JP3452213B2 - 抗真菌剤及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗真菌剤に関する。詳
しくは、本発明は皮膚真菌症や、内臓真菌症などの治療
に対して有効な抗真菌剤に関する。更に詳しくは、本発
明は、抗真菌剤として有用な窒素含有５員ヘテロ環又は
その縮合環系の化合物及びその酸付加塩に関する。本発
明は、また、このような化合物及びその酸付加塩の製
法、並びに該化合物とそれに対して製薬的に許容し得る
塩とより成る医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗真菌剤の分野では、従来、例えば深在
性の真菌症の治療にはアムホテリンＢなどが使用されて
来たが、最近ではアゾール系の合成抗真菌剤が開発され
るに至った。しかしながら、これらアゾール系の薬剤に
おいても、免疫機能の減弱した患者ではその効果の点
で、更に優れた抗真菌剤の出現が切望されている。

【０００３】アゾール系の合成抗真菌剤として、例えば
特開昭５７−７０８８５号公報にはトリアゾール化合物
が開示されている。また、特開昭６０−２２４６８９号
公報には、（1,２,4−トリアゾール−１−イル）−メチ
ル−カルビノール誘導体が開示されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の抗真
菌剤よりも優れた効果を有し、安全性の高い抗真菌剤を
提供しようとするものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は鋭意研究の
結果、式（Ｉ）

【０００６】

【化３２】

【０００７】〔式中Ｒ¹ 及びＲ² はそれぞれ同一又は異
なるハロゲン原子若しくは水素原子を意味し、Ｒ³ は水
素原子又は低級アルキル基を意味し、ｒ及びｍはそれぞ
れ同一でも異なってもよく０又は１を意味し、ＡはＮ又
はＣＨを意味し、Ｗは１以上の置換基を有していてもよ
く、かつＮ、Ｓ及びＯの内から選ばれるヘテロ原子を１
以上有していてもよい芳香環またはその縮合環を意味
し、Ｘは１以上の置換基を有していてもよく、かつＮ、
Ｓ及びＯの内から選ばれるヘテロ原子を１以上有してい
てもよい芳香環、１以上の置換基を有していてもよいア
ルカンジイル基、１以上の置換基を有していてもよいア
ルケンジイル基又は１以上の置換基を有していてもよい
アルキンジイル基を意味し、Ｙは式−Ｓ−、＞ＳＯ、＞
ＳＯ₂ 、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−、＞Ｎ−Ｒ⁶ 、＞
Ｃ＝Ｎ−ＯＲ⁶ 又は（ＣＨ₂)_j −（ここにＲ⁶ は水素原
子又は低級アルキル基を意味し、またｊは１〜４の整数
を意味する）で示される基を意味し、Ｚは水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、
水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、低級アルカ
ノイル基、１以上の置換基を有していてもよいフェニル
基、１以上の置換基を有していてもよいフェノキシ基、
１以上の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、１
以上の置換基を有していてもよいトリアゾリル基、１以
上の置換基を有していてもよいテトラゾリル基または１
以上の置換基を有していてもよいアミノ基を意味する。
ただし、ｒ＝ｍ＝０のとき、Ｗがチアゾール環であり、
Ｒ³ がメチル基であり、そしてＺが水素原子である場合
を除く。〕

【０００８】で表わされる化合物、又はその酸付加塩が
優れた抗真菌性を有することを見出し、本発明を完成し
た。

【０００９】本発明の化合物は、種々の合成ルートによ
って製造することが出来るが、それらのうちのいくつか
を次に例示する。

【００１０】ルートＩ 式：

【００１１】

【化３３】

【００１２】（式中、Ａ、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は先に定
義したとおりである）の化合物と式：

【００１３】

【化３４】

【００１４】（式中ＨａｌはＢｒ又はＣｌであり、Ｘ、
Ｙ、Ｚ、ｒ及びｍは先に定義したとおりである）の化合
物とを反応させることにより式：

【００１５】

【化３５】

【００１６】（式中、Ｗは置換されたチアゾール系より
成る基であり、Ａ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｒ
及びｍは先に定義したとおりである）で表される化合物
を得る。

【００１７】ルートII 式：

【００１８】

【化３６】

【００１９】（式中、Ａ、Ｒ¹ 及びＲ² は先に定義した
とおりである）の化合物と式：

【００２０】

【化３７】

【００２１】（式中、Ｄは置換された、又は非置換の窒
素含有５員ヘテロ環もしくはその縮合環より成る基であ
り、ＺはＨ又はＣＨ₃ である）の化合物とを反応させる
ことにより式：

【００２２】

【化３８】

【００２３】（式中、Ｗは置換された、又は非置換の窒
素含有５員ヘテロ環もしくはその縮合環であり、Ａ、Ｒ
¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｒ及びｍは先に定義した
とおりである）で表される化合物を得る。

【００２４】ルートIII 式：

【００２５】

【化３９】

【００２６】（式中、Ａ、Ｒ¹ 及びＲ² は先に定義した
とおりである）の化合物と式：

【００２７】

【化４０】

【００２８】（式中Ｒ³ 、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｒ及びｍは先に
定義したとおりである。）で表される化合物とを反応さ
せることにより式：

【００２９】

【化４１】

【００３０】（式中、Ｗは置換された、又は非置換の５
員ヘテロ環もしくはその縮合環より成る基であり、Ａ、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｒ及びｍは先に定義し
たとおりである）で表される化合物を得る。

【００３１】ルートIV 式：

【００３２】

【化４２】

【００３３】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｗ、Ｘ、Ｙ、
Ｚ、ｒ及びｍは先に定義したとおりである）の化合物
と、メタクロロ過安息香酸、次いで1,２,4−トリアゾー
ルナトリウム塩又は１,3−イミダゾールナトリウム塩と
を反応させることにより式：

【００３４】

【化４３】

【００３５】（式中、Ａ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｗ、Ｘ、
Ｙ、Ｚ、ｒ及びｍは先に定義したとおりである）で表さ
れる化合物を得る。

【００３６】本発明の化合物の酸付加塩の酸としては、
塩酸、硫酸などのような通常の無機酸ならびに酢酸、ク
エン酸などのような有機酸を使用することができる。好
ましい酸は塩酸及び酢酸である。

【００３７】本発明で使用し得る溶媒としては例えば、
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールな
どの低級アルコール類、エチレングリコールなどのポリ
アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチ
ルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチル
エーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、1,２−ジメ
トキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロ
ピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチル
などのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、1,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレ
ン、テトラクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、
ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリ
ジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘ
キサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタ
ン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、エ
タノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ア
ニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジ
ンなどのアミン類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのア
ミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル
亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、ギ酸、酢
酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸な
どの有機酸類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシ
ド類、二硫化炭素などの硫化炭素類、水、その他一般に
使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒
を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。

【００３８】本発明に係る化合物或いはその酸付加塩に
ついて、これと製薬的に許容し得る塩としては、次のも
のを例示することが出来る。

【００３９】すなわち、無機系の塩としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモ
ニウム塩；テトラエチルアンモニウム塩；ベタイン塩な
どの４級アンモニウム塩；カルシウム塩、マグネシウム
塩などのアルカリ土類金属塩；塩酸塩；臭化水素酸塩、
沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸
塩が挙げられる。

【００４０】また、有機系の塩としては、例えば、酢酸
塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有機カルボ
ン酸塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホ
ン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、タウリン塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有
機スルホン酸塩、アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、
アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン塩などの
アミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩など
のアミン塩などが挙げられる。

【００４１】実施例 次に製造例、実施例及び実験例を掲げて本発明を更に具
体的に説明する。但し、本発明はこれらの製造例実施例
及び実験例のみに限定されるものではない。

【００４２】製造例１ 原料１の製造 （２Ｓ,3Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）−３
−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１,2,4−トリ
アゾール−１−イル）ブチロニトリル

【００４３】構造式

【化４４】

【００４４】光学活性な（２Ｒ,3Ｓ）−２−（２,4−ジ
フルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１,2,4
−トリアゾール−１−イル）メチルオキシラン５ｇ（２
０.0mmol）をトルエン４０mlに溶かした溶液に窒素雰囲
気下にジエチルアルミニウムシアニド（１.0Ｍトルエン
溶液）８０mlを加え、５０℃で１２時間加熱した。そこ
に水１０ml、１Ｎ−ＨＣｌ １２０mlを順次滴下し、室
温で２時間撹拌した。フロリジルパッドで濾過したの
ち、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水と飽和食塩水を
１：１の比率で混合した液で４回洗浄し、最後に飽和食
塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、光学活性な（２Ｓ,3Ｒ）−３−
（２,4−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−
メチル−４−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブチロニトリル３.1５ｇを得た（５６.6％）。この
生成物の物性を下記に示す。

【００４５】ｍｐ：181 - 182 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 1.17(3H,d,J=7.2Hz) 3.29(1H,q,J=7.2Hz) 4.82(1H,d,J=
14.0Hz) 4.97(1H,d,J=14.0Hz) 5.44(1H,d,J=0.8Hz) 6.74-6.82(2
H,m) 7.39-7.46(1H,m) 7.83(1H,s) 7.84(1H,s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 279

【００４６】製造例２ 別法による原料１の製造 イッテルビウムクロライド６水和物３８８mg（１mmol）
を減圧下１２０℃で６時間放置した。それを窒素雰囲気
下テトラヒドロフラン１０mlに懸濁させ、−７８℃に冷
却した。そこにｎ−ブチルリチウム（１.6３Ｍヘキサン
溶液）１.9mlを滴下し、室温で５分間撹拌し、次いで−
７８℃に冷却した。そこにトリメチルシリルシアニド
０.8mlをゆっくり滴下し、−７８℃で１０分間、次いで
室温で５分間撹拌し、−７８℃に冷却した。そこに光学
活性な（２Ｒ,3Ｓ）−２−(2,4−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１
−イル）メチルオキシラン１２８mg（０.5mmol）をテト
ラヒドロフラン１mlに溶解した溶液を滴下し、室温まで
自然昇温させた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し
た。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテルより再
結晶して、光学活性な（２Ｓ,3Ｒ）−３−（２,4−ジフ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−
（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）ブチロニト
リル８１mgを得た（５８.2％）。

【００４７】製造例３ 原料２の製造 ２−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−チオアミド−
１−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）−２−
ブタノールの製造

【００４８】構造式

【化４５】

【００４９】製造例１又は２において得られた原料１の
ラセミ体３−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）ブチロニトリル（１４ｇ）にH₂O １４m
l，ジチオリン酸Ｏ，Ｏ−ジエチル（７３ml）を加え３
０分間加熱還流した。反応液を室温に戻しH₂O を加えて
AcOEt で抽出、AcOEt 層を、H₂O 及び飽和NaCl水溶液で
洗浄、MgSO₄ で乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトフラフィー（SiO₂ 300g CH₂Cl₂、次
いでCH₂Cl₂中１％MeOH溶液、次いでCH₂Cl₂中２％MeOH溶
液、次いでCH₂Cl₂中３％MeOH溶液) で精製後 CH₂Cl₂-IP
E で再結晶すると目的物（８.1ｇ）が得られた。なお原
料１のラセミ体の代りに原料１の光学活性体を使用し、
同様にして光学活性の原料２を得ることができる。

【００５０】この生成物の物性を下記に示す。

【００５１】ｍｐ：１６４〜１６７℃ ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 1.11(3H,d,J=7.1Hz) 3.69-3.72(1H,m) 4.55(1H,d,J=14.
3Hz) 5.08(1H,d,J=14.3Hz) 6.71-6.80(2H,m) 7.42-7.48(1H,
m) 7.80(1H,brs) 7.94(1H,s) 8.41(1H,brs) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 313

【００５２】製造例４ 原料３の製造 ２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノンの製造

【００５３】構造式

【化４６】

【００５４】4'−シアノアセトフェノン（１０ｇ）を C
HCl₃１００mlに溶解させ、４８％HBrを１ml加えた。こ
こにBr₂(３.7ml）の CHCl₃（１０ml）溶液を室温で滴下
した。室温で２時間撹拌後、反応液にH₂O 飽和NaHCO₃水
溶液を加え中和した。CHCl₃ 層をH₂O 飽和NaClで洗浄、
MgSO₄ 乾燥後CHCl₃ を留去した。得られた固体をAcOET-
nHexより再結晶すると目的物が（３.4９ｇ）得られた。
この生成物の物性を下記に示す。

【００５５】ｍｐ：８２〜８４℃ ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 4.44(2H,s) 7.81-7.84(2H,m) 8.09(1H,d,J=8Hz) 8.23(1
H,d,J=8Hz)

【００５６】製造例５ 原料４の製造 ２−エチル−６−クロロベンゾチアゾールの製造

【００５７】構造式

【化４７】

【００５８】２−アミノ−５−クロロチオフェノール
（２.6１８ｇ）をＮ−メチルピロリドン（６ml）に溶解
し、プロピオニルクロリド（１.5７ml）を加えて１３０
℃で１.5時間加熱した。反応液に酢酸エチルと重曹水を
加えて分液し、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムにて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝２
０：１）し、２−エチル−６−クロロベンゾチアゾール
（２.3ｇ）を得た。この生成物の物性を下記に示す。

【００５９】状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 1.47(3H,t,J=7.4Hz) 3.14(2H,q,J=7.4Hz) 7.40(1H,dd,J
=2.0Hz,8.8Hz) 7.81(1H,d,J=2.0Hz) 7.86(1H,d,J=8.8Hz)

【００６０】製造例６ ２−エチル−６−（１,2,3−トリアゾール−２−イル）
ベンゾチアゾールの製造

【００６１】構造式

【化４８】

【００６２】１Ｈ−１,2,3トリアゾール（１0.０ｇ）を
ジメチルホルムアミド（２８０ml）に溶解し、６０％鉱
油分散水素化ナトリウム（５.7９ｇ）を１０分間にわた
り、少しずつ加えた。続いて４−フルオロニトロベンゼ
ン（１8.６ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（４０ml）
を室温にて滴下し、５０℃にて９時間加熱撹拌した。反
応混合物を４００mlの飽和塩化アンモニウム水溶液にあ
け、水２００mlを加えた。これを酢酸エチル（４００ml
×１、２００ml×２）にて抽出し、酢酸エチル層を水洗
し、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラム
（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１→１：１）にて精製す
ると、４−（１,2,3−トリアゾール−２−イル）−ニト
ロベンゼン（１１.5ｇ）が得られた。

【００６３】４−（１,2,3−トリアゾール−２−イル）
−ニトロベンゼン（５.7５ｇ）をエタノール３００mlに
溶解し１０％パラジウムー炭素（０.5８ｇ）とヒドラジ
ン−水和物（１５.0ｇ）を加え、５時間加熱還流した。
反応混合物を室温で冷却し、セライト濾過した。濾液を
一旦、減圧濃縮し、水５００mlを加え、酢酸エチル（２
００ml、１００ml×２）にて抽出した。有機層を水洗、
飽和食塩水洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧濃縮すると４−（１,2,3−トリアゾール−２−イ
ル）−アニリン（５.0ｇ）が得られた。このものは、精
製することなく、次の反応に用いた。

【００６４】前反応で得られた４−（１,2,3−トリアゾ
ール−１−イル）−アニリン（５.0ｇ）を酢酸５５mlに
溶解し、チオシアン酸アンモニウム（６.0ｇ）を加え、
氷冷下、撹拌した。このものに臭素（１.6２ml）の酢酸
２０ml溶液を３０分間かけて滴下した。その後、室温ま
で昇温し、室温にて４時間撹拌した。

【００６５】反応混合物を氷冷し、濃アンモニア水を滴
下し、ｐＨ６に調整した。生じた沈殿物を濾取し、水
洗、続いて冷エタノールで洗浄し、減圧乾燥したとこ
ろ、２−アミノ−６−（１,2,3−トリアゾール−２−イ
ル）ベンゾチアゾール（５.6ｇ）が得られた。

【００６６】２−アミノ−６−（１,2,3−トリアゾール
−２−イル）ベンゾチアゾール（２.8ｇ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（６０ml）に溶解し、亜硝酸イソア
ミル（８.6６ml）を加え、６５℃にて２０分間加熱撹拌
した。反応混合物を１００mlの水にあけ、酢酸エチル
（１００ml×３）にて抽出した。有機層を水洗、次いで
飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製する
と、６−（１,2,3−トリアゾール−２−イル）ベンゾチ
アゾール（１.1ｇ）が得られた

【００６７】６−（１,2,3−トリアゾール−２−イル）
ベンゾチアゾール（１.1ｇ）をエタノール（９０ml）に
懸濁させ、ヒドラジン、一水和物１２mlを加え、２時間
加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後水２０mlを
加え、酢酸を用いて、ｐＨを約７に調整した。酢酸エチ
ルにて３回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮すると、２−ア
ミノ−５−（１,2,3−トリアゾール−２−イル）−チオ
フェノール（２.3ｇ）が得られた。このものは精製する
ことなく、次の反応に用いた。

【００６８】２−アミノ−５−（１,2,3−トリアゾール
−２−イル）−チオフェノール（２.3ｇ）をＮ−メチル
ピロリドン（８ml）に溶解し、プロピオニルクロリド
（０.4７２ml）を加え、７０℃にて５時間加熱撹拌し
た。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあ
け、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラム
（ヘキサン−酢酸エチル４：１→１：１）にて精製する
と目的物２−エチル−６−（１,2,3−トリアゾール−２
−イル）ベンゾチアゾール（９４０mg）が得られた。こ
の生成物の物性を下記に示す。

【００６９】状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒（DMSO-d₆) 1.49(3H,t,J=7.7Hz) 3.17(2H,q,J=7.7Hz) 7.83(2H,s)
8.03(1H,d,J=8.80Hz) 8.20(1H,dd,J=8.8,3.2Hz) 8.55(1H,d,J=8.8Hz)

【００７０】実施例１ 構造式

【化４９】

【００７１】の化合物の製造。

【００７２】２−（2,4-ジフルオロフェニル）−３−チ
オアミド−１−（1H-1,2,4−トリアゾール−１−イル）
−２−ブタノール（原料２）(156mg) を、EtOH (２ml)
に溶解し、２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノン
（原料３）(224mg）を加え１時間加熱還流した。反応液
をSat.NaHCO₃水溶液で中和しAcOEt で抽出、H₂O.飽和Na
Cl水溶液で洗浄、MgSO₄ 乾燥後AcOEt を留去した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO₂ 20ｇ、CH₂Cl₂、
次いでCH₂Cl₂中１％MeOH溶液）で精製後IPE で結晶化す
ると目的物が(109mg) 得られた。この化合物の物性を下
記に示す。

【００７３】ｍｐ：196-197 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.23(3H,d,J=8.0Hz) 4.09(1H,q,J=8.0Hz) 4.26(1H,d,J=
14.3Hz) 4.92(1H,d,J=14.3Hz) 5.74(1H,s) 6.78-6.85(2H,m) 7.4
8-7.54(1H,m) 7.64(1H,s) 7.69(1H,s) 7.75(1H,d,J=8.1Hz) 7.85(1H,
s) 8.03(1H,d,J=8.1Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 438

【００７４】実施例２ 構造式

【００７５】

【化５０】

【００７６】で表される化合物の製造。

【００７７】実施例１に記載の手順と同様な手順によ
り、ただし２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノンの
代わりに、２−ブロモ−４′−メチルチオアセトフェノ
ンを使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に
示す。

【００７８】状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 1.23(3H,d,J=7.2Hz) 2.54(3H,s) 4.05(1H,q,J=7.2Hz)
4.28(1H,d,J=14.4Hz) 4.88(1H,d,J=14.4Hz) 6.13(1H,s) 6.75-6.85(2H,m) 7.3
3(2H,br-d,J=8.4Hz) 7.42(1H,s) 7.46-7.54(1H,m) 7.66(1H,s) 7.82(2H,br-
d,J=8.4Hz) 7.92(1H,s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 459

【００７９】実施例３ 構造式

【００８０】

【化５１】

【００８１】で表わされる化合物の製造。

【００８２】実施例１に記載の手順と同様な手順によ
り、ただし２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノンの
代りに、２−ブロモ−２′，４′−ジフルオロアセトフ
ェノンを使用して目的物を得た。この化合物の物性を下
記に示す。

【００８３】状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 1.23(3H,d,J=7.1Hz) 4.07(1H,q,J=7.1Hz) 4.26(1H,d,J=
14.4Hz) 4.89(1H,d,J=14.4Hz) 5.93(1H,s) 6.77-6.83(2H,m) 6.9
2-6.98(1H,m) 7.00-7.05(1H,m) 7.47-7.54(1H,m) 7.67(1H,s) 7.68(1
H,s) 7.88(1H,s) 8.13-8.19(1H,m) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 449

【００８４】実施例４ 構造式

【００８５】

【化５２】

【００８６】で表わされる化合物の製造。

【００８７】実施例１に記載の手順と同様な手順によ
り、ただし２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノンの
代りに、２−ブロモ−４′−メチルアセトフェノンを使
用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。

【００８８】状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 1.23(3H,d,J=7.1Hz) 2.41(3H,s) 4.04(1H,d,J=7.1Hz)
4.28(1H,d,J=14.3Hz) 4.88(1H,d,J=14.3Hz) 6.24(1H,s) 6.76-6.84(1H,s) 7.2
7(2H,d,J=8.3Hz) 7.40(1H,s) 7.47-7.53(1H,m) 7.65(1H,s) 7.80(2H,d,J=
8.3Hz) 7.94(1H,s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 427

【００８９】実施例５ 構造式

【００９０】

【化５３】

【００９１】で表わされる化合物の製造。

【００９２】実施例１に記載の手順と同様な手順によ
り、ただし２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノンの
代りに、２−ブロモ−４′−メトキシアセトフェノンを
使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示
す。

【００９３】状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 1.23(3H,d,J=7.1Hz) 3.88(3H,s) 4.04(1H,q,J=7.1Hz)
4.28(1H,d,J=14.3Hz) 4.87(1H,d,J=14.3Hz) 6.24(1H,s) 6.76-6.84(2H,m) 7.0
0(2H,d,J=8.2Hz) 7.32(1H,s) 7.47-7.53(1H,m) 7.65(1H,s) 7.84(2H,d,J=
8.2Hz) 7.94(1H,s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 443

【００９４】実施例６ 構造式

【００９５】

【化５４】 で表わされる化合物の製造。

【００９６】実施例１に記載の手順と同様な手順によ
り、ただし２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノンの
代りに、２−ブロモ−４′−ニトロアセトフェノンを使
用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。

【００９７】ｍｐ：180-182 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 1.25(3H,d,J=7.1Hz) 4.11(1H,d,J=7.1Hz) 4.27(1H,d,J=
14.2Hz) 4.94(1H,d,J=14.2Hz) 5.70(1H,s) 6.79-6.85(2H,m) 7.4
3-7.55(1H,m) 7.70(1H,s) 7.71(1H,s) 7.85(1H,s) 8.08(2H,d,J=9.0H
z) 8.32(2H,d,J=9.0Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 458

【００９８】実施例７ 構造式

【００９９】

【化５５】

【０１００】で表わされる化合物の製造。

【０１０１】60％水素化ナトリウム 1.570ｇをDMF 30ml
に懸濁させた溶液に、４−フルオロチオフェノール５ｇ
を加え、室温で５分間かくはんした。そこに、４′−フ
ルオロアセトフェノン 4.9ｇを加え、80℃で 3.5時間か
くはんした。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、つい
で飽和食塩水で洗浄し、減圧下で溶媒を留去して、４−
フルオロ−４′−アセチルフェニルスルフィド10.008ｇ
を得た。

【０１０２】これより製造例４に記載の手順と同様な手
順により構造式

【０１０３】

【化５６】

【０１０５】で表わされる中間体化合物を製造し、これ
を２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノンの代りに使
用して実施例１に記載の手順と同様な手順により目的物
を得た。この化合物の物性を下記に示す。

【０１０６】状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 1.22(3H,d,J=7.0Hz) 4.05(1H,q,J=7.0Hz) 4.26(1H,d,J=
14.6Hz) 4.88(1H,d,J=14.6Hz) 6.04(1H,s) 6.76-6.85(2H,m) 7.07(2H,br-dd,J=8.4,8.4Hz) 7.32(2H,br-d,J=8.4Hz)
7.44(1H,br-s) 7.44(2H,br-dd,J=8.4,8.4Hz) 7.45-7.54(1H,m) 7.66(1
H,s) 7.82(2H,br-d,J=8.4Hz) 7.89(1H,s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 539

【０１０７】実施例８ 構造式

【０１０８】

【化５７】

【０１０９】で表される化合物の製造。

【０１１０】実施例１の化合物400mg をＮ−メチルピロ
リドン４mlに溶解させ、NaN₃ 123mg，Et₃N・HCl 260mg
を加え、油浴外温 100℃で6.5 時間加熱しさらにNaN₃ 3
1mg，Et₃N・HCL 65mgを加え90℃で20時間反応させた。
反応液にCH₂Cl₂を加え、塩を濾別し、反応液を留去し
た。残渣にEtOH，アセトン、H₂O, 1N HCl を加え放置す
ると、固体が析出した。これを濾取すると目的物が390m
g 得られた。この化合物の物性を下記に示す。

【０１１１】ｍｐ：166-169 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (DMSO-d⁶) 1.14(3H,d,J=7.3Hz) 4.11(1H,q,J=7.3Hz) 4.37(1H,d,J=
14.6Hz) 4.87(1H,d,J=14.6Hz) 6.08(1H,s) 6.91-6.96(1H,m) 7.1
8-7.25(1H,m) 7.27-7.34(1H,m) 7.62(1H,s) 8.11(2H,d,J=8.5Hz) 8.20
(2H,d,J=8.5Hz) 8.22(1H,s) 8.29(1H,s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 481

【０１１２】実施例９ 構造式

【０１１３】

【化５８】

【０１１４】で表される化合物の製造。

【０１１５】実施例１の化合物 800mgをH₂O(４ml) に懸
濁させ、式：

【０１１６】

【化５９】

【０１１７】で表される化合物2.6ml(16.479mmol) を加
え30分間、加熱還流した。反応液にH₂O を加えAcOEt 抽
出、H₂O.飽和NaCl洗浄MgSO₄ 乾燥後、AcOEt を留去し
た。得られた残渣を精製せずアセトン10mlに溶解させCH
₃I 0.45ml を加え、40℃で40分間、攪拌した。反応液に
H₂O を加えAcOEt 抽出H₂O.飽和NaCl洗浄MgSO₄ 乾燥後、
AcOEt を留去した。得られた残渣を精製せずEtOH 10ml
に溶解させNH₂NHCHO 220mg、Et₃N 0.26ml 、H₂SO₄ １滴
を加えて１時間加熱還流した。反応液にH₂O を加え、Ac
OEt 抽出H₂O.飽和NaCl洗浄MgSO₄ 乾燥後AcOEt を留去し
た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO₂ 5
0g、CH₂Cl₂、次いでCH₂Cl₂中１％MeOH溶液、次いでCH₂C
l₂中２％MeOH溶液）で精製して目的物が369mg 得られ
た。この化合物の物性を下記に示す。

【０１１８】状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 1.24(3H,d,J=7.1Hz) 4.08(1H,q,J=7.1Hz) 4.34(1H,d,J=
14.4Hz) 4.91(1H,d,J=14.4Hz) 6.15(1H,s) 6.79-6.85(1H,s) 7.5
2-7.56(2H,m) 7.69(1H,s) 7.97-7.99(3H,m) 8.14(2H,d,J=8.2Hz) 8.25
(1H,s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 480

【０１１９】実施例10 構造式

【０１２０】

【化６０】

【０１２１】で表されるの化合物の製造。

【０１２２】実施例８の化合物250 mgをDMF ３mlに溶解
させCsCO₃ 174 mgを加え、油浴外温60℃で30分加熱しCH
₃I 0.05ml を加え、室温で30分攪拌した。反応液にH₂O
を加えAcOEt で抽出し水. 飽和NaCl水溶液で洗浄、MgSO
₄ 乾燥後AcOEt を留去した。得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー(SiO₂ 30ｇ、CH₂Cl₂、次いでCH₂Cl₂中１
％MeOH溶液、次いでCH₂Cl₂中２％MeOH溶液）で精製して
目的物が 125mg得られた。この化合物の物性を下記に示
す。

【０１２３】ｍｐ：191-193 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.25(3H,d,J=7.0Hz) 4.09(1H,q,J=7.0Hz) 4.29(1H,d,J=
14Hz) 4.33(3H,s) 4.92(1H,d,J=14Hz) 6.01(1H,s) 6.77-6.85(2H,m) 7.49-
7.55(1H,m) 7.58(1H,s) 7.67(1H,s) 7.91(1H,s)8.04(2H,d,J=8.2Hz) 8.24(2H,d,
J=8.2Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 495

【０１２４】実施例11 構造式

【０１２５】

【化６１】

【０１２６】で表わされる化合物の製造。

【０１２７】実施例９の化合物 200mgをアセトン５mlに
溶解させK₂CO₃ 60.6mg CH₃I 0.03mlを加え室温で19時間
攪拌した。反応液にH₂O を加えAcOEt で抽出しH₂O.飽和
NaCl洗浄、MgSO₄ 乾燥後AcOEt を留去した。得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー(SiO₂ 40ｇ、CH₂Cl₂、次
いでCH₂Cl₂中0.５％MeOH溶液、次いでCH₂Cl₂中１％MeOH
溶液）で精製すると目的物が 142mg得られた。この生成
物の物性を下記に示す。

【０１２８】状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 1.13(1H,d,J=6.0Hz) 1.25(2H,d,J=7.1Hz) 4.01-4.13(4
H,m) 4.27(2/3H,d,J=14Hz) 4.29(1/3H,d,J=14Hz) 4.91(1H,d,
J=14Hz) 5.45(1/3H,s) 6.08(2/3H,s) 6.70-6.84(2H,m) 7.50-7.55(2H,m) 7.67-
7.68(4/3H,m) 7.79-7.81(2/3H,m)) 7.93(1H,s) 7.96(1H,s) 7.98(1H,
s) 8.10(1H,s) 8.19(2H,d,H=8.4Hz)

【０１２９】実施例12 構造式

【０１３０】

【化６２】

【０１３１】で表わされる誘導体の製造。

【０１３２】実施例２の化合物 138mgをクロロホルム３
mlに溶かした溶液にメタクロロ過安息香酸 215mgを加
え、室温でかくはんした。原料消失後、反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出し有機層を50％飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒
留去したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、ジクロロメタン−ジイソプロピルエーテル
より再結晶して目的物98.5mgを得た。この生成物の物性
を下記に示す。

【０１３３】状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 1.24(3H,d,J=7.2Hz) 3.09(3H,s) 4.09(1H,q,J=7.2Hz)
4.27(1H,d,J=14.4Hz) 4.91(1H,d,J=14.4Hz) 5.78(1H,s) 6.78-6.85(2H,m) 7.4
7-7.55(1H,m) 7.67(1H,s) 7.69(1H,s) 7.87(1H,s) 8.02(2H,br-d,J=8.
4Hz) 8.10(2H,br-d,J=8.4Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 491

【０１３４】実施例13 構造式

【０１３５】

【化６３】

【０１３６】の誘導体の製造。

【０１３７】実施例12と同様な手順により実施例７の化
合物から目的物を製造した。この生成物の物性を下記に
示す。

【０１３８】ｍｐ：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 1.22(3H,d,J=7.2Hz) 4.07(1H,q,J=7.2Hz) 4.23(1H,d,J=
14.4Hz) 4.90(1H,d,J=14.4Hz) 5.73(1H,s) 6.77-6.84(2H,m) 7.20(2H,br-dd,J=8.4,8.4Hz) 7.46-7.53(1H,m) 7.63(1
H,s) 7.68(1H,s) 7.83(1H,s) 7.97-8.07(6H,m) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 571

【０１３９】実施例14 構造式

【０１４０】

【化６４】

【０１４１】

【化６５】

【０１４２】及び

【０１４３】

【化６６】

【０１４４】で表される各誘導体の製造。

【０１４５】実施例１と同様な手順により、ただし原料
３における４−シアノ−フェニル部分を結合位置の異な
るそれぞれのピリジル基に代えて本実施例の各化合物
Ｉ、II及びIII を得た。これらの化合物の物性を下記に
示す。

【０１４６】（Ｉ） ｍｐ：149-151 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒（DMSO-d⁶) 1.13(3H,d,J=7.1Hz) 4.07(1H,q,J=7.1Hz) 4.36(1H,d,J=
14.3Hz) 4.86(1H,d,J=14.3Hz) 6.07(1H,s) 6.91-6.96(1H,m) 7.1
8-7.24(1H,m) 7.27-7.36(2H,m) 7.61(1H,s) 7.88(1H,t,J=8Hz) 8.11(1
H,d,J=8Hz) 8.22(1H,s) 8.28(1H,s) 8.60-8.62(1H,m) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 414

【０１４７】（II) ｍｐ：148-149 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 （CDCl₃) 1.24(3H,d,J=7.1Hz) 4.09(1H,q,J=7.1Hz) 4.27(1H,d,J=
14.3Hz) 4.92(1H,d,J=14.3Hz) 5.84(1H,brs) 6.77-6.85(2H,m) 7.40(1H,ddd,J=7.8,4.9,0.92Hz) 7.48-7.56(1H,m) 7.58
(1H,s) 7.68(1H,s) 7.88(1H,s) 8.21(1H,ddd,J=7.8,2.2,1.6Hz) 8.61(1H,dd,J=4.8,1.6Hz) 9.15(1H,dd,J=2.2,0.92Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 414

【０１４８】（III) 状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒 （CDCl₃) 1.24(3H ×4/5,d,J=7.1Hz) 1.68(3H×1/5,d,J=6.2Hz) 4.08-4.15(1H,m) 4.25(4/5H,q,J=14.5Hz) 4.73(1/5H,d,
J=13.9Hz) 4.92(1/5H,d,J=13.9Hz)4.95(4/5H,d,J=14.5Hz) 5.77(4/
5H,brs) 5.88(1/5H,brs) 6.49-6.55(1/5H,m) 6.66-6.72(1/5H,m) 6.76-6.85(1H,m) 7.07-7.14(4/5H,m) 7.26(1/5H,s) 7.44(1/5H,s) 7.47-7.55(4/5H,m) 7.61-7.64(1/5H,m) 7.69(4/5H,s) 7.73(4/5H,s) 7.78-7.81(4/5H,m) 7.87(4
/5H,s) 8.03(1/5H,s) 8.64-8.66(4/5H,m) 8.69-8.72(1/5H,m) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 414

【０１４９】実施例15 構造式

【０１５０】

【化６７】

【０１５１】で表わされる化合物の製造。

【０１５２】実施例14の化合物（Ｉ）700mg をAcOEt ７
ml、THF ５mlに溶かし、mCPBA 500mg を加え室温で１時
間攪拌し、さらにmCPBA 227mg(0.882mmol)を加え１時間
攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え５分
間攪拌し、AcOEt で抽出し、亜硫酸ナトリウム水溶液、
NaHCO₃水溶液 H₂O.NaCl 水溶液で洗浄し、MgSO₄ 乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をCH₂Cl₂-IPEで結晶化しＮ−
オキシド中間体が 510mg得られた。これを CH₂Cl₂ ５ml
に溶解しTMS-CN 0.49ml を室温で加え、５分後Me₂NCOCl
を0.34ml加え1.5 時間加熱還流した。さらにTMS-CN 0.2
5ml 及びMe₂NCOCl0.17ml を加え2.5 時間加熱還流し
た。反応液にNaHCO₃水溶液を加えAcOEt で抽出、H₂O.飽
和NaCl水溶液で洗浄、MgSO₄ 乾燥後溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカクロマトグラフィー(SiO₂ 40ｇ、CH
₂Cl₂、次いでCH₂Cl₂中１％MeOH溶液、次いでCH₂Cl₂中２
％MeOH溶液）で精製すると目的物が198 mg得られた。こ
の化合物の物性を下記に示す。

【０１５３】ｍｐ：197-200 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒（DMSO-d⁶) 1.14(3H,d,J=7.0Hz) 4.07-4.11(1H,m) 4.47(1H,q,J=14.
3Hz) 4.84(1H,d,J=14.3Hz) 6.10(1H,s) 6.91-6.96(1H,m) 7.18-7.22(1H,m) 7.23-7.33(1H,m) 7.61(1H,s) 7.98(1
H,d,J=7.7Hz) 8.14(1H,t,J=7.7Hz) 8.21(1H,s) 8.40(1H,d,J=7.7Hz)
8.44(1H,s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 439

【０１５４】実施例16 構造式

【０１５５】

【化６８】

【０１５６】で表される化合物（Ｉ）及び

【０１５７】

【化６９】

【０１５８】で表される化合物（II）の製造。

【０１５９】２−（2,4-ジフルオロフェニル）−３−チ
オアミド−１−（1H-1,2,4−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール 1.6ｇをEtOH16mlにとかし、エチル
ブロモピルベート0.71mlを加え５時間加熱還流した。反
応液を室温に戻し飽和NaHCO₃で中和、AcOEt で抽出、H₂
O.飽和NaClで洗浄、MgSO₄ 乾燥後溶媒を留去した。残渣
をカラムクロマトグラフィー (SiO₂ 150ｇ、CH₂Cl₂、次
いでCH₂Cl₂中１％MeOH溶液、次いでCH₂Cl₂中２％MeOH溶
液）で精製すると２−（2,4-ジフルオロフェニル）−３
−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）−
１−（1H-1,2,4- トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オールが 435mg得られた。このもの1.9 ｇをTHF 20ml
に溶解し、−78℃で1M DIBALトルエン溶液 5.1mlをゆっ
くりと加えた。40分後さらに1M DIBALトルエン溶液２.3
mlを同温で加えた。１時間後、反応液に−78℃でNH₄Cl
水溶液を加え室温に戻し、H₂O を加えAcOEt 抽出、H₂O
で洗浄、MgSO₄ 乾燥後、溶媒を留去すると２−（2,4-ジ
フルオロフェニル）−３−（４−ホルミルチアゾール−
２−イル）−１−（1H-1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オールが粗精製物として 989mg得られ
た。

【０１６０】THF ５mlに60％NaH(109mg)を氷冷下加え
（Et₂O)₂P(=O)CH₂CN(0.44ml)をTHF ５mlに溶解させた溶
液を滴下した。１時間攪拌後、上記生成物 989mgをTHF
10mlに溶解させた溶液をゆっくりと加えた。室温で30分
攪拌後、反応液にH₂O を加えAcOEt 抽出H₂O.飽和NaCl洗
浄、MgSO₄ 乾燥後AcOEt を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（SiO₂ 60g、CHCl₃ 、次い
でCHCl₃ 中１％MeOH溶液、次いでCHCl₃ 中２％MeOH溶
液）で精製すると第１溶出物として化合物Ｉが 115mg得
られ、第２溶出物として幾何異性体化合物IIが 220mg得
られた。これらの化合物の物性を下記に示す。

【０１６１】Ｉ 状態：固体 ｍｐ：175-177 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 （CDCl₃) 1.19(3H,d,J=7.1Hz) 4.02(1H,q,J=7.1Hz) 4.16(1H,d,J=
14.3Hz) 4.91(1H,d,J=14.3Hz) 5.47(1H,s) 6.33(1H,d,J=16.0Hz)
6.77-6.84(2H,m) 7.33(1H,d,J=16.0Hz) 7.46(1H,s) 7.47-7.51(1H,m) 7.7
2(1H,s) 7.82(1H,s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 388

【０１６２】II 状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒 （CDCl₃) 1.20(3H,d,J=7.0Hz) 4.05(1H,q,J=7.0Hz) 4.45(1H,d,J=
14.0Hz) 4.89(1H,d,J=14.0Hz) 5.56(1H,d,J=11.9Hz) 5.78(1H,s)
6.75-6.82(2H,m) 7.17(1H,d,J=11.9Hz) 7.50-7.59(1H,m) 7.60(1H,s) 7.7
5(1H,s) 8.10(1H,s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 388

【０１６３】実施例１７ 構造式

【０１６４】

【化７０】

【０１６５】で表される化合物の製造。

【０１６６】実施例１の手順により、ただし２−（2,4-
ジフルオロフェニル）−３−チオアミド−１−（1H-1,
2,4- トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの
代りに２−（2,4-ジフルオロフェニル）−３−チオアミ
ド−１−(1H-1,2,4-トリアゾ−１−イル）プロパン−２
−オールを使用して目的物を得た。この化合物の物性を
下記に示す。

【０１６７】ｍｐ：148-149 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 （CDCl₃) 3.38(1H,d,J=15.2Hz) 3.87(1H,d,J=15.2Hz) 4.65(1H,d,
J=14.0Hz) 4.71(1H,d,J=14.0Hz) 5.97(1H,s) 6.70-6.76(1H,m) 6.7
7-6.83(1H,m) 7.42(1H,s) 7.47-7.41(1H,m) 7.69-7.72(2H,m) 7.86(1
H,s) 7.86-7.90(2H,m) 8.18(1H,s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 424

【０１６８】実施例18 構造式

【０１６９】

【化７１】

【０１７０】で表される化合物の製造。実施例17の手順
により、ただし２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノ
ンの代りに２−ブロモ−４′−フルオロアセトフェノン
を使用して目的化合物を得た。この生成物の物性を下記
に示す。

【０１７１】状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 3.34(1H,d,J=15.4Hz) 3.84(1H,d,J=15.4Hz) 4.62(1H,d,
J=14.0Hz) 4.71(1H,d,J=14.0Hz) 6.25(1H,s) 6.82-6.69(2H,m) 7.1
3-7.08(2H,m) 7.17(1H,s) 7.47-7.40(1H,m) 7.76-7.72(2H,m) 7.85(1
H,s) 8.21(1H,s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 417

【０１７２】実施例19 構造式

【０１７３】

【化７２】

【０１７４】で表される化合物Ｉ及びそのジアステレオ
マーである化合物IIの製造。

【０１７５】15mlのテトラヒドロフラン中のジイソプロ
ピルアミン(840μl)にノルマルブチルリチウム(1.6Ｍヘ
キサン溶液；313ml)を−65℃にて滴下した後、４℃に昇
温して15分間反応させ、リチウムジイソプロピルアミド
溶液を調製した。−63℃に冷却し製造例５により製造し
た２−エチル−６−クロロ−ベンゾチアゾール(988mg）
のテトラヒドロフラン溶液(10ml)、つづいて１−(1H-1,
2,4-トリアゾール−１−イル）−２′，４′−ジフルオ
ロアセトフェノン(1.227ｇ) のテトラヒドロフラン溶液
(12ml)を内温−60℃以下で順次滴下した。15分間反応後
０℃に昇温させて塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗い、乾燥して
減圧乾固した。残渣をシリカゲルカラム精製（ジクロロ
メタン：メタノール＝100 ：１）し、得られたジアステ
レオマー混合物をさらにシリカゲルカラム（ジクロロメ
タン：酢酸エチル：10：１→５：１）に付して、低極性
分画の化合物Ｉ：442mg とそのジアステレオマーである
高極性分画の化合物II：66mgとを得た。これら各化合物
の物性を下記に示す。

【０１７６】Ｉ ｍｐ：187 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.25(3H,d,J=7.0Hz) 4.09(1H,q,J=7.0Hz) 4.27(1H,d,J=
14.4Hz) 4.93(1H,d,J=14.4Hz) 5.80(1H,s) 6.85-6.78(2H,m) 7.48(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz) 7.49-7.55(1H,m) 7.67(1H,
s) 7.87(1H,s) 7.90(1H,d,J=2.4Hz) 7.94(1H,d,J=8.8Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 421

【０１７７】II ｍｐ： 127-130℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.68(3H,d,J=6.8Hz) 4.13(1H,q,J=6.8Hz) 4.71(1H,d,J=
14Hz) 4.94(1H,d,J=14Hz) 5.87(1H,s) 6.46-6.50(1H,m) 6.43-
6.69(1H,m) 7.09-7.16(1H,m) 7.38(1H,dd,J=2.0Hz,8.8Hz) 7.69(1H,
s) 7.72(1H,d,J=2.0Hz) 7.80(1H,d,J=8.8Hz) 8.04(1H,s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 421

【０１７８】実施例20 構造式

【０１７９】

【化７３】

【０１８０】で表される化合物の物性。

【０１８１】２−エチル−６−シアノベンゾチアゾール
（1.78ｇ）、アジ化ナトリウム（1.22ｇ）、トリエチル
アミン塩酸塩（2.59ｇ）の混合物を30mlのＮ−メチルピ
ロリドン中100 ℃にて３時間加熱した。室温に冷却後、
水 150mlを加え、濃塩酸にてpHを３に調整し、酢酸エチ
ルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗って乾燥
し、溶媒を減圧留去、さらにトルエンにて残った溶媒を
共沸して２−エチル−６−（テトラゾール−５−イル）
ベンゾチアゾール（1.86ｇ）を得た。これをジメチルホ
ルムアミド（20ml）に溶解し、炭酸セシウム（3.06ｇ）
を加えて80℃で1.5 時間加熱した。次いで氷冷下ヨード
メタン1.17mlを加え、室温に戻して７時間かくはんし
た。水と酢酸エチル加え分液、有機層を水洗乾燥した。
残渣をシリカゲルカラムにて精製（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）し、２−エチル−６−（２−メチル−テト
ラゾール−５−イル）ベンゾチアゾール（930 mg）を得
た。この生成化合物を使用し、実施例19と同様にして目
的化合物を得た。この化合物の物性を下記に示す。

【０１８２】ｍｐ：184-185 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.28(3H,d,J=7.2Hz) 4.13(1H,q,J=7.2Hz) 4.31(1H,d,J=
14.2Hz) 4.44(3H,s) 4.96(1H,d,J=14.2Hz) 5.89(1H,s) 6.78-6.86(2H,m) 7.5
0-7.58(1H,m) 7.67(1H,s) 7.89(1H,s) 8.13(1H,dd,J=0.4Hz,8.8Hz) 8.30(1H,dd,J=1.6Hz,8.8Hz) 8.74(1H,dd,J=0.4Hz,1.6H
z)

【０１８３】実施例21 構造式

【０１８４】

【化７４】

【０１８５】で表される化合物の物性。

【０１８６】実施例19と同様にして、ただし２−エチル
−６−クロロ−ベンゾチアゾールの代わりに２−エチル
−６−フルオロ−ベンゾチアゾールを使用して目的化合
物を製造した。この化合物の物性を下記に示す。

【０１８７】ｍｐ： 151-153℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.25(3H,d,J=7.1Hz) 4.08(1H,q,J=7.1Hz) 4.28(1H,d,J=
14.4Hz) 4.93(1H,d,J=14.4Hz) 5.83((1H,s) 6.77-6.85(2H,m) 7.
23-7.29(1H,m) 7.49-7.56(1H,m) 7.58-7.62(1H,m) 7.67(1H,s) 7.87(1
H,s) 7.96-8.00(1H,m) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 405

【０１８８】実施例22 構造式

【０１８９】

【化７５】

【０１９０】で表される化合物の物性。

【０１９１】実施例19と同様にして、ただし２−エチル
−６−クロロ−ベンゾチアゾールの代わりに２−エチル
−６−シアノ−ベンゾチアゾールを使用して目的化合物
を製造した。この化合物の物性を下記に示す。

【０１９２】ｍｐ： 186-188℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.27(3H,d,J=7.2Hz) 4.16(1H,q,J=7.2Hz) 4.24(1H,d,J=
14.0Hz) 4.96(1H,d,J=14.0Hz) 5.67(1H,s) 6.79-6.86(2H,m) 7.4
9-7.56(1H,m) 7.69(1H,s) 7.77(1H,dd,J=1.6Hz,8.4Hz) 7.83(1H,s) 8.
11(1H,d,J=8.4Hz) 8.27(1H,d,J=1.6Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 412

【０１９３】実施例23 構造式

【０１９４】

【化７６】

【０１９５】の化合物の製造。

【０１９６】実施例22により得られた化合物(506mg) を
メタノール(10ml)中に懸濁させ、1N水酸化ナトリウム水
溶液0.37ml 30％過酸化水素水（0.42ml）を順次加え
た。２時間室温にてかくはんし、水と酢酸エチルを加え
抽出し有機層を水洗乾燥したのち、留去した。シリカゲ
ルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝50：１→20：
１）にて精製し、目的化合物(311mg) を得た。この化合
物の物性を下記に示す。

【０１９７】ｍｐ： 112-117℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.25(3H,d,J=7.0Hz) 4.13(1H,q,J=7.0Hz) 4.29(1H,d,J=
14.4Hz) 4.94(1H,d,J=14.4Hz) 5.82(1H,s) 5.60-6.25(2H,br) 6.78-6.86(2H,m) 7.50-7.56(1H,m) 7.67(1H,s) 7.87(1
H,s) 7.90(1H,dd,J=1.6Hz,8.4Hz) 8.08(1H,dd,J=0.6Hz,8.4H
z) 8.48(1H,dd,J=0.6Hz,1.6Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 430

【０１９８】実施例24 構造式

【０１９９】

【化７７】

【０２００】の化合物の製造。

【０２０１】実施例22により得られた化合物(507mg) と
トリエチルアミン１滴をジメチルホルムアミド (５ml）
に溶解し、硫化水素ガスを室温にて飽和させ、６時間室
温に放置した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢
酸エチルで分液、有機層を水洗後乾燥し、濃縮したシリ
カゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール
＝50：１）にて精製。目的化合物(538mg) を得た。この
化合物の物性を下記に示す。

【０２０２】ｍｐ： 157-160℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.23(3H,d,J=7.2Hz) 4.13(1H,q,J=7.2Hz) 4.27(1H,d,J=
14.0Hz) 4.94(1H,d,J=14.0Hz) 5.81(1H,s) 6.78-6.85(2H,m) 7.2
4-7.30(1H,br-s) 7.39-7.56(1H,m) 7.67(1H,s) 7.66-7.72(1H,brs) 7.86
(1H,s) 7.95(1H,dd,J=2.0Hz,8.8Hz) 8.02(1H,d,J=8.8Hz) 8.59
(1H,d,J=2.0Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 446

【０２０３】実施例25 構造式

【０２０４】

【化７８】

【０２０５】で表される化合物（ジアステレオマー
１：１混合物）の製造。

【０２０６】実施例24により得られた化合物 (2.67ｇ)
をアセトン 130mlに懸濁、ヨードメタン1.12mlを加えて
40℃にて８時間加熱還流した。溶媒を留去して構造式：

【０２０７】

【化７９】

【０２０８】で表される中間化合物を得た。この中間化
合物(584mg) をエタノール(5.8ml) に溶解し、アミノジ
エチルアセタール(174μl)を加え５時間加熱還流した。
次いで６Ｎ 塩酸 (５ml）を加え１時間加熱還流した。
反応液を重ソウ水と酢酸エチルで分液し、有機層を水洗
乾燥し、乾固した。残渣をシリカゲルカラムにて精製
（ジクロロメタン：メタノール 100 ：１〜10：１）
し、目的化合物を１：１のジアステレオマー混合物とし
て得た。

【０２０９】状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.27(3H,d,J=7.2Hz) 1.73(3H,d,J=7.2Hz) 4.10(1H,q,J=
7.2Hz) 4.15(1H,q,J=7.2Hz) 4.32(1H,d,J=14.0Hz) 4.73(1H,d,J
=14.0H) 4.94(1H,d,J=14.0Hz) 4.95(1H,d,J=14.0Hz) 5.92(1H,s)
5.98(1H,s) 6.44-6.50(1H,m) 6.63-6.70(1H,m) 6.77-6.84(2H,m) 7.
12-7.17(1H,m) 7.17(1H,br-s) 7.22(1H,br-s) 7.50-7.57(1H,m) 7.66(1
H,s) 7.69(1H,s) 7.84(1H,dd,J=1.6Hz,8.4Hz) 7.89(1H,s) 7.91(1H,d,J=
8.4Hz) 7.93(H,dd,J=1.6Hz,8.4Hz) 8.05(1H,d,J=8.4Hz) 8.06(1
H,s) 8.27(1H,d,J=1.6Hz) 8.46(1H,d,J=1.6Hz)

【０２１０】実施例26 構造式

【０２１１】

【化８０】

【０２１２】で表される化合物の製造。

【０２１３】実施例25における中間化合物（1.17ｇ）を
エタノール（12ml）に溶解し、ホルミルヒドラジン（24
0 mg）、トリエチルアミン(250μl)及び濃硫酸１滴を順
次加え、室温にて40分、ついで加熱還流下1.5 時間反応
させた。冷却後酢酸エチルと水とを加え抽出し、有機層
を水洗、乾燥、濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ジクロルメタン：メタノール＝20：１）に
て精製し、目的化合物（742 mg）を得た。この化合物の
物性を下記に示す。

【０２１４】ｍｐ： 138-140℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.27(3H,d,J=7.2Hz) 4.13(1H,q,J=7.2Hz) 4.33(1H,d,J=
14.2Hz) 4.95(1H,d,J=14.2Hz) 5.96(1H,s) 6.78-6.86(2H,m) 7.5
1-7.57(1H,m) 7.67(1H,s) 7.91(1H,s) 8.10(1H,d,J=8.4Hz) 8.25(1H,
d,J=8.4Hz) 8.32(1H,s) 8.69(1H,s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 472

【０２１５】実施例27 構造式

【０２１６】

【化８１】

【０２１７】で表される化合物の製造。

【０２１８】実施例24により得られた化合物(264mg) と
ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(390μl)、
濃硫酸１滴をエタノール(2.5ml) 中において１時間加熱
還流した。ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール
(390μl)を加えさらに１時間加熱還流したのち、反応液
を水と酢酸エチルで分液した有機層を水洗、乾燥し、溶
媒を留去した。残渣にヘキサンを加え、沈澱物を濾取し
て目的化合物を得た(180mg）この化合物の物性を下記に
示す。

【０２１９】ｍｐ： 153-158℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.28(3H,d,J=7.2Hz) 4.12(1H,q,J=7.2Hz) 4.31(1H,d,J=
14.2Hz) 4.96(1H,d,J=14.2Hz) 5.89(1H,s) 6.78-6.25(2H,m) 7.4
0(1H,d,J=3.4Hz) 7.66(1H,s) 7.89(1H,s) 7.92(1H,d,J=3.4Hz) 8.09(1H,
d,J=0.4Hz) 8.10(1H,d,J=1.6Hz) 8.57(1H,dd,J=0.4Hz,1.6Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 470

【０２２０】実施例28 構造式Ａ

【０２２１】

【化８２】

【０２２２】及び構造式Ｂ

【０２２３】

【化８３】

【０２２４】で表される各化合物の製造。

【０２２５】実施例26により得られた化合物(453mg) を
アセトン(4.5ml) に溶解し、炭酸カリウム粉末(138mg)
とヨードメタン (62μｌ）を加え室温で一晩かくはんし
た。酢酸エチル−水で抽出、有機層を水洗、乾燥して減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラム精製（ジクロロメ
タン：メタノール＝50：１→30：１）し、次いでODS カ
ラムにより（メタノール：水＝60：40→65：35）で分離
精製し、構造式Ａの化合物（192mg)及び構造式Ｂの化合
物（52mg）を得た。これらの化合物の物性を下記に示
す。

【０２２６】Ａ ｍｐ： 180-190℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.27(3H,d,J=7.0Hz) 4.01(3H,s) 4.11(1H,q,J=7.0Hz)
4.32(1H,d,J=14.0Hz) 4.94(1H,d,J=14.0Hz) 5.99(1H,s) 6.77-6.86(2H,m) 7.5
0-7.57(1H,s) 7.65(1H,s) 7.91(1H,s) 8.08(1H,d,J=8.4Hz) 8.10(1H,
s) 8.27(1H,dd,J=8.4Hz, 1,6Hz) 8.67(1H,d,J=1.6Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 454

【０２２７】Ｂ ｍｐ： 196-197℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.29(3H,d,J=7.2Hz) 4.07(3H,s) 4.15(1H,q,J=7.2Hz)
4.30(1H,d,J=14.2Hz) 4.97(1H,d,J=14.2Hz) 5.82(1H,s) 6.79-6.86(2H,m) 7.5
0-7.58(1H,m) 7.68(1H,s) 7.82(1H,dd,J=1.8Hz, 8.4Hz) 7.87(1H,s)
7.99(1H,s) 8.16(1H,d,J=8.4Hz) 8.281H,d,J=1.8Hz)

【０２２８】実施例29 構造式

【０２２９】

【化８４】

【０２３０】で表される化合物の製造。

【０２３１】２−エチル−６−クロロベンゾチアゾール
の代りに、製造例６により製造された原料５の２−エチ
ル−６−（1,2,3-トリアゾール−２−イル）ベンゾチア
ゾール（529 mg）を使用して実施例19に記載の手順によ
り目的化合物（120 mg）を得た。この化合物の物性を下
記に示す。

【０２３２】状態：油状 ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.29(3H,d,J=7.1Hz) 4.12(1H,q,J=7.1Hz) 4.32(1H,d,J=
14.2Hz) 4.97(1H,d,J=14.2Hz) 5.87(1H,brs) 6.79-6.83(2H,m)
7.50-7.58(1H,m) 7.67(1H,s) 7.87(2H,s) 7.89(1H,s) 8.12(1H,d,J=9.0H
z) 8.30(1H,dd,J=8.8,2.2Hz) 8.65(1H,d,J=2.2Hz)

【０２３３】実施例30 構造式

【０２３４】

【化８５】

【０２３５】で表される化合物（ジアステレオマーの
１：１混合物）の製造。

【０２３６】製造例６と同様な手順により２−エチル−
６−メトキシカルボニルベンゾチアゾールを製造し、こ
れをジエチルエーテル１ｍｌに溶解させ、そこにメチル
マグネシウムヨーダイド（2.0 Ｍジエチルエーテル溶液
1.2ml)を０℃で加えた。室温で１時間かくはんをした
後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄し、減
圧下溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、（２−メチル−２−
（２−エチルベンゾチアゾール−６−イル）エタノー
ル）（138mg)を得た。これを２−エチル−６−クロロベ
ンゾチアゾールの代りに使用して実施例19に記載の手順
により、ただしｎ−ブチルリチウムの２倍量を使用して
目的化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）を得
た。この化合物の物性を下記に示す。

【０２３７】ｍｐ 状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.25(1.5H,d,J=7.2Hz) 1.60(3H,s) 1.67(3H,s) 1.80(1.
5H,d,J=8.4Hz) 4.05-4.17(1H,m) 4.27(0.5H,d,J=14.4Hz) 4.71(0.5H,d,
J=14.0Hz) 4.90-4.95(1H,n) 6.02(0.5H,s) 6.13(0.5H,d,J=1.6Hz)
6.44-6.51(0.5H,m) 6.63-6.70(0.5H.m) 6.63-6.70(0.5H,m) 6.76-6.85(1H,
m) 7.10-7.17(0.5H,m) 7.50-7.56(1H,m) 7.61-7.65(0.5H,m) 7.64(0.5H,s) 7.6
6(0.5H,s) 7.84(0.5H,d,J=8.8Hz) 7.89(0.5H,s) 7.91(0.5H.d.J=1.
6Hz) 8.00(0.5H,d,J=8.8Hz) 8.06(0.5H,s) 8.10(0.5H,d,J=1.
6Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 445

【０２３８】実施例31 構造式

【０２３９】

【化８６】

【０２４０】で表される化合物（ジアステレオマーの
１：１混合物）の製造。

【０２４１】実施例30における２−エチル−６−メトキ
シカルボニルベンゾチアゾール（699 mg）を水−メタノ
ール１：１の混合溶媒（20ml）に溶解させ、1N-NaOH 水
溶液（８ml）を加えて4.5 時間加熱還流させた。そこに
1N-HCl ８ml、次いで食塩を加え、酢酸エチルで抽出し
た。飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒留去し、６−カル
ボキシ−２−エチルベンゾチアゾール（642mg)を得た。
このもの(1.957ｇ）を精製することなくキシレン（50m
l）に溶解させ、そこに２−アミノ−２−メチル−１−
プロパノール（６ml）を加えて、ディーンスターク管を
用いて３日間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し
て得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、構造式

【０２４２】

【化８７】

【０２４３】の中間化合物を得た。この中間化合物を使
用して実施例19と同様な手順により目的化合物を得た。
この化合物の物性を下記に示す。

【０２４４】ｍｐ 状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃ 1.27(1.5H,d,J=6.8Hz) 1.38(3H,s) 1.42(3H,s) 1.70(1.
5H,d,J=6.8Hz) 4.08-4.18(1H,m) 4.12(1H,s) 4.18(1H,s) 4.29(0.5H,d,
J=14.4Hz) 4.74(0.5H,d,J=14Hz) 4.94(0.5H,d,J=14.4Hz) 4.95(0.5
H,d,J=14 Hz) 5.90(0.5H,s) 5.94(0.5H,d,J=1.6Hz) 6.43-6.49(0.5H,
m) 6.62-6.69(0.5H,m) 6.77-6.85(1H,m) 7.07-7.14(0.5H,
m) 7.49-7.57(0.5H,m) 7.66(0.5H,s) 7.68(0.5H,s) 7.89(0.5H,d,J=8.4Hz) 7.8
9(0.5H,s) 8.00(0.,5H,dd,J=1.6 8.4Hz) 8.03(0.5H,d,J=8.4Hz) 8.
05(0.5H,s) 8.10(0.5H,dd,J=1.6,8.4Hz) 8.35(0.5H,d,J=1.6Hz) 8.5
3(0.5H,d,J=1.6Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ = 484

【０２４５】実施例32 構造式

【０２４６】

【化８８】

【０２４７】で表される化合物（Ｉ）及びそのジアステ
レオマーである化合物（II）の製造。

【０２４８】製造例６に記載の手順と同様な手順により
２−エチル−６−メチルチオベンゾチアゾールを製造
し、これを使用して実施例19と同様な手順により目的化
合物のジアステレオマー混合物を製造し、シリカゲルク
ロマトグラフィーにより化合物（Ｉ）及びそのジアステ
レオマーである化合物（II）を分離した。

【０２４９】（Ｉ） 状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃ 1.24(3H,d,J=7.0Hz) 2.57(3H,s) 4.06(1H,q,J=7.0Hz)
4.27(1H,d,J=14.2Hz) 4.92(1H,d,J=14.2Hz) 5.93(1H,s) 6.76-6.84(2H,m) 7.4
2(1H,dd,J=2.0,8.4Hz) 7.47-7.55(1H,m) 7.65(1H,s) 7.76(1H,d,J=2.0) 7.88(1
H,s) 7.92(1H,d,J=8.4Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ = 433

【０２４９】（II） 状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃ 1.24(3H,d,J=7.0Hz) 2.57(3H,s) 4.06(1H,q,J=7.0Hz) 4.27(1H,d,J=14.2Hz) 4.92(1H,d,J=14.2Hz) 5.93(1H,s) 6.76-6.84(2H,m) 7.42(1H,dd,J=2.0,8.4Hz) 7.47-7.55
(1H,m) 7.65(1H,s) 7.76(1H,d,J=2.0) 7.88(1H,s) 7.92(1H,d,J
=8.4Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ = 433

【０２５０】実施例33 構造式

【０２５１】

【化８９】

【０２５２】で表される化合物（Ｉ）及びそのジアステ
レオマーである化合物（II）の製造。

【０２５３】実施例32により得られた化合物又はそのジ
アステレオマーから、実施例12に記載の手順と同様な手
順によりそれぞれ上記化合物（Ｉ）及びそのジアステレ
オマーである化合物（II）を得た。これらの化合物の物
性を下記に示す。

【０２５４】（Ｉ） 状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃ 1.29(3H,d,J=7.2Hz) 3.13(3H,s) 4.18(1H,q,J=7.2Hz)
4.24(1H,d,J-14.12Hz) 4.98(1H,d,J=14.2Hz) 5.68(1H,s) 6.79-6.86(2H,m) 7.4
9-7.56(1H,m) 7.70(1H,s) 7.84(1H,s) 8.06(1H,dd,J=2.0,8.8Hz) 8.19
(1H,d,J=8.8Hz) 8.58(1H,d,J=2.0Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 465

【０２５５】（II） 状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃ 1.71(3H,d,J=6.8Hz) 3.08(3H,s) 4.22(1H,q,J=6.8Hz) 4.73(1H,d,J=14.0Hz) 4.98(1H,d,J=14.0) 5.72(1H,s)
6.47-6.54(1H,m) 6.64-6.71(1H,m) 7.12-7.19(1H,m), 7.72(1H,s) 7.96(1
H,dd,J=1.7,8.8Hz) 8.02(1H,s) 8.04(1H,d,J=8.8Hz) 8.41(1H,brd,J=1.7Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 465

【０２５６】実施例34 構造式

【０２５７】

【化９０】

【０２５８】で表されるの化合物の製造。

【０２５９】２−エチル−６−クロロベンゾチアゾール
の代りに、製造例６に記載の手順と同様な手順により製
造された２−エチル−６−（４−フルオロフェニルチ
オ）ベンゾチアゾールを使用して実施例19に記載の手順
と同様な手順により目的物を製造した。この化合物の物
性を下記に示す。

【０２６０】状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃ 1.24(3H,d,J=7.2Hz) 4.07(1H,q,J=7.2Hz) 4.26(1H,d,J=
14.4Hz) 4.92(1H,d,J=14.4Hz) 5.84(1H,s) 6.76-6.84(2H,m) 7.06(2H,br-dd,J=8.6,8.6Hz) 7.39-7.44(3H,m) 7.47-7.
55(1H,m) 7.66(1H,s) 7.77(1H,d,J=1.6Hz) 7.86(1H,s) 7.93(1H,
d.J=8.8Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 513

【０２６１】実施例35 構造式

【０２６２】

【化９１】

【０２６３】で表される化合物（Ｉ）及び

【０２６４】構造式

【０２６５】

【化９２】

【０２６６】であらわされる化合物（II）の製造。

【０２６７】実施例34により製造された化合物から実施
例12に記載の手順と同様な手順により上記化合物の混合
物を製造し、この混合物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで分離して上記各々化合物を製造した。これらの化合
物の物性を下記に示す。

【０２６８】（Ｉ） 状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.27(3H,d,J=7.2Hz) 4.22(1H,d,J=14.4Hz) 4.63(1H,q,J
=7.2Hz) 5.11(1H,d,J=14.4Hz) 6.56(1H,brs) 6.76-6.87(2H,m) 7.23(2H,br-dd,J=8.4,8.4Hz)7.46-7.54(1H,m) 7.68(1H,
s) 7.92(1H,s) 7.99-8.04(2H,m) 8.12(1H,dd,J=1.6,8.4Hz) 8.32(1H,d,
J=8.4Hz) 8.51(1H,br-d,J=1.6Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 561

【０２６９】（II） 状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃ 1.26(3H,d,J-7.2Hz) 4.14(1H,q,J=7.2Hz) 4.19(1H,d,J=
14.4Hz) 4.94(1H,d,J=14.4Hz) 5.64(1H,s) 6.78-6.85(2H,m) 7.20(2H,br-dd,J=8.6,8.6Hz) 7.47-7.54(1H,m) 7.68(1
H,s) 7.81(1H,s) 7.98-8.03(3H,m) 8.12(1H,d,J=8.8Hz) 8.58
(1H,d,J=2.0Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 545

【０２７０】実施例36 構造式

【０２７１】

【化９３】

【０２７２】の化合物の製造。

【０２７３】実施例19に記載の手順と同様な手順によ
り、ただし２−エチル−６−クロロ−ベンゾチアゾール
の代わりに２−エチル−４−クロロ−ベンゾチアゾール
を使用して目的物を製造した。この化合物の物性を下記
に示す。

【０２７４】状態：油状 ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃ 1.26(3H,d,J=8.0Hz) 4.19(1H,q,J=8.0Hz) 4.34(1H,d,J=
15.2Hz) 4.96(1H,d,J=15.2Hz) 5.92(1H,brs) 6.78-6.84(2H,m)
7.34-7.40(1H,m) 7.50-7.58(2H,m) 7.68(1H,s) 7.78-7.58(2H,m) 7.68(1
H,s) 7.78-7.85(1H,m) 7.92(1H,s)

【０２７５】実施例37 構造式

【０２７６】

【化９４】

【０２７７】で表される化合物の製造。

【０２７８】実施例22に記載の手順と同様な手順によ
り、ただし２−エチル−６−シアノ−ベンゾチアゾール
の代わりに２−エチル−４−シアノ−ベンゾチアゾール
を使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示
す。

【０２７９】状態：油状 ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃ 1.26(3H,d,J=7.1Hz) 4.15(1H,q,J=7.1Hz) 4.22(1H,d,J=
14.2Hz) 4.98(1H,d,J=14.2Hz) 5.63(1H,brs) 6.78-6.86(2H,m) 7.48-7.56(1H,m) 7.67(1H,dd,J=8.2,1.5Hz) 7.70(1H,s)
7.84(1H,s) 8.03(1H,d,J=8.2Hz) 8.33(1H,d,J=1.5Hz)

【０２８０】実施例38 構造式

【０２８１】

【化９５】

【０２８２】で表される化合物の製造。

【０２８３】２−エチル−６−クロロ−７−アザベンゾ
チアゾール(3.16g) とナトリウムチオメトキシド(1.67
g) をＮ−メチルピロリドン (９ml) 中90℃で１時間反
応させた。冷却後水と酢酸エチルを加え分液、有機層を
水洗、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ム精製（ヘキサン：酢酸エチル：10：１）し、中間化合
物２−エチル−６−チオメトキシ−７−アザベンゾチア
ゾール(2.25g) を得た。この中間化合物を使用して、実
施例19と同様な手順により目的物を製造した。この化合
物の物性を下記に示す。

【０２８４】ｍｐ：185-186 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.25(3H,d,J=7.2Hz) 2.65(3H,s) 4.03(1H,q,J=7.2Hz)
4.30(1H,d,J=14.2Hz) 4.94(1H,d,J=14.2Hz) 5.75(1H,s) 6.77-6.85(2H,m) 7.3
1(1H,d,J=8.4Hz) 7.48-7.55(1H,m) 7.68(1H,s) 7.86(1H,s) 8.02(1H,d,J=
8.4Hz)

【０２８５】実施例39 構造式

【０２８６】

【化９６】

【０２８７】で表される化合物の製造。

【０２８８】実施例38により得られた化合物(400mg) を
ジクロロメタン (４ml) にとかし、メタクロロ過安息香
酸(476mg) を加えて 1.5時間室温でかくはんした。ジク
ロロメタンを加えた重ソウ水、水で順次洗い乾燥し、溶
媒を留去して目的物を得た(452mg) 。この化合物の物性
を下記に示す。

【０２８９】ｍｐ：211-214 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.30(3H,d,J=7.0Hz) 3.32(3H,s) 4.14(1H,q,J=7.0Hz)
4.23(1H,d,J=14.4Hz) 5.01(1H,d,J=14.4Hz) 5.59(1H,s) 6.80-6.86(2H,m) 7.4
8-7.56(1H,m) 7.72(1H,s) 7.82(1H,s) 8.25(1H,d,J=8.4Hz) 8.47(1H,
d,J=8.4Hz) ＭＳ：Ｍ⁺ ＝ 466

【０２９０】実施例40 構造式

【０２９１】

【化９７】

【０２９２】で表される化合物の製造。

【０２９３】実施例38に記載の手順と同様な手順によ
り、ただし中間化合物として２−エチル−６−クロロ−
７−アザベンゾチアゾールを使用して目的物を得た。こ
の化合物の物性を下記に示す。

【０２９４】ｍｐ：177-178 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.27(3H,d,J=7.2Hz) 4.07(1H,d,J=7.2Hz) 4.27(1H,d J=
14.0Hz) 4.96(1H,d,J=14.0Hz) 5.63(1H,s) 6.78-6.85(2H,m) 7.4
7(1H,d,J=8.4Hz) 7.48-7.55(1H,m) 7.70(1H,s) 7.83(1H,s) 8.19(1H,d,J=
8.4Hz)

【０２９５】実施例41 構造式

【０２９６】

【化９８】

【０２９７】で表される化合物の製造。２−エチル−７
−アザベンゾチアゾール(2.95g) をジクロルメタン(30m
l)中にとかし、メタクロロ過安息香酸(4.7g)を室温にて
加えた。 3.5時間後メタクロロ過安息香酸(2.3g)をさら
に加えた。反応終了後、亜硫酸ナトリウム水溶液で氷冷
下処理した。ジクロロメタンで希釈し、有機層を重ソウ
水、水、食塩水で順次洗って乾燥し、溶媒を留去して２
−エチル−７−アザベンゾチアゾール−７−オキシド
(2.69g) を得た。これをジクロルメタン(27ml)中に加
え、ジメチルアミノカルバモイルクロリド(4.16g) トリ
メチルシリルシアニド(5.69ml)トリエチルアミン(6.3m
l) を順次加え、室温にて８時間反応させたトリメチル
シリルシアニド(2.5ml) ジメチルアミノカルバモイルク
ロリド(2.5ml) を追加した。室温にて２日間反応させた
後、重ソウ水を加えて１時間かくはんした。酢酸エチル
にて抽出し、有機層を水洗、乾燥、留去した。シリカゲ
ルカラム（ジクロロメタン：メタノール： 200：１で溶
出) で精製の後ジクロルメタン−イソプロピルエーテル
で再結晶し、２−エチル−６−シアノ−７−アザベンゾ
チアゾール(1.37g) を生成した。実施例19の手順と同様
な手順により、ただし２−エチル−６−クロロベンゾチ
アゾールの代わりに上記化合物を使用して目的物を得
た。この化合物の物性を下記に示す。

【０２９８】ｍｐ：170-173 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.30(3H,d,J=7.0Hz) 4.13(1H,qd,J=7.0Hz,0.8Hz) 4.25
(1H,d,J=14.0Hz) 4.98(1H,d,J=14.0Hz) 5.59(1H,d,J=0.8Hz) 5.59(1H,d,J
=0.8Hz) 6.79-6.86(2H,m) 7.49-7.56(1H,m) 7.72(1H,s) 7.81(1
H,s) 7.84(1H,d,J=8.4Hz) 8.35(1H,d,J=8.4Hz) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 413

【０２９９】実施例42 構造式

【０３００】

【化９９】

【０３０１】で表される化合物の製造。

【０３０２】実施例41により製造された化合物から実施
例24に記載の手順と同様な手順により目的物を製造し
た。この化合物の物性を下記に示す。

【０３０３】状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.30(3H,d,J=7.2Hz) 4.12(1H,q,J=7.2Hz) 4.28(1H,d,J-
14.4Hz) 5.00(1H,d,J=14.4Hz) 5.65(1H,s) 6.80-6.87(2H,m) 7.4
9-7.56(1H,m) 7.70(1H,s) 7.70-7.76(1H,brs) 7.80(1H,s) 8.33(1H,d,
J=8.8Hz) 8.91(1H,d,J=8.8Hz) 9.32-8.38(1H,br-s)

【０３０４】実施例43 構造式

【０３０５】

【化１００】

【０３０６】で表される化合物の製造。

【０３０７】実施例40に記載の手順と同様な手順によ
り、ただし１−(1H-1,2,4-トリアゾール−１−イル）−
2′,4′−ジフルオロアセトフェノンの代りに１−(1H-
1,2,4-トリアゾール−１−イル）−２′−クロロアセト
フェノンを使用し目的物を得た。この化合物の物性を下
記に示す。

【０３０８】状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 1.22(3H,d,J=7.2Hz) 4.22(1H,d,J=14.4Hz) 4.67(1H,q,J
=7.2Hz) 5.55(1H,s) 5.60(1H,d,J=14.4Hz) 7.18-7.22(2H,m) 7.34-7.38(1H,
m) 7.46(1H,d,J=8.8Hz) 7.68(1H,s) 7.69-7.73(1H,s) 7.81
(1H,s) 8.20(1H,d,J=8.8Hz)

【０３０９】実施例44 構造式

【０３１０】

【化１０１】

【０３１１】で表される化合物の製造。

【０３１２】実施例19に記載の手順と同様な手順によ
り、ただし２−エチル−６−クロロベンゾチアゾールの
代りに２−メチル−６−クロロベンゾチアゾールを使用
して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。

【０３１３】状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 3.43(1H,d,J=15.2Hz) 3.88(1H,d,J=15.2Hz) 4.65(1H,d,
J=14.2Hz) 4.70(1H,d,J=14.2Hz) 6.03(1H,s) 6.69-6.74(1H,m) 6.7
6-6.81(1H,m) 7.40(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz) 7.42-7.50(1H,m) 7.75(1H.
dd,J=2.0Hz) 7.82(1H,d,J=8.8Hz) 7.85(1H,s) 8.18(1H,s)

【０３１４】実施例45 構造式

【０３１５】

【化１０２】

【０３１６】で表される化合物の製造。

【０３１７】実施例44に記載の手順と同様な手順によ
り、ただし２−メチル−６−クロロベンゾチアゾールの
代りに２−メチル−６−シアノベンゾチアゾールを使用
して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。

【０３１８】ｍｐ：176-178 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃ 3.52(1H,d,J=15.4Hz) 3.95(1H,d,J=15.4Hz) 4.69(2H,s)
5.87(1H,s) 6.71-6.82(2H,m) 7.51-7.45(1H,m) 7.69(1H,dd,J=1.6H
z,8.6Hz) 7.86(1H,s) 7.99(1H,dd,J=0.4Hz,8.6Hz) 8.13(1H,dd,J=
0.4Hz,1.6Hz) 8.15(1H,s)

【０３１９】実施例46 構造式

【０３２０】

【化１０３】

【０３２１】で表される化合物の製造。

【０３２２】実施例40に記載の手順と同様な手順によ
り、ただし２−エチル−６−クロロ−７−アザベンゾチ
アゾールの代りに２−メチル−６−クロロ−７−アザベ
ンゾチアゾールを使用して目的物を得た。この化合物の
物性を下記に示す。

【０３２３】ｍｐ：145-147 ℃(MeOH) ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃) 3.47(1H,d,J=15.2Hz) 3.90(1H,d,J=15.2Hz) 4.69(2H,s)
5.76(1H,s) 6.70-6.83(2H,m) 7.39(1H,d,J=8.4Hz) 7.42-7.49(1H,m)
7.86(1H,s) 8.08(1H,d,J=8.4Hz) 8.13(1H,z)

【０３２４】実施例47 構造式

【０３２５】

【化１０４】

【０３２６】で表される化合物の製造。

【０３２７】３−ニトロ−４−クロロピリジン塩酸塩(2
038mg)をエタノール(42ml)に溶解し、水硫化ナトリウム
(2148mg)を加え、室温にて40分間攪拌した。この反応混
合物にハイドロサルファイトナトリウム(6.67g) の水溶
液を加え、80℃にて12時間、加熱攪拌した。不溶物を濾
別した後、溶液を濃縮した。これをメタノール−水にて
溶解し、シリカゲルにまぶし減圧乾燥した後（クロロホ
ルム−メタノール ５：１→１：１）にて溶出すると、
３−アミノ−４−メルカプト ピリジン(892mg) が得ら
れた。これに酢酸エチル７mlとモレキュラシーブ４Åを
加え、窒素雰囲気下、20分間加熱還流した。反応混合物
を減圧濃縮し、メタノールに溶解し、シリカゲルに吸着
させた。これをクロロホルム−メタノール＝50：１にて
溶出すると、２−メチル−５−アザベンゾチアゾール59
0mg が得られた。実施例44に記載の手順と同様な手順に
より、ただし２−メチル−６−クロロベンゾチアゾール
の代りに上記２−メチル−５−アザベンゾチアゾールを
使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示
す。

【０３２８】ｍｐ：137-138 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 (CD₃OD) 3.69(1H,d,J=14.8HZ) 4.08(1H,d,J=14.8HZ) 4.77(1H,d,
J=14.4HZ) 4.87(1H,d,J=14.4HZ) 6.71-6.84(1H,m) 6.92-7.04(1H,
m) 7.32-7.46(1H,m) 7.83(1H,s) 7.97(1H,d,J=5.2Hz) 8.37(1H,d,J=5.2Hz) 8.37(1H,s) 9.06(1H,s)

【０３２９】実施例48 構造式

【０３３０】

【化１０５】

【０３３１】で表される化合物の製造。

【０３３２】アジ化ナトリウム(2301mg)をジメチルスル
ホキシド(60ml)に溶解し、この中に２−ブロモ−4'−チ
オメチルアセトフェノン(3000mg)を加え、室温にて20分
間攪拌した。反応混合物を200ml の氷水に開け、酢酸エ
チル(200ml×５) にて抽出し無水硫酸マグネシウムにて
乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン→ヘキサン−酢酸エチル８：1)にて精製
すると２−アジド−4'−チオメチルアセトフェノン(215
5mg)が得られた。47mlのテトラヒドロフラン中にてジイ
ソプロピルアミン(1.75ml)とｎ−ブチルリチウムの1.6M
ヘキサン溶液(7.8ml) とから氷冷下に発生させたリチウ
ムジイソプロピルアミン溶液を−78℃に冷却した後、こ
れに２−アジド−4'−チオメチルアセトフェノン(2155m
g)のテトラヒドロフラン溶液(19ml)を５分間かけて、滴
下し、−78℃にて１時間攪拌した。次にプロピオニルク
ロリド(1.81ml)を滴下し、−78℃にて10分間、放置し、
そのまま室温に昇温し、室温にて10分間攪拌した。反応
混合物を氷水にあけ、エーテルにて(300ml×３) 抽出
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)により精製
すると２−アジド−１−（4'−チオメチルフェニル）ビ
ニルプロピオナート(1.98g) が得られた。これをシクロ
ヘキサン(38ml)に溶解し、亜リン酸エステルを加え、窒
素雰囲気下、室温にて１時間攪拌し、その後90℃にて20
時間加熱攪拌した。反応混合物をそのままシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エ
チル30：1)により精製すると２−エチル−５−(4−チオ
メチルフェニル）オキサゾール(630mg) が得られた。こ
れを２−エチル−６−クロロ−ベンゾチアゾールの代わ
りに使用して実施例19に記載の手順と同様な手順により
目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。

【０３３３】状態：油状 ＮＭＲ：δ 溶媒 （CDCl₃) 1.55(3H,d,J=8.0Hz) 2.50(3H,s) 3.88(1H,q,J=8.0Hz)
4.69(1H,d,J=13.3Hz) 4.98(1H,d,J=13.3Hz) 5.56(1H,brs) 6.60-6.72(2H,m)
7.20-7.26(2H,m) 7.22-7.34(1H,m) 7.27(1H,s) 7.33-7.38(2H,m) 7.70(1
H,s) 8.30(1H,s)

【０３３４】実施例49 構造式

【０３３５】

【化１０６】

【０３３６】の化合物の製造。

【０３３７】実施例48の生成物(77mg)をジクロロメタン
(6.0ml) に溶解し、氷冷下、メタクロロ過安息香酸(156
mg) を加え、室温に昇温後、１時間攪拌した。反応混合
物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、ジクロロメタン10mlを加え分液し
た。水層はさらにジクロロメタン (10ml×２) にて抽出
し、有機層をあわせ、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−
酢酸エチル４：１→ジクロロメタン−メタノール10：
１）により精製すると目的化合物(54mg)が得られた。こ
の化合物の物性を下記に示す。

【０３３８】状態：油状 ＮＭＲ：δ 溶媒 （CDCl₃) 1.60(3H,d,J=7.2Hz) 3.07(3H,s) 3.91(1H,q,J=7.1Hz)
4.71(1H,d,J=14.1Hz) 5.00(1H,d,J=14.1Hz) 5.40-5.50(1H,brs) 6.62-6.72(2
H,m) 7.26-7.33(1H,m) 7.31(1H,s) 7.60-7.64(2H,m) 7.73(1H,s) 7.92-7.97(2
H,m) 8.05(1H,s) MS: m/e FAB 475(MH⁺ )

【０３３９】実施例50 構造式

【０３４０】

【化１０７】

【０３４１】で表される化合物及びそのジアステレオマ
ーの製造。

【０３４２】２−エチル−４−シアノ−５−トリメチル
シリルチアゾール(1.58g) の10mlテトラヒドロフラン溶
液を、リチウムジイソプロピルアミドの20mlテトラヒド
ロフラン溶液（ジイソプロピルアミン1.40mlとブチルリ
チウム（1.6Mヘキサン溶液）3.2ml より調製）に−65℃
にて滴下した。次いで(1H-1,2,4-トリアゾール−１−イ
ル）−2,4 −ジフルオロフェニルアセトフェノンの10ml
テトラヒドロフラン溶液を−65℃にて滴下した。 1.5時
間かくはんしたのち塩化アンモニウム水溶液を加え、酢
酸エチルと水とで分液した。有機層を水洗、乾燥し、溶
媒を留去した。残渣を20mlのテトラヒドロフランに溶解
し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒド
ロフラン溶液(1.0M)20mlを加えて室温にて１時間かくは
んした。酢酸エチルと水とで分液後有機層を水洗、乾
燥、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝ 200：１）に
て精製し、単一のジアステレオマー化合物（Ｉ）(464m
g) を得た。もう一方のジアステレオマーと(1H-1,2,4-
トリアゾール−１−イル）−2,4 −ジフルオロアセトフ
ェノンを含む分画はメタノール中水素化ホウ素ナトリウ
ムで処理した後シリカゲルカラム分離し、もう一方のジ
アステレオマー化合物（II）564mg を得た。これらの化
合物の物性を下記に示す。

【０３４３】（Ｉ） ｍｐ：198-205 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 （CDCl₃) 1.20(3H,d,J=7.1Hz) 4.06(1H,q,J=14.4Hz) 4.08(1H,q,J
=7.1Hz) 4.96(1H,d,J=14.4Hz) 5.41(1H,s) 6.77-6.83(2H,m) 7.4
2-7.49(1H,m) 7.75(1H,s) 7.80(1H,s) 8.05(1H,s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 362

【０３４４】（II） ｍｐ：191-194 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 （CDCl₃) 1.61(3H,d,J=7.1Hz) 4.08(1H,q,J=7.1Hz) 4.66(1H,d,J=
14.0Hz) 4.98(1H,d,J=14.0Hz) 5.37(1H,s) 6.58-6.70(2H,m) 7.1
2-7.18(1H,m) 7.75(1H,s) 7.79(1H,s) 7.97(1H,s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 362

【０３４５】実施例51 構造式

【０３４６】

【化１０８】

【０３４７】で表される化合物の製造。

【０３４８】実施例50により製造された化合物150mg を
Ｎ−メチル−ピロリドン２mlに溶解させNaN₃ 54mg, Et
₃N・HCl 115mg を加え油浴外温100 ℃で５時間加熱し
た。反応液に水を加えAcOEt で３回抽出し、水、飽和Na
Cl水で洗浄 MgSO₄乾燥後AcOEtを留去した。残渣にアセ
トン２ml、EtOH４ml H₂O 10ml を加え1NHCl 水溶液でpH
３に調整し放置すると固体が析出した。濾取してIPE で
洗浄すると目的物82mgが得られた。この化合物の物性を
下記に示す。

【０３４９】状態：固体 ＮＭＲ：δ （DMSO-d⁶) 1.13(3H,d,J=7.0Hz) 4.11-4.14(1H,m) 4.34(1H,d,J=14.
2Hz) 4.80(1H,d,J=14.2Hz) 6.16(1H,s) 6.93-6.98(1H,m) 7.18-7.24(1H,m) 7.28-7.33(1H,m) 7.61(1H,s) 8.22(1
H,s) 8.45(1H,br-s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 405

【０３５０】実施例52 構造式

【０３５１】

【化１０９】

【０３５２】で表される化合物の製造。

【０３５３】実施例51により得られた化合物80mgを DMF
１mlに溶解させ、CsCO₃ 65mgを加え油浴外温60℃で30分
加熱しさらにCH₃I 0.02ml を加え室温で30分攪拌した。
反応液にH₂O を加えAcOEt で抽出H₂O, NaCl 水溶液で洗
浄、MgSO₄ 乾燥後AcOEt を留去した。得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー(SiO₂ 20g 、CH₂Cl₂、次いでCH
₂Cl₂中１％MeOH溶液、CH₂Cl₂中２％MeOH溶液）で精製す
ると目的物が58mg得られた。この化合物の物性を下記に
示す。

【０３５４】状態：固体 ＮＭＲ：δ （CDCl₃) 1.22(0.9H,d,J=7.1Hz) 1.25(2.1H,d,J=7.1Hz) 4.08-4.2
1(2H,m) 4.45(0.9H,s) 4.49(2.1H,s) 4.95(0.7H,d,J=14.2Hz) 5.00(0.3H,d,J=14.8Hz) 5.40(0.7H,s) 5.53(0.3H,s) 6.76-6.84(2H,m) 7.45-7.52(1H,m) 7.72(0.3H,s) 7.75
(0.7H,s) 7.78(0.7H,s) 7.81(0.3H,s) 8.14(0.3H,s) 8.35(0.7H,
s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 419

【０３５５】実施例53 構造式

【０３５６】

【化１１０】

【０３５７】で表される化合物（Ｉ）及びそのジアステ
レオマーの化合物（II）の製造。

【０３５８】実施例50に記載の手順と同様な手順によ
り、ただし２−エチル−４−シアノ−５−トリメチルシ
リルチアゾールの代りに２−エチル−４−（４′−フル
オロフェニル）−５−トリメチルシリルチアゾールを使
用してそれぞれの目的物を得た。これらの化合物の物性
を下記に示す。

【０３５９】（Ｉ） ｍｐ：122-124 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 1.67(3H,d,J=7.0Hz) 4.09(1H,q,J=7.0Hz)4.73(1H,d,J=1
3.8Hz) 4.93(1H,d,J=13.8Hz) 6.14(1H,d,J=1.7Hz) 6.48-6.54(1
H,m) 6.66-6.73(1H,m) 7.06-7.12(3H,m) 7.67(1H,s) 7.71-7.
74(2H,m) 8.05(1H,s)

【０３６０】（II） ｍｐ：87-89 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 1.23(3H,d,J=7.1Hz) 4.06(1H,q,J=7.1Hz) 4.28(1H,d,J=
14.4Hz) 4.89(1H,d,J=14.4Hz) 6.04(1H,s) 6.77-6.85(2H,m) 7.1
3-7.17(1H,m) 7.41(1H,s) 7.47-7.55(1H,m) 7.67(1H,s) 7.85-7.92(2
H,m) 7.90(1H,s)

【０３６１】実施例54 構造式

【０３６２】

【化１１１】

【０３６３】で表される化合物（Ｉ）及びそのジアステ
レオマーの化合物（II）の製造。

【０３６４】実施例50に記載の手順と同様な手順によ
り、ただし２−エチル−４−シアノ−５−トリメチルシ
リルチアゾールの代りに２−エチル−４−（４′−クロ
ロフェニル）−５−トリメチルシリルチアゾールを使用
してそれぞれの目的物を得た。これらの化合物の物性を
下記に示す。

【０３６５】（Ｉ） ｍｐ：132-133 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 1.67(3H,d,J=7.0Hz) 4.10(1H,q,J=7.0Hz) 4.73(1H,d,J=
13.9Hz) 4.93(1H,d,J=13.9Hz) 6.09(1H,s) 6.46-6.55(2H,m) 7.6
5-6.73(1H,m) 7.05-7.13(1H,m) 7.17(1H,s) 7.35-7.40(2H,m) 7.65-7.
70(2H,m) 8.04(1H,s)

【０３６６】（II） ｍｐ：162-164 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃) 1.23(3H,d,J=7.1Hz) 4.06(1H,q,J=7.1Hz) 4.27(1H,d,J=
14.4Hz) 4.89(1H,d,J=14.4Hz) 5.97(1H,s) 6.76-6.85(2H,m) 7.4
0-7.55(4H,m) 7.67(1H,s) 7.72-7.77(2H,m) 7.89(1H,s)

【０３６７】実施例55 構造式

【０３６８】

【化１１２】

【０３６９】で表される化合物の製造。

【０３７０】実施例50に記載の手順と同様な手順によ
り、ただし２−エチル−４−シアノ−５−トリメチルシ
リルチアゾールの代りに２−メチル−４−シアノ−５−
トリメチルシリルチアゾールを使用して目的物を得た。
この化合物の物性を下記に示す。

【０３７１】状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒 （CDCl₃) 3.44(1H,d,J=15.0Hz) 3.81(1H,d,J=15.0Hz) 4.58(1H,d,
J=14.2Hz) 4.74(1H,d,J=14.2Hz) 5.48(1H,s) 6.74-6.82(2H,m) 7.4
0-7.46(1H,m) 7.85(1H,s) 7.87(1H,s) 8.07(1H,s) ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝ 348

【０３７２】実施例56 構造式

【０３７３】

【化１１３】

【０３７４】で表される化合物の製造。

【０３７５】実施例50に記載の手順と同様な手順によ
り、ただし２−エチル−４−シアノ−５−トリメチルシ
リルチアゾールの代りに２−メチル−４−（４′−クロ
ロフェニル）−５−トリメチルシリルチアゾールを使用
して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。

【０３７６】状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒 （CDCl₃) 3.34(1H,d,J=15.3Hz) 3.85(1H,d,J=15.3Hz) 4.62(1H,d,
J=14.2Hz) 4.71(1H,d,J=14.2Hz) 6.21(1H,s) 6.69-6.83(2H,m) 7.2
7(1H,s) 7.36-7.46(3H,m) 7.68-7.73(2H,m) 7.85(1H,s) 8.20(1
H,s)

【０３７７】実施例57 構造式

【０３７８】

【化１１４】

【０３７９】で表される化合物の製造。

【０３８０】AlCl₃(5.88g)のCH₂Cl₂(50ml)懸濁液にジフ
ルオロベンゼン(5.77g) を加え、次に２−（４−シアノ
フェニル）アセチルクロリド(5.28g) のCH₂Cl₂(30ml)溶
液を滴下した。６時間加熱還流の後氷水を加えCHCl₃ に
て抽出される生成物をカラムクロマトグラフィー(Si
O₂ ）に付し、CH₂Cl₂ −ヘキサン（１：１）にて溶出
し化合物４−（２−(2,4−ジフルオロフェニル) −２−
オキソ）エチルベンゾニトリル(2.45g) を得た。

【０３８１】この化合物(1.2g)のEtOH(12ml)溶液に50％
NaOH(0.67g) を加え、つづいてMeI(0.46ml) を滴下し、
室温にて４時間かくはんした。酢酸エチルを加え水洗の
後、有機層を留去して得られる残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(SiO₂,ヘキサン−CH₂Cl₂＝３：１→１：１）に
て精製し、化合物４−（２−(2,4−ジフルオロフェニ
ル) −１−メチル−２−オキソ）エチルベンゾニトリル
0.5gを得た。

【０３８２】1.0M TMSCH₂MgClエーテル溶液(3.9ml) を
−78°に冷却し、前記化合物(0.5g)のエーテル (５ml)
溶液を滴下後、０℃まで昇温し、10分間かくはんした。
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、AcOEt で抽出し有
機層を乾固させ、CH₂Cl₂(10ml)及びBF₃-OEt₂(0.24ml)を
０°にて加え、同温にて 1.5時間かくはんした。AcOEt
を加え、NaHCO₃水溶液、飽和食塩水で洗浄の後、溶媒を
留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO₂,
ヘキサン−CH₂Cl₂３：１→１：１）にて精製し、化合物
４−（２−(2,4−ジフルオロフェニル）−１−メチル−
２−プロペニルベンゾニトリル(0.2g)を得た。

【０３８３】この化合物(200mg) のクロロホルム (４m
l) 溶液に氷冷下メタクロロ過安息香酸(490mg) を加え
一夜放置した。反応液を希Na₂CO₃、つづいて水で洗浄の
後、有機層を留去して得られた残渣に DMF５mlを加え、
これを 1,2,4−トリアゾール(272mg) 及び60％ NaH(141
mg) より調製される1,２,4−トリアゾールナトリウム塩
の DMF（３ml）溶液に加えた。90℃にて２時間反応の
後、酢酸エチルを加え、水洗の後、溶媒を留去して得ら
れる残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO₂ 、ヘキサン
−酢酸エチル１：１→１：２）に付し目的化合物50mgを
得た。この化合物の物性を下記に示す。

【０３８４】ｍｐ：208-209 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 （CDCl₃) 1.13(3H,t,J=7.1Hz) 3.38(1H,q,J=7.1Hz) 3.79(1H,d,J=
14.5Hz) 4.79(1H,d,J=14.5Hz) 4.98(1H,d,J=1.5Hz) 6.74-6.81(2
H,m) 7.44-7.51(1H,m) 7.64(2H,dJ=8.4Hz) 7.67(2H,d,J=8.4Hz) 7.72(1H,s) 7.
75(1H,s)

【０３８５】実施例58 構造式Ａ

【０３８６】

【化１１５】

【０３８７】の化合物及び構造式Ｂ

【０３８８】

【化１１６】

【０３８９】の化合物の製造。

【０３９０】ｉ) 実施例57の化合物(625mg) をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド (２ml) に溶解し、NaN₃(345mg)
及びEt₃N・HCl(731mg)と共に 100°にて７時間加熱し
た。不溶物を濾去の後、溶媒を減圧留去して得られる残
渣に少量のエタノールを加え、水を添加した後、HCl に
てpH２に調整し、析出する固体を濾取、水洗の後、乾燥
した。収量539mg 。

【０３９１】ii) 上記固体(514mg) をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド (５ml) に溶解し、Cs₂CO₃ (422mg)及びMe
I(0.089ml)を加え室温にて４時間攪拌した。酢酸エチル
を加え、有機層を３回水洗の後、溶媒を留去し、残渣を
カラムクロマトグラフィー(SiO₂, CH₂Cl₂ →CH₂Cl₂：Et
OAc ４：１）で精製し構造式Ａの化合物(333mg)及び構
造式Ｂの化合物(93mg)を得た。それらの化合物の物性を
下記に示す。

【０３９２】Ａ ｍｐ：216-218 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 （CDCl₃) 1.17(3H,t,J=7.0Hz) 3.39(1H,q,J=7.0Hz) 3.89(1H,d,J=
14.3Hz) 4.41(3H,s) 4.83(1H,d,J=14.3Hz) 4.83(1H,d,J=1.5Hz) 6.74-6.81(2H,m) 7.44-7.54(1H,m) 7.64(2H,d,J=8.4Hz)
7.71(1H,s) 7.75(1H,s) 8.14(2H,d,J=8.4Hz)

【０３９２】Ｂ ｍｐ：169-171 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 （CDCl₃) 1.17(3H,d,J=7.1Hz) 3.42(1H,q,J=7.1Hz) 3.88(1H,d,J=
14.1Hz) 4.22(3H,s) 4.83(1H,d,J=14.1Hz) 4.95(1H,d,J=1.5Hz) 6.75-6.82(2H,m) 7.44-7.55(1H,m) 7.70-7.78(6H,m)

【０３９３】実施例59 構造式

【０３９３】

【化１１７】

【０３９４】で表される化合物Ａ及びそのジアステレオ
マーの化合物Ｂの製造。

【０３９５】実施例57に記載の手順と同様な手順によ
り、ただし２−（４シアノフェニル）アセチルクロリド
の代りに２−（４−(1,2,3−トリアゾール−２−イル)
フェニル）アセチルクロリドを使用して目的物を得た。
これらの化合物の物性を下記に示す。

【０３９６】Ａ ｍｐ：198-199 ℃ ＮＭＲ：δ 溶媒 （CDCl₃) 1.16(3H,d,J=7.1Hz) 3.39(1H,q,J=7.1Hz) 3.89(1H,d,J=
14.1Hz) 4.83(1H,d,J=14.1Hz) 4.85(1H,s) 6.72-6.80(2H,m) 7.4
4-7.55(1H,m) 7.64(2H,d,J=8.6Hz) 7.72(1H,s) 7.76(1H,s) 7.83(2H,
s) 8.08(2H,d,J=8.6Hz)

【０３９７】Ｂ 状態：固体 ＮＭＲ：δ 溶媒 （CDCl₃) 1.58(3H,d,J=7.0Hz) 3.46(1H,q,J=7.0Hz) 4.67(1H,d,J=
13.9Hz) 4.85(1H,d,J=1.3Hz) 5.03(1H,d,J=13.9Hz) 6.42-6.48(1
H,m) 6.61-6.67(1H,m) 6.93-6.99(1H,m) 7.14(2H,brd,J=8.6H
z) 7.75(2H,s) 7.76(1H,s) 7.80(2H,brd,J=8.6Hz) 7.86(1H,s)

【０３９８】実験例 ＩＣＲ系のマウス各５匹から成る群に、カンジダ・アル
ビカンスＭＣＹ８６２２株（２×１０⁶ ｃｆｕ／マウ
ス）を経尾静脈感染させた。１時間経過後、マウス１Kg
当り、第１表に示した化合物の２.5mgまたは１０mgを経
口投与した。７日間観察し、平均生存日数を算出して、
生体内（イン・ビボ）抗真菌活性の指標とした。

【０３９９】

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】 で第１表を構成する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ０７Ｄ 403/06 403/10 403/10 417/06 417/06 417/14 417/14 513/04 513/04 (72)発明者 塚田 格 茨城県つくば市稲荷前９−７つくばね第 ２寮406 (72)発明者 柳澤 学 茨城県つくば市天久保２−23−５メゾン 学園302 (72)発明者 豊澤 逸生 茨城県つくば市上広岡527−63 (56)参考文献 特開 昭59−137470（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−104583（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開321211（ＥＰ，Ａ １) 欧州特許出願公開47594（ＥＰ，Ａ１) 国際公開92／017474（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 249/08 C07D 403/06 C07D 403/10 C07D 417/06 C07D 417/14 C07D 513/04 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (14)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 〔式中Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ同一又は異なるハロゲン
   原子若しくは水素原子を意味し、Ｒ^３は水素原子又は低
   級アルキル基を意味し、ｒ及びｍはそれぞれ同一でも異
   なってもよく０又は１を意味し、ＡはＮを意味し、Ｗは
   チアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾチアゾール
   −Ｎ−オキシド環、７−アザベンゾチアゾール環、５−
   アザベンゾチアゾール環、オキサゾール環又はベンゼン
   環を意味し、Ｘは１又は２個の置換基を有していてもよ
   いベンゼン環、１又は２個の置換基を有していてもよい
   チアゾール環、１又は２個の置換基を有していてもよい
   イミダゾール環、１又は２個の置換基を有していてもよ
   いトリアゾール環、１又は２個の置換基を有していても
   よいテトラゾール環、１又は２個の置換基を有していて
   もよいピリジン環、１又は２個の置換基を有していても
   よいオキサゾール環、１又は２個の置換基を有していて
   もよいアルカンジイル基又は１又は２個の置換基を有し
   ていてもよいアルケンジイル基を意味し、Ｙは式−Ｓ
   −、＞ＳＯ、＞ＳＯ_２、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−、
   ＞Ｎ−Ｒ^６、＞Ｃ＝Ｎ−ＯＲ^６又は−（ＣＨ_２）_ｊ−
   （ここにＲ^６は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
   またｊは１〜４の整数を意味する）で示される基を意味
   し、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハ
   ロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン
   化低級アルコキシ基、水酸基、チオール基、ニトロ基、
   シアノ基、低級アルカノイル基、１個以上の置換基を有
   していてもよいフェニル基、１個以上の置換基を有して
   いてもよいフェノキシ基、１個以上の置換基を有してい
   てもよいイミダゾリル基、１個以上の置換基を有してい
   てもよいトリアゾリル基、１個以上の置換基を有してい
   てもよいテトラゾリル基又は式−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８（ここ
   にＲ^７及びＲ^８は同一又は異なって、それぞれ水素原子
   又は低級アルキル基を意味する）で示される基を意味す
   る。ただし、ｒ＝０のとき、 （１）ｍ＝０であり、かつＲ^３がメチル基であり、かつ
   Ｗがチアゾール環又はオキサゾール環であり、かつＺが
   水素原子である場合、 （２）ｍ＝０であり、かつＲ^３が水素原子であり、かつ
   Ｗがベンゼン環であり、かつＺが水素原子、ハロゲン原
   子又はｔ−ブチル基である場合 （３）Ｒ^３がメチル基であり、かつＷがベンゼン環であ
   り、かつＺが水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリ
   フルオロメチル基、メトキシ基又はジフルオロメトキシ
   基である場合を除く〕で表される化合物又はその酸付加
   塩。
2. 【請求項２】Ｒ^１及びＲ^２がフッ素原子である請求項１
   記載の化合物又はその酸付加塩。
3. 【請求項３】Ｗがチアゾール環、ベンゾチアゾール環、
   ７−アザベンゾチアゾール環又はベンゼン環である請求
   項１又は２記載の化合物又はその酸付加塩。
4. 【請求項４】一般式（１） 【化２】 〔式中Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ同一又は異なるハロゲン
   原子若しくは水素原子を意味し、Ｒ^３は水素原子又は低
   級アルキル基を意味し、ｒ及びｍはそれぞれ同一でも異
   なってもよく０又は１を意味し、ＡはＮを意味し、Ｗは
   チアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾチアゾール
   −Ｎ−オキシド環、７−アザベンゾチアゾール環、５−
   アザベンゾチアゾール環、オキサゾール環又はベンゼン
   環を意味し、Ｘは１又は２個の置換基を有していてもよ
   いベンゼン環、１又は２個の置換基を有していてもよい
   チアゾール環、１又は２個の置換基を有していてもよい
   イミダゾール環、１又は２個の置換基を有していてもよ
   いトリアゾール環、１又は２個の置換基を有していても
   よいテトラゾール環、１又は２個の置換基を有していて
   もよいピリジン環、１又は２個の置換基を有していても
   よいオキサゾール環、１又は２個の置換基を有していて
   もよいアルカンジイル基又は１又は２個の置換基を有し
   ていてもよいアルケンジイル基を意味し、Ｙは式−Ｓ
   −、＞ＳＯ、＞ＳＯ_２、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−、
   ＞Ｎ−Ｒ^６、＞Ｃ＝Ｎ−ＯＲ^６又は−（ＣＨ_２）_ｊ−
   （ここにＲ^６は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
   またｊは１〜４の整数を意味する）で示される基を意味
   し、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハ
   ロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン
   化低級アルコキシ基、水酸基、チオール基、ニトロ基、
   シアノ基、低級アルカノイル基、１個以上の置換基を有
   していてもよいフェニル基、１個以上の置換基を有して
   いてもよいフェノキシ基、１個以上の置換基を有してい
   てもよいイミダゾリル基、１個以上の置換基を有してい
   てもよいトリアゾリル基、１個以上の置換基を有してい
   てもよいテトラゾリル基又は式−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８（ここ
   にＲ^７及びＲ^８は同一又は異なって、それぞれ水素原子
   又は低級アルキル基を意味する）で示される基を意味す
   る。ただし、ｒ＝０のとき、 （１）ｍ＝０であり、かつＲ^３がメチル基であり、かつ
   Ｗがチアゾール環又はオキサゾール環であり、かつＺが
   水素原子である場合、 （２）ｍ＝０であり、かつＲ^３が水素原子であり、かつ
   Ｗがベンゼン環であり、かつＺが水素原子、ハロゲン原
   子又はｔ−ブチル基である場合 （３）Ｒ^３がメチル基であり、かつＷがベンゼン環であ
   り、かつＺが水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリ
   フルオロメチル基、メトキシ基又はジフルオロメトキシ
   基である場合を除く〕で表される化合物又はその酸付加
   塩と、製薬的に許容し得る塩とよりなる、抗真菌剤であ
   る医薬組成物。
5. 【請求項５】Ｒ^１及びＲ^２がフッ素原子である請求項４
   記載の化合物又はその酸付加塩と、製薬的に許容し得る
   塩とよりなる、抗真菌剤である医薬組成物。
6. 【請求項６】Ｗがチアゾール環、ベンゾチアゾール環、
   ７−アザベンゾチアゾール環又はベンゼン環である請求
   項４又は５記載の化合物又はその酸付加塩と、製薬的に
   許容し得る塩とよりなる、抗真菌剤である医薬組成物。
7. 【請求項７】それぞれが構造式 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 を有する化合物又はその酸付加塩と、製薬的に許容し得
   る塩とよりなる、抗真菌剤である医薬組成物。
8. 【請求項８】それぞれが構造式 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 を有する化合物又はその酸付加塩。
9. 【請求項９】光学活性な（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４
   −ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−
   １，２，４−トリアゾール−１−イル）メチルオキシラ
   ンとジエチルアルミニウムシアニドとを反応させること
   を特徴とする光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４
   −ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル
   −４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
   ブチロニトリルの製造方法。
10. 【請求項１０】光学活性な（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，
    ４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−
    １，２，４−トリアゾール−１−イル）メチルオキシラ
    ンとイッテルビウムシアニドとを反応させることを特徴
    とする光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフ
    ルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−
    （１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチロ
    ニトリルの製造方法。
11. 【請求項１１】式： 【化２７】 （式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は請求項１において定
    義したとおりである）で表される化合物と、式： 【化２８】 （式中、ＨａｌはＢｒ又はＣｌであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｒ
    及びｍは請求項１において定義したとおりである）で表
    される化合物とを反応させることを特徴とする式： 【化２９】 （式中、Ｗは置換されたチアゾール環であり、Ａ、
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｒ及びｍは上記に定義
    したとおりである）で表される化合物又はその酸付加塩
    の製造方法。
12. 【請求項１２】式： 【化３０】 （式中、Ａ、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１において定義した
    とおりである）で表される化合物と、式： 【化３１】 （式中、Ｄは置換された、又は非置換の窒素含有５員へ
    テロ環もしくはその縮合環より成る基であり、ＺはＨ又
    はＣＨ_３である）で表される化合物とを反応させること
    を特徴とする式： 【化３２】 （式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｒ及びｍ
    は請求項１において定義したとおりであり、Ｗは置換さ
    れた、又は非置換の窒素含有５員ヘテロ環もしくはその
    縮合環より成る基である）で表される化合物又はその酸
    付加塩の製造方法。
13. 【請求項１３】式： 【化３３】 （式中、Ａ、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１において定義した
    とおりである）で表される化合物と、式： 【化３４】 （式中、Ｒ^３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｒ及びｍは請求項１におい
    て定義したとおりである）で表される化合物とを反応さ
    せて式： 【化３５】 （式中Ｗは置換された、又は非置換のヘテロ環もしくは
    その縮合環より成る基であり、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、
    Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｒ及びｍは上記に定義したとおりである）
    で表される化合物又はその酸付加塩を製造する方法。
14. 【請求項１４】式： 【化３６】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｒ及びｍ
    は請求項１において定義したとおりである）で表される
    化合物と、メタクロロ過安息香酸次いで１，２，４−ト
    リアゾールナトリウム塩又は１，３−イミダゾールナト
    リウム塩とを反応させることを特徴とする式： 【化３７】 （式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｒ及
    びｍは上記に定義したとおりである）で表される化合物
    又はその酸付加塩の製造方法。