JP5944343B2 - 金属酵素阻害化合物 - Google Patents

Description

関連案件の参照
本出願は、２０１０年４月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／３２７，６６３号の利益を請求するものであり、全ての技術は、本明細書に参照として組み込まれるものである。

生命体は、特異的に金属を取り込み、それらを細胞内貯蔵部位に輸送し、最終的に金属を利用する部位に金属を輸送するプロセスを強固に発達調節させてきた。生物学的なシステム内で亜鉛及び鉄のような金属の最も重要な機能の１つは、金属酵素の活性を可能にするものである。金属酵素とは、酵素の活性部位へと金属イオンを取り込み、触媒プロセスの１部分として金属を利用する酵素のことである。特性が明らかとなった全ての酵素の１／３以上が金属酵素である。

金属酵素の機能は、酵素の活性部位の金属鉄の存在に非常に左右されるものである。活性部位の金属イオンと結合し不活性化させる薬剤は、酵素の活性を著しく減少させるものとして広く認識されてきた。自然は、酵素活性が望ましくない期間中、ある金属酵素の活性を減少させる方法を用いる。例えば、タンパク質ＴＩＭＰ（組織メタロプロテアーゼ阻害物質）は、メタロプロテアーゼ酵素の様々な基質を有する活性部位に亜鉛イオンと結合し、それによって、酵素の活性を止める。医薬品業界は、医薬品薬剤の設計のなかで同一の戦略を使用してきた。例えば、アゾール系抗真菌薬、フルコナゾール及びボリコナゾールは、標的であるラノステロール脱メチル化酵素の活性部位に存在するヘム鉄と結合し、それによって酵素を不活性化する１−（１，２，４−トリアゾール）基を含む。別の例は、最も公開されているメタロプロテアーゼであるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤へと組み込まれる亜鉛結合ヒドロキサム酸基を含むものである。別の例は、最も公開されているアンジオテンシン転換酵素へと組み込まれる、亜鉛結合カルボン酸基を含むものである。

安全かつ有効な臨床金属酵素阻害剤の設計では、特定の標的への金属結合基の最も適切な使用及び臨床的な効能が重要である。弱い金属結合基が利用されないならば、効力は最適以下であり得る。一方で、非常に強い結合力を有する金属結合基が利用されたならば、金属酵素に関連する標的酵素ウイルスの選択性は最適以下であり得る。最適な選択性の欠損は、これら非特異的な金属酵素の意図されない阻害によって臨床的毒性を引き起こし得る。このような臨床毒性の一例は、現在利用可能であるフルコナゾール及びボリコナゾールのようなアゾール系抗真菌薬剤によってＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４のようなヒト薬剤代謝酵素の意図しない阻害がある。この非特異的阻害は、主に、現在利用されている１−（１，２，４−トリアゾール）の無差別的な結合によってＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４の活性部位のイオンに対して引き起こされる。

この別の例は、多くの母体の臨床試験によって発見されたマトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬関節痛である。この毒性は非特異的活性部位の亜鉛に対してヒドロキサム酸の無差別結合による非特異的な金属酵素の阻害に関連する。

従って、効力及び特異性のより良いバランスを得ることができる金属結合基の探索は、重要な目標であり続け、現在対処されていない疾患、障害及び症候群を治療する必要性に立ち向かうための治療薬及び方法の実現は、重要である。

本発明は、（例えば、本明細書に正確に描写されているいずれかの）化合物、金属酵素の活性を調節する方法、及び金属酵素に関する疾患、障害もしくは症候群を治療する方法に関連する。この方法は、本明細書の化合物を含み得る。

式（I）の化合物、もしくはその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグは、

式中、ＭＢＧは、任意にテトラゾリルに置換され、任意にトリアゾリルに置換され、もしくは任意にピラゾリルに置換され、
Ｒ_１はハロであり、
Ｒ_２は、ハロであり、
各Ｒ_３は、独立して、アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシであり、
各Ｒ_４は、任意に０、１、２もしくは３−独立Ｒ３に置換されるアリールであり、
Ｒ_５は、Ｈもしくはアミノ基に任意に置換されたＣ（０）アルキルであり、
ｎは、０、１、２もしくは３である。

別の態様は、本明細書の式の化合物であり、ＭＢＧは任意に、１Ｈ−テトラゾール１−イルに置換され、２Ｈ−テトラゾール‐２-イルに置換され、任意に、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルに置換され、任意に１，２，３−トリアゾール−１−イルに置換され、もしくは、１Ｈ−ピラゾール−３−イルに置換されるものである。

別の実施態様は、本明細書の式の化合物であり、ＭＢＧは、非置換型ＩＨ−テトラゾール１−イル、非置換型２Ｈ−テトラゾール‐２-イル、非置換型１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、非置換型１，２，３−トリアゾール−１−イルもしくは１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。

別の実施態様は、本明細書の式の化合物であり、ＭＢＧは、１Ｈ−テトラゾール１−イルである。

別の態様は、本明細書の式の化合物であり、Ｒ_１は、フルオロである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、Ｒ_２は、フルオロである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、Ｒ_１及びＲ_２はフルオロである。

別の態様は、本明細書の式の化合物であり、Ｒ_４は、０、１、２もしくは３の独立したＲ_３に任意に置換されたフェニルである。

別の態様は、本明細書の式の化合物であり、Ｒ_４は、０、１、２もしくは３の独立したハロに任意に置換されたフェニルである。

別の態様は、本明細書の式の化合物であり、Ｒ_４は、０、１、２もしくは３の独立したフルオロに任意に置換されたフェニルである。

別の態様は、本明細書の式の化合物であり、Ｒ_４は、２，４−ジフルオロフェニルである。

別の態様は、本明細書の式の化合物であり、Ｒ_５は、Ｈである。

別の態様は、本明細書の式の化合物であり、Ｒ_５はアシル基が置換されたアミノである。

別の態様は、本明細書の式の化合物であり、Ｒ_１は、フルオロであり、Ｒ２は、フルオロであり、Ｒ_４は、２，４−ジフルオロフェニルであり、
及びＲ_５は、Ｈである。

別の態様は、本明細書の式の化合物であり、各Ｒ_３は、独立して、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロロ、ハロアルコキシであり、
及びｎは、１もしくは２である。

別の態様は、本明細書の式の化合物であり、各Ｒ_３は、独立して、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシであり、
及びｎは、１もしくは２である。

別の態様は、本明細書の式の化合物であり、各Ｒ_３は、独立して、４−シアノ、４−トリフルオロメチル、３−シアノ、４−イソプロポキシ、４−フルオロ、３−トリフルオロメトキシ、４−トリフルオロメトキシ、３−クロロ、４−クロロ、２−フルオロ、５−フルオロ、４―（２，２，２−トリフルオロエトキシ）もしくは４−（３，３，３−トリフルオロ、２、２−ジフルオロプロポキシ）である。

１つの態様では、式Iの化合物は、ラノステロール脱メチル化酵素（ＣＹＰ５１）を阻害する（もしくは阻害と同一とみなされる）。

１つの態様では、式Iの化合物は、ある標的酵素に対してある活性範囲を及び非特異的酵素（例えば、ＣＹＰ２Ｃ９， ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４Ｃに関する ａｌｂｉｃａｎｓ ＭＩＣ＜０．０２μｇ／ｍＬ及びＩＣ５０＞１６ μΜ ｆｏｒ ＣＹＰ２Ｃ９， ＣＹＰ２Ｃ１９ ａｎｄ ＣＹＰ３Ａ４； Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓ ＭＩＣ＜０．１０μｇ／ｍＬ及びＩＣ５０＞１０ μΜ ｆｏｒ ＣＹＰ２Ｃ９， ＣＹＰ２Ｃ１９ ａｎｄ ＣＹＰ３Ａ４； Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓ ＭＩＣ＜０．５μｇ／ｍＬ及びＩＣ５０＞１５ μΜ）に対しての活性範囲を有するものとして同定される。

本明細書の化合物は、少なくとも、以下の種類の、金属σ結合に対しての化学的相互作用もしくは結合、共有結合、配位−共有結合、イオン結合、π結合、Δ結合もしくは逆結合相互作用の１つもしくはそれ以上の形成によって、少なくとも金属結合の一部分に親和性を得るものとして同定される。この化合物は、ファンデルワールス力、パイ陽イオン相互作用、パイ陰イオン相互作用、双極子―双極子相互作用、イオン―双極子相互作用のような金属とのより弱い親和性を得ることが可能である。１つの態様では、化合物は、テトラゾリル部、トリアゾリル部もしくはピらゾリル部が、それぞれ金属と結合相互作用を有するとみなされる。１つの態様では、化合物は１−テトラゾリル部が金属と結合相互作用を有するとみなされ、別の態様では、化合物は、１−テトラゾリルのＮ２が金属と結合相互作用を有するとみなされ、別の態様では、１−テトラゾリルのＮ３が金属と絵都合相互作用を有するとみなされ、別の態様では、１−テトラゾリルのＮ４が金属と結合相互作用を有するとみなされる。

金属―リガンド結合相互作用を評価する方法は、たとえば、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， （１９９４）のＬｉｐｐａｒｄ及びＢｅｒｇによる「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９６７） Ｂａｓｏｌｏ ａｎｄ Ｐｅａｒｓｏｎ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃによる「”Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ （２００７） Ｉｖａｎｏ Ｂｅｒｔｉｎｉ， Ｈａｒｒｙ Ｇｒａｙ， Ｅｄ Ｓｔｉｅｆｅｌ， Ｊｏａｎ Ｖａｌｅｎｔｉｎｅによる「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ｖｏｌ． ４， ｎｏ． ２， １０７−１０９ （２００８）の「Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ」を含む参照文献に例示されている通り、公知である。

ある例では、本発明の化合物は、以下の、式（Ｉ）（及び薬剤的に許容可能である塩、溶媒和化合物、もしくは水和物）の４−６（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジルオロ‐２‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）プロピル）ピリジン‐３−イル）ベンゾニトリル（１）；
２‐（２，４‐ジフルオエオフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐１−イル）‐１‐（５−（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン‐２‐イル）プロパン‐２‐オル（２）；
３‐（６‐（２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１−イル）プロピル）ピリジン‐３−イル）ベンゾニトリル（３）；
２‐（２，４−ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐１‐（５‐（４‐イソプロピルフェニル）ピリジン‐２‐イル）‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）プロパン‐２‐オル（４）；
２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐１‐（５‐（４‐フルオロフェニル）ピリジン‐２‐イル）‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）プロパン‐２‐オル（５）；
２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐１‐（５‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン‐２‐イル）プロパン‐２‐オル（６）；
２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐１‐（５‐（４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン‐２‐イル）プロパン‐２‐オル（７）；
１‐（５‐（３‐クロロフェニル）ピリジン‐２‐イル）‐２‐（２，４−ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）プロパン‐２‐オル（８）；
１‐（５‐（４‐クロロフェニル）ピリジン‐２‐イル）‐２‐（２，４−ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）プロパン‐２‐オル（９）；
２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１‐（５‐（２，５‐ジフルオロフェニル）ピリジン‐２‐イル）１，１‐ジフルオロ‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）プロパン‐２‐オル（１０）；
２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）１，１‐ジフルオロ‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐１−（５‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン‐２‐イル）プロパン‐２‐オル（１１）；
２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐１‐（５‐（４‐２，２，３，３，３‐ペンタフルオロプロポキシ）フェニル）ピリジン‐２‐イル）‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）プロパン‐２‐オル（１２）；
２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐１‐（５‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン‐２‐イル）プロパン‐２‐イル３−アミノプロパノエイト（１３）；
２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐オイル）‐１‐（５‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン‐２‐イル）プロパン‐２‐イル２‐アミノ酢酸塩酸塩（１４）；
２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）１，１‐ジフルオロ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）‐１‐（５‐（４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン‐２‐イル）プロパン‐２‐オル（１５）；
２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐１‐（５‐（４‐フルオロフェニル）ピリジン‐２‐イル）‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール１‐イル）プロパン‐２‐オル（１７）；
２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール１‐イル）‐１‐（５‐（４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン‐２‐イル）プロパン‐２‐オル（１８）；
２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐３‐（２Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐１‐（５‐（３‐（フルオロフェニル）ピリジン‐２‐イル）プロパン‐２‐オル（２１）；
２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐３‐（２Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐１‐（５‐（４‐（トリフルオロメチルフェニル）ピリジン‐２‐イル）プロパン‐２‐オル（２２）；
２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐３‐（１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール１‐イル）‐１‐（５‐（４‐（トリフルオロメチルフェニル）ピリジン‐２‐イル）プロパン‐２‐オル（２３）；
４‐（６‐（２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）プロピル）ピリジン‐３‐イル）フェノール（２４）；
２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐１‐（５‐（３‐イソプロピルフェニル）ピリジン‐２‐イル）‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）プロパン‐２‐オル（２５）；
２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１‐（５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）ピリジン‐２‐イル）‐１，１‐ジフルオロ‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）プロパン‐２‐オル（２６）；
１‐（５‐（３‐（ジルフロロメトキシ）フェニル）ピリジン‐２‐イル）‐２‐（２，４‐ジフルオロ ジフルオロ‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）プロパン‐２‐オル（２７）；
２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１，１‐ジフルオロ‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐１‐（５‐（４‐（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピリジン‐２‐イル）プロパン‐２‐オル（２８）；
から選択される。

別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物及び薬剤的に許容可能であるキャリヤーを含む医薬組成物を提供する。

１つの態様では、本発明は、金属酵素活性を調節するために十分な量及び条件下で式Ｉの化合物と対象が接触することを含む、対象での金属酵素活性を調節する方法を提供する。

１つの態様では、本発明は、対象へ十分な量の式Ｉの化合物もしくは医薬組成物を投与することを含む、金属酵素関連障害もしくは疾患を患うもしくは影響を受ける対象を治療する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、金属酵素関連障害もしくは疾患を患うもしくは影響を受ける対象を治療し、その対象は金属酵素関連障害もしくは疾患の治療を必要とするとみなされ、対象が障害を治療するように、必要とする対象に十分な量の式Ｉの化合物もしくは医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

別の態様では、本発明は、
金属酵素関連障害もしくは疾患を患うもしくは影響を受ける対象を治療し、
その対象は金属酵素関連障害もしくは疾患の治療を必要とするとみなされ、
対象の金属酵素活性に（例えば、下方制御、阻害されるような）調節がされるように、必要とする対象に十分な量の式Ｉの化合物もしくは医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

本明細書の方法は、上記の障害もしくは疾患が、４‐ヒドロキシフェニルピリジン酸ジオキシゲナーゼ、５‐リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼｎ、アンジオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、・カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ‐１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ‐プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、ホスホジエステラーゼ３阻害剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、ホスホジエステラーゼ５阻害剤、ピルビン酸フェドロキシオキシドレダクターゼ、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼもしくはキサンチンオキシダーゼのいずれかにより調節されることを含むものとする。

本明細書の方法は、前記疾患もしくは障害が、１‐デオキシ‐ｄ‐キシルロース‐５‐ホスフェートレダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７‐アルファヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼｐ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、βラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０２Ａ６、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ ｌｉｇａｓｅ、ドーパミンβヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素‐１、グルタミンカルボキシペプチダーゼＩＩ、ｇｌｕｔａｍｉｎｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶＥｌヘリカーゼ、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ、Ａ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデフォルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラクセーズ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−ａｌｐｈａ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ‐（３‐０‐（Ｒ‐３‐ヒドロキシミリストイル））‐Ｎ‐アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質（ＶＡＰ‐１）もしくはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）のいずれかにより調節されることを含むものとする。

本明細書の方法は、疾患または障害が、癌、心血管疾患、炎症性疾患、感染症、代謝性疾患、眼疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患もしくは胃腸疾患であることを含むものとする。

本明細書の方法は、疾患または障害が、前立腺癌、乳癌、炎症性腸疾患、乾癬、深在性真菌症、皮膚構造真菌感染症、粘膜真菌感染症もしくは爪真菌症であることを含むものとする。

本明細書の方法は、疾患または障害が、癌、心血管疾患、内分泌性疾患、炎症性疾患、感染症、女性生殖器疾患、代謝性疾患、眼疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、胃腸疾患、表層真菌感染症、粘膜真菌感染症、深在性真菌症もしくは爪真菌症であることを含むものとする。

本明細書の正確な方法は、対象が、特定の記載されている治療を必要するものとみなされることを含むものとする。このような治療を必要とする対象を同定することは、対象の判断もしくはヘルスケアの専門家であり、主観的（例えば意見）もしくは客観的（試験もしくは診断方法により測定可能）であり得る。

本発明の別の態様は、本明細書（例えば、式（Ｉ））をよび農業的に許容できるキャリヤーの化合物を含む化合物である。

本発明の別の態様は、植物と本明細書の化合物が接触することを含む植物内もしくは植物上の金属酵素媒介疾患もしくは障害を治療もしくは防ぐ方法である。

本発明の別の態様は、植物と本明細書の化合物が接触することを含む植物内もしくは植物上の金属酵素活性を阻害する方法である。

定義
本発明をより容易に理解するために、第１にいくつかの用語が定義される。

本明細書中で使用されている、用語「（障害）を治療する」は、障害を引き起こしえる障害及び／もしくは条件を防ぎ、改善し、鎮静し、及び／もしくは扱うことを含むものとする。用語「治療する」及び「治療」は、疾患及び／もしくはそれに付随する症状を緩和もしくは弱める方法であるものとする。本発明の通り、「治療する」は、例えば、障害による有害な影響を防ぎ、妨げ、阻害し、守り、調節し、その存在を減らすことを含むものである。

本明細書で使用されている「阻害する」は、進行を防ぎ、減らし及び止めることを含むものとする。「酵素阻害」（例えば金属酵素阻害）が、以下に特徴づけられ、記載されるものである。

用語「調節する」は、本発明の化合物の曝露に関しての酵素活性の増加もしくは減少を意味する。

用語「単離された（ｉｓｏｌａｔｅｄ）」、「精製された（ｐｕｒｉｆｉｅｄ）」もしくは「生物学的に純粋な（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ）」は、通常本来の状態（ｎａｔｉｖｅ ｓｔａｔｅ）で見いだされる物質にともなう成分から実質的に遊離（ｆｒｅｅ）した状態を意味する。精製及び均一性は、一般的に、ポリアクリルアミドゲル電気泳動もしくは高速液体クロマトグラフィーのような分析化学技術を使用することによって決定される。特に、実施形態では、本化合物は、少なくとも８５％が純粋であり、より好ましくは、少なくとも９０％が純粋であり、さらに好ましくは少なくとも９５％が純粋であり、最もこのマスクは少なくとも９９％純粋であるものである。

用語「投与」もしくは「投与する」は、最初の機能を作用させる対象へ化合物を導入する経路を含むものとする。使用し得る投与の経路の実施例は、注射（皮下、静脈、非経口、腹腔内、髄腔内）、局所投与、経口投与、吸入、直腸内投与及び経皮投与を含むものとする。

用語「有効な量」は、望ましい結果を達成するために必要な用量及び期間での有効な量を含むものである。化合物の有効な量は、疾患の段階、年齢及び対象の重量及び対象の望ましい反応を引き出す化合物の能力のような要因によって変化し得る。用法は、最適な治療応答を提供するために調整するものであろう。有効な量は、化合物の阻害剤の毒性もしくは有害な効果（例えば、副作用）よりも利用に有益な効果が上回ることでもある。

本明細書中で使用される語句「全身投与」、「全身に投与された」、「末梢性投与」及び「末梢に投与された」は、患者の体系に入るように、化合物、薬剤もしくは他の物質を投与することを意味し、従って、代謝及び類似のプロセスを対象とする。

用語「治療に有効な量」は、１つ以上の状態の兆候をある程度、発達を防ぎもしくは弱めるために十分に投与された化合物の量を意味する。

治療に有効な化合物の量（すなわち、有効量）は、体重の約０．００５ｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．０１５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。他の実施形態では、治療に有効な量は、約１．０ｐＭから１０μＭ、約１．０ｐＭから約５０μＭ及び約１．０ｐＭから約１００μＭの範囲であり得る。公知の技術は、制限するものではないが、疾患もしくは障害の重症度、以前の治療、対象の一般的な健康及び／もしくは年齢及び他の病気の存在を含むある要因は、対象を効果的に治療するために要求される用量に影響することが評価される。さらに、化合物の治療に有効な量での対象の治療は、単剤を含み、好ましくは、一連の治療を含み得る。１つの実施例では、対象は、体重の約０．００５ｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ間で、約１から１０週間、好ましくは２から８週間、より好ましくは約３から７週間、さらによりこのましくは、４、５から６週間、１日１回化合物を治療するものである。別の実施例では、対象は、慢性状態もしくは疾病の状態で、何年間か日常的に治療される。治療に使用される化合物の有効量は、特定の治療期間上で増加もしくは減少し得るものである。

用語「キラル」は、重ね合わせることが不可能である鏡像体である性質を有する分子であり、用語「アキラル」は、重ね合わせることが可能である鏡像異性体分子を意味する。

用語「ジアステレオマー」は、２つ以上の不均斉中心を有し、別の鏡像異性体を持たない立体異性体を意味する。

用語「エナンチオマー」は、別の鏡像異性体と重ね合わせることが不可能である化合物の２つの立体異性体を意味する。２つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」もしくは「ラセミ体」と呼ばれる。

用語「アイソマー」もしくは「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、空間内の原子もしくは基の配置に関して異なる化合物を意味する。

用語「プロドラッグ」は、生体内で代謝され得る部分の化合物を含むものである。一般的に、プロドラッグは、エステラーゼもしくは他の薬剤を活性化させる機構によって、生体内で代謝される。プロドラック及びその使用法の例は、当業者によく知られている（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ． （１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６：１−１９を参照）。プロドラックは、化合物の最終的な単離及び精製の間もしくは、薬剤をエステル化するのに好適な遊離酸もしくはヒドロキシル内の精製した化合物をそれぞれ反応させることによって生体内原位置で調製される。ヒドロキシル基は、カルボン酸での治療をとおしてエステルへと変化し得る。プロドラッグ部の実施例は、置換及び非置換、分枝状もしくは非分枝状の下位アルキルエステル部（例えば、プロピオン酸エステル）、下位アルケニルエステル、ジ‐下位アルキル‐アミノ下位‐アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ下位アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ下位エステル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、アリールエステル（フェニルエステル）。アリール‐下位アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル基、ハロ基もしくはメトキシ基との）置換アリール及びアリール下位アルキルエステル、アミド、下位‐アルキルアミド、ジ‐下位アルキルアミド及びヒドロキシアミドを含むものである。

用語「対象」は、哺乳類のような動物を意味し、制限するものではないが、霊長類（例えばヒト、）、牛、羊、ヤギ、馬、犬、猫、ウサギ、ネズミ、マウスなどを含むものである。ある実施形態では、対象はヒトである。獣医学の使用もしくは適用は、対象がヒトよりは動物である使用法を意味する。

用語「ａ」「ａｎ」「ａｎｄ」及び「ｔｈｅ」は、請求項を含む本適用で使用される時、「１つもしくはそれ以上」を意味する。従って、例えば、「ａ ｓａｍｐｌｅ」に関しては、明らかに文脈に反していないなどの限り（例えば、ａ ｐｌｕｒａｌｉｔｙ ｏｆ ｓａｍｐｌｅｓ）、複数の試料を意味する。

本明細書及び本請求項を通して、単語「含む」、「含んでいる」は、文脈がべつのことを要求している場合を除き、非排他的な意味で使用されるものである。

本明細書中で使用されている「約」は、値に関して、特定の量からいくつかの実施形態では、＋２０％、いくつかの実施形態では、＋１０％、いくつかの実施形態では＋５％、いくつかの実施形態では、＋１％、いくつかの実施形態では＋０．５％及びいくつかの実施形態では＋０．１％の変化を含むものであり、それ自体の変化は、開示された方法の実施もしくは開示された化合物を使用するために適切である。

本明細書中の単語「阻害剤」の使用は、金属酵素を阻害する活性を有する分子を意味する。本明細書中の「阻害」によって、阻害剤が存在しない金属酵素の活性と比較して、金属酵素の活性は減少するものである。いくつかの実施形態では、用語「阻害」は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％もしくは少なくとも約９５％の金属酵素活性の減少を意味する。他の実施形態では、阻害は、約５％から約２５％、約２５％から約５０％、約５０％から約７５％もしくは約７５％から約１００％の金属酵素活性の減少を意味する。いくつかの実施形態では、阻害は、少なくとも約９５％から１００％の金属酵素活性の減少を意味し、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の減少を意味する。このような現象は、当業者によって公知である多様な技術を使用することによって測定することが可能である。個々の活性の特定の測定アッセイはいかに記載されるものである。

さらに、本発明の化合物は、「Ｚ」は、シス（同一の側）としての形状を意味し、「Ｅ」は、トランス（反対の側）の形状を意味する各幾何学を有するオレフィンを含むものである。キラル中心の学名に関しては、用語「ｄ」及び「１」の形状は、国際純正応用科学連合（ＩＵＰＡＣ）によって定義される、ジアステレオマー、ラミネート、エピマー及びエナンチオマーといった用語の使用に関しては、これらは構造化学的調製を描写する標準的な文脈において使用されるものである。

本明細書で使用されている用語「アルキル」は１から１２の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝炭化水素基を意味する。用語「下位アルキル」は、Ｃ１からＣ６アルキル鎖を意味する。アルキル基の実施例は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、３級‐ブチル及びｎ‐ペンチルを含む。アルキル基は、任意に１つ以上の置換基と置換し得る。

用語「アルケニル」は、直鎖もしくは分枝鎖である不飽和炭化水素鎖を意味し、２から１２の炭素原子及び少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を含むものである。アルケニル基は、任意に１つ以上の置換基と置換し得る。

用語「アルキニル」は、２から１２の炭素原子及び少なくとも１つの炭素‐炭素三重結合を含む、直鎖もしくは分枝鎖である不飽和炭化水素を意味する。アルキニル基は、任意に１つ以上の置換基と置換し得る。

アルケニル基及びアルキニル基のｓｐ^２もしくはｓｐ炭素は、任意に、アルケニルもしくはアルキニル基の結合する部分であり得る。
用語「アルコキシ」は、‐Ｏアルキルラジカルを意味する。

本明細書中で使用される「ハロ」は、‐Ｆ、‐ＣＩ、‐Ｂｒもしくは‐Ｉを意味する。

用語「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロ置換基によって置換される‐Ｏアルキルラジカルを意味する。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、及び２，２，２‐トリフルオロメトキシを含むものである。

用語「シクロアルキル」は、少なくとも１つの飽和環もしくは少なくとも１つの非芳香環を有する３から８の炭化水素で構成される単環系もしくは７から１４で構成される二環系を意味し、非芳香環は、ある程度の不飽和を有する。シクロアルキル基は、任意に１つ以上の置換基と置換し得る。１つの実施形態では、０、１、２、３もしくは４つのシクロアルキル基の各環の原子は、置換基によって置換し得る。シクロアルキル基の代表例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロブチル、シクロへプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシセニル、シクロヘクサジエニルなどを含む。

用語「アリール」は炭化水素の単環系、二環系もしくは三環系を意味する。アリール基は、任意に、１つ以上の置換基と置換し得る。１つの実施形態では、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５もしくは６つの原子は、置換基によって置換し得る。アリール基の例は、フェニル基、ナフチル、アントラセンアセチル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどを含む。

用語「ヘテロアリール」は、単環ならば１から４環のヘテロ原子、二環ならば１から６のヘテロ原子、三環ならば１から９のヘテロ原子を有する、５から８で構成された芳香単環系、８から１２で構成された二環系もしくは１１から１４で構成された三環系を意味し、
このヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され、環状原子の残基が、（説明されてないかぎり適切な水素原子と結合した）炭素である。ヘテロアリール基は、任意に、１つ以上の置換基と置換し得る。１つの実施形態では、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３もしくは４つの原子は、置換基によって置換され得る。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリル、インダゾリルなどを含むものである。

用語「窒素含有ヘテロアリール」は、単環ならば１から４の窒素ヘテロ原子、二環ならば１から６の窒素ヘテロ原子、三環ならば１から９の窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基を意味する。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環ならば１から３のヘテロ原子を、二環ならば１から６のヘテロ原子を、三環ならば１から９のヘテロ原子を含む非芳香環で、３から８で構成された単環、７から１２で構成された二環、もしくは１０から１４で構成された三環を意味するものであり、このヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、ＰもしくはＳｉから選択され、非芳香環系は、完全に飽和するものある。ヘテロシクロアルキル基は、任意に、１つ以上の置換基に置換される。２つの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３もしくは４つの原子は置換基によって置換される。代表的なヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３‐ジオキサン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニルなどを含むものである。

本明細書中の方法に有益な酸及び塩基は公知である。酸触媒は、化学的に酸性であり、自然界では（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウムのような）無機物もしくは（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフレートイッテビウム）有機物のいずれかであり得る。酸は、化学反応を容易にする触媒もしくは化学量論に有用である。塩基は、化学的に塩基性であり、自然界では、（例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム）無機物もしくは（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）有機物のいずれかであり得る。塩基は、化学反応を容易にする触媒もしくは化学量論に有用である。

アルキル化剤は、官能基のアルキル化（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子など）に有効であるいずれかの試薬である。アルキル化剤は、本明細書中に記載されている参照を含む公知のものであり、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化物、ベンジルブロミドもしくはクロライド）、アルキル硫酸（例えば、硫酸メチル）もしくは他の公知のアルキル基‐脱離基の配合を含むものである。脱離基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）間に分子から脱離し得る安定した化学種であり、当業者に公知であり、本明細書中に含まれており、ハロゲン化合物（例えば、Ｉ−、Ｃ１−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（例えば、−ＯＡｃ、−ＯＣ（０）ＣＦ３）スルホン酸（例えば、メシル、トシル）、アセトアミド（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバミン酸（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（０）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホン酸（例えば、−ＯＰ（０）（ＯＥｔ）２）、水もしくはアルコール（プロトン性の状態）などを含むものである。

ある実施形態では、いずれかの基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル）である置換基は、群のうちのいずれかの原子であり得、（例えば、ル切る、アルケニル、アルキニル、アリール、アラキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルのように）置換され得るいずれかの基は、任意に１つ以上の（同一もしくは異なる）各置換基と水素原子とを交換することにより置換され得る。好適な置換基の例は、制限するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハトゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリーロキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニロキシ、アリーロキシカルボニル、ヘテロアリーロキシ、ヘテロアリーロキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアネート、スルホアミド、スルホアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ‐ヒドロキシアミジニルモシクハ、Ｎ´‐アリール、Ｎ´´‐ヒドロキシアミジニルを含む。

本発明の化合物は、有機合成の公知技術によって作成される。反応条件を最適化し、必要とするならば、副産物を最少化する方法は、最適化反応及びスケールアップは、高速並列合成装置及びコンピューター制御されたマイクロリアクター（例えば、Ｄｅｓｉｇｎ Ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃａｒｌｓｏｎ Ｒ， Ｅｄ， ２００５； Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．； Ｊａｈｎｉｓｃｈ， Ｋ ｅｔ ａｌ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． ２００４ ４３： ４０６；及び本明細書中の参照）を有益に利用する。追加の反応のスキーム及び手順は、例えば、ｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標） （ＣＡＳ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ） 及び ＣｒｏｓｓＦｉｒｅ Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ＭＤＬ）もしくは、Ｇｏｏｇｌｅ（登録商標）米国特許及び商標庁のようなキーワードデータベースのような商業的に利用可能な構造‐検索可能なデータベースソフトウェアの使用によって、当業者により決定されたものである。

本明細書中の化合物は、同様に、（例えば、炭素‐炭素結合）のような結合を含み、結合回転は、特定の結合に（例えば、環もしくは二環の結果としての制限のように、）制限される。従って、全てのシス／トランス及びＥ／Ｚアイソマーは、本発明に明白に含まれるものである。本発明の化合物は、同様に、複数の互変異性型を意味し、そのような例として、本発明は、本明細書中に記載される化合物のすべての互変異性型を明白に含むものであす。このような、本明細書中の化合物のすべての互変異性型は、本発明に明白に含まれるものである、同様に、実施形態も、本発明の化合物を含む抽出物及び断片である。用語「アイソマー」は、ジアステレオアイソマー、エナンチオマー、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体などを意図するものである。例えば、キラル化合物のような１つ以上のステレオジェン中心を含む化合物のために、本発明の方法は、鏡像異性濃縮化合物、ラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物で実行され得る。

好ましい鏡像異性的濃縮化合物は、５０％もしくはそれ以上の鏡像異性体を有し、より好ましくは、この化合物は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、もしくは９９％もしくはそれ以上の鏡像異性体を有する。好ましい実施形態では、本発明のキラル化合物のエナンチオマーもしくはジアステレオマーのみが、細胞もしくは対象に投与される。
治療方法

１つの態様では、本発明は、式Ｉの化合物と対象が接触することを含み、金属酵素活性を調整するのに十分な量または条件にて、対象内の細胞の金属酵素活性を調節する方法を提供する。

１つの実施形態では、調節は阻害である。

別の態様では、本発明は、この対象は、上記の障害もしくは疾患が回復するために治療されるよう、式Ｉの化合物もしくは医薬組成物の十分な量を対象に投与することを含み、障害もしくは疾患に苦しむもしくは影響を受ける対象を治療する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物もしくは医薬組成物の十分な量を対象に投与することを含む、金属酵素媒介障害もしくは疾患に苦しむもしくは影響を受ける対象を治療する方法を提供する。

他の態様では、本発明は、対象は、金属酵素媒介障害もしくは疾患のための治療の必要があるとみなされ、その対象は、障害のために治療されるよう、式Ｉの化合物もしくは医薬組成物の有効な量を、必要に応じて対象に投与することを含む、金属酵素媒介障害もしくは疾患に苦しむもしくは影響を受ける対象を治療する方法を提供する。

ある実施形態では、本発明は、疾患、障害もしくは兆候を治療し、その障害が、癌、心血管疾患、炎症疾患もしくは感染症である方法を提供する。他の実施形態では、疾患、障害もしくは兆候が、代謝疾患、眼疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患もしくは胃腸疾患である。ある実施形態では、疾患が、前立腺癌、乳癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、皮膚構造真菌感染症、粘膜性真菌感染症、爪真菌症もしくは表層真菌感染症である。

別の態様では、本明細書中の化合物及び混合物は、本明細書中の属及び種を含む病原菌類：Ａｂｓｉｄｉａ ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ、Ａｊｅｌｌｏｍｙｃｅｓ ｃａｐｓｕｌａｔｕｓ、Ａｊｅｌｌｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ ｂｅｎｈａｍｉａｅ、Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ ｆｕｌｖｕｍ、Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ ｇｙｐｓｅｕｍ、Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ ｉｎｃｕｒｖａｔｕｍ、Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ ｏｔａｅ、Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ ｖａｎｂｒｅｕｓｅｇｈｅｍｉｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｕｉｌｌｉｅｍｉｏｎｄｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ， Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ， Ｃａｎｄｉｄａ ｐｅｌｌｉｃｕｌｏｓａ、Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ ｃａｒｒｉｏｎｉｉ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ ｓｐ．、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｅｘｏｐｈｉａｌａ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｆｉｌｏｂａｓｉｄｉｅｌｌａ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｆｏｎｓｅｃａｅａ ｐｅｄｒｏｓｏｉ， Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ， Ｈｏｒｔａｅａ ｗｅｒｎｅｃｋｉｉ， Ｉｓｓａｔｓｃｈｅｎｋｉａ ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ、Ｍａｄｕｒｅｌｌａ ｇｒｉｓａｅ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｆｕｒ ｆｕｒ， Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｇｌｏｂｏｓａ， Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｏｂｔｕｓａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ， Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｒｅｓｔｒｉｃｔａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｓｌｏｏｆｆｉａｅ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｆｕｌｖｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｇｙｐｓｅｕｍ， Ｍｕｃｏｒ ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｎｅｃｔｒｉａ ｈａｅｍａｔｏｃｏｃｃａ、Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ ｖａｒｉｏｔｉｉ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｍａｒｎｅｆｆｅｉ、Ｐｉｃｈｉａ ａｎｏｍａｌａ， Ｐｉｃｈｉａ ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ， Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ ｂｏｙｄｉｉ， Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｏｒｙｚａｅ， Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｒｕｂｒａ、Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ａｐｉｏｓｐｅｒｎｉｕｍ、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ ｃｏｍｍｕｎｅ、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ， Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｖｉｏｌａｃｅｕｍ， Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ａｓａｈｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｃｕｔａｎｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｉｎｋｉｎ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｍｕｃｏｉｄｅｓのうちの１つ以上に関連する疾患、障害もしくは兆候に有益である。

別の態様では、本明細書中の化合物及び混合物は、以下の条件のうち：アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、黒色真菌症、Ｃ3/4ｃｄｄｉｏｉｄｏｍｙｃｏｓｉｓ、クリプトコッカス症、皮膚糸状菌症、ヒストプラスマ症、角膜真菌症、ロボミコーシス、マラセチア感染症、ムコール症、パラコクシジオイデス症、ペニシリウム・マルネッフェイ感染症、褐色糸状菌症、ニューモシスチス肺炎、リノスポリジウム症、スポロトリクム症、トリコスポロン症、接合菌症の１つに関連する疾患、障害もしくは兆候を治療するために有益である。

別の実施では、本明細書中の化合物及び混合物は、シャーガス病（トリパノソーマ属）、アフリカトリパノソーマ症（トリパノソーマ属）、リーシュマニア症（Leishmania属）、結核（マイコバクテリウム属）、ハンセン病（マイコバクテリウム属）、マラリア（プラスモジウム属）、白癬症（頭部、体部、足、トンズランス、変色）である疾患、障害もしくは兆候に有益である。

ある実施形態では、対象は哺乳類であり、好ましくは霊長類もしくはヒトである。

別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の有効量が上記に記載された方法を提供するものである。

別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物が、静脈内、筋肉内、皮下、脳室内、経口もしくは局所的に投与する上記に記載の方法を提供する。

別の実施形態では、本明細書は、式Ｉの化合物が、標的酵素の活動範囲及び非標的酵素の活性範囲（例えば、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４のカンジダ・アルビカンスＭＩＣ＜０．０２μｇ／ｍＬ及びＩＣ５０＞１６μΜ；ＣＹＰ２Ｃ９，ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４のカンジダ・アルビカンスＭＩＣ＜０．１０μｇ／ｍＬ及びＩＣ５０＞１０μΜ；ＣＹＰ２Ｃ９，ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４のカンジダ・アルビカンスＭＩＣ＜０．５μｇ／ｍＬ及びＩＣ５０＞１５μΜ）の選択性を例証する本明細書中に記載の方法を提供する。

他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物が、単独もしくは他の治療剤との併用で投与する、上記に記載の方法を提供する。さらなる実施形態では、追加の治療薬は、抗がん剤、抗真菌剤、心血管系薬剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗血管新生薬、細胞傷害性薬物、抗増殖剤、代謝疾患薬剤、眼疾患薬剤、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬剤、泌尿器疾患薬剤、胃腸疾患薬剤、抗‐感染症疾患薬剤である。

本発明の別の対象は、金属酵素媒介障害もしくは疾患の治療の使用のための薬物の製造に関する、本明細書中に（例えば、本明細書中のいずれかの式にて）記載されている化合物の使用法である。本発明の別の対象は、金属酵素媒介障害もしくは疾患の治療の使用法に関する本明細書中に（例えば、本明細書中のいずれかの式にて）記載されている化合物の使用法である。本発明の別の対象は、農業もしくは農地の設定に関する金属酵素障害もしくは疾患の治療もしくは予防に関する使用法のための農業的化合物の製造に関する本明細書に（例えば、本明細書中にいずれかの式にて）記載されている化合物の使用法である。
医薬組成物

１つの態様では、本発明は、式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能であるキャリヤーを含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、追加の治療薬は、抗がん剤、抗真菌剤、心血管系薬剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗血管新生薬、細胞傷害性薬物、抗増殖剤、代謝疾患薬剤、眼疾患薬剤、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬剤、泌尿器疾患薬剤もしくは胃腸疾患薬剤である。

１つの実施形態では、本発明は、剤形の単位内であり、癌、固形腫瘍、心血管疾患、炎症性疾患、感染症を含む金属酵素媒介疾患もしくは障害に苦しむもしくは影響を受ける対象に化合物を投与する手順とともに、式Ｉの化合物の有効な量を含むキットを提供するものである。他の実施形態では、疾患、障害もしくは兆候が、代謝疾患、眼疾患、中枢神経系疾患（ＣＮＳ）、泌尿器疾患もしくは胃腸疾患である。

用語「医薬的に許容可能な塩」もしくは「医薬的に許容可能なキャリヤー」は、本明細書中の化合物で発見された特定の置換基による相対的に非毒性の酸もしくは塩基で調整される活性化合物の円を含むことを意味する。本明細書の化合物は、相対的に、酸性の機能を含むとき、塩基付加塩は、適切なもしくは好適な不活性溶媒内の望ましい塩基の十分な量をもつ化合物のような中性物と結合することによって得ることができる。医薬的に許容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム塩、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または類似の塩である。本発明の化合物が相対的に塩基性の機能を含むとき、酸塚塩は、適切なもしくは好適な不活性溶媒内の十分な量の望ましい酸を有する化合物のような中性物と結合することによって得ることができる。医薬的に許容可能な酸付加塩の例は、
相対的に、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸ｐ‐トリスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような非毒性有機酸に由来する塩と同様に、塩化水素、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸二水素、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの塩などのような無機酸に由来するものを含む。同様に、アルギン酸もしくはそれに類するようなアミノ酸塩及びグルクロン酸もしくはガラクロン酸に類する有機酸塩(例えば Berge et al.、
Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)を参照)をも含むものである。本発明のある特定の化合物は、各塩基もしくは酸塚塩へ転換する化合物を許容する塩基もしくは酸性の両方の機能を含む。

本化合物の中性物は、塩基もしくは酸の塩を含むこと及び転換方法での親化合物を単離することによって再生産される。化合物の原型は、
極性溶媒の溶解度のような物理化学的性質の多様な塩形成対と異なるが、塩は、本発明の目的としての親化合物形成対と同じである。

塩形成体に加えて、本発明は、プロドラッグ形成体内の化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するための生理学的条件下での化学的変化を容易に受ける化合物である。加えて、プロドラッグは、生体外の環境での化学的もしくは生化学的方法によって本発明の化合物へと転換することができる。たとえば、プロドラッグは、好適な酵素もしくは化学的試薬で経皮パッチリザーバに配置される時、本発明の化合物は、徐々に転換され得る。

本発明のある化合物は、水和型形成体を含む溶媒和化合物形成体と同様に非溶媒和化合物形成体内に存在し得る。一般的に、溶媒和形成体は、非溶媒和形成体と等量であり、本発明の範囲内に含まれるものである。本発明のある化合物は、結晶性もしくは非結晶性形成体で存在し得る。一般的にすべての物理的形成体は、本発明によって熟考された使用法の当量である。

本発明は、同様に、本明細書に記載されている有効な量の化合物及び医薬的に許容可能なキャリヤーを含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態では、化合物は、医薬的に許容可能な処方、例えば、医薬的に許容可能な処方が対象へ投与された後、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間もしくは４週間対象へ化合物が持続して運搬することを提供する医薬的に許容可能な化合物を、使用する対象へと投与される。

本発明の医薬組成物の活性成分投与の服用レベル及び時間推移は、
特定の患者、化合物及び患者に対して毒性（もしくは容認し難い毒性）なしに、投与の方法での望ましい治療反応を得るために有効な成分を得る量を得るために変化し得る。

使用に関して、本発明に従って、少なくとも１つの化合物は、静脈内、筋肉内、皮下もしくは脳室内注射もしくは経口投与もしくは局所的適用によって医薬キャリヤーに必要に応じて対象へ医薬的に有効な量を投与するものである。本発明に従って、本発明の化合物は、単独もしくは第２の異なる治療剤の組み合わせにて投与するものである。「と組み合わせて」は、共に、実質的に、同時にもしくは経時的であることを意味する。１つの実施形態では、本発明の化合物は、急性的に投与される。従って、本発明の化合物は、１週間に１回のように治療の短い経過で投与され得る。別の実施形態では、本発明の化合物は、慢性障害に対して、治療される条件によって約１週間から数か月間のようなより長期間にわたり投与され得る。

本明細書で使用される「医薬的に有効な量」は、堅実な薬学的判断の中で、治療する条件を著しく明確に調節するために十分に高度であるが、（合理的な利益／リスク比で）深刻な副作用を避けるために十分に低度である本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物の医薬的に有効な量は、治療される患者の達成する特定の目標、年齢及び物理的状態、罹患している疾患の重症度、治療の持続期間、現在の治療の本質及び使用している特定の化合物により変化する。例えば、子供もしくは新生児に投与される本発明の化合物の医薬的に有効な量は堅実な薬学的判断に従って適切に減少するものである。本発明の化合物の有効な量は、従って、望ましい効果を提供する最小値である。

本発明の決定された実用的な利点は、化合物が、静脈内、筋肉内、皮下、経口もしくは脳室内注射経路もしくはクリームもしくはゲルのような局所的適用による利便性の高い方法にて投与され得ることである。投与の経路によって、本発明の化合物を含む活性成分は、化合物を不活性化させ得る、酵素、酸及び他の自然条件での反応から化合物を保護する物質に覆われていることを要求するものである。非経口投与よりも他によって本発明の化合物を投与するために、化合物は、不活性化を避けるためにある物質によって覆われる状態にて投与され得る。

化合物は、経口的もしくは非経口的に投与され得る。

医薬的キャリヤーとして保存され得る被膜のいくつかの例は、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖、コーンスターチ、ポテトスターチのようなスターチ、ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセテートのようなセルロース及びその誘導体、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びカカオ油のような植物油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール、寒天、アルギン酸、発熱性（物質除去）蒸留水、等張整理食塩水、リン酸緩衝液、スキムミルクパウダー及びビタミンＣ、エストロゲン及びエキネシアのような他の非毒性の適合する物質がある。ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤、着色剤、着香料、潤滑剤、賦形剤、錠剤、安定剤、老化防止剤及び保存剤も同様に存在し得る。例えば、cremaphore及びβ‐シクロデキストリンを含む可溶化剤も沿うように、本明細書中のいやく化合物に使用され得る。

現在開示されている主題の化合物（もしくはプロドラッグ自体）を得ることを含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣形成、練り、乳化、被包、封入もしくは凍結乾燥加工する手段によって生成し得る。本化合物は、１つ以上の医薬的に許容可能なキャリヤー、希釈剤、賦形剤もしくは医薬的に使用される調製で化合物を得るプロセスを促進する補助剤を使用する従来の方法にて形成され得る。

本開示における主題の医薬組成物は、例えば、局所的、経口的、頬側、全身性、経鼻、注射、経皮的、直腸、腟などを含むいずれかの投与の方法にて実質的に好適な形状もしくは、吸入またはガス注入によっての投与に好適な形状を取ることができる。

局所的投与では、得られた化合物もしくはプロドラッグは、溶液、ゲル、軟膏剤、クリーム、懸濁液などとして形成することができる。

全身の処方は、経皮性、経粘膜的、経口もしくは経肺投与と同じく、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内もしくは腹腔内への注射によって投与されるよう設計される。

有益な注射調製は、の水溶性もしくは油性媒体内の活性化合物が、無菌状の懸濁液、溶液もしくは乳濁液であることを含む。化合物は、同様に、懸濁剤、安定剤及び／もしくは分散剤のようなまとめる役割を果たす薬剤を含み得る。注射のための処方は、剤形単位（例えば、アンプルもしくは多数投与にて）存在するものであり、加えられた保存料を含み得る。

代替的に、注射可能な製剤は、制限するものではないが、以前使用された発熱性物質除去蒸留水、緩衝液、ブドウ糖溶解液などを含む、安定的な媒体として再構成された粉状の形状にて提供され得る。これまで、活性化合物は、凍結乾燥及び以前に使用された再構成のような従来技術によって乾燥することが可能である。

経粘膜的投与のために、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化黄色でんぷん、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのような）結合剤、（例えば、ラクトース、結晶セルロースもしくはリン酸水素カルシウムのような）賦形剤、（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカのような）潤滑剤、（例えば、ポテトスターチ、もしくはグリコール酸でん粉ナトリウムのような）崩壊剤もしくは（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような）湿潤剤のような医薬的に許容可能な賦形剤での従来の方法によって調製される、例えば、甘味入りの錠剤、錠剤もしくはカプセルの形状を取ることが可能である。

経口投与のための液体調製は、例えば、エリキシル剤、溶液、シロップもしくは懸濁液
のような形状をとることが可能であり、水もしくは懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンもしくはアカシア）、非水性溶媒（例えば、アーモンド脂、油性エステル、エチルアルコールもしくは植物性油）及び保存剤（メチルもしくはプロピル‐Ｐ‐ヒドロキシ安息香酸エステル類もしくはソルビン酸）のような医薬的に許容可能な添加剤によって調製することが可能である。同様に、この調製は、緩衝塩、保存剤、香味料、着色材及び甘味剤を適切に含むことが可能である。

経口投与のための調製は、公知の活性化合物もしくはプロドラッグを放出制御するよう好適に形成される。

頬側投与のために、化合物は、従来の方法によって形成された錠剤もしくは完身入り錠剤の形状をとることが可能である。

直腸及び膣を介する投与では、活性化合物は、カカオバターもしくは他のグリセリドのような従来の座薬の基剤を含む、（浣腸維持のための）溶液、坐剤もしくは軟膏剤として形成され得るものである。

経鼻投与もしくは吸入ガス注入による投与では、活性化合物もしくはプロドラッグは、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素もしくは他の好適な気体などの公的な噴霧剤の使用で加圧充填もしくは噴霧器からエアロゾル・スプレーの消え条にて従来通り到達し得るものである。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計量する量を運ぶバルブを提供することによって決定することが可能である。吸入器もしくは注入器（例えば、ゼラチンからなるカプセル及びカートリッジ）を使用するカプセル及びカートリッジは、化合物及びラクトースもしくはスターチを基剤とする好適な粉末の混合粉末を含むよう形成することが可能である。

商業的に利用可能な鼻内噴霧器を使用する経鼻投与に好適な水溶液の軽市場の特定の例は、以下の、活性化合物もしくはプロドラッグ（０．５−２０ｍｇ／ｍｌ）、塩化ベンザルコニウム（０．１−０．２ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０；０．５−５ｍｇ／ｍｌ）、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくは結晶セルロース（１−１５ｍｇ／ｍｌ）、フェニルエタノールアミン（１−４ｍｇ／ｍｌ）及びブドウ糖（２０−５０ｍｇ／ｍｌ）の成分を含むものである。最終溶液のｐＨは、代表的なｐＨが約ｐＨ５．５である、約ｐＨ５からｐＨ７の範囲で調製することが可能である。

点眼投与では、活性化合物もしくはプロドラッグは、眼への投与に適した溶液、乳濁液、懸濁液などとして形成することが可能である。眼への化合物を投与するために適した多様な媒体は公知なものである。制限するものではないが、特定の例として、米国特許第６，２６１，５４７号、米国特許第６，１９７，９３４号、米国特許第６，０５６，９５０号、米国特許第５，８００，８０７号、米国特許第５，７７６，４４５号、米国特許第５，６９８，２１９号、米国特許第５，５２１，２２２号、米国特許第５，４０３，８４１号、米国特許第５，０７７，０３３号、米国特許第４，８８２，１５０号及び米国特許第４，７３８，８５１号明細書に記載されるものであり、各例は本明細書中の参照によって全体に組み込まれるものである。

長期の送達のために、活性化合物もしくはプロドラッグは、刺入注射もしくは筋肉内注射による投与のためのデポー調製として形成される。活性成分は、好適な重合体もしくは疎水性物質（例えば、許容可能な脂内の乳濁液）もしくはイオン交換樹脂もしくは例えば、控えめに可溶性の塩といった控えめに可溶性の誘導体にて形成することが可能である。

代替的に、経皮吸収のための活性化合物をゆっくりと放出する接着性ディスクもしくはパッチとして生産される経皮送達システムを使用することが可能である。この目的を達成するために、浸透性エンハンサーは、活性化合物の経皮浸透を促進するために使用することが可能である。好適な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号、米国特許第５，３５２，４５６号、米国特許第５，３３２，２１３号、米国特許第５，３３６，１６８号、米国特許第５，２９０，５６１号、米国特許第５，２５４，３４６号、米国特許第５，１６４，１８９号、米国特許第５，１６３，８９９号、米国特許第５，０８８，９７７号、米国特許第５，０８７，２４０号、米国特許第５，００８，１１０号及び米国特許第４，９２１，４７５号明細書に記載されており、各例は本明細書中の参照によって全体に組み込まれるものである。

代替的に、他の医薬送達システムを利用することが可能である。

リポソーム及び乳濁液は、活性化合物もしくはプロドラッグを送達するために使用される送達媒体のよく知られた例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなある有機溶剤も同様に、利用することができる。

必要に応じて、医薬組成物は、活性化合物を含む1つ以上の剤形単位を含み得るパックもしくはディスペンサー装置として存在し得る。パックは、例としてブリスター包装のような金属もしくはプラスチックはくを含むことが可能である。パックもしくはディスペンサー装置は投与手順として付随することが可能である。

本開示の主題の活性化合物もしくはプロドラッグもしくは化合物自体は、所定の結果を得るために有効な量、例えば、治療される特定の病気を治療もしくは防ぐ有効な量にて一般的に使用されるものである。この化合物は、医薬的な効果を得るためもしくは医薬的に予防効果を得る目的を有する。医薬的な効果とは、根底にある治療される障害の根絶もしくは回復及びもしくは、患者が、まだ根底となる障害に苦しんでいるにも関わらず、感覚や状態の改善を報告するような、根底にある障害に関連する1つ以上の兆候の根絶もしくは回復を意味する。例えば、アレルギーに苦しむ患者への化合物の投与は、医薬的効果だけでなく、アレルゲンへの曝露に続くアレルギーに関連する兆候の重量℃もしくは持続期間減らす報告をも提供する。別の例として、喘息の前後関係での医薬的効果は、喘息発作もしくは喘息の発症の頻度もしくは重症度の減少にかんする改善を含むものである。医薬的効果は、同様に、改善が認識されているかどうかに関わらず、疾患の進行の停止もしくは緩徐化を含むものである。

予防的投与では、化合物は、以前に開示された疾患の内の１つを発展させるリスクのある患者に投与することが可能である。疾患を発達させるリスクのある患者は、適切な薬学の専門家もしくはグループによって定義されるリスクのある患者としてしめされるグループの患者に配置されている特徴を有する患者であり得る。リスクのある患者は、同様に、本発明による金属酵素阻害剤の投与によって治療され得る根底にある疾患の発達が起こりえた状態に通常もしくは日常的におかれている患者であり得る。言い換えると、リスクのある患者は、通常もしくは日常的に状態を引き起こす疾患もしくは疾病にさらされているもしくは、限られた期間にて急性的に曝露を起し得る。

投与される化合物の量は、例えば、治療される特定の効能、投与の方法、望ましい効果が、予防的もしくは医薬的からどうか、患者の治療される兆候の重症度及び年齢及び体重、特定の活性化合物の生物学的利用率であることを含む様々な変化によりものである。有効な用法の決定は、当業者の能力の範囲内にあるものである。

有効な用量は、初めのうちは、生体外アッセイから推定するものである。例えば、動物に使用される初期の用量は、真菌の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）及び最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）及び実施例部にて記載されている他のｉｎ ｖｉｖｏアッセイのようなｉｎ ｖｉｖｏアッセイとして測定される特定の化合物の50%抑制濃度（IC50）以上である活性化合物の血液循環もしくは血清濃度を得るために形成される。このような、特定の化合物の生物学的利用率を考慮に入れた血液循環もしくは血清濃度を得るための用量の計算は、当業者の範囲内にある。手順としては、Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman
and Oilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46,
latest edition, Pagamonon Press,を参照し、これらは参照として本明細書中に組み込まれるものである。

初期用量は、動物モデルのようなｉｎ ｖｉｖｏのデータから推定される。動物モデルは、公知に記載されている多様な疾患を治療もしくは予防するための化合物の効果を試験するために有益である。

用量は、約０．０００１もしくは０．００１もしくは０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内にあるが、他の要因、化合物の活性、その生物学的利用率、投与の状態及び上記に記載される多様な要因によって、より高度もしくは程度になり得る。用量及び間隔は、医薬的もしくは予防的な効果を持続させるために十分である化合物の血漿レベルを個々に調製することが可能である。局所局部投与、活性化合物の有効な局所濃度のような局所投与もしくは選択的摂取は、血漿濃度に関連付けることはできない。当業者は、過度の実験なしに有効な局所投与を最適化することができるであろう。

化合物は、なかでも、患者の兆候及び処方する医師によって、１日１回、１日に数回もしくは、１日に２、３回もしくは数回もしくは、１日に複数回投与することが可能である。好ましくは、化合物は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療もしくは予防の有益性を提供するものである。化合物の毒性は、標準的な治療の手順を使用により決定し得る。毒性及び治療（もしくは予防）効果間の用量比は、治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。

本明細書中のいずれかの変数のいずれかの定義において、化学基の表の作成の列挙は、記載されている基の単一もしくは結合した基として変化し得る定義を含むものとする。本明細書中の変化し得る実施形態での期待は、他の単一の実施形態もしくは結合した状態の実施形態を含むものとする。
農業的適用

本明細書中の化合物及び混合物は、（例えば、種、実生、草、雑草、穀物などの）植物と本明細書中の化合物の接触を含む、植物上の微生物の金属酵素活性を調節する方法に使用することが可能である。本明細書中の化合物及び混合物は、対象となる植物、領域及び農業的地域に対して化合物もしくは混合物を投与（例えば、接触、適用、散布、微粒化、粉塵など）することにより、植物の治療もしくは他の農業分野（例えば、除草剤、駆除薬）に使用することが可能である。この投与は、発生前もしくは発生後に行うことが脳である。この投与は、治療もしくは予防用法のどちらかとして行うことができる。このように、本明細書中の化合物、混合物及び農業的利用法は、菌叢、芝生、観賞植物、家庭及び公園、農業的地域及び牧草地の適用を含む。微生物は植物上のいずれかとし得るものであり、本明細書の規定に含まれる。

１つの態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物と接触することを含む、植物内もしくは植物上の真菌性疾患もしくは障害の治療もしくは予防方法である。別の態様は、植物と、本明細書中の式のいずれかの化合物との接触を含む、植物内もしくは植物上の真菌の成長の治療もしくは予防方法である。別の態様は、植物と本明細書中の式のいずれかの化合物との接触を含む、植物内もしくは植物上の微生物を阻害する方法である。

本明細書中の化合物を含む組成物は、例えば、噴霧、微粒化、粉塵、拡散もしくは注入する方法により、拡散のための、直接噴霧可能な水溶液、粉、懸濁液、高濃度溶液、油もしくは他の懸濁液もしくは分散剤、乳濁液、油状分散剤、ペースト、粉塵、物質もしくは顆粒の形状にて使用することが可能である。

乳濁液濃縮物、懸濁液、ペースト、湿潤性粉、水の添加による顆粒水和剤によって調製することが可能である。乳濁液を調製するために、油もしくは溶剤に溶解するような、ペーストもしくは油分散剤は、湿潤剤、粘着剤、分散剤もしくは乳化剤によって水に均質化することが可能である。しかしながら、活性物質、湿潤剤、粘着剤分散剤もしくは乳化剤で構成される濃縮物を調製することが、もし可能であるならば、溶剤もしくは油及び他の濃縮物は、水で希釈されることが好ましい。

例えば、被覆か粒、浸透性顆粒及び均一性顆粒といった顆粒は、固体キャリヤーと活性成分（例えば、本明細書中の化合物）を結合することによって調製することが可能である。固体キャリヤーは、シリカ、シリカゲル、ケイ酸、タルク、カオリン、石灰石、石灰、白亜、陶土、黄土、粘土、苦灰石、けいそう土の、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、円形合成物質のような無機鉱物及び硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素のような化学肥料及び穀類粉、樹皮粉、木粉及び木の実の粉のような植物性石鹸の産生物、セルロース粉もしく他の固体キャリヤーである。

本明細書中の化合物は、通常の錠剤、カプセル、固体、液体、乳濁液、スラリー、油、細顆粒もしくは粉として形成することができ、植物、田畑及び他の農業の分野への投与に好適である。好ましい実施形態では、調製は、キャリヤーもしくは希釈液中、１及び９５％（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、８９、１０、２５％、７５％、８０％、９０％、９５％）の本明細書の化合物である。本明細書中に記載されている化合物は、追加する農業的な薬剤と同じく、もし存在するならば、金属酵素媒介農業疾患もしくは障害（例えば調節、阻害のような）を制御するのに有効な量において、本明細書中に記載されている式の化合物を含む。

１つのアプローチでは、本明細書中の化合物は、（液体もしくは粉状の）被包形状で提供するものである。カプセル物質にて使用するために好適な特定の物質は、制限するものではないが、シリカ、パーライト、タルク、粘土、ろう石、けいそう土、ゼラチンのような多孔性微粒子もしくは基質及びゲル、ポリマー（例えば、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステルなど）、ポリマー粒子もしくはセルロースを含むものである。これらは、例えば、壁を通して本明細書中の特定の化合物を放出する中空糸、中空管、管類、管の開口部から化合物を放出する内径管、不浸透性のコンテナ内に化合物を保持し、浸透膜及び前述の組み合わせを通して放出される重合的シックス、膜システムから化合物を放出する、例えば、断片、ブロック、錠剤、ディスク上のような異なる形状の重合ブロックを含むものである。このような化合物を分散する例は、ポリマーラミネート、ポリビニル、塩化物ペレット及びミクロキャピラリーがある。

カプセル化のプロセスは、一般的に、化学的もしくは機械的なものとして分類される。カプセル化の化学的プロセスの例は、制限するものではないが、液体媒体中の複合コアセルベーション、ポリマー‐ポリマー不適合性、界面重合、生体内重合、液体内乾燥、液体媒体内における熱及びイオンゲル化、液体媒体内の脱溶媒和、でんぷん化学プロセス、シクロデキストリンの捕捉、及びリポソームの形成を含むものである。カプセル化のための機械的プロセスの例は、制限するものではないが、噴霧乾燥、噴霧冷剛、流動層、静電塗装、遠心押し出し、回転盤もしくは懸濁液回転分離器、環状‐ジェットカプセル化、液体ガスもしくは固体ガスの境界での重合、溶媒蒸発、圧力押し出しもしくは溶媒抽出層への噴霧を含むものである。

マイクロカプセルは、同様に、本明細書中の活性化合物の、状置の放出に好適である。マイクロカプセルは、被膜もしくはシェルにより囲まれるコア材もしくは活性成分を含む小分子である。マイクロカプセルの大きさは、一般的に、ナノカプセルとして分類される1ミクロンより小さく、マクロカプセルとしての１０００ミクロンよりも大きく、１から１０００ミクロンの間で変化するものである。コアペイロードは、しばしば０．１から９８重量分率にて変化する。マイクロカプセルは、様々な（連続したコア／シェル、多核性、一体化）構造を有し、変則的もしくは幾何的な形状を有する。

別のアプローチでは、本明細書中の化合物は、油を基盤とする送達システムにて提供するものである。油放出基質は、野菜及び／もしくは無機油を含むものである。１つの実施形態では、基質は、同様に、薬剤が、湿潤剤、乳化剤、分散剤などの、化合物を水中に容易に分散する界面活性剤を含むものである。

本発明の化合物は、乳濁液として提供することが可能である。乳濁液の形状は、油（Ｗ／Ｏ）もしくは水中の油（Ｏ／Ｗ）として発見することが可能である。液滴の大きさは、ナノメートルの規模（コロイド分散）から数百ミクロンの間で変化し得る。様々な
界面活性剤及び濃厚剤は、しばしば、液滴の大きさを調製、乳濁液の安定及び放出の調製のための形状により組み込まれる。

代替的に、本発明の化合物は、固体タブレットとしての形状であり得、油、（好ましくは野菜を基本とする）タンパク質／炭化水素物質、甘味料及び金属酵素媒介農業疾患もしくは障害の予防もしくは治療に有益な活性成分を含む（好ましくは上記からなる）ものであり得る。１つの実施形態では、本発明は固体錠剤を提供するものであり、油、（好ましくは野菜を基本とする）タンパク質／炭化水素物質、甘味料及び金属酵素媒介農業疾患もしくは障害の予防もしくは治療に有益な活性成分（例えば、本明細書中の化合物もしくは混合物もしくはその誘導体）を含む（好ましくは上記からなる）ものである。錠剤は、一般的に、油（例えば、コーン、ヒマワリ、ピーナッツ、オリーブ、ブドウ種子、アブラギリ、カブ、大豆、綿実、クルミ、パーム、ヒマシ、ヨーロッパカヤツリグサ、アボカド、ゴマ、ヘーゼルナッツ、ハズ、カカオ、亜麻仁、菜種及びキャノーラ油及びそれらの水素付加誘導体；石油由来油（例えば、パラフィン及びワセリン）及び非水溶和性炭化水素（例えば、パラフィン）の重量約４から４０％（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％）を含む。更に、この錠剤は、約５から４０％（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％）の野菜を基本とするタンパク質／炭水化物物質の重量を更に含むものである。この物質は、炭水化物部（例えば、コムギ、ライ麦、オオムギ、カラスムギ、トウモロコシ、米、アワ、モロコシ穀粒、鳥餌、ソバ、アルファルファ、ミエルガ（ｍｉｅｌｇａ）、コーンミール、大豆粉、穀粉、シャープス、小麦ふすま、コーングルテンミール、藻類粉、ドライイースト、豆、米）及びタンパク質部の両方を含むものである。

任意に、多様な賦形剤もしくは結合剤が、活性成分の送達を補助するためもしくは錠剤の適切な構造を提供するために使用することが可能である。好ましい賦形剤もしくは結合剤は、無水乳糖、結晶セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びそれらの混合物を含むものとする。

本発明は、農業もしくは植物の疾患もしくは障害の治療もしくは予防のためのキットを提供するものである。１つの実施形態では、このきっとは、植物の部位へ送達するために好適な携帯の本明細書中の化合物の有効な量を含む化合物を含むものとする。いくつかあの実施形態では、キットは、箱、アンプル、ビン、バイアル、チューブ、バッグ、ポーチ、ブリスター包装もしくは他の公知である好適な容器のような、式Ｉの化合物を含む容器を含むものである。

必要ならば、本発明の化合物は、植物もしくは他の農業的地域に投与する手順とともに提供するものである。この手順は、一般的に、金属酵素媒介農業的疾患もしくは障害の治療もしくは予防のための化合物の使用についての形態を含むものである。他の実施形態では、手順は、以下の、化合物の詳細、金属媒介農業的疾患もしくは障害の治療もしくは予防のための投与計画、使用上の注意、警告、研究の詳細；及び／もしくは参照の内の少なくとも１つを含むものである。この手順は容器上に直接印刷され、もしくは、容器に適用されたラベルとして、もしくは分離したシート、パンフレット、カードもしくはフォルダとして、容器と共にもしくは内部に提供されているものであり得る。

実施例
まず、本発明を特定の実施例を用いて説明するが、これは限定的に制限するためのものではない。

一般的な実験手順
本明細書のスキームにある構造の変形形態の定義は、本明細書に描写される式において対応する位置にあるものと同等であるとされる。

抗真菌薬の合成

アゾールターゲット（Ｉ）の合成は、以下（スキーム１）に示す例示的な合成を用いて、成し遂げられ得る。以下の２−ピリジンの例に加えて、官能化ハロ芳香族出発物質（例えば、１）から始まり、広範囲なアレーン及びヘテロ環を調整し得る。本実施例の為、Ｒ_４は、ハロゲン化ベンゼン分子とする。ターゲット（Ｉ）の例示的な合成は、銅活性化ブロモジフルオロ酢酸エチルでのＡの濃縮と共に開始し、続いて、リチウム化ブロモジフルオロベンゼンで初期エチルエステル生成物を濃縮し、ケトンＢを齎す（スキーム１）。ケトンをジアゾメタンでエポキシ化し、Ｃを得る。ブロモピリジン中間物質Ｃは、アリールボロン酸で処理され得り、ＤのＲ_３−Ｐｈ分子を導く。その後、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、エポキシドをアゾールで開裂することにより生成物Ｄを得る。

２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（Ｂ）の合成
ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の銅粉末（２．６８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にブロモジフルオロ酢酸エチル（２．７０ｍＬ、２１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。その後、２，５−ジブロモピリジン（２．５０ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間攪拌を続けた。反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗精製混合物を得、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたカラム精製で、淡黄色油のエチルエステル中間物質（２．４０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、８１％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.71 (s, 1 H), 8.00 (d,J = 9.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1 H),
4.42-4.35 (m, 2 H), 1.39-1.31 (m, 3 H)

ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロブロモベンゼン（１．６５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７０℃でｒａ−ＢｕＬｉ（３．７０ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１５分後に、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中のエーテル（２．４０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−７０℃で１時間攪拌し、室温まで温め、この状態で、さらに２時間攪拌を行った。反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で急冷し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色液のケトンＢ（１．３０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、４３％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.62 (s, 1 H), 8.08-8.04 (m, 2 H), 7.74-7.70 (m, 1 H), 7.05-6.95
(m, 1 H), 6.88-6.78 (m, 1 H). MS (ESI): 347, 349 [(M⁺+l)+2]

５−ブロモ−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（Ｃ）
ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中のケトンＢ（１．３０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に新たに調製したジアゾメタンを０℃で添加し、続いて、室温まで温めた。反応混合物を２時間攪拌した。減圧下で、揮発物を除去し、粗生成混合物を得、溶離剤として、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで、浅黄溶液のオキシランＣ（８００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、５９％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.72 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.39-7.35 (m, 2 H),
6.86-6.83 (m, 1 H), 6.77-6.74 (m, 1 H), 3.44 (s, 1 H), 2.98 (s, 1 H). MS (ESI):
362, 364 [(M⁺+l)+2]

実施例１

４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（１）
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のエポキシドＣ（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と４−シアノ−ベンゼンボロン酸（０．１４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温、不活性雰囲気下で、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間隔のアルゴンを用いたパージ後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で反応混合物に添加した。得られた混合物を７５度で、８時間攪拌した。反応の過程は、ＴＬＣを用いて監視した。溶媒を減圧下で、蒸発させた。得られた残渣を水（２０ｍＬ）に溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、固体の結合生成物（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、４７％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.87 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.81-7.77 (m, 2 H),
7.71-7.68 (m, 2 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43 (app q, 1 H), 6.87-6.83 (m,
1 H), 6.77-6.73 (m, 1 H), 3.48 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.00 (app s, 1 H). MS
(ESI): m/z 385 [M⁺+l]

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の結合生成物（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（３３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、続いて、Ｋ_２ＣＯ_３（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、室温、不活性雰囲気下で、添加した。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過して固体を取り除いた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。粗化合物は、カラムクロマトグラフィーで精製され、白色固体の化合物１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２８％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.75 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.00 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.82
(d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.0 Hz, 2 H),
7.44-7.39 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 6.81-6.77 (m, 1 H), 6.72-6.68 (m, 1 H), 5.53
(d, J = 14.5 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 14.5 Hz, 1 H). HPLC: 99.6%. MS (ESI): m/z
455 [M⁺+l]

実施例２

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中のブロモエポキシドＣ（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．１０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（０．１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温、不活性雰囲気下で、添加した。３０分間隔のアルゴンを用いたパージ後、反応混合物を７５℃まで加熱し、４時間攪拌を続けた。反応の過程は、ＴＬＣを用いて監視した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト層と通し濾過した。濾液を減圧下で濃縮し。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、固体の結合生成物（０．２１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、７１％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.90 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.0
Hz, 2 H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.45-7.40 (m, 1
H), 6.85 (app t, 1 H), 6.75 (app t, 1 H), 3.48 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.00 (app
s, 1 H). 質量: m/z 428 [M⁺+l]

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の結合生成物（０．４２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＫ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、続いて、１Ｈ−テトラゾール（６８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を室温、不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を８０℃で５時間攪拌した。減圧下で、揮発物を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の２（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２９％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.78
(d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.72-7.67 (m, 3 H), 7.49 (s, 1 H), 7.44-7.37 (m, 1 H),
6.81-6.76 (m, 1 H), 6.71-6.65 (m, 1 H), 5.57 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 5.19 (d, J
= 14.0 Hz, 1 H). HPLC: 97.3%. 質量: m/z 498 [M⁺+l]

光学異性体のキラル分取用ＨＰＬＣ：
２（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の光学異性体を、順相分取用高性能液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０×２１．２ｍｍ、５μ；移動相として（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＩＰＡ（Ａ：Ｂ：６０：４０）を用いる；流量：１１ｍＬ／分）によって分離し、２（＋）（４０ｍｇ）及び２（−）（４０ｍｇ）を得た。
２（＋）の分析データ：
ＨＰＬＣ：１００％
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＩＰＡ（６／４）：Ａ：Ｂ（６０：４０）；流量：１．００ｍＬ／分）
旋光度［α］_Ｄ ^２５：＋１８°（ＭｅＯＨにおいて、Ｃ＝０．１％）

実施例３

３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（３）
化合物３を、１に採用される状態を使用して調製した。黄褐色固体として、０．０２０ｇ。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.84
(s, 1 H), 7.80-7.76 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1
H), 7.43-7.38 (m, 2 H), 6.81-6.76 (m, 1 H), 6.72-6.68 (m, 1 H), 5.54 (d, J =
14.5 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 14.5 Hz, 1 H). HPLC: 93.95%. MS (ESI): m/z 455 [M⁺+l]

実施例４

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４）
化合物４は、１に採用される状態を使用して調製した。白色固体として、０．０２９ｇ。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.94 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.82
(s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50-7.47 (m, 2 H), 7.40-7.35 (m, 1 H), 7.01-6.98
(m, 2 H), 6.79-6.74 (m, 1 H), 6.68-6.64 (m, 1 H), 5.61 (d, J = 14.0 Hz, 1 H),
5.10 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 4.64-4.59 (m, 1 H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6 H).
HPLC: 99.1%. MS (ESI): m/z 488 [M⁺+l]

実施例５

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５）
化合物５を、１に採用される状態を使用して、調製した。白色固体として、０．０３３ｇ。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.66
(d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.55-7.52 (m, 2 H), 7.42-7.37 (m, 1 H), 7.22-7.19 (m, 2
H), 6.80-6.75 (m, 1 H), 6.70-6.66 (m, 1 H), 5.58 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 5.15 (d,
J = 14.5 Hz, 1 H). HPLC: 99.7%. MS (ESI): m/z 448 [M⁺+l]

実施例６

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６）
化合物６を、１に採用される状態を使用して調製した。黄色固体として、０．０２８ｇ。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 7.98 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.69
(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.57-7.49 (m, 3 H), 7.41-7.33 (m, 3 H), 6.80-6.75 (m, 1
H), 6.70-6.66 (m, 1 H), 5.59 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 14.5 Hz, 1 H).
HPLC: 97.2%. MS (ESI): m/z 514 [M⁺+l]

実施例７

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−1−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（１４ｍＬ）中のブロモエポキシドＣ（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルブロン酸（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．３２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（０．２８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温、不活性雰囲気下で添加した。３０分間隔のアルゴンを用いたパージ後、反応混合物を７５℃まで加熱し、４時間攪拌を続けた。反応の過程は、ＴＬＣを用いて監視した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト層と通し濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、固体の結合生成物（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、７３％）を得た。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.87 (s, 1 H), 7.90 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.66-7.54 (m, 3 H),
7.49-7.34 (m, 3 H), 6.90-6.70 (m, 2 H), 3.49 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.02-2.95
(m, 1 H). 質量: m/z 444 [M⁺+l]

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の結合生成物（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いて、１Ｈ−テトラゾール（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温、不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。減圧下で、揮発物を除去し、得られた残渣を水（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーを用いて、精製し、白色固体の７（０．１９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、３６％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.97 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.68
(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.60-7.56 (m, 3 H), 7.43-7.36 (m, 3 H), 6.80-6.76 (m, 1
H), 6.70-6.67 (m, 1 H), 5.57 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 14.5 Hz, 1 H).
HPLC: 98.3%. 質量: m/z 513.9 [M⁺+l]

光学異性体のキラル分取用ＨＰＬＣ:
７（１７．８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の光学異性体を、順相分取用高性能液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×２１．２ｍｍ、５μ；移動相として、（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＩＰＡ（Ａ：Ｂ：７０：３０）を用いる；流量：１５ｍＬ／分）によって分離し、７（＋）（６．０ｇ）及び７（−）（５．８ｇ）を得た。
７（＋）の分析データ：
ＨＰＬＣ：９９．８％
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．８８分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，２５０×４．６ｍｍ，５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＩＰＡ（７／３）：Ａ：Ｂ（７０：３０）；流量：１．００ｍＬ／分）
旋光度［α］_Ｄ ^２５：＋１９°（ＭｅＯＨにおいて、Ｃ＝０．１％）．

実施例８

１−（５−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８）
化合物３７を、１に採用される状態を使用して、調製した。白色固体として、０．０２８ｇ。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 7.97 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.67
(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.56-7.54 (m, 2 H), 7.46-7.43 (m, 3 H), 7.40-7.35 (m, 1
H), 6.80-6.75 (m, 1 H), 6.70-6.66 (m, 1 H), 5.59 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 5.16
(d, J = 14.5 Hz, 1 H). HPLC: 98.79%. MS (ESI): m/z 463.9 [M⁺]

実施例９

１−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９）
化合物９を、１に採用される状態を使用して、調製した。白色固体として、０．０２７ｇ。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.75 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.49 (s, 4 H), 7.42-7.37 (m, 1 H), 6.79-6.76 (m,
1 H), 6.70-6.67 (m, 1 H), 5.58 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 14.5 Hz, 1
H). HPLC: 99.07%. MS (ESI): m/z 463.9 [M⁺]

光学異性体のキラル分取用HPLC:
９（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の光学異性体を、順相分取用高性能液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０×２１．１ｍｍ、５μ；移動相として、（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：７５：２５）を用いる；流量：１５ｍＬ／分）を用いて、分離し、９（＋）（６２ｍｇ）及び９（−）（５５ｍｇ）を得た。
９（＋）の分析データ：
ＨＰＬＣ：１００％
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．３分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ，２５０×４．６ｍｍ，５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）エタノール：Ａ：Ｂ（７５：２５）；流量：１．００ｍＬ／分）
旋光度［α］_Ｄ ^２５：＋２６．５°（ＭｅＯＨにおいて、Ｃ＝０．１％）

実施例１０

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１（５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０）
化合物１０を、１に採用される状態を使用して、調製した。黄色固体として、０．０２２ｇ。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃: δ 8.76 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J
= 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.41-7.36 (m, 1 H), 7.20-7.11 (m, 3 H),
6.79-6.75 (m, 1 H), 6.70-6.67 (m, 1 H), 5.60 (d, J =14.5 Hz, 1 H), 5.16 (d, J =
14.5 Hz, 1 H). HPLC: 98.68%. MS (ESI): m/z 466 [M⁺]

実施例１１

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１１）
化合物１１を、１に採用される状態を使用して、ベンゼンを以下に記載のように、１つの工程で調製した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1
H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.42- 7.37 (m, 1 H),
7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79- 6.75 (m, 1 H), 6.69- 6.66 (m, 1 H), 5.58 (d, J
= 14.0 Hz, 1 H), 5.14 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 4.44 - 4.39 (m, 2 H). HPLC: 99.1%.
MS (ESI): m/z 528 [M⁺+l]

（＋）−ｌｌのキラル分取用ＨＰＬＣの仕様：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ，２５０×４．６ｍｍ，５ｕ
移動相：Ａ）ｗ−ヘキサン、Ｂ）ＩＰＡ
均一濃度：Ａ：Ｂ（６５：３５）
流量：ｌ．ＯＯｍＬ／分
旋光度［α］_Ｄ：＋２４°（ＭｅＯＨにおいて、Ｃ＝０．１％）

１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のトシル酸トリフルオロエチル（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、続いて、ｐ−ブロモフェノール（１．１ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を、室温、不活性雰囲気下で、添加した。反応混合物を１２０℃で６時間攪拌した。減圧下で、揮発物を蒸発させた。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濾過、濃縮した。粗化合物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、半固体の所望の生成物（０．８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、５３．３％）を得た。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 7.44 - 7.38 (m, 2 H), 6.86-6.80 (m, 2 H), 4.38- 4.25 (m, 2 H).

実施例１２

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２）
無水ＣＨ_２ＣＩ_２（１００ｍＬ）中のトリフルオロエタノール（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を−７８℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．５ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）を、−７８℃で、反応混合物に滴下した。３０分間攪拌した後、反応混合物を−３０℃まで温め、さらに３０分間攪拌を続けた。反応混合物を水（２００ｍＬ）で急冷し、ＣＨ_２ＣＩ_２（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（４ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ＣＳ_２ＣＯ_３（１５ｇ、０．０４ｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で、ＣＨ_２ＣＩ_２層（Ｈ）を添加し、１６時間攪拌した。反応の過程は、ＴＬＣを用いて監視した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ_２ＣＩ_２（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濾過、濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｓ１Ｏ２、６０−１２０ｍｅｓｈ）を用いて精製し、液体の化合物Ｆ（３．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、５０％）を得た。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 7.46-7.38 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 2H), 4.45-4.32 (m, 2H)

無水エーテル（２５０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（２１ｍＬ、３３．１３ｍｍｏｌ、ヘキサン中、１．５Ｍ）の攪拌溶液に、無水エーテル（５０ｍＬ）中の化合物Ｃ（８ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で添加した。３０分間の攪拌後、ホウ酸トリメチル（５ｍＬ、４４．１９ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、反応混合物に添加し、さらに１０分間攪拌を続けた。反応混合物を、室温まで温め、３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸（４０ｍＬ）で急冷し、水（１２０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、２Ｎ ＮａＯＨの添加により、２Ｎ ｐＨ〜１２まで塩基化し、有機層を分離し、水層を、ＩＮ ＨＣｌを用いて、ｐＨ〜６まで酸性化した。水層をＣＨ_２ＣＩ_２（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、茶白色の化合物Ｅ（７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、９７％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 8.81 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H),
7.36-7.35 (m, 1 H), 6.93-6.87 (m, 2 H), 3.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.99-2.98 (m,
1 H). MS (ESI): m/z 328.1 [M⁺+l]

ＴＨＦ／Ｈ_２０（１７５ｍＬ、４：１）中のボロン酸Ｅ（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、化合物Ｆ（３．３ｇ、１０．７ｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４．５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（０．７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で反応混合物に添加し、得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で揮発物を除去した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ_２、６０−１２０ｍｅｓｈ）を用いて、精製し、オフホワイトな固体の化合物Ｇ（２．３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、４３％）を得た。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.2,8.0 Hz, 1H), 7.61-7.48
(m, 3H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H),
6.89-6.70 (m, 2H), 4.48(q, J = 12.4 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H),
3.01-2.98 (m, 1H)

ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の化合物Ｇ（１０．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、続いて、１Ｈ−テトラゾール（２．６ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃まで１６時間加熱した。反応の過程は、ＴＬＣを用いて、監視した。反応混合物を、室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈した。水層を、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、６０−１２０ｍｅｓｈ）を用いて精製し、白色固体の１２（６ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、５０．４％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H),
7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.08 (d,
J = 8.5 Hz, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz,
1H), 5.14 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 12.0 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 578.1
[M⁺+l]

光学異性体のキラル分取用ＨＰＬＣ：
１２（６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の光学異性体を順相分取用高性能液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ，２５０×２１．２ｍｍ、５μ；移動相として、（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：８０：２０）を用いる；流量：１２ｍＬ／分）を用いて分離し、１２（＋）（２．１ｇ）及び１２（−）（２．０ｇ）を得た。
１２（＋）の分析データ：
¹H NMR
(500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.70 (s,
1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d,
J = 8.5 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79-6.75 (m,
1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.0 Hz, 1H),
4.48 (t, J = 12.0 Hz, 2H). HPLC: 98.1%. MS (ESI): m/z 578.1 [M⁺+l]
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．１２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ，２５０×４．６ｍｍ，５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：８０：２０）；流量：１．００ｍＬ／分）
旋光度［α］_Ｄ ^２５：＋２２．３°（ＭｅＯＨとして、Ｃ＝０．１％ｗ／ｖ）

実施例１３

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル ３−アミノプロパン酸（１３）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨ（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（０．９ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢｔ（０．７ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。反応の過程は、ＴＬＣを用いて、監視した。反応物を水で急冷し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をエーテル（２×２５ｍＬ）を用いて、砕き、白色固体のＮ−Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＳｕ（１．１ｇ、粗）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 5.10 (bs, 1H), 3.52 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85-2.82 (m, 6H), 1.31
(s, 9H)

無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１１−（＋）（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（０．０２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３０分攪拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＳｕ（０．２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温でさらに１６時間攪拌を続けた。反応の過程は、ＴＬＣを用いて監視した。反応混合物を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それを分取用ＴＬＣによって分離することで、化合物Ｉ（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１５％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 9.27 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.58
(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14-7.13 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.09 (dd, J = 2.5,
15.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 2.5, 15.0 Hz, 1H), 5.23 (bs, 1H), 4.45-4.40 (m,
2H), 3.46 (bs, 2H), 2.82-2.69 (m, 2H), 1.28 (s, 9H). MS (ESI): 699.3 [M⁺+l]

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物Ｉ（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を、５℃で添加し、室温で４時間攪拌した。反応の過程は、ＴＬＣを用いて監視した。減圧下で、揮発物を蒸発させた。得られた未精製物を、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）と共に砕き、白色固体の１３（０．０１８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５５％）を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.67 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.88
(s, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.24
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.54
(d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 5.5 Hz, 2H),
2.93-2.83 (m, 2H). HPLC: 93.64%. MS (ESI): 599.4 [M⁺+l]

実施例１４

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル ２−アミノ酢酸塩（１４）
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１１−（＋）（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（０．０１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、５℃で添加し、室温で４０分攪拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で、さらに１６時間攪拌を続けた。反応の過程は、ＴＬＣを用いて、監視した。反応物を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それを分取用ＴＬＣによって分離し、化合物Ｊ（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２４％）を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.34 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m,
2H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.64 (t, J = 10.0
Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.5, 15.0 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 3.5, 15.0 Hz, 1H), 5.10
(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.95 (dd, J =
5.0, 18.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H). MS (ESI): 685.3 [M⁺+l]

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物Ｊ（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を、５℃で、滴下し、室温で５時間攪拌した。反応の過程は、ＴＬＣを用いて、監視した。減圧下で、揮発物を蒸発させた。得られた未精製物をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）と共に、砕き、白色固体の１４（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６０％）を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.68 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.45-8.43 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz,
2H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.24-7.23
(m, 3H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.18 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.57(d, J = 15.0 Hz,
1H), 4.87 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 18.5 Hz,
1H). HPLC: 93.54%. MS (ESI): 585 [M⁺+l]

実施例１５

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１５）
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の銅粉末（２７ｇ、０．４２ｍｏｌ）の懸濁液に、ブロモジフルオロ酢酸エチル（２７ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。その後、２，５−ジブロモピリジン（２５ｇ、０．１０ｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１５時間攪拌を続けた。反応の過程は、ＴＬＣを用いて、監視した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それを、減圧下で蒸留し、淡黄色油の化合物Ｋ（１９ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、６４％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.71 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
4.42-4.35 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 3H)

ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の２，４−ジフルオロブロモベンゼン（７．６ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４２ｍＬ、６７．８５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を、−７８℃で添加した。−７８℃で４５分間攪拌した後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のエステルＫ（１９ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、−７８℃、不活性雰囲気下でさらに１時間攪拌を続けた。反応混合物を室温まで温め、さらに３時間攪拌を行った。反応の過程は、ＴＬＣを用いて監視した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００−２００ｍｅｓｈ）を用いて精製し、２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、黄色液体のケトンＬ（１３ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、５５％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.62 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
7.05-6.95 (m, 1H), 6.88-6.78 (m, 1H). MS (ESI): 347[M⁺+1], 349 [(M⁺+2].

ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のケトンＬ（１．０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（５９１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（７８２ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（５８６ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を室温、不活性雰囲気下で添加した。３０分間隔のアルゴンを用いたパージ後、反応混合物を６５℃まで加熱し、２時間攪拌を続けた。反応の過程は、ＴＬＣを用いて、監視した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト層を通し濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）に溶解した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００−２００ｍｅｓｈ）で精製し、浅黄色の粘着性固体のＭ（９８０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、７９％）を得た。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.77 (s, 1H), 8.12-8.03 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.63-7.57 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05-6.96 (m, 1H), 6.83-6.79 (m,
1H). 質量: m/z 430 [M⁺+l]

無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＭｇ（５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びＨｇＣｌ_２（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化プロパルギル（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温、不活性雰囲気下で、添加し、２０分間攪拌した。その後、反応混合物を−２０℃まで冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のケトンＭ（１５０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）及び残りの臭化プロパルギル（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、−２０℃で２時間攪拌を続けた。反応の過程は、ＴＬＣを用いて、監視した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で急冷し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００−２００ｍｅｓｈ）で精製し、固体のＮ（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、６７％）を得た。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.86 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 4H),
7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88-6.73 (m, 2H), 6.36 (brs, 1H), 3.46 (dd, J =
16.8, 2.2 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 16.8, 2.6 Hz, 1H), 1.85 (t, J = 2.6 Hz, 1H).
MS (ESI): m/z 470 [M⁺+l]

ＴＭＳＣＨＮ_２（１ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）中のＮ（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１５時間攪拌した。減圧下で揮発物を蒸発させ、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００−２００ｍｅｓｈ）で精製し、オフホワイトな固体の１５（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２９％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.80 (s, IH), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.62-7.59 (m, 3H),
7.50-7.45 (m, IH), 7.36-7.31 (m, 3H), 6.83 (br s, IH), 6.70-6.65 (m, 2H), 6.04
(s, IH), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, IH), 3.36 (d, J = 15.0 Hz, IH). MS (ESI): m/z
512 [M⁺+l]. HPLC: 95.6%.

実施例１６

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１６）
ＴＨＦ：Ｈ_２０（２０ｍＬ、４：１混合物）中の５−ブロモ−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（Ｃ）（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（３７８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、続いて、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、不活性ガスを用いた４５分間のパージにより、脱気した。得られた反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１９７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに、室温で２０分間脱気した。その後、反応混合物を６０℃まで加熱し、４時間攪拌した。出発物質を完全に消費した後（ＴＬＣを用いる）、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、未精製物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、無色半固体のＯ（０．９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、８６％）を得た。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.85 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.89 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, IH), 7.62-7.36
(m, 4H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.90-6.70 (m, 2H), 3.48 (d, J = 4.8 Hz, IH),
3.02-2.98 (m, IH)

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｏ（０．３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１０９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、続いて、１，２，４−トリアゾール（８１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を室温、不活性雰囲気下で添加した。その後、反応混合物を、６０℃まで加熱し、１６時間攪拌した。出発物質を完全に消費した後（ＴＬＣを用いる）、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、未精製物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、オフホワイト固体の１６（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、７２．６％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.72 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H),
7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.77-6.71 (m,
3H), 5.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 14.0 Hz, 1H). MS (ESI): 447 [M⁺+l].
HPLC: 98.36%.

実施例１７

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１７）
ＴＨＦ：Ｈ_２０（４０ｍＬ、４：１混合物）中の臭化エポキシ（Ｃ）（１９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ボロン酸（１７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、続いて、Ｋ_２ＣＯ_３（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間、不活性化ガスでパージすることにより、脱気した。得られた反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに、室温で２０分間脱気した。その後、反応混合物を７０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応の過程は、ＴＬＣを用いて監視した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライト層を通し濾過した。収集した濾液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、未精製物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、オフホワイト固体のＰ（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、８４％）を得た。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.85 (d, J = 22 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59-7.51
(m, 3H), 7.48-7.36 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 2H), 6.89-6.70 (m, 2H),
4.42 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H). MS
(ESI): m/z 458 [M⁺+l]。

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｐ（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、続いて、１，２，４−トリアゾール（６１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を室温、不活性化雰囲気下で添加した。その後、反応混合物を７５℃まで加熱し、７時間攪拌した。出発物質を完全に消費した後（ＴＬＣを用いる）、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、未精製物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、オフホワイト固体の１７（１６０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、７０％）を得た。

光学異性体のキラル分取用ＨＰＬＣ
１７（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の光学異性体を順相分取用高性能液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ，２５０×１９ｍｍ，５μ；移動相として、（Ａ）ｗ−ヘキサン−（Ｂ）ＩＰＡ（Ａ：Ｂ：６０：４０）を用いる；流量：１５ｍＬ／分，ＷＬ２６５ｎｍ）を用いて分離し、所望の（＋）−１７（２８ｍｇ）（ＩＩ画分）及び（−）−１７（２８ｍｇ）（Ｉ画分）を得た。
（＋）−１７
¹H NMR
(500 MHz, CDCl₃): 8.72 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 2.0
Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
7.52-7.47 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.77-6.70 (m, 3H), 5.38 (d, J =
14.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 8.0 Hz, 2H).
旋光度［α］_Ｄ ^２４．５：＋１３．９６^０（ＭｅＯＨにおいて、Ｃ＝０．１％ｗ／ｖ）．
キラルＨＰＬＣ：９９．９％ ｅｅ （Ｒｔ＝１３．９分）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ，２５０×４．６ｍｍ，５μ；移動相としてｎ−ヘキサンＴＰＡ（６０：４０）を用いる；流量：１ｍＬ／分，ＷＬ２６５ｎｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２７［Ｍ^＋＋ｌ］
ＨＰＬＣ：９９．８６％．

実施例１８

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１８）
ＴＨＦ：Ｈ_２０（２４ｍＬ、７：５混合物）中の臭化エポキシ（Ｃ）（０．７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（３９８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（３９４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（５２６ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４５分間アルゴンによって脱気した。得られた反応混合物を還流温度で３時間攪拌した。出発物質を完全に消費した後（ＴＬＣを用いる）、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライト層を通し、濾過した。収集した濾液を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、未精製物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、オフホワイト固体の化合物Ｑ（０．６５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、７６％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.86 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz,
2H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
6.86-6.83 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 3.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J =
5.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z AAA [M⁺+l].

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｑ（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、続いて、１，２，４−トリアゾール（４６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を室温、不活性雰囲気下で添加した。その後、反応混合物を７０度まで加熱し、３時間攪拌した。出発物質を消費した後（ＴＬＣを用いる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、未精製物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、オフホワイト固体の１８（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、６４．９％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.70
(s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H),
7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77-6.70 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.39 (d, J = 14.5
Hz, 1H), 4.91 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 513 [M⁺+l]. HPLC:
98.86%.

実施例１９

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１９）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｑ（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＫ_２ＣＯ_３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、続いて、１，２，３−トリアゾール（４６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を室温、不活性雰囲気下で添加した。その後、反応混合物を７０℃まで加熱し、３時間攪拌した。出発物質を消費した後（ＴＬＣを用いる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、未精製物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、オフホワイト固体の１９（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４３％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.71 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 (d, J =
6.0 Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.36 (d,
J = 8.5 Hz, 2H), 6.77-6.69 (m, 3H), 5.55 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J =
14.5 Hz, 1H). MS (ESI): mJz 513 [M⁺+l]. HPLC: 98.99%.

実施例２０

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２０）
化合物２０を化合物１と同様の条件を使用して、Ｐ及びテトラゾールｅ（０．０２０ｇ）から調製した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.74 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.66
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.08 (d, J =
9.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.84-6.69 (m, 2H), 5.83 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.41
(d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 8.5 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 528 [M⁺+l].
HPLC: 94.47%.

実施例２１

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２１）
化合物２１を化合物１（０．０１７ｇ）と同様の条件を使用して、調製した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J =
8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m,
1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.73-6.69 (m, 1H), 5.84 (d, J = 14.0
Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 448.1 [M⁺+l].
HPLC: 98.60%.

実施例２２

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチルフェニル）リジン−２−イル）プロパン−２−オール（２２）
化合物２２を化合物１（０．０２０ｇ）と同様の条件を使用して、調製した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d,
J = 8.5 Hz, 2H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.48-7.43 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H),
6.73-6.71 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.85 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.0
Hz, 1H). MS (ESI): m/z 498.0 [M⁺+l]. HPLC: 97.72%.

実施例２３

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２３）
化合物２３を化合物１（０．０３７ｇ）と同様の条件を使用して、調製した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.71 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.59 (d,
J = 8.5 Hz, 2H), 7.51-7.435 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77-6.69 (m,
3H), 5.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 513.0
[M⁺+l]. HPLC: 98.99%.

実施例２４

４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェノール（２４）
化合物２４を化合物１（０．０１０９ｇ）と同様の条件を使用して、調製した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.80
(s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H),
6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.60 (d, J =
14.0 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 5.13 (d, J = 14.0 Hz, 1H).
MS (ESI): m/z 445.9 [M⁺+l].
HPLC: 98.55%.

実施例２５

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−イソプロピルフェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２５）
化合物２５を化合物１（０．０２０ｇ）と同様の条件を使用して、調製した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H),
7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 5H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.68-6.65 (m,
1H), 5.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H),
1.30 (d, J = 7.0 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 472.1 [M⁺+l]. HPLC: 99.50%.

実施例２６

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２６）
化合物２６を化合物１（０．０２９ｇ）と同様の条件を使用して、調製した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.75 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.67
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H),
6.80-6.76 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 5.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J =
14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 466.0 [M⁺+l]. HPLC: 98.94%

実施例２７

１−（５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２７）
化合物２７を化合物１（０．０２２ｇ）と同様の条件を使用して、調製した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.79 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H),
7.31 (s, 1H), 7 '.25-7.22 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.69-6.62 (m, 1H), 6.59
(t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.0 Hz, 1H). MS
(ESI): m/z 496.0 [M⁺+l]. HPLC: 92.30%.

実施例２８

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２８）
化合物２８を化合物１（０．０３１ｇ）と同様の条件を使用して、調製した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J =
8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (br s,
1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.56 (d, J = 14.5
Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 530.0 [M⁺+l].
HPLC: 96.42%.

実施例２９：金属酵素活性
Ａ．最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
化合物は、標準化手順（ＣＬＳＩ Ｍ２７−Ａ２）を使用して、共通の系統の菌類、カンジダ・アルビカンスの増殖を阻害するその能力を評価する。

検査化合物及び標準物質の保存溶液は、ＤＭＳＯ中に、１，６００μｇ／ｍＬ（カンジダ・アルビカンス）で調製される。化合物の１１倍希釈、段階希釈、１／２希釈は、ＲＰＭＩ＋ＭＯＰＳの９６ウェルプレートで、調製される。アッセイ濃度の範囲は６〜０．０１６μｇ／ｍＬ（カンジダ・アルビカンス）であった。カンジダ・アルビカンスの細胞懸濁液を調製し、おおよそ３．７×１０^３コロニー形成単位／ミリリットル（ｃｆｕ／ｍＬ）の濃度で各ウェルに添加した。全ての検査を、二回行った。接種したプレートを３５＋１℃で、おおよそ４８時間培養した。培養が終了した際、各プレートのウェルを、菌類の増殖の有無を目視で評価した。

フルコナゾール及び検査化合物では、ＭＩＣは、その増殖が著しく減少する濃度（約５０％減少）であった。ボリコナゾールでは、ＭＩＣは、５０％（ＣＬＳＩ毎、Ｍ２７−Ａ２）まで、カンジダ・アルビカンスの増殖を減少させる濃度であった。ＱＣを目的とするカンジダ・クルセイ単離ＡＴＣＣ６２５８（４．０×１０^３ｃｆｕ／ｍＬ）をＶＯＲアッセイに含めた。この単離は、ボリコナゾールに対するトレーリング発育を示さず、そのため、ＭＩＣは、その成長を完全に阻害する濃度であった。

実施例３０：金属酵素選択性
Ａ．肝臓のシトクロムＰ４５０酵素の阻害
各検査化合物の溶液をＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）での段階希釈を用いて、２００００、６０００、２０００、６００、２００、及び６０μＭの濃度で分けて調製した。その後、個々の検査化合物溶液をＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ：脱イオン水（５：５：１８０ｖ／ｖ／ｖ）を用いて、１０００、３００、１００、３０、１０及び３μＭの濃度まで、２０倍に希釈した。同位酵素阻害剤の混合物（同位酵素２Ｃ９、２Ｃｌ９、及び３Ａ４、それぞれの特定の阻害剤として、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、及びケトコナゾール）を、ＤＭＳＯ：ＡＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）を用いた段階希釈により、６０００、２０００、６００、２００、６０、２０、６及び２μＭの濃度で各阻害剤を含有して調製した。その後、混合した阻害溶液をＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ：脱イオン水（５：５：１８０ｖ／ｖ／ｖ）で、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３及び０．１μＭの濃度まで、２０倍に希釈した。最終反応混合物における検査化合物または阻害混合物に起因する有機溶媒の割合は、２％ｖ／ｖであった。

ヒト肝ミクロソーム懸濁液をプールしたもの（２０ｍｇ／ｍＬ）を、リン酸バッファで希釈し、５ｍｇ／ｍＬの懸濁液を得た。ＮＡＤＰＨの溶液をリン酸バッファで、５ｍＭの濃度で調製した。各基質の個別の保存溶液をＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）で調製し、混合し、リン酸バッファで希釈して、実験的に決まった５倍のＫｍ濃度で、各基質を含有する単一の溶液を得た。最終反応混合物において基質混合物に起因する有機溶媒の割合は、１％ｖ／ｖであった。

基質溶液及びミクロソーム懸濁液を体積比１：１で組み合わせ、混合し、ＰＣＲプレートの反応ウェルに分配した。各濃度で、個別の検査化合物または組み合わせた阻害溶液をウェルに添加し、吸引・分注のサイクルを繰り返すことにより混合した。正の制御のため、盲検用リン酸バッファ溶液を検査化合物溶液の場所に添加した。ＮＡＤＰＨ溶液を最初の反応物に添加し、続いて反応混合物をピペットを用いて混合する前に、反応混合物は、３７℃でおおよそ２分間平衡化された。ＮＡＤＰＨの添加から１０分後、反応混合物を、低温アセトニトリルで急冷した。試料は、おおよそ１分間オービタルシェーカーによって混合し、２９００ＲＣＦで１０分間遠心分離を行った。上澄液の一部を、陽イオンでエレクトロスプレーイオン化三連四重極質量分析による検出で、勾配逆相ＨＰＬＣにより分析した。

データをシグモイド型用量反応曲線に当てはめ、各検査化合物の阻害性をそのＩＣ５０値で決定した。

結果

* カンジダ・アルビカンスＭＩＣ（半数阻害濃度）値は、ｕｇ／ｍＬで表現し、ＣＹＰ ＩＣ５０は、ｕＭである。
化合物の例３〜１５及び１９〜２８は、０．０１６〜４．０ｕｇ／ｍＬの範囲でカンジダＭＩＣを示す。

参照による引用
本出願の全体を通して引用される全ての引用文献（参照文献、発行済みの特許、公開特許公報、及び同時係属中の特許公報）の内容は、本明細書によって、明示的に、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

均等物
当業者であれば、単なる通常の実験手順を使用するだけで、本明細書に記載した発明の特定の実施形態との多くの均等物を認識または確認することができるであろう。そのような均等物は、添付の特許請求の範囲に包含されると意図している。

Claims (23)

1. 式（Ｉ）
   

   

   
   （式中、ＭＢＧは、任意に置換されたテトラゾール基、任意に置換されたトリアゾール基、または任意に置換されたピラゾール基であり、
   Ｒ_１はハロであり、
   Ｒ_２はハロであり、
   各Ｒ_３は、独立して、アルキル基、シアノ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ基、ハロアルコキシ基であり、
   Ｒ_４は、０、１、２または３つの独立したＲ_３で任意に置換されたアリール基であり、
   Ｒ_５は、Ｈまたはアミノ基で任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキル基であり、
   ｎは、０、１、２または３である）の化合物またはその塩を含有するカンジダ増殖抑制剤。
2. 式（Ｉ）
   

   

   
   （式中、ＭＢＧは、任意に置換されたテトラゾール基、任意に置換されたトリアゾール基、または任意に置換されたピラゾール基であり、
   Ｒ_１はハロであり、
   Ｒ_２はハロであり、
   各Ｒ_３は、独立して、アルキル基、シアノ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ基、ハロアルコキシ基であり、
   Ｒ_４は、０、１、２または３つの独立したＲ_３で任意に置換されたアリール基であり、
   Ｒ_５は、Ｈまたはアミノ基で任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキル基であり、
   ｎは、０、１、２または３である）の化合物またはその塩を含有するカンジダ増殖抑制剤。
3. 請求項２に記載のカンジダ増殖抑制剤であって、疾患または障害が、カンジダ由来の表在性真菌症、粘膜真菌症、全身性真菌症、または爪真菌症である、カンジダ増殖抑制剤。
4. 式（Ｉ）
   

   

   
   （式中、ＭＢＧは、任意に置換されたテトラゾール基、任意に置換されたトリアゾール基、または任意に置換されたピラゾール基であり、
   Ｒ_１はハロであり、
   Ｒ_２はハロであり、
   各Ｒ_３は、独立して、アルキル基、シアノ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ基、ハロアルコキシ基であり、
   Ｒ_４は、０、１、２または３つの独立したＲ_３で任意に置換されたアリール基であり、
   Ｒ_５は、Ｈまたはアミノ基で任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキル基であり、
   ｎは、０、１、２または３である）の化合物またはその塩を含有するカンジダ増殖抑制剤。
5. 標的酵素に対する活性範囲及び非特異的酵素に対する活性範囲は、カンジダ・アルビカンスの半数阻害濃度（ＭＩＣ）が０．０２μｇ／ｍＬ未満であり、且つヒト薬剤代謝酵素のＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４の半数阻害濃度（ＩＣ_５０）が１６μＭより上であることを特徴とする請求項４に記載のカンジダ増殖抑制剤。
6. 疾患または障害が、以下の病原菌類：カンジダ属アルビカンス種（Candida albicans）、カンジダ属グラブラタ種（Candida glabrata）、カンジダ属グイリエルモンジイ種（Candida guilliermondii）、カンジダ属クルセイ種（Candida krusei）、カンジダ属パラプシロシス種（Candida parapsilosis）、カンジダ属トロピカリス種（Candida tropicalis）、カンジダ属ペリカロサ種（Candida pelliculosa）の１つまたは複数と関連する請求項４に記載のカンジダ増殖抑制剤。
7. 疾患または障害は、カンジダ症である請求項４に記載のカンジダ増殖抑制剤。
8. 疾患または障害は、表在性真菌症、粘膜真菌症、全身性真菌症、または爪真菌症である請求項４に記載のカンジダ増殖抑制剤。
9. 前記表在性真菌症は、皮膚または爪真菌症である請求項８に記載のカンジダ増殖抑制剤。
10. 疾患または障害は、白癬病である請求項４に記載のカンジダ増殖抑制剤。
11. Ｒ_１は、フルオロ基である請求項４に記載のカンジダ増殖抑制剤。
12. Ｒ_２は、フルオロ基である請求項４に記載のカンジダ増殖抑制剤。
13. Ｒ_１及びＲ_２は、フルオロ基である請求項４に記載のカンジダ増殖抑制剤。
14. Ｒ_４は、任意に独立して、０、１、２または３つのＲ_３で置換されたフェニル基である請求項４に記載のカンジダ増殖抑制剤。
15. Ｒ_４は、任意に独立して、０、１、２または３つのハロ基で置換されたフェニル基である請求項４に記載のカンジダ増殖抑制剤。
16. Ｒ_４は、任意に独立して、０、１、２または３つのフルオロ基で置換されたフェニル基である請求項４に記載のカンジダ増殖抑制剤。
17. Ｒ_４は、２，４−ジフルオロフェニル基である請求項４に記載のカンジダ増殖抑制剤。
18. Ｒ_５は、Ｈである請求項４に記載のカンジダ増殖抑制剤。
19. Ｒ_５は、アミノ置換アシル基である請求項４に記載のカンジダ増殖抑制剤。
20. Ｒ_１は、フルオロ基であり、
    Ｒ_２は、フルオロ基であり、
    Ｒ_４は、２，４−ジフルオロフェニル基であり、
    Ｒ_５は、Ｈである請求項４に記載のカンジダ増殖抑制剤。
21. Ｒ_３は、それぞれ独立して、シアノ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ基、ハロアルコキシ基であり、ｎは、１または２である請求項４に記載のカンジダ増殖抑制剤。
22. Ｒ_３は、それぞれ独立して、シアノ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ基、ハロアルコキシ基であり、ｎは、１である請求項４に記載のカンジダ増殖抑制剤。
23. ４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１‐イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（１）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２）；
    ３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−ｙ１）ベンゾニトリル（３）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Η−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イルプロパン−２−オール（６）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７）；
    １−（５−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８）；
    １−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１１）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル３−アミノプロパン塩（１３）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエロキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル ２−アミノ酢酸塩酸塩（１４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル） プロパン−２−オール（１５）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１‐イル）プロパン−２−オール（１６）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１８）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１９）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２０）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２１）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２２）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２３）；
    ４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェノール（２４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−イソプロピルフェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２５）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２６）；
    １−（５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２８）
    のうちの１つである化合物またはその塩を含有するカンジダ増殖抑制剤。