治疗剂。
55.如权利要求53所述的组合物，还包括额外的治疗剂，所述额外的治疗剂为抗癌剂、抗真菌剂、心血管剂、抗炎剂、化疗剂、抗血管生成剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、代谢性疾病药物、眼科疾病药物、中枢神经系统（CNS）疾病药物、泌尿系疾病药物、胃肠道疾病药物、或抗传染病药物。
56.一种治疗患有或易患有病症或疾病的受试者的方法，其中所述受试者已经被鉴定为需要治疗所述病症或疾病，所述方法包括对需要治疗的所述受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述病症或疾病与一种或多种以下致病真菌有关：伞状犁头霉（Absidia corymbifera）、荚膜阿耶罗菌（Ajellomyces capsulatus）、皮炎阿耶罗菌（Ajellomyces dermatitidis）、苯黑末节皮真菌（Arthroderma benhamiae）、粉节皮菌（Arthrodermafulvum）、石膏样节皮菌（Arthroderma gypseum）、内弯节皮菌（Arthroderma incurvatum）、太田节皮菌（Arthroderma otae）、万博节皮菌（Arthroderma vanbreuseghemii）、黄曲霉（Aspergillus flavus）、烟曲霉（Aspergillus fumigatus）、黑曲霉（Aspergillus niger）、皮炎芽生菌（Blastomyces dermatitidis）、白色念珠菌（Candida albicans）、光滑念珠菌（Candida glabrata）、季也蒙念珠菌（Candida guilliermondii）、克鲁斯念珠菌（Candida krusei）、近平滑念珠菌（Candida parapsilosis）、热带念珠菌（Candida tropicalis）、菌膜假丝酵母（Candida pelliculosa）、卡氏枝孢瓶霉（Cladophialophora carrionii）、粗球孢子菌（Coccidioidesimmitis）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）、小克银汉霉菌属（Cunninghamella sp.）、絮状表皮癣菌（Epidermophyton floccosum）、皮炎外瓶霉（Exophiala dermatitidis）、新型线黑粉菌（Filobasidiellaneoformans）、佩德罗索氏着色芽生菌（Fonsecaea pedrosoi）、腐皮镰刀菌（Fusarium solani）、白地霉（Geotrichum candidum）、荚膜组织胞浆菌（Histoplasma capsulatum）、威尼克外瓶霉（Hortaea werneckii）、东方伊萨酵母（Issatschenkia orientalis）、灰马杜拉分枝菌（Madurellagrisae）、糠秕马拉色菌（Malassezia fur fur）、球形马拉色菌（Malasseziaglobosa）、钝形马拉色菌（Malassezia obtusa）、厚皮马拉色菌（Malasseziapachydermatis）、限制性马拉色菌（Malassezia restricta）、斯洛非马拉色菌（Malassezia slooffiae）、合轴马拉色菌（Malassezia sympodialis）、犬小孢子菌（Microsporum canis）、黄褐色小孢子菌（Microsporum fulvum）、石膏样小孢子菌（Microsporum gypseum）、卷枝毛霉菌（Mucorcircinelloides）、红球丛赤壳（Nectria haematococca）、宛氏拟青霉（Paecilomyces variotii）、巴西副球孢子菌（Paracoccidioidesbrasiliensis）、马尔尼菲青霉菌（Penicillium marneffei）、异常毕赤酵母（Pichia anomala）、季也蒙毕赤酵母（Pichia guilliermondii）、卡氏肺孢子虫（Pneumocystis carinii）、波氏假阿利什菌（Pseudallescheria boydii）、稻根霉菌（Rhizopus oryzae）、深红酵母（Rhodotorula rubra）、尖端赛多孢子菌（Scedosporium apiospernium）、裂褶菌（Schizophyllumcommune）、申克孢子丝菌（Sporothrix schenckii）、须发癣菌（Trichophyton mentagrophytes）、红色毛癣菌（Trichophyton rubrum）、疣状癣菌（Trichophyton verrucosum）、紫色毛癣菌（Trichophytonviolaceum）、阿萨希毛孢子菌（Trichosporon asahii）、皮肤毛孢子菌（Trichosporon cutaneum）、墨毛孢子菌（Trichosporon inkin）、粘状毛孢子菌（Trichosporon mucoides）。
58.如权利要求56所述的方法，其中所述病症或疾病为：曲霉病（Aspergillosis）、芽生菌病（Blastomycosis）、念珠菌病（Candidiasis）、产色霉菌病（Chromomycosis）、球孢子菌病（Coccidioidomycosis）、隐球菌病（Cryptococcosis）、皮肤癣菌病（Dermatophytoses）、组织胞浆菌病（Histoplasmosis）、角膜真菌病（Keratomycosis）、瘢痕疙瘩性芽生菌病（Lobomycosis）、马拉色菌（Malassezia）感染、毛霉菌病（Mucormycosis）、巴西芽生菌病（Paracoccidioidomycosis）、马尔尼菲青霉菌（Penicillium marneffei）感染、暗色丝孢霉病（Phaeohyphomycosis）、卡氏肺孢子虫肺炎（Pneumocyctis pneumonia）、鼻孢子虫病（Rhinosporidiosis）、孢子丝菌病（Sporotrichosis）、毛孢子菌病（Trichosporonosis）、或接合菌病（Zygomycosis）。
59.如权利要求56所述的方法，其中所述病症或疾病为：查加斯病（锥虫属（Genus Trypanosoma））、非洲锥虫病（锥虫属）、利什曼病（利什曼原虫属（Genus Leishmania））、结核病（分枝杆菌属（GenusMycobacterium））、麻风病（分枝杆菌属）、疟疾（疟原虫属（GenusPlasmodium））、或癣（头癣、体癣、脚癣、断发癣、花斑藓）。
60.如权利要求56所述的方法，其中所述受试者为动物而非人类。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106103424A (zh) * 2014-03-19 2016-11-09 维亚梅特制药公司 2‑(2,4‑二氟苯基)‑1,1‑二氟‑1‑(5‑经取代的吡啶‑2‑基)‑3‑(1h‑四唑‑1‑基)丙烷‑2‑醇和其制备方法
CN106459022A (zh) * 2014-03-19 2017-02-22 维亚梅特制药公司 抗真菌化合物的制备方法
US10301283B2 (en) 2014-03-19 2019-05-28 Dow Agrosciences, Llc 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1h-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and processes for their preparation
WO2021143811A1 (zh) * 2020-01-17 2021-07-22 上海森辉医药有限公司 四氮唑类化合物的可药用盐及其结晶形式、制备方法和用途
WO2024067784A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 上海济煜医药科技有限公司 双环类化合物的无定形、结晶固体及其制备方法

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA106245C2 (ru) 2009-10-07 2014-08-11 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергические фунгицидные смеси для борьбы с грибковыми болезнями зерновых культур
CA2837400C (en) * 2010-04-24 2017-12-12 Viamet Pharmaceuticals, Inc. 5-(optionally substituted phenyl) pyridin-2-yl compounds as metalloenzyme inhibitors
KR101594660B1 (ko) 2010-08-04 2016-02-16 펠피큐어 파마슈티걸즈 아이엔씨 전립선 암종의 치료를 위한 병용 요법
CN105884743B (zh) * 2011-06-19 2019-08-06 威尔金制药(Nc)有限公司 金属酶抑制剂化合物
EA024385B1 (ru) * 2011-06-19 2016-09-30 Ваймет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты
KR101964195B1 (ko) * 2011-06-23 2019-04-01 비아멧 파마슈티컬즈(엔씨), 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
PT2788343T (pt) * 2011-12-11 2018-06-01 Viamet Pharmaceuticals Nc Inc Compostos inibidores de metaloenzimas
JP2015505538A (ja) * 2012-01-20 2015-02-23 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害剤化合物
IN2014DN06792A (zh) 2012-01-20 2015-05-22 Viamet Pharmaceuticals Inc
TWI646088B (zh) * 2012-03-16 2019-01-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物
TWI654180B (zh) 2012-06-29 2019-03-21 美商艾佛艾姆希公司 殺真菌之雜環羧醯胺
US20150246898A1 (en) * 2012-09-12 2015-09-03 Dow Agrosciences Llc Metalloenzyme inhibitor compounds
ES2666144T3 (es) 2012-12-28 2018-05-03 Dow Agrosciences Llc Mezclas fungicidas sinérgicas para control fúngico en cereales
RU2015131840A (ru) 2012-12-31 2017-02-03 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Макроциклические пиколинамиды в качестве фунгицидов
TW201441215A (zh) * 2013-02-04 2014-11-01 Syngenta Participations Ag 新穎殺微生物劑
US20160022606A1 (en) 2013-03-14 2016-01-28 Pellficure Pharmaceuticals Inc. Novel therapy for prostate carcinoma
WO2014201161A1 (en) * 2013-06-12 2014-12-18 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
EP3099170A4 (en) 2013-12-26 2017-06-21 Dow AgroSciences LLC Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
EP3086641A4 (en) 2013-12-26 2017-06-21 Dow Agrosciences LLC Macrocyclic picolinamide compounds with fungicidal activity
AU2015231234B2 (en) * 2014-03-19 2019-04-04 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
CA2942231A1 (en) * 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
WO2015143137A1 (en) * 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
KR102151082B1 (ko) 2014-03-19 2020-09-03 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 시크리터리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비시스 항진균 화합물 제조방법
JP6518683B2 (ja) * 2014-03-19 2019-05-22 ヴィアメット ファーマスーティカルズ（エヌシー），インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
JP2017507991A (ja) 2014-03-19 2017-03-23 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
EP3119764B1 (en) * 2014-03-19 2019-04-17 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Antifungal compound process
US9944664B2 (en) * 2014-04-15 2018-04-17 Dow Agrosciences Llc Metalloenzyme inhibitor compounds as fungicides
BR112016025397A2 (pt) 2014-05-06 2017-08-15 Dow Agrosciences Llc picolinamidas macrocíclicas como fungicidas
WO2015188085A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
US9955691B2 (en) 2014-07-08 2018-05-01 Dow Agrosciences Llc Macrocyclic picolinamides as fungicides
US9686984B2 (en) 2014-07-08 2017-06-27 Dow Agrosciences Llc Macrocyclic picolinamides as fungicides
WO2016040896A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Pellficure Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of prostate carcinoma
CA2964276A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
AR102537A1 (es) 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
HUE059703T2 (hu) 2014-12-30 2022-12-28 Corteva Agriscience Llc Gombaölõ készítmények
CN113615696A (zh) 2014-12-30 2021-11-09 美国陶氏益农公司 具有杀真菌活性的吡啶酰胺化合物
EP3240408B1 (en) 2014-12-30 2020-04-08 Dow Agrosciences LLC Picolinamides with fungicidal activity
WO2016109289A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Picolinamide compounds with fungicidal activity
BR112017013645A2 (pt) 2014-12-30 2018-03-06 Dow Agrosciences Llc uso de compostos de picolinamida com atividade fungicida
MX2017008444A (es) 2014-12-30 2017-10-02 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas.
EP3271347B1 (en) 2015-03-19 2022-06-22 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compounds and processes for making
US11051514B2 (en) * 2015-05-18 2021-07-06 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compounds
US10464921B2 (en) * 2015-09-18 2019-11-05 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
AU2016380349B2 (en) 2015-12-30 2020-10-29 Nqp 1598, Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2018044991A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Dow Agrosciences Llc Thiopicolinamide compounds with fungicidal activity
WO2018045010A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Dow Agrosciences Llc Pyrido-1,3-oxazine-2,4-dione compounds with fungicidal activity
US10244754B2 (en) 2016-08-30 2019-04-02 Dow Agrosciences Llc Picolinamide N-oxide compounds with fungicidal activity
US10173982B2 (en) 2016-08-30 2019-01-08 Dow Agrosciences Llc Picolinamides as fungicides
CA3044812A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Pellficure Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions of 5-hydroxy-2-methylnaphthalene-1,4-dione
KR102579849B1 (ko) 2016-12-22 2023-09-18 칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 아르기나제 활성을 억제시키기 위한 조성물 및 방법
BR102018000183B1 (pt) 2017-01-05 2023-04-25 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas, composição para controle de um patógeno fúngico, e método para controle e prevenção de um ataque por fungos em uma planta
CA3062074A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Dow Agrosciences Llc Use of an acyclic picolinamide compound as a fungicide for fungal diseases on turfgrasses
TWI774761B (zh) 2017-05-02 2022-08-21 美商科迪華農業科技有限責任公司 用於穀物中的真菌防治之協同性混合物
TW201842851A (zh) 2017-05-02 2018-12-16 美商陶氏農業科學公司 用於穀類中的真菌防治之協同性混合物
EP3710432A1 (en) 2017-11-13 2020-09-23 Bayer Aktiengesellschaft Tetrazolylpropyl derivatives and their use as fungicides
BR102019004480B1 (pt) 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
CA3115684A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Dow Agrosciences Llc Methods for sythesis of oxypicolinamides
WO2021188404A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of oteseconazole and process for preparation thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4616026A (en) * 1983-02-16 1986-10-07 Pfizer Inc. Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols
JP2000344744A (ja) * 1999-06-04 2000-12-12 Ss Pharmaceut Co Ltd アセトフェノン誘導体およびその製法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US5084465A (en) 1986-06-23 1992-01-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antifungal carbinols
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
CA2031376A1 (en) 1989-12-04 1991-06-05 Bahram Farhadieh Single layer transdermal drug administration system
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
WO1993011938A1 (en) 1991-12-18 1993-06-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Multilayered barrier structures
ATE132381T1 (de) 1992-01-29 1996-01-15 Voelkl Franz Ski Ballspielschläger, insbesondere tennisschläger
JP3452213B2 (ja) * 1994-07-05 2003-09-29 エーザイ株式会社 抗真菌剤及びその製造方法
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
GB9512961D0 (en) * 1995-06-26 1995-08-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
JPH1045750A (ja) * 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
JP2004359646A (ja) 2003-06-09 2004-12-24 Ss Pharmaceut Co Ltd 抗真菌活性を有する新規アゾール誘導体
CA2837400C (en) * 2010-04-24 2017-12-12 Viamet Pharmaceuticals, Inc. 5-(optionally substituted phenyl) pyridin-2-yl compounds as metalloenzyme inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4616026A (en) * 1983-02-16 1986-10-07 Pfizer Inc. Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols
JP2000344744A (ja) * 1999-06-04 2000-12-12 Ss Pharmaceut Co Ltd アセトフェノン誘導体およびその製法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HIROMICHI ETO, ET AL.: ""New Antifungal 1,2,4-Triazoles with Difluoro（heteroaryl）methyl Moiety"", 《CHEM. PHARM. BULL.》, vol. 48, no. 7, 31 December 2000 (2000-12-31), pages 982 - 990 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106103424A (zh) * 2014-03-19 2016-11-09 维亚梅特制药公司 2‑(2,4‑二氟苯基)‑1,1‑二氟‑1‑(5‑经取代的吡啶‑2‑基)‑3‑(1h‑四唑‑1‑基)丙烷‑2‑醇和其制备方法
CN106459022A (zh) * 2014-03-19 2017-02-22 维亚梅特制药公司 抗真菌化合物的制备方法
US10301283B2 (en) 2014-03-19 2019-05-28 Dow Agrosciences, Llc 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1h-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and processes for their preparation
CN106459022B (zh) * 2014-03-19 2019-08-02 北卡罗来纳维亚梅特制药公司 抗真菌化合物的制备方法
WO2021143811A1 (zh) * 2020-01-17 2021-07-22 上海森辉医药有限公司 四氮唑类化合物的可药用盐及其结晶形式、制备方法和用途
WO2024067784A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 上海济煜医药科技有限公司 双环类化合物的无定形、结晶固体及其制备方法

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