JP3635686B2

JP3635686B2 - 抗真菌剤及びその製造方法

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Publication number: JP3635686B2
Application number: JP20820394A
Authority: JP
Inventors: 俊彦内藤; 桂畑; 由美子加来; 明彦鶴岡; 格塚田; 学柳澤; 逸生豊澤
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1994-08-10
Filing date: 1994-08-10
Publication date: 2005-04-06
Anticipated expiration: 2020-04-06
Also published as: JPH0853426A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗真菌剤に関する。詳しくは、本発明は皮膚真菌症や、内臓真菌症などの治療に対して有効な抗真菌剤に関する。更に詳しくは、本発明は、抗真菌剤として有用な窒素含有５員ヘテロ環又はその縮合環系の化合物及びその酸付加塩に関する。本発明は、また、このような化合物及びその酸付加塩の製法、並びに該化合物とそれに対して製薬的に許容し得る塩とより成る医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗真菌剤の分野では、従来、例えば深在性の真菌症の治療にはアムホテリンＢなどが使用されて来たが、最近ではアゾール系の合成抗真菌剤が開発されるに至った。しかしながら、これらアゾール系の薬剤においても、免疫機能の減弱した患者ではその効果の点で、更に優れた抗真菌剤の出現が切望されている。
【０００３】
アゾール系の合成抗真菌剤として、例えば特開昭５７−７０８８５号公報にはトリアゾール化合物が開示されている。また、特開昭６０−２２４６８９号公報には、（1,２,4−トリアゾール−１−イル）−メチル−カルビノール誘導体が開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来の抗真菌剤よりも優れた効果を有し、安全性の高い抗真菌剤を提供しようとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は鋭意研究の結果、式（Ｉ）
【０００６】
【化３２】

【０００７】
〔式中Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ同一又は異なるハロゲン原子若しくは水素原子を意味し、Ｒ³は水素原子又は低級アルキル基を意味し、ｒ及びｍはそれぞれ同一でも異なってもよく０又は１を意味し、ＡはＮ又はＣＨを意味し、Ｗは１以上の置換基を有していてもよく、かつＮ、Ｓ及びＯの内から選ばれるヘテロ原子を１以上有していてもよい芳香環またはその縮合環を意味し、Ｘは１以上の置換基を有していてもよく、かつＮ、Ｓ及びＯの内から選ばれるヘテロ原子を１以上有していてもよい芳香環、１以上の置換基を有していてもよいアルカンジイル基、１以上の置換基を有していてもよいアルケンジイル基又は１以上の置換基を有していてもよいアルキンジイル基を意味し、Ｙは式−Ｓ−、＞ＳＯ、＞ＳＯ₂、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−、＞Ｎ−Ｒ⁶、＞Ｃ＝Ｎ−ＯＲ⁶又は（ＣＨ₂)_j−（ここにＲ⁶は水素原子又は低級アルキル基を意味し、またｊは１〜４の整数を意味する）で示される基を意味し、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、低級アルカノイル基、１以上の置換基を有していてもよいフェニル基、１以上の置換基を有していてもよいフェノキシ基、１以上の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、１以上の置換基を有していてもよいトリアゾリル基、１以上の置換基を有していてもよいテトラゾリル基または１以上の置換基を有していてもよいアミノ基を意味する。ただし、ｒ＝ｍ＝０のとき、Ｗがチアゾール環であり、Ｒ³がメチル基であり、そしてＺが水素原子である場合を除く。〕
【０００８】
で表わされる化合物、又はその酸付加塩が優れた抗真菌性を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
本発明の化合物は、種々の合成ルートによって製造することが出来るが、それらのうちのいくつかを次に例示する。
【００１０】
ルートＩ
式：
【００１１】
【化３３】

【００１２】
（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は先に定義したとおりである）の化合物と式：
【００１３】
【化３４】

【００１４】
（式中ＨａｌはＢｒ又はＣｌであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｒ及びｍは先に定義したとおりである）の化合物とを反応させることにより式：
【００１５】
【化３５】

【００１６】
（式中、Ｗは置換されたチアゾール系より成る基であり、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｒ及びｍは先に定義したとおりである）で表される化合物を得る。
【００１７】
ルートII
式：
【００１８】
【化３６】

【００１９】
（式中、Ａ、Ｒ¹及びＲ²は先に定義したとおりである）の化合物と式：
【００２０】
【化３７】

【００２１】
（式中、Ｄは置換された、又は非置換の窒素含有５員ヘテロ環もしくはその縮合環より成る基であり、ＺはＨ又はＣＨ₃である）の化合物とを反応させることにより式：
【００２２】
【化３８】

【００２３】
（式中、Ｗは置換された、又は非置換の窒素含有５員ヘテロ環もしくはその縮合環であり、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｒ及びｍは先に定義したとおりである）で表される化合物を得る。
【００２４】
ルートIII
式：
【００２５】
【化３９】

【００２６】
（式中、Ａ、Ｒ¹及びＲ²は先に定義したとおりである）の化合物と式：
【００２７】
【化４０】

【００２８】
（式中Ｒ³、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｒ及びｍは先に定義したとおりである。）で表される化合物とを反応させることにより式：
【００２９】
【化４１】

【００３０】
（式中、Ｗは置換された、又は非置換の５員ヘテロ環もしくはその縮合環より成る基であり、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｒ及びｍは先に定義したとおりである）で表される化合物を得る。
【００３１】
ルートIV
式：
【００３２】
【化４２】

【００３３】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｒ及びｍは先に定義したとおりである）の化合物と、メタクロロ過安息香酸、次いで1,２,4−トリアゾールナトリウム塩又は１,3−イミダゾールナトリウム塩とを反応させることにより式：
【００３４】
【化４３】

【００３５】
（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｒ及びｍは先に定義したとおりである）で表される化合物を得る。
【００３６】
本発明の化合物の酸付加塩の酸としては、塩酸、硫酸などのような通常の無機酸ならびに酢酸、クエン酸などのような有機酸を使用することができる。好ましい酸は塩酸及び酢酸である。
【００３７】
本発明で使用し得る溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコールなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、1,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、ギ酸、酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸などの有機酸類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、二硫化炭素などの硫化炭素類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。
【００３８】
本発明に係る化合物或いはその酸付加塩について、これと製薬的に許容し得る塩としては、次のものを例示することが出来る。
【００３９】
すなわち、無機系の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；テトラエチルアンモニウム塩；ベタイン塩などの４級アンモニウム塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；塩酸塩；臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩が挙げられる。
【００４０】
また、有機系の塩としては、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩、アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミン塩などが挙げられる。
【００４１】
実施例
次に製造例、実施例及び実験例を掲げて本発明を更に具体的に説明する。但し、本発明はこれらの製造例実施例及び実験例のみに限定されるものではない。
【００４２】
製造例１
原料１の製造
（２Ｓ,3Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）ブチロニトリル
【００４３】
構造式
【化４４】

【００４４】
光学活性な（２Ｒ,3Ｓ）−２−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）メチルオキシラン５ｇ（２０.0mmol）をトルエン４０mlに溶かした溶液に窒素雰囲気下にジエチルアルミニウムシアニド（１.0Ｍトルエン溶液）８０mlを加え、５０℃で１２時間加熱した。そこに水１０ml、１Ｎ−ＨＣｌ１２０mlを順次滴下し、室温で２時間撹拌した。フロリジルパッドで濾過したのち、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水と飽和食塩水を１：１の比率で混合した液で４回洗浄し、最後に飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、光学活性な（２Ｓ,3Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）ブチロニトリル３.1５ｇを得た（５６.6％）。この生成物の物性を下記に示す。
【００４５】
ｍｐ：181 - 182 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．２９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）
４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）６．７４−６．８２（２Ｈ，ｍ）
７．３９−７．４６（１Ｈ，ｍ）７．８３（１Ｈ，ｓ）７．８４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 279
【００４６】
製造例２
別法による原料１の製造
イッテルビウムクロライド６水和物３８８mg（１mmol）を減圧下１２０℃で６時間放置した。それを窒素雰囲気下テトラヒドロフラン１０mlに懸濁させ、−７８℃に冷却した。そこにｎ−ブチルリチウム（１.6３Ｍヘキサン溶液）１.9mlを滴下し、室温で５分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。そこにトリメチルシリルシアニド０.8mlをゆっくり滴下し、−７８℃で１０分間、次いで室温で５分間撹拌し、−７８℃に冷却した。そこに光学活性な（２Ｒ,3Ｓ）−２−(2,4−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）メチルオキシラン１２８mg（０.5mmol）をテトラヒドロフラン１mlに溶解した溶液を滴下し、室温まで自然昇温させた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテルより再結晶して、光学活性な（２Ｓ,3Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）ブチロニトリル８１mgを得た（５８.2％）。
【００４７】
製造例３
別法による原料１の製造
氷冷したテトラヒドロフラン５０ｍｌを溶液中に、リチウム水素化合物４７８ｍｇ（６０.0ｍｍｏｌ）を加えて懸濁させる。１０分間後に、この懸濁液にアセトンシヤノヒドリン〔（ＣＨ₃)₂Ｃ（ＯＨ）ＣＮ〕５.4ｇ（６３.5ｍｍｏｌ）を滴下して、更に室温で１.5時間撹拌を続けた。これに、光学活性な（２Ｒ,3Ｓ）−２−(2,4−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）メチルオキシラン５ｇ（２０.0ｍｍｏｌ）を加え、７時間還流した。この反応液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、次に水１００ｍｌ及び塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧濃縮した後、ジイソプロピルエーテル５０ｍｌを加えて濾取して光学活性な（２Ｓ,3Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）ブチロニトリル４.2ｇ（７６.0％）を得た。
【００４８】
製造例４
原料２の製造
２−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−チオアミド−１−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールの製造
【００４９】
構造式
【化４５】

【００５０】
製造例１、２又は３において得られた原料１のラセミ体３−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）ブチロニトリル（１４ｇ）にH₂O １４ml，ジチオリン酸Ｏ，Ｏ−ジエチル（７３ml）を加え３０分間加熱還流した。反応液を室温に戻しH₂O を加えてAcOEt で抽出、AcOEt 層を、H₂O 及び飽和NaCl水溶液で洗浄、MgSO₄で乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトフラフィー（SiO₂ 300g CH₂Cl₂、次いでCH₂Cl₂中１％MeOH溶液、次いでCH₂Cl₂中２％MeOH溶液、次いでCH₂Cl₂中３％MeOH溶液) で精製後 CH₂Cl₂-IPE で再結晶すると目的物（８.1ｇ）が得られた。なお原料１のラセミ体の代りに原料１の光学活性体を使用し、同様にして光学活性の原料２を得ることができる。
【００５１】
この生成物の物性を下記に示す。
【００５２】
ｍｐ：１６４〜１６７℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．６９−３．７２（１Ｈ，ｍ）４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）
５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）６．７１−６．８０（２Ｈ，ｍ）７．４２−７．４８（１Ｈ，ｍ）
７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）７．９４（１Ｈ，ｓ）８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 313
【００５３】
製造例５
原料３の製造
２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノンの製造
【００５４】
構造式
【化４６】

【００５５】
4'−シアノアセトフェノン（１０ｇ）を CHCl₃１００mlに溶解させ、４８％HBr を１ml加えた。ここにBr₂(３.7ml）の CHCl₃（１０ml）溶液を室温で滴下した。室温で２時間撹拌後、反応液にH₂O 飽和NaHCO₃水溶液を加え中和した。CHCl₃層をH₂O 飽和NaClで洗浄、MgSO₄乾燥後CHCl₃ を留去した。得られた固体をAcOET-nHexより再結晶すると目的物が（３.4９ｇ）得られた。この生成物の物性を下記に示す。
【００５６】
ｍｐ：８２〜８４℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
４．４４（２Ｈ，ｓ）７．８１−７．８４（２Ｈ，ｍ）８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【００５７】
製造例６
原料４の製造
２−エチル−６−クロロベンゾチアゾールの製造
【００５８】
構造式
【化４７】

【００５９】
２−アミノ−５−クロロチオフェノール（２.6１８ｇ）をＮ−メチルピロリドン（６ml）に溶解し、プロピオニルクロリド（１.5７ml）を加えて１３０℃で１.5時間加熱した。反応液に酢酸エチルと重曹水を加えて分液し、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）し、２−エチル−６−クロロベンゾチアゾール（２.3ｇ）を得た。この生成物の物性を下記に示す。
【００６０】
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ）
７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【００６１】
製造例７
２−エチル−６−（１,2,3−トリアゾール−２−イル）ベンゾチアゾールの製造
【００６２】
構造式
【化４８】

【００６３】
１Ｈ−１,2,3トリアゾール（１0.０ｇ）をジメチルホルムアミド（２８０ml）に溶解し、６０％鉱油分散水素化ナトリウム（５.7９ｇ）を１０分間にわたり、少しずつ加えた。続いて４−フルオロニトロベンゼン（１8.６ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（４０ml）を室温にて滴下し、５０℃にて９時間加熱撹拌した。反応混合物を４００mlの飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、水２００mlを加えた。これを酢酸エチル（４００ml×１、２００ml×２）にて抽出し、酢酸エチル層を水洗し、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１→１：１）にて精製すると、４−（１,2,3−トリアゾール−２−イル）−ニトロベンゼン（１１.5ｇ）が得られた。
【００６４】
４−（１,2,3−トリアゾール−２−イル）−ニトロベンゼン（５.7５ｇ）をエタノール３００mlに溶解し１０％パラジウムー炭素（０.5８ｇ）とヒドラジン−水和物（１５.0ｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物を室温で冷却し、セライト濾過した。濾液を一旦、減圧濃縮し、水５００mlを加え、酢酸エチル（２００ml、１００ml×２）にて抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮すると４−（１,2,3−トリアゾール−２−イル）−アニリン（５.0ｇ）が得られた。このものは、精製することなく、次の反応に用いた。
【００６５】
前反応で得られた４−（１,2,3−トリアゾール−１−イル）−アニリン（５.0ｇ）を酢酸５５mlに溶解し、チオシアン酸アンモニウム（６.0ｇ）を加え、氷冷下、撹拌した。このものに臭素（１.6２ml）の酢酸２０ml溶液を３０分間かけて滴下した。その後、室温まで昇温し、室温にて４時間撹拌した。
【００６６】
反応混合物を氷冷し、濃アンモニア水を滴下し、ｐＨ６に調整した。生じた沈殿物を濾取し、水洗、続いて冷エタノールで洗浄し、減圧乾燥したところ、２−アミノ−６−（１,2,3−トリアゾール−２−イル）ベンゾチアゾール（５.6ｇ）が得られた。
【００６７】
２−アミノ−６−（１,2,3−トリアゾール−２−イル）ベンゾチアゾール（２.8ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ml）に溶解し、亜硝酸イソアミル（８.6６ml）を加え、６５℃にて２０分間加熱撹拌した。反応混合物を１００mlの水にあけ、酢酸エチル（１００ml×３）にて抽出した。有機層を水洗、次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製すると、６−（１,2,3−トリアゾール−２−イル）ベンゾチアゾール（１.1ｇ）が得られた
【００６８】
６−（１,2,3−トリアゾール−２−イル）ベンゾチアゾール（１.1ｇ）をエタノール（９０ml）に懸濁させ、ヒドラジン、一水和物１２mlを加え、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後水２０mlを加え、酢酸を用いて、ｐＨを約７に調整した。酢酸エチルにて３回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮すると、２−アミノ−５−（１,2,3−トリアゾール−２−イル）−チオフェノール（２.3ｇ）が得られた。このものは精製することなく、次の反応に用いた。
【００６９】
２−アミノ−５−(1,2,3−トリアゾール−２−イル）−チオフェノール(2.3ｇ）をＮ−メチルピロリドン(8ml）に溶解し、プロピオニルクロリド(0.4７２ml）を加え、７０℃にて５時間加熱撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル４：１→１：１）にて精製すると目的物２−エチル−６−(1,2,3−トリアゾール−２−イル）ベンゾチアゾール（９４０mg）が得られた。この生成物の物性を下記に示す。
【００７０】
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒（DMSO-d₆)
１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）３．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）７．８３（２Ｈ，ｓ）８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ）
８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ）８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【００７１】
実施例１
構造式
【化４９】

【００７２】
の化合物の製造。
【００７３】
２−（2,4-ジフルオロフェニル）−３−チオアミド−１−（1H-1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（原料２）(156mg) を、EtOH (２ml) に溶解し、２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノン（原料３）(224mg）を加え１時間加熱還流した。反応液をSat.NaHCO₃水溶液で中和しAcOEt で抽出、H₂O.飽和NaCl水溶液で洗浄、MgSO₄乾燥後AcOEt を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO₂20ｇ、CH₂Cl₂、次いでCH₂Cl₂中１％MeOH溶液）で精製後IPE で結晶化すると目的物が(109mg) 得られた。この化合物の物性を下記に示す。
【００７４】
ｍｐ：196-197 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）４．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）
４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）５．７４（１Ｈ，ｓ）６．７８−６．８５（２Ｈ，ｍ）７．４８−７．５４（１Ｈ，ｍ）
７．６４（１Ｈ，ｓ）７．６９（１Ｈ，ｓ）７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）７．８５（１Ｈ，ｓ）８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 438
【００７５】
実施例２
構造式
【００７６】
【化５０】

【００７７】
で表される化合物の製造。
【００７８】
実施例１に記載の手順と同様な手順により、ただし２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノンの代わりに、２−ブロモ−４′−メチルチオアセトフェノンを使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【００７９】
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）２．５４（３Ｈ，ｓ）４．０５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）
４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）６．１３（１Ｈ，ｓ）６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ）７．３３（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
７．４２（１Ｈ，ｓ）７．４６−７．５４（１Ｈ，ｍ）７．６６（１Ｈ，ｓ）７．８２（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．９２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 459
【００８０】
実施例３
構造式
【００８１】
【化５１】

【００８２】
で表わされる化合物の製造。
【００８３】
実施例１に記載の手順と同様な手順により、ただし２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノンの代りに、２−ブロモ−２′，４′−ジフルオロアセトフェノンを使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【００８４】
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）
４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）５．９３（１Ｈ，ｓ）６．７７−６．８３（２Ｈ，ｍ）６．９２−６．９８（１Ｈ，ｍ）
７．００−７．０５（１Ｈ，ｍ）７．４７−７．５４（１Ｈ，ｍ）７．６７（１Ｈ，ｓ）７．６８（１Ｈ，ｓ）７．８８（１Ｈ，ｓ）
８．１３−８．１９（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 449
【００８５】
実施例４
構造式
【００８６】
【化５２】

【００８７】
で表わされる化合物の製造。
【００８８】
実施例１に記載の手順と同様な手順により、ただし２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノンの代りに、２−ブロモ−４′−メチルアセトフェノンを使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【００８９】
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）２．４１（３Ｈ，ｓ）４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）
４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）６．２４（１Ｈ，ｓ）６．７６−６．８４（１Ｈ，ｓ）７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
７．４０（１Ｈ，ｓ）７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ）７．６５（１Ｈ，ｓ）７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）７．９４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 427
【００９０】
実施例５
構造式
【００９１】
【化５３】

【００９２】
で表わされる化合物の製造。
【００９３】
実施例１に記載の手順と同様な手順により、ただし２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノンの代りに、２−ブロモ−４′−メトキシアセトフェノンを使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【００９４】
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．８８（３Ｈ，ｓ）４．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）
４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）６．２４（１Ｈ，ｓ）６．７６−６．８４（２Ｈ，ｍ）７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
７．３２（１Ｈ，ｓ）７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ）７．６５（１Ｈ，ｓ）７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）７．９４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 443
【００９５】
実施例６
構造式
【００９６】
【化５４】

で表わされる化合物の製造。
【００９７】
実施例１に記載の手順と同様な手順により、ただし２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノンの代りに、２−ブロモ−４′−ニトロアセトフェノンを使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【００９８】
ｍｐ：180-182 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）
４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）５．７０（１Ｈ，ｓ）６．７９−６．８５（２Ｈ，ｍ）７．４３−７．５５（１Ｈ，ｍ）
７．７０（１Ｈ，ｓ）７．７１（１Ｈ，ｓ）７．８５（１Ｈ，ｓ）８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 458
【００９９】
実施例７
構造式
【０１００】
【化５５】

【０１０１】
で表わされる化合物の製造。
【０１０２】
60％水素化ナトリウム 1.570ｇをDMF 30mlに懸濁させた溶液に、４−フルオロチオフェノール５ｇを加え、室温で５分間かくはんした。そこに、４′−フルオロアセトフェノン 4.9ｇを加え、80℃で 3.5時間かくはんした。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、ついで飽和食塩水で洗浄し、減圧下で溶媒を留去して、４−フルオロ−４′−アセチルフェニルスルフィド10.008ｇを得た。
【０１０３】
これより製造例５に記載の手順と同様な手順により
構造式
【０１０４】
【化５６】

【０１０５】
で表わされる中間体化合物を製造し、これを２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノンの代りに使用して実施例１に記載の手順と同様な手順により目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０１０６】
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．０５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）
４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）６．０４（１Ｈ，ｓ）６．７６−６．８５（２Ｈ，ｍ）
７．０７（２Ｈ，ｂｒ−ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ）７．３２（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．４４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）
７．４４（２Ｈ，ｂｒ−ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ）７．４５−７．５４（１Ｈ，ｍ）７．６６（１Ｈ，ｓ）
７．８２（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．８９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 539
【０１０７】
実施例８
構造式
【０１０８】
【化５７】

【０１０９】
で表される化合物の製造。
【０１１０】
実施例１の化合物400mg をＮ−メチルピロリドン４mlに溶解させ、NaN₃ 123mg，Et₃N・HCl 260mg を加え、油浴外温 100℃で6.5 時間加熱しさらにNaN₃ 31mg ，Et₃N・HCL 65mgを加え90℃で20時間反応させた。反応液にCH₂Cl₂を加え、塩を濾別し、反応液を留去した。残渣にEtOH，アセトン、H₂O, 1N HCl を加え放置すると、固体が析出した。これを濾取すると目的物が390mg 得られた。この化合物の物性を下記に示す。
【０１１１】
ｍｐ：166-169 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (DMSO-d⁶)
１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）４．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）
４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）６．０８（１Ｈ，ｓ）６．９１−６．９６（１Ｈ，ｍ）７．１８−７．２５（１Ｈ，ｍ）
７．２７−７．３４（１Ｈ，ｍ）７．６２（１Ｈ，ｓ）８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
８．２２（１Ｈ，ｓ）８．２９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 481
【０１１２】
実施例９
構造式
【０１１３】
【化５８】

【０１１４】
で表される化合物の製造。
【０１１５】
実施例１の化合物 800mgをH₂O(４ml) に懸濁させ、式：
【０１１６】
【化５９】

【０１１７】
で表される化合物2.6ml(16.479mmol) を加え30分間、加熱還流した。反応液にH₂O を加えAcOEt 抽出、H₂O.飽和NaCl洗浄MgSO₄乾燥後、AcOEt を留去した。得られた残渣を精製せずアセトン10mlに溶解させCH₃I 0.45ml を加え、40℃で40分間、攪拌した。反応液にH₂O を加えAcOEt 抽出H₂O.飽和NaCl洗浄MgSO₄乾燥後、AcOEt を留去した。得られた残渣を精製せずEtOH 10ml に溶解させNH₂NHCHO 220mg、Et₃N 0.26ml 、H₂SO₄１滴を加えて１時間加熱還流した。反応液にH₂O を加え、AcOEt 抽出H₂O.飽和NaCl洗浄MgSO₄乾燥後AcOEt を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO₂ 50g、CH₂Cl₂、次いでCH₂Cl₂中１％MeOH溶液、次いでCH₂Cl₂中２％MeOH溶液）で精製して目的物が369mg 得られた。この化合物の物性を下記に示す。
【０１１８】
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）
４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）６．１５（１Ｈ，ｓ）６．７９−６．８５（１Ｈ，ｓ）７．５２−７．５６（２Ｈ，ｍ）
７．６９（１Ｈ，ｓ）７．９７−７．９９（３Ｈ，ｍ）８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）８．２５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 480
【０１１９】
実施例10
構造式
【０１２０】
【化６０】

【０１２１】
で表されるの化合物の製造。
【０１２２】
実施例８の化合物250 mgをDMF ３mlに溶解させCsCO₃174 mgを加え、油浴外温60℃で30分加熱しCH₃I 0.05ml を加え、室温で30分攪拌した。反応液にH₂O を加えAcOEt で抽出し水. 飽和NaCl水溶液で洗浄、MgSO₄乾燥後AcOEt を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO₂30ｇ、CH₂Cl₂、次いでCH₂Cl₂中１％MeOH溶液、次いでCH₂Cl₂中２％MeOH溶液）で精製して目的物が 125mg得られた。この化合物の物性を下記に示す。
【０１２３】
ｍｐ：191-193 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）４．３３（３Ｈ，ｓ）
４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）６．０１（１Ｈ，ｓ）６．７７−６．８５（２Ｈ，ｍ）７．４９−７．５５（１Ｈ，ｍ）７．５８（１Ｈ，ｓ）
７．６７（１Ｈ，ｓ）７．９１（１Ｈ，ｓ）８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 495
【０１２４】
実施例11
構造式
【０１２５】
【化６１】

【０１２６】
で表わされる化合物の製造。
【０１２７】
実施例９の化合物 200mgをアセトン５mlに溶解させK₂CO₃60.6mg CH₃I 0.03mlを加え室温で19時間攪拌した。反応液にH₂O を加えAcOEt で抽出しH₂O.飽和NaCl洗浄、MgSO₄乾燥後AcOEt を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO₂40ｇ、CH₂Cl₂、次いでCH₂Cl₂中0.５％MeOH溶液、次いでCH₂Cl₂中１％MeOH溶液）で精製すると目的物が 142mg得られた。この生成物の物性を下記に示す。
【０１２８】
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）１．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．０１−４．１３（４Ｈ，ｍ）
４．２７（２／３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）４．２９（１／３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）５．４５（１／３Ｈ，ｓ）
６．０８（２／３Ｈ，ｓ）６．７０−６．８４（２Ｈ，ｍ）７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ）７．６７−７．６８（４／３Ｈ，ｍ）
７．７９−７．８１（２／３Ｈ，ｍ））７．９３（１Ｈ，ｓ）７．９６（１Ｈ，ｓ）７．９８（１Ｈ，ｓ）８．１０（１Ｈ，ｓ）
８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｈ＝８．４Ｈｚ）
【０１２９】
実施例12
構造式
【０１３０】
【化６２】

【０１３１】
で表わされる誘導体の製造。
【０１３２】
実施例２の化合物 138mgをクロロホルム３mlに溶かした溶液にメタクロロ過安息香酸 215mgを加え、室温でかくはんした。原料消失後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を50％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒留去したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−ジイソプロピルエーテルより再結晶して目的物98.5mgを得た。この生成物の物性を下記に示す。
【０１３３】
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．０９（３Ｈ，ｓ）４．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）
４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）５．７８（１Ｈ，ｓ）６．７８−６．８５（２Ｈ，ｍ）７．４７−７．５５（１Ｈ，ｍ）
７．６７（１Ｈ，ｓ）７．６９（１Ｈ，ｓ）７．８７（１Ｈ，ｓ）８．０２（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
８．１０（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 491
【０１３４】
実施例13
構造式
【０１３５】
【化６３】

【０１３６】
の誘導体の製造。
【０１３７】
実施例12と同様な手順により実施例７の化合物から目的物を製造した。この生成物の物性を下記に示す。
【０１３８】
ｍｐ：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）
４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）５．７３（１Ｈ，ｓ）６．７７−６．８４（２Ｈ，ｍ）
７．２０（２Ｈ，ｂｒ−ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ）７．４６−７．５３（１Ｈ，ｍ）７．６３（１Ｈ，ｓ）７．６８（１Ｈ，ｓ）
７．８３（１Ｈ，ｓ）７．９７−８．０７（６Ｈ，ｍ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 571
【０１３９】
実施例14
構造式
【０１４０】
【化６４】

【０１４１】
【化６５】

【０１４２】
及び
【０１４３】
【化６６】

【０１４４】
で表される各誘導体の製造。
【０１４５】
実施例１と同様な手順により、ただし原料３における４−シアノ−フェニル部分を結合位置の異なるそれぞれのピリジル基に代えて本実施例の各化合物Ｉ、II及びIII を得た。これらの化合物の物性を下記に示す。
【０１４６】
（Ｉ）
ｍｐ：149-151 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（DMSO-d⁶)
１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）
４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）６．０７（１Ｈ，ｓ）６．９１−６．９６（１Ｈ，ｍ）７．１８−７．２４（１Ｈ，ｍ）
７．２７−７．３６（２Ｈ，ｍ）７．６１（１Ｈ，ｓ）７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
８．２２（１Ｈ，ｓ）８．２８（１Ｈ，ｓ）８．６０−８．６２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 414
【０１４７】
（II)
ｍｐ：148-149 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）
４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）５．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）６．７７−６．８５（２Ｈ，ｍ）
７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９，０．９２Ｈｚ）７．４８−７．５６（１Ｈ，ｍ）７．５８（１Ｈ，ｓ）
７．６８（１Ｈ，ｓ）７．８８（１Ｈ，ｓ）８．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２，１．６Ｈｚ）
８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ）９．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９２Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 414
【０１４８】
（III)
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．２４（３Ｈ ×4/5,d,J=7.1Hz) 1.68(3H×1/5,d,J=6.2Hz)
４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ）４．２５（４／５Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）４．７３（１／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）
４．９２（１／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）４．９５（４／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）５．７７（４／５Ｈ，ｂｒｓ）
5.88(1/5H,brs) 6.49-6.55(1/5H,m) 6.66-6.72(1/5H,m)
６．７６−６．８５（１Ｈ，ｍ）７．０７−７．１４（４／５Ｈ，ｍ）７．２６（１／５Ｈ，ｓ）
７．４４（１／５Ｈ，ｓ）７．４７−７．５５（４／５Ｈ，ｍ）７．６１−７．６４（１／５Ｈ，ｍ）
７．６９（４／５Ｈ，ｓ）７．７３（４／５Ｈ，ｓ）７．７８−７．８１（４／５Ｈ，ｍ）７．８７（４／５Ｈ，ｓ）
８．０３（１／５Ｈ，ｓ）８．６４−８．６６（４／５Ｈ，ｍ）８．６９−８．７２（１／５Ｈ，ｍ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 414
【０１４９】
実施例15
構造式
【０１５０】
【化６７】

【０１５１】
で表わされる化合物の製造。
【０１５２】
実施例14の化合物（Ｉ）700mg をAcOEt ７ml、THF ５mlに溶かし、mCPBA 500mg を加え室温で１時間攪拌し、さらにmCPBA 227mg(0.882mmol)を加え１時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え５分間攪拌し、AcOEt で抽出し、亜硫酸ナトリウム水溶液、NaHCO₃水溶液 H₂O.NaCl 水溶液で洗浄し、MgSO₄乾燥後、溶媒を留去した。残渣をCH₂Cl₂-IPEで結晶化しＮ−オキシド中間体が 510mg得られた。これを CH₂Cl₂５mlに溶解しTMS-CN 0.49ml を室温で加え、５分後Me₂NCOClを0.34ml加え1.5 時間加熱還流した。さらにTMS-CN 0.25ml 及びMe₂NCOCl 0.17ml を加え2.5 時間加熱還流した。反応液にNaHCO₃水溶液を加えAcOEt で抽出、H₂O.飽和NaCl水溶液で洗浄、MgSO₄乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(SiO₂40ｇ、CH₂Cl₂、次いでCH₂Cl₂中１％MeOH溶液、次いでCH₂Cl₂中２％MeOH溶液）で精製すると目的物が198 mg得られた。この化合物の物性を下記に示す。
【０１５３】
ｍｐ：197-200 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（DMSO-d⁶)
１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．０７−４．１１（１Ｈ，ｍ）４．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）
４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）６．１０（１Ｈ，ｓ）６．９１−６．９６（１Ｈ，ｍ）
７．１８−７．２２（１Ｈ，ｍ）７．２３−７．３３（１Ｈ，ｍ）７．６１（１Ｈ，ｓ）７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
８．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）８．２１（１Ｈ，ｓ）８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）８．４４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 439
【０１５４】
実施例16
構造式
【０１５５】
【化６８】

【０１５６】
で表される化合物（Ｉ）及び
【０１５７】
【化６９】

【０１５８】
で表される化合物（II）の製造。
【０１５９】
２−（2,4-ジフルオロフェニル）−３−チオアミド−１−（1H-1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 1.6ｇをEtOH16mlにとかし、エチルブロモピルベート0.71mlを加え５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し飽和NaHCO₃で中和、AcOEt で抽出、H₂O.飽和NaClで洗浄、MgSO₄乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (SiO₂ 150ｇ、CH₂Cl₂、次いでCH₂Cl₂中１％MeOH溶液、次いでCH₂Cl₂中２％MeOH溶液）で精製すると２−（2,4-ジフルオロフェニル）−３−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）−１−（1H-1,2,4- トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールが 435mg得られた。このもの1.9 ｇをTHF 20mlに溶解し、−78℃で1M DIBALトルエン溶液 5.1mlをゆっくりと加えた。40分後さらに1M DIBALトルエン溶液２.3mlを同温で加えた。１時間後、反応液に−78℃でNH₄Cl 水溶液を加え室温に戻し、H₂O を加えAcOEt 抽出、H₂O で洗浄、MgSO₄乾燥後、溶媒を留去すると２−（2,4-ジフルオロフェニル）−３−（４−ホルミルチアゾール−２−イル）−１−（1H-1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールが粗精製物として 989mg得られた。
【０１６０】
THF ５mlに60％NaH(109mg)を氷冷下加え（Et₂O)₂P(=O)CH₂CN(0.44ml)をTHF ５mlに溶解させた溶液を滴下した。１時間攪拌後、上記生成物 989mgをTHF 10mlに溶解させた溶液をゆっくりと加えた。室温で30分攪拌後、反応液にH₂O を加えAcOEt 抽出H₂O.飽和NaCl洗浄、MgSO₄乾燥後AcOEt を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（SiO₂ 60g、CHCl₃、次いでCHCl₃中１％MeOH溶液、次いでCHCl₃中２％MeOH溶液）で精製すると第１溶出物として化合物Ｉが 115mg得られ、第２溶出物として幾何異性体化合物IIが 220mg得られた。これらの化合物の物性を下記に示す。
【０１６１】
Ｉ
状態：固体
ｍｐ：175-177 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．０２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）
４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）５．４７（１Ｈ，ｓ）６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）６．７７−６．８４（２Ｈ，ｍ）
７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）７．４６（１Ｈ，ｓ）７．４７−７．５１（１Ｈ，ｍ）７．７２（１Ｈ，ｓ）７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 388
【０１６２】
II
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．０５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）
４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）５．７８（１Ｈ，ｓ）６．７５−６．８２（２Ｈ，ｍ）
７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）７．５０−７．５９（１Ｈ，ｍ）７．６０（１Ｈ，ｓ）７．７５（１Ｈ，ｓ）８．１０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 388
【０１６３】
実施例１７
構造式
【０１６４】
【化７０】

【０１６５】
で表される化合物の製造。
【０１６６】
実施例１の手順により、ただし２−（2,4-ジフルオロフェニル）−３−チオアミド−１−（1H-1,2,4- トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの代りに２−（2,4-ジフルオロフェニル）−３−チオアミド−１−(1H-1,2,4-トリアゾ−１−イル）プロパン−２−オールを使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０１６７】
ｍｐ：148-149 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）
４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）５．９７（１Ｈ，ｓ）６．７０−６．７６（１Ｈ，ｍ）６．７７−６．８３（１Ｈ，ｍ）
７．４２（１Ｈ，ｓ）７．４７−７．４１（１Ｈ，ｍ）７．６９−７．７２（２Ｈ，ｍ）７．８６（１Ｈ，ｓ）
７．８６−７．９０（２Ｈ，ｍ）８．１８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 424
【０１６８】
実施例18
構造式
【０１６９】
【化７１】

【０１７０】
で表される化合物の製造。
実施例17の手順により、ただし２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノンの代りに２−ブロモ−４′−フルオロアセトフェノンを使用して目的化合物を得た。この生成物の物性を下記に示す。
【０１７１】
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）
４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）６．２５（１Ｈ，ｓ）６．８２−６．６９（２Ｈ，ｍ）７．１３−７．０８（２Ｈ，ｍ）
７．１７（１Ｈ，ｓ）７．４７−７．４０（１Ｈ，ｍ）７．７６−７．７２（２Ｈ，ｍ）７．８５（１Ｈ，ｓ）８．２１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 417
【０１７２】
実施例19
構造式
【０１７３】
【化７２】

【０１７４】
で表される化合物Ｉ及びそのジアステレオマーである化合物IIの製造。
【０１７５】
15mlのテトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン(840μl)にノルマルブチルリチウム(1.6Ｍヘキサン溶液；313ml)を−65℃にて滴下した後、４℃に昇温して15分間反応させ、リチウムジイソプロピルアミド溶液を調製した。−63℃に冷却し製造例６により製造した２−エチル−６−クロロ−ベンゾチアゾール(988mg）のテトラヒドロフラン溶液(10ml)、つづいて１−(1H-1,2,4-トリアゾール−１−イル）−２′，４′−ジフルオロアセトフェノン(1.227ｇ) のテトラヒドロフラン溶液(12ml)を内温−60℃以下で順次滴下した。15分間反応後０℃に昇温させて塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗い、乾燥して減圧乾固した。残渣をシリカゲルカラム精製（ジクロロメタン：メタノール＝100 ：１）し、得られたジアステレオマー混合物をさらにシリカゲルカラム（ジクロロメタン：酢酸エチル：10：１→５：１）に付して、低極性分画の化合物Ｉ：442mg とそのジアステレオマーである高極性分画の化合物II：66mgとを得た。これら各化合物の物性を下記に示す。
【０１７６】
Ｉ
ｍｐ：187 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）
４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）５．８０（１Ｈ，ｓ）６．８５−６．７８（２Ｈ，ｍ）
７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ）７．４９−７．５５（１Ｈ，ｍ）７．６７（１Ｈ，ｓ）７．８７（１Ｈ，ｓ）
７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 421
【０１７７】
II
ｍｐ： 127-130℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）４．１３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）
4.94(1H,d,J=14Hz) 5.87(1H,s) 6.46-6.50(1H,m) 6.43-6.69(1H,m)
７．０９−７．１６（１Ｈ，ｍ）７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ）７．６９（１Ｈ，ｓ）
７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）８．０４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 421
【０１７８】
実施例20
構造式
【０１７９】
【化７３】

【０１８０】
で表される化合物の物性。
【０１８１】
２−エチル−６−シアノベンゾチアゾール（1.78ｇ）、アジ化ナトリウム（1.22ｇ）、トリエチルアミン塩酸塩（2.59ｇ）の混合物を30mlのＮ−メチルピロリドン中100 ℃にて３時間加熱した。室温に冷却後、水 150mlを加え、濃塩酸にてpHを３に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗って乾燥し、溶媒を減圧留去、さらにトルエンにて残った溶媒を共沸して２−エチル−６−（テトラゾール−５−イル）ベンゾチアゾール（1.86ｇ）を得た。これをジメチルホルムアミド（20ml）に溶解し、炭酸セシウム（3.06ｇ）を加えて80℃で1.5 時間加熱した。次いで氷冷下ヨードメタン1.17mlを加え、室温に戻して７時間かくはんした。水と酢酸エチル加え分液、有機層を水洗乾燥した。残渣をシリカゲルカラムにて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）し、２−エチル−６−（２−メチル−テトラゾール−５−イル）ベンゾチアゾール（930 mg）を得た。この生成化合物を使用し、実施例19と同様にして目的化合物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０１８２】
ｍｐ：184-185 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．１３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）４．４４（３Ｈ，ｓ）
４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）５．８９（１Ｈ，ｓ）６．７８−６．８６（２Ｈ，ｍ）７．５０−７．５８（１Ｈ，ｍ）
７．６７（１Ｈ，ｓ）７．８９（１Ｈ，ｓ）８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ）
８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ）８．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ）
【０１８３】
実施例21
構造式
【０１８４】
【化７４】

【０１８５】
で表される化合物の物性。
【０１８６】
実施例19と同様にして、ただし２−エチル−６−クロロ−ベンゾチアゾールの代わりに２−エチル−６−フルオロ−ベンゾチアゾールを使用して目的化合物を製造した。この化合物の物性を下記に示す。
【０１８７】
ｍｐ： 151-153℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）
4.93(1H,d,J=14.4Hz) 5.83((1H,s) 6.77-6.85(2H,m) 7.23-7.29(1H,m)
７．４９−７．５６（１Ｈ，ｍ）７．５８−７．６２（１Ｈ，ｍ）７．６７（１Ｈ，ｓ）７．８７（１Ｈ，ｓ）
７．９６−８．００（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 405
【０１８８】
実施例22
構造式
【０１８９】
【化７５】

【０１９０】
で表される化合物の物性。
【０１９１】
実施例19と同様にして、ただし２−エチル−６−クロロ−ベンゾチアゾールの代わりに２−エチル−６−シアノ−ベンゾチアゾールを使用して目的化合物を製造した。この化合物の物性を下記に示す。
【０１９２】
ｍｐ： 186-188℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）
４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）５．６７（１Ｈ，ｓ）６．７９−６．８６（２Ｈ，ｍ）７．４９−７．５６（１Ｈ，ｍ）
７．６９（１Ｈ，ｓ）７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ）７．８３（１Ｈ，ｓ）８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 412
【０１９３】
実施例23
構造式
【０１９４】
【化７６】

【０１９５】
の化合物の製造。
【０１９６】
実施例22により得られた化合物(506mg) をメタノール(10ml)中に懸濁させ、1N水酸化ナトリウム水溶液0.37ml 30％過酸化水素水（0.42ml）を順次加えた。２時間室温にてかくはんし、水と酢酸エチルを加え抽出し有機層を水洗乾燥したのち、留去した。シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝50：１→20：１）にて精製し、目的化合物(311mg) を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０１９７】
ｍｐ： 112-117℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．１３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）
４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）５．８２（１Ｈ，ｓ）５．６０−６．２５（２Ｈ，ｂｒ）
６．７８−６．８６（２Ｈ，ｍ）７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ）７．６７（１Ｈ，ｓ）７．８７（１Ｈ，ｓ）
７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ）８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ）
８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 430
【０１９８】
実施例24
構造式
【０１９９】
【化７７】

【０２００】
の化合物の製造。
【０２０１】
実施例22により得られた化合物(507mg) とトリエチルアミン１滴をジメチルホルムアミド (５ml）に溶解し、硫化水素ガスを室温にて飽和させ、６時間室温に放置した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液、有機層を水洗後乾燥し、濃縮したシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝50：１）にて精製。目的化合物(538mg) を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０２０２】
ｍｐ： 157-160℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．１３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）
４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）５．８１（１Ｈ，ｓ）６．７８−６．８５（２Ｈ，ｍ）７．２４−７．３０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）
７．３９−７．５６（１Ｈ，ｍ）７．６７（１Ｈ，ｓ）７．６６−７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）７．８６（１Ｈ，ｓ）
７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ）８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 446
【０２０３】
実施例25
構造式
【０２０４】
【化７８】

【０２０５】
で表される化合物（ジアステレオマー１：１混合物）の製造。
【０２０６】
実施例24により得られた化合物 (2.67ｇ) をアセトン 130mlに懸濁、ヨードメタン1.12mlを加えて40℃にて８時間加熱還流した。溶媒を留去して構造式：
【０２０７】
【化７９】

【０２０８】
で表される中間化合物を得た。この中間化合物(584mg) をエタノール(5.8ml) に溶解し、アミノジエチルアセタール(174μl)を加え５時間加熱還流した。次いで６Ｎ塩酸 (５ml）を加え１時間加熱還流した。反応液を重ソウ水と酢酸エチルで分液し、有機層を水洗乾燥し、乾固した。残渣をシリカゲルカラムにて精製（ジクロロメタン：メタノール 100 ：１〜10：１）し、目的化合物を１：１のジアステレオマー混合物として得た。
【０２０９】
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
４．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈ）
４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）５．９２（１Ｈ，ｓ）５．９８（１Ｈ，ｓ）
６．４４−６．５０（１Ｈ，ｍ）６．６３−６．７０（１Ｈ，ｍ）６．７７−６．８４（２Ｈ，ｍ）７．１２−７．１７（１Ｈ，ｍ）
７．１７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）７．２２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）７．５０−７．５７（１Ｈ，ｍ）７．６６（１Ｈ，ｓ）７．６９（１Ｈ，ｓ）
７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ）７．８９（１Ｈ，ｓ）７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
７．９３（Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ）８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）８．０６（１Ｈ，ｓ）
８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
【０２１０】
実施例26
構造式
【０２１１】
【化８０】

【０２１２】
で表される化合物の製造。
【０２１３】
実施例25における中間化合物（1.17ｇ）をエタノール（12ml）に溶解し、ホルミルヒドラジン（240 mg）、トリエチルアミン(250μl)及び濃硫酸１滴を順次加え、室温にて40分、ついで加熱還流下1.5 時間反応させた。冷却後酢酸エチルと水とを加え抽出し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロルメタン：メタノール＝20：１）にて精製し、目的化合物（742 mg）を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０２１４】
ｍｐ： 138-140℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．１３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）
４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）５．９６（１Ｈ，ｓ）６．７８−６．８６（２Ｈ，ｍ）７．５１−７．５７（１Ｈ，ｍ）
７．６７（１Ｈ，ｓ）７．９１（１Ｈ，ｓ）８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
８．３２（１Ｈ，ｓ）８．６９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 472
【０２１５】
実施例27
構造式
【０２１６】
【化８１】

【０２１７】
で表される化合物の製造。
【０２１８】
実施例24により得られた化合物(264mg) とブロモアセトアルデヒドジメチル
アセタール(390μl)、濃硫酸１滴をエタノール(2.5ml) 中において１時間加熱還流した。ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(390μl)を加えさらに１時間加熱還流したのち、反応液を水と酢酸エチルで分液した有機層を水洗、乾燥し、溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加え、沈澱物を濾取して目的化合物を得た(180mg）この化合物の物性を下記に示す。
【０２１９】
ｍｐ： 153-158℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）
４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）５．８９（１Ｈ，ｓ）６．７８−６．２５（２Ｈ，ｍ）７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）
７．６６（１Ｈ，ｓ）７．８９（１Ｈ，ｓ）７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ）
８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 470
【０２２０】
実施例28
構造式Ａ
【０２２１】
【化８２】

【０２２２】
及び構造式Ｂ
【０２２３】
【化８３】

【０２２４】
で表される各化合物の製造。
【０２２５】
実施例26により得られた化合物(453mg) をアセトン(4.5ml) に溶解し、炭酸カリウム粉末(138mg) とヨードメタン (62μｌ）を加え室温で一晩かくはんした。酢酸エチル−水で抽出、有機層を水洗、乾燥して減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム精製（ジクロロメタン：メタノール＝50：１→30：１）し、次いでODS カラムにより（メタノール：水＝60：40→65：35）で分離精製し、構造式Ａの化合物（192mg)及び構造式Ｂの化合物（52mg）を得た。これらの化合物の物性を下記に示す。
【０２２６】
Ａ
ｍｐ： 180-190℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．０１（３Ｈ，ｓ）４．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）
４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）５．９９（１Ｈ，ｓ）６．７７−６．８６（２Ｈ，ｍ）７．５０−７．５７（１Ｈ，ｓ）
７．６５（１Ｈ，ｓ）７．９１（１Ｈ，ｓ）８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）８．１０（１Ｈ，ｓ）
８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１，６Ｈｚ）８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 454
【０２２７】
Ｂ
ｍｐ： 196-197℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．０７（３Ｈ，ｓ）４．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）
４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）５．８２（１Ｈ，ｓ）６．７９−６．８６（２Ｈ，ｍ）７．５０−７．５８（１Ｈ，ｍ）
７．６８（１Ｈ，ｓ）７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ）７．８７（１Ｈ，ｓ）７．９９（１Ｈ，ｓ）
８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）８．２８１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
【０２２８】
実施例29
構造式
【０２２９】
【化８４】

【０２３０】
で表される化合物の製造。
【０２３１】
２−エチル−６−クロロベンゾチアゾールの代りに、製造例７により製造された原料５の２−エチル−６−（1,2,3-トリアゾール−２−イル）ベンゾチアゾール（529 mg）を使用して実施例19に記載の手順により目的化合物（120 mg）を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０２３２】
状態：油状
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）
４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）５．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）６．７９−６．８３（２Ｈ，ｍ）７．５０−７．５８（１Ｈ，ｍ）
７．６７（１Ｈ，ｓ）７．８７（２Ｈ，ｓ）７．８９（１Ｈ，ｓ）８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０２３３】
実施例30
構造式
【０２３４】
【化８５】

【０２３５】
で表される化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）の製造。
【０２３６】
製造例７と同様な手順により２−エチル−６−メトキシカルボニルベンゾチアゾールを製造し、これをジエチルエーテル１ｍｌに溶解させ、そこにメチルマグネシウムヨーダイド（2.0 Ｍジエチルエーテル溶液1.2ml)を０℃で加えた。室温で１時間かくはんをした後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（２−メチル−２−（２−エチルベンゾチアゾール−６−イル）エタノール）（138mg)を得た。これを２−エチル−６−クロロベンゾチアゾールの代りに使用して実施例19に記載の手順により、ただしｎ−ブチルリチウムの２倍量を使用して目的化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０２３７】
ｍｐ
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２５（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．６０（３Ｈ，ｓ）１．６７（３Ｈ，ｓ）１．８０（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
４．０５−４．１７（１Ｈ，ｍ）４．２７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）４．７１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）
４．９０−４．９５（１Ｈ，ｎ）６．０２（０．５Ｈ，ｓ）６．１３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）６．４４−６．５１（０．５Ｈ，ｍ）
６．６３−６．７０（０．５Ｈ．ｍ）６．６３−６．７０（０．５Ｈ，ｍ）６．７６−６．８５（１Ｈ，ｍ）７．１０−７．１７（０．５Ｈ，ｍ）
７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ）７．６１−７．６５（０．５Ｈ，ｍ）７．６４（０．５Ｈ，ｓ）７．６６（０．５Ｈ，ｓ）
7.84(0.5H,d,J=8.8Hz) 7.89(0.5H,s) 7.91(0.5H.d.J=1.6Hz)
８．００（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）８．０６（０．５Ｈ，ｓ）８．１０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 445
【０２３８】
実施例31
構造式
【０２３９】
【化８６】

【０２４０】
で表される化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）の製造。
【０２４１】
実施例30における２−エチル−６−メトキシカルボニルベンゾチアゾール（699 mg）を水−メタノール１：１の混合溶媒（20ml）に溶解させ、1N-NaOH 水溶液（８ml）を加えて4.5 時間加熱還流させた。そこに1N-HCl ８ml、次いで食塩を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒留去し、６−カルボキシ−２−エチルベンゾチアゾール（642mg)を得た。このもの(1.957ｇ）を精製することなくキシレン（50ml）に溶解させ、そこに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（６ml）を加えて、ディーンスターク管を用いて３日間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
構造式
【０２４２】
【化８７】

【０２４３】
の中間化合物を得た。この中間化合物を使用して実施例19と同様な手順により目的化合物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０２４４】
ｍｐ
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃
１．２７（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）１．３８（３Ｈ，ｓ）１．４２（３Ｈ，ｓ）１．７０（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
４．０８−４．１８（１Ｈ，ｍ）４．１２（１Ｈ，ｓ）４．１８（１Ｈ，ｓ）４．２９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）
４．７４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）４．９４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）４．９５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）
５．９０（０．５Ｈ，ｓ）５．９４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）６．４３−６．４９（０．５Ｈ，ｍ）
６．６２−６．６９（０．５Ｈ，ｍ）６．７７−６．８５（１Ｈ，ｍ）７．０７−７．１４（０．５Ｈ，ｍ）７．４９−７．５７（０．５Ｈ，ｍ）
７．６６（０．５Ｈ，ｓ）７．６８（０．５Ｈ，ｓ）７．８９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．８９（０．５Ｈ，ｓ）
８．００（０．，５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６８．４Ｈｚ）８．０３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）８．０５（０．５Ｈ，ｓ）
８．１０（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ）８．３５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）８．５３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺= 484
【０２４５】
実施例32
構造式
【０２４６】
【化８８】

【０２４７】
で表される化合物（Ｉ）及びそのジアステレオマーである化合物（II）の製造。
【０２４８】
製造例７に記載の手順と同様な手順により２−エチル−６−メチルチオベンゾチアゾールを製造し、これを使用して実施例19と同様な手順により目的化合物のジアステレオマー混合物を製造し、シリカゲルクロマトグラフィーにより化合物（Ｉ）及びそのジアステレオマーである化合物（II）を分離した。
【０２４９】
（Ｉ）
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃
１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）２．５７（３Ｈ，ｓ）４．０６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）
４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）５．９３（１Ｈ，ｓ）６．７６−６．８４（２Ｈ，ｍ）７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ）
７．４７−７．５５（１Ｈ，ｍ）７．６５（１Ｈ，ｓ）７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）７．８８（１Ｈ，ｓ）
７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺= 433
【０２５０】
（II）
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃
１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）２．５７（３Ｈ，ｓ）４．０６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）５．９３（１Ｈ，ｓ）
6.76-6.84(2H,m) 7.42(1H,dd,J=2.0,8.4Hz) 7.47-7.55(1H,m)
７．６５（１Ｈ，ｓ）７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）７．８８（１Ｈ，ｓ）７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺= 433
【０２５１】
実施例33
構造式
【０２５２】
【化８９】

【０２５３】
で表される化合物（Ｉ）及びそのジアステレオマーである化合物（II）の製造。
【０２５４】
実施例32により得られた化合物又はそのジアステレオマーから、実施例12に記載の手順と同様な手順によりそれぞれ上記化合物（Ｉ）及びそのジアステレオマーである化合物（II）を得た。これらの化合物の物性を下記に示す。
【０２５５】
（Ｉ）
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃
１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．１３（３Ｈ，ｓ）４．１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ−１４．１２Ｈｚ）
４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）５．６８（１Ｈ，ｓ）６．７９−６．８６（２Ｈ，ｍ）７．４９−７．５６（１Ｈ，ｍ）
７．７０（１Ｈ，ｓ）７．８４（１Ｈ，ｓ）８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ）８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 465
【０２５６】
（II）
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃
１．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）３．０８（３Ｈ，ｓ）４．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０）５．７２（１Ｈ，ｓ）６．４７−６．５４（１Ｈ，ｍ）
６．６４−６．７１（１Ｈ，ｍ）７．１２−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ）７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．８Ｈｚ）
８．０２（１Ｈ，ｓ）８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）８．４１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 465
【０２５７】
実施例34
構造式
【０２５８】
【化９０】

【０２５９】
で表されるの化合物の製造。
【０２６０】
２−エチル−６−クロロベンゾチアゾールの代りに、製造例７に記載の手順と同様な手順により製造された２−エチル−６−（４−フルオロフェニルチオ）ベンゾチアゾールを使用して実施例19に記載の手順と同様な手順により目的物を製造した。この化合物の物性を下記に示す。
【０２６１】
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃
１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）
４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）５．８４（１Ｈ，ｓ）６．７６−６．８４（２Ｈ，ｍ）
７．０６（２Ｈ，ｂｒ−ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ）７．３９−７．４４（３Ｈ，ｍ）７．４７−７．５５（１Ｈ，ｍ）
７．６６（１Ｈ，ｓ）７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）７．８６（１Ｈ，ｓ）７．９３（１Ｈ，ｄ．Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 513
【０２６２】
実施例35
構造式
【０２６３】
【化９１】

【０２６４】
で表される化合物（Ｉ）及び
【０２６５】
構造式
【０２６６】
【化９２】

【０２６７】
であらわされる化合物（II）の製造。
【０２６８】
実施例34により製造された化合物から実施例12に記載の手順と同様な手順により上記化合物の混合物を製造し、この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離して上記各々化合物を製造した。これらの化合物の物性を下記に示す。
【０２６９】
（Ｉ）
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）４．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）６．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）６．７６−６．８７（２Ｈ，ｍ）
７．２３（２Ｈ，ｂｒ−ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ）７．４６−７．５４（１Ｈ，ｍ）７．６８（１Ｈ，ｓ）７．９２（１Ｈ，ｓ）
７．９９−８．０４（２Ｈ，ｍ）８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ）８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
８．５１（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 561
【０２７０】
（II）
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃
１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ−７．２Ｈｚ）４．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）
４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）５．６４（１Ｈ，ｓ）６．７８−６．８５（２Ｈ，ｍ）
7.20(2H,br-dd,J=8.6,8.6Hz) 7.47-7.54(1H,m) 7.68(1H,s)
７．８１（１Ｈ，ｓ）７．９８−８．０３（３Ｈ，ｍ）８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 545
【０２７１】
実施例36
構造式
【０２７２】
【化９３】

【０２７３】
の化合物の製造。
【０２７４】
実施例19に記載の手順と同様な手順により、ただし２−エチル−６−クロロ−ベンゾチアゾールの代わりに２−エチル−４−クロロ−ベンゾチアゾールを使用して目的物を製造した。この化合物の物性を下記に示す。
【０２７５】
状態：油状
ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃
１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）４．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）
４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）５．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）６．７８−６．８４（２Ｈ，ｍ）７．３４−７．４０（１Ｈ，ｍ）
７．５０−７．５８（２Ｈ，ｍ）７．６８（１Ｈ，ｓ）７．７８−７．５８（２Ｈ，ｍ）７．６８（１Ｈ，ｓ）
７．７８−７．８５（１Ｈ，ｍ）７．９２（１Ｈ，ｓ）
【０２７６】
実施例37
構造式
【０２７７】
【化９４】

【０２７８】
で表される化合物の製造。
【０２７９】
実施例22に記載の手順と同様な手順により、ただし２−エチル−６−シアノ−ベンゾチアゾールの代わりに２−エチル−４−シアノ−ベンゾチアゾールを使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０２８０】
状態：油状
ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃
１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）
４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）５．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）６．７８−６．８６（２Ｈ，ｍ）
７．４８−７．５６（１Ｈ，ｍ）７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ）７．７０（１Ｈ，ｓ）７．８４（１Ｈ，ｓ）
８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
【０２８１】
実施例38
構造式
【０２８２】
【化９５】

【０２８３】
で表される化合物の製造。
【０２８４】
２−エチル−６−クロロ−７−アザベンゾチアゾール(3.16g) とナトリウムチオメトキシド(1.67g) をＮ−メチルピロリドン (９ml) 中90℃で１時間反応させた。冷却後水と酢酸エチルを加え分液、有機層を水洗、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム精製（ヘキサン：酢酸エチル：10：１）し、中間化合物２−エチル−６−チオメトキシ−７−アザベンゾチアゾール(2.25g) を得た。この中間化合物を使用して、実施例19と同様な手順により目的物を製造した。この化合物の物性を下記に示す。
【０２８５】
ｍｐ：185-186 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）２．６５（３Ｈ，ｓ）４．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）
４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）５．７５（１Ｈ，ｓ）６．７７−６．８５（２Ｈ，ｍ）７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
７．４８−７．５５（１Ｈ，ｍ）７．６８（１Ｈ，ｓ）７．８６（１Ｈ，ｓ）８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【０２８６】
実施例39
構造式
【０２８７】
【化９６】

【０２８８】
で表される化合物の製造。
【０２８９】
実施例38により得られた化合物(400mg) をジクロロメタン (４ml) にとかし、メタクロロ過安息香酸(476mg) を加えて 1.5時間室温でかくはんした。ジクロロメタンを加えた重ソウ水、水で順次洗い乾燥し、溶媒を留去して目的物を得た(452mg) 。この化合物の物性を下記に示す。
【０２９０】
ｍｐ：211-214 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．３２（３Ｈ，ｓ）４．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）
５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）５．５９（１Ｈ，ｓ）６．８０−６．８６（２Ｈ，ｍ）７．４８−７．５６（１Ｈ，ｍ）
７．７２（１Ｈ，ｓ）７．８２（１Ｈ，ｓ）８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ：Ｍ⁺＝ 466
【０２９１】
実施例40
構造式
【０２９２】
【化９７】

【０２９３】
で表される化合物の製造。
【０２９４】
実施例38に記載の手順と同様な手順により、ただし中間化合物として２−エチル−６−クロロ−７−アザベンゾチアゾールを使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０２９５】
ｍｐ：177-178 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．２７（１Ｈ，ｄＪ＝１４．０Ｈｚ）
４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）５．６３（１Ｈ，ｓ）６．７８−６．８５（２Ｈ，ｍ）７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
７．４８−７．５５（１Ｈ，ｍ）７．７０（１Ｈ，ｓ）７．８３（１Ｈ，ｓ）８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【０２９６】
実施例41
構造式
【０２９７】
【化９８】

【０２９８】
で表される化合物の製造。
２−エチル−７−アザベンゾチアゾール(2.95g) をジクロルメタン(30ml)中にとかし、メタクロロ過安息香酸(4.7g)を室温にて加えた。 3.5時間後メタクロロ過安息香酸(2.3g)をさらに加えた。反応終了後、亜硫酸ナトリウム水溶液で氷冷下処理した。ジクロロメタンで希釈し、有機層を重ソウ水、水、食塩水で順次洗って乾燥し、溶媒を留去して２−エチル−７−アザベンゾチアゾール−７−オキシド(2.69g) を得た。これをジクロルメタン(27ml)中に加え、ジメチルアミノカルバモイルクロリド(4.16g) トリメチルシリルシアニド(5.69ml)トリエチルアミン(6.3ml) を順次加え、室温にて８時間反応させたトリメチルシリルシアニド(2.5ml) ジメチルアミノカルバモイルクロリド(2.5ml) を追加した。室温にて２日間反応させた後、重ソウ水を加えて１時間かくはんした。酢酸エチルにて抽出し、有機層を水洗、乾燥、留去した。シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール： 200：１で溶出) で精製の後ジクロルメタン−イソプロピルエーテルで再結晶し、２−エチル−６−シアノ−７−アザベンゾチアゾール(1.37g) を生成した。実施例19の手順と同様な手順により、ただし２−エチル−６−クロロベンゾチアゾールの代わりに上記化合物を使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０２９９】
ｍｐ：170-173 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．１３（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．８Ｈｚ）４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）
４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）
６．７９−６．８６（２Ｈ，ｍ）７．４９−７．５６（１Ｈ，ｍ）７．７２（１Ｈ，ｓ）７．８１（１Ｈ，ｓ）
７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 413
【０３００】
実施例42
構造式
【０３０１】
【化９９】

【０３０２】
で表される化合物の製造。
【０３０３】
実施例41により製造された化合物から実施例24に記載の手順と同様な手順により目的物を製造した。この化合物の物性を下記に示す。
【０３０４】
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ−１４．４Ｈｚ）
５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）５．６５（１Ｈ，ｓ）６．８０−６．８７（２Ｈ，ｍ）７．４９−７．５６（１Ｈ，ｍ）
７．７０（１Ｈ，ｓ）７．７０−７．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）７．８０（１Ｈ，ｓ）８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）９．３２−８．３８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）
【０３０５】
実施例43
構造式
【０３０６】
【化１００】

【０３０７】
で表される化合物の製造。
【０３０８】
実施例40に記載の手順と同様な手順により、ただし１−(1H-1,2,4-トリアゾール−１−イル）− 2′,4′−ジフルオロアセトフェノンの代りに１−(1H-1,2,4-トリアゾール−１−イル）−２′−クロロアセトフェノンを使用し目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０３０９】
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）４．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）５．５５（１Ｈ，ｓ）
５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ）７．３４−７．３８（１Ｈ，ｍ）
７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．６８（１Ｈ，ｓ）７．６９−７．７３（１Ｈ，ｓ）７．８１（１Ｈ，ｓ）
８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【０３１０】
実施例44
構造式
【０３１１】
【化１０１】

【０３１２】
で表される化合物の製造。
【０３１３】
実施例19に記載の手順と同様な手順により、ただし２−エチル−６−クロロベンゾチアゾールの代りに２−メチル−６−クロロベンゾチアゾールを使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０３１４】
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）
４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）６．０３（１Ｈ，ｓ）６．６９−６．７４（１Ｈ，ｍ）６．７６−６．８１（１Ｈ，ｍ）
７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ）７．４２−７．５０（１Ｈ，ｍ）７．７５（１Ｈ．ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．８５（１Ｈ，ｓ）８．１８（１Ｈ，ｓ）
【０３１５】
実施例45
構造式
【０３１６】
【化１０２】

【０３１７】
で表される化合物の製造。
【０３１８】
実施例44に記載の手順と同様な手順により、ただし２−メチル−６−クロロベンゾチアゾールの代りに２−メチル−６−シアノベンゾチアゾールを使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０３１９】
ｍｐ：176-178 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 CDCl₃
３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）４．６９（２Ｈ，ｓ）５．８７（１Ｈ，ｓ）
6.71-6.82(2H,m) 7.51-7.45(1H,m) 7.69(1H,dd,J=1.6Hz,8.6Hz)
７．８６（１Ｈ，ｓ）７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ）８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ）
８．１５（１Ｈ，ｓ）
【０３２０】
実施例46
構造式
【０３２１】
【化１０３】

【０３２２】
で表される化合物の製造。
【０３２３】
実施例40に記載の手順と同様な手順により、ただし２−エチル−６−クロロ−７−アザベンゾチアゾールの代りに２−メチル−６−クロロ−７−アザベンゾチアゾールを使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０３２４】
ｍｐ：145-147 ℃(MeOH)
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CDCl₃)
３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）４．６９（２Ｈ，ｓ）５．７６（１Ｈ，ｓ）
６．７０−６．８３（２Ｈ，ｍ）７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．４２−７．４９（１Ｈ，ｍ）７．８６（１Ｈ，ｓ）
８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）８．１３（１Ｈ，ｚ）
【０３２５】
実施例47
構造式
【０３２６】
【化１０４】

【０３２７】
で表される化合物の製造。
【０３２８】
３−ニトロ−４−クロロピリジン塩酸塩(2038mg)をエタノール(42ml)に溶解し、水硫化ナトリウム(2148mg)を加え、室温にて40分間攪拌した。この反応混合物にハイドロサルファイトナトリウム(6.67g) の水溶液を加え、80℃にて12時間、加熱攪拌した。不溶物を濾別した後、溶液を濃縮した。これをメタノール−水にて溶解し、シリカゲルにまぶし減圧乾燥した後（クロロホルム−メタノール５：１→１：１）にて溶出すると、３−アミノ−４−メルカプトピリジン(892mg) が得られた。これに酢酸エチル７mlとモレキュラシーブ４Åを加え、窒素雰囲気下、20分間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、メタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させた。これをクロロホルム−メタノール＝50：１にて溶出すると、２−メチル−５−アザベンゾチアゾール590mg が得られた。実施例44に記載の手順と同様な手順により、ただし２−メチル−６−クロロベンゾチアゾールの代りに上記２−メチル−５−アザベンゾチアゾールを使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０３２９】
ｍｐ：137-138 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒 (CD₃OD)
３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８ＨＺ）４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８ＨＺ）４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４ＨＺ）
４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４ＨＺ）６．７１−６．８４（１Ｈ，ｍ）６．９２−７．０４（１Ｈ，ｍ）
７．３２−７．４６（１Ｈ，ｍ）７．８３（１Ｈ，ｓ）７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
8.37(1H,d,J=5.2Hz) 8.37(1H,s) 9.06(1H,s)
【０３３０】
実施例48
構造式
【０３３１】
【化１０５】

【０３３２】
で表される化合物の製造。
【０３３３】
アジ化ナトリウム(2301mg)をジメチルスルホキシド(60ml)に溶解し、この中に２−ブロモ−4'−チオメチルアセトフェノン(3000mg)を加え、室温にて20分間攪拌した。反応混合物を200ml の氷水に開け、酢酸エチル(200ml×５) にて抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン−酢酸エチル８：1)にて精製すると２−アジド−4'−チオメチルアセトフェノン(2155mg)が得られた。47mlのテトラヒドロフラン中にてジイソプロピルアミン(1.75ml)とｎ−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液(7.8ml) とから氷冷下に発生させたリチウムジイソプロピルアミン溶液を−78℃に冷却した後、これに２−アジド−4'−チオメチルアセトフェノン(2155mg)のテトラヒドロフラン溶液(19ml)を５分間かけて、滴下し、−78℃にて１時間攪拌した。次にプロピオニルクロリド(1.81ml)を滴下し、−78℃にて10分間、放置し、そのまま室温に昇温し、室温にて10分間攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、エーテルにて(300ml×３) 抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)により精製すると２−アジド−１−（4'−チオメチルフェニル）ビニルプロピオナート(1.98g) が得られた。これをシクロヘキサン(38ml)に溶解し、亜リン酸エステルを加え、窒素雰囲気下、室温にて１時間攪拌し、その後90℃にて20時間加熱攪拌した。反応混合物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル30：1)により精製すると２−エチル−５−(4−チオメチルフェニル）オキサゾール(630mg) が得られた。これを２−エチル−６−クロロ−ベンゾチアゾールの代わりに使用して実施例19に記載の手順と同様な手順により目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０３３４】
状態：油状
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）２．５０（３Ｈ，ｓ）３．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）
４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）５．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）６．６０−６．７２（２Ｈ，ｍ）７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ）
７．２２−７．３４（１Ｈ，ｍ）７．２７（１Ｈ，ｓ）７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ）７．７０（１Ｈ，ｓ）８．３０（１Ｈ，ｓ）
【０３３５】
実施例49
構造式
【０３３６】
【化１０６】

【０３３７】
の化合物の製造。
【０３３８】
実施例48の生成物(77mg)をジクロロメタン(6.0ml) に溶解し、氷冷下、メタクロロ過安息香酸(156mg) を加え、室温に昇温後、１時間攪拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン10mlを加え分液した。水層はさらにジクロロメタン (10ml×２) にて抽出し、有機層をあわせ、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル４：１→ジクロロメタン−メタノール10：１）により精製すると目的化合物(54mg)が得られた。この化合物の物性を下記に示す。
【０３３９】
状態：油状
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．０７（３Ｈ，ｓ）３．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）
５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）５．４０−５．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）６．６２−６．７２（２Ｈ，ｍ）７．２６−７．３３（１Ｈ，ｍ）
７．３１（１Ｈ，ｓ）７．６０−７．６４（２Ｈ，ｍ）７．７３（１Ｈ，ｓ）７．９２−７．９７（２Ｈ，ｍ）８．０５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ｍ／ｅＦＡＢ４７５（ＭＨ^＋）
【０３４０】
実施例50
構造式
【０３４１】
【化１０７】

【０３４２】
で表される化合物及びそのジアステレオマーの製造。
【０３４３】
２−エチル−４−シアノ−５−トリメチルシリルチアゾール(1.58g) の10mlテトラヒドロフラン溶液を、リチウムジイソプロピルアミドの20mlテトラヒドロフラン溶液（ジイソプロピルアミン1.40mlとブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）3.2ml より調製）に−65℃にて滴下した。次いで(1H-1,2,4-トリアゾール−１−イル）−2,4 −ジフルオロフェニルアセトフェノンの10mlテトラヒドロフラン溶液を−65℃にて滴下した。 1.5時間かくはんしたのち塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルと水とで分液した。有機層を水洗、乾燥し、溶媒を留去した。残渣を20mlのテトラヒドロフランに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液(1.0M)20mlを加えて室温にて１時間かくはんした。酢酸エチルと水とで分液後有機層を水洗、乾燥、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝ 200：１）にて精製し、単一のジアステレオマー化合物（Ｉ）(464mg) を得た。もう一方のジアステレオマーと(1H-1,2,4-トリアゾール−１−イル）−2,4 −ジフルオロアセトフェノンを含む分画はメタノール中水素化ホウ素ナトリウムで処理した後シリカゲルカラム分離し、もう一方のジアステレオマー化合物（II）564mg を得た。これらの化合物の物性を下記に示す。
【０３４４】
（Ｉ）
ｍｐ：198-205 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．０６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）４．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）５．４１（１Ｈ，ｓ）６．７７−６．８３（２Ｈ，ｍ）７．４２−７．４９（１Ｈ，ｍ）
７．７５（１Ｈ，ｓ）７．８０（１Ｈ，ｓ）８．０５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 362
【０３４５】
（II）
ｍｐ：191-194 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）
４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）５．３７（１Ｈ，ｓ）６．５８−６．７０（２Ｈ，ｍ）７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ）
7.75(1H,s) 7.79(1H,s) 7.97(1H,s)
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 362
【０３４６】
実施例51
構造式
【０３４７】
【化１０８】

【０３４８】
で表される化合物の製造。
【０３４９】
実施例50により製造された化合物150mg をＮ−メチル−ピロリドン２mlに溶解させNaN₃ 54mg, Et₃N・HCl 115mg を加え油浴外温100 ℃で５時間加熱した。反応液に水を加えAcOEt で３回抽出し、水、飽和NaCl水で洗浄 MgSO₄乾燥後AcOEt を留去した。残渣にアセトン２ml、EtOH４ml H₂O 10ml を加え1NHCl 水溶液でpH３に調整し放置すると固体が析出した。濾取してIPE で洗浄すると目的物82mgが得られた。この化合物の物性を下記に示す。
【０３５０】
状態：固体
ＮＭＲ：δ （DMSO-d⁶)
１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．１１−４．１４（１Ｈ，ｍ）４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）
４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）６．１６（１Ｈ，ｓ）６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ）
７．１８−７．２４（１Ｈ，ｍ）７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ）７．６１（１Ｈ，ｓ）８．２２（１Ｈ，ｓ）８．４５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 405
【０３５１】
実施例52
構造式
【０３５２】
【化１０９】

【０３５３】
で表される化合物の製造。
【０３５４】
実施例51により得られた化合物80mgを DMF１mlに溶解させ、CsCO₃65mgを加え油浴外温60℃で30分加熱しさらにCH₃I 0.02ml を加え室温で30分攪拌した。反応液にH₂O を加えAcOEt で抽出H₂O, NaCl 水溶液で洗浄、MgSO₄乾燥後AcOEt を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO₂20g 、CH₂Cl₂、次いでCH₂Cl₂中１％MeOH溶液、CH₂Cl₂中２％MeOH溶液）で精製すると目的物が58mg得られた。この化合物の物性を下記に示す。
【０３５５】
状態：固体
ＮＭＲ：δ （CDCl₃)
１．２２（０．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）１．２５（２．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．０８−４．２１（２Ｈ，ｍ）
４．４５（０．９Ｈ，ｓ）４．４９（２．１Ｈ，ｓ）４．９５（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）
５．００（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ）５．４０（０．７Ｈ，ｓ）５．５３（０．３Ｈ，ｓ）
６．７６−６．８４（２Ｈ，ｍ）７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ）７．７２（０．３Ｈ，ｓ）７．７５（０．７Ｈ，ｓ）
７．７８（０．７Ｈ，ｓ）７．８１（０．３Ｈ，ｓ）８．１４（０．３Ｈ，ｓ）８．３５（０．７Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 419
【０３５６】
実施例53
構造式
【０３５７】
【化１１０】

【０３５８】
で表される化合物（Ｉ）及びそのジアステレオマーの化合物（II）の製造。
【０３５９】
実施例50に記載の手順と同様な手順により、ただし２−エチル−４−シアノ−５−トリメチルシリルチアゾールの代りに２−エチル−４−（４′−フルオロフェニル）−５−トリメチルシリルチアゾールを使用してそれぞれの目的物を得た。これらの化合物の物性を下記に示す。
【０３６０】
（Ｉ）
ｍｐ：122-124 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）
４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）６．４８−６．５４（１Ｈ，ｍ）
６．６６−６．７３（１Ｈ，ｍ）７．０６−７．１２（３Ｈ，ｍ）７．６７（１Ｈ，ｓ）７．７１−７．７４（２Ｈ，ｍ）８．０５（１Ｈ，ｓ）
【０３６１】
（II）
ｍｐ：87-89 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．０６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）
４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）６．０４（１Ｈ，ｓ）６．７７−６．８５（２Ｈ，ｍ）７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ）
7.41(1H,s) 7.47-7.55(1H,m) 7.67(1H,s) 7.85-7.92(2H,m) 7.90(1H,s)
【０３６２】
実施例54
構造式
【０３６３】
【化１１１】

【０３６４】
で表される化合物（Ｉ）及びそのジアステレオマーの化合物（II）の製造。
【０３６５】
実施例50に記載の手順と同様な手順により、ただし２−エチル−４−シアノ−５−トリメチルシリルチアゾールの代りに２−エチル−４−（４′−クロロフェニル）−５−トリメチルシリルチアゾールを使用してそれぞれの目的物を得た。これらの化合物の物性を下記に示す。
【０３６６】
（Ｉ）
ｍｐ：132-133 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）
４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）６．０９（１Ｈ，ｓ）６．４６−６．５５（２Ｈ，ｍ）７．６５−６．７３（１Ｈ，ｍ）
７．０５−７．１３（１Ｈ，ｍ）７．１７（１Ｈ，ｓ）７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ）７．６５−７．７０（２Ｈ，ｍ）
８．０４（１Ｈ，ｓ）
【０３６７】
（II）
ｍｐ：162-164 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．０６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）
４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）５．９７（１Ｈ，ｓ）６．７６−６．８５（２Ｈ，ｍ）７．４０−７．５５（４Ｈ，ｍ）
７．６７（１Ｈ，ｓ）７．７２−７．７７（２Ｈ，ｍ）７．８９（１Ｈ，ｓ）
【０３６８】
実施例55
構造式
【０３６９】
【化１１２】

【０３７０】
で表される化合物の製造。
【０３７１】
実施例50に記載の手順と同様な手順により、ただし２−エチル−４−シアノ−５−トリメチルシリルチアゾールの代りに２−メチル−４−シアノ−５−トリメチルシリルチアゾールを使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０３７２】
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）
４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）５．４８（１Ｈ，ｓ）６．７４−６．８２（２Ｈ，ｍ）７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ）
７．８５（１Ｈ，ｓ）７．８７（１Ｈ，ｓ）８．０７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ＭＨ⁺＝ 348
【０３７３】
実施例56
構造式
【０３７４】
【化１１３】

【０３７５】
で表される化合物の製造。
【０３７６】
実施例50に記載の手順と同様な手順により、ただし２−エチル−４−シアノ−５−トリメチルシリルチアゾールの代りに２−メチル−４−（４′−クロロフェニル）−５−トリメチルシリルチアゾールを使用して目的物を得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０３７７】
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）
４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）６．２１（１Ｈ，ｓ）６．６９−６．８３（２Ｈ，ｍ）７．２７（１Ｈ，ｓ）
７．３６−７．４６（３Ｈ，ｍ）７．６８−７．７３（２Ｈ，ｍ）７．８５（１Ｈ，ｓ）８．２０（１Ｈ，ｓ）
【０３７８】
実施例57
構造式
【０３７９】
【化１１４】

【０３８０】
で表される化合物の製造。
【０３８１】
AlCl₃(5.88g)のCH₂Cl₂(50ml)懸濁液にジフルオロベンゼン(5.77g) を加え、次に２−（４−シアノフェニル）アセチルクロリド(5.28g) のCH₂Cl₂(30ml)溶液を滴下した。６時間加熱還流の後氷水を加えCHCl₃にて抽出される生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO₂）に付し、CH₂Cl₂ −ヘキサン（１：１）にて溶出し化合物４−（２−(2,4−ジフルオロフェニル) −２−オキソ）エチルベンゾニトリル(2.45g) を得た。
【０３８２】
この化合物(1.2g)のEtOH(12ml)溶液に50％NaOH(0.67g) を加え、つづいてMeI(0.46ml) を滴下し、室温にて４時間かくはんした。酢酸エチルを加え水洗の後、有機層を留去して得られる残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO₂,ヘキサン−CH₂Cl₂＝３：１→１：１）にて精製し、化合物４−（２−(2,4−ジフルオロフェニル) −１−メチル−２−オキソ）エチルベンゾニトリル0.5gを得た。
【０３８３】
1.0M TMSCH₂MgClエーテル溶液(3.9ml) を−78°に冷却し、前記化合物(0.5g)のエーテル (５ml) 溶液を滴下後、０℃まで昇温し、10分間かくはんした。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、AcOEt で抽出し有機層を乾固させ、CH₂Cl₂(10ml)及びBF₃-OEt₂(0.24ml)を０°にて加え、同温にて 1.5時間かくはんした。AcOEt を加え、NaHCO₃水溶液、飽和食塩水で洗浄の後、溶媒を留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO₂,ヘキサン−CH₂Cl₂３：１→１：１）にて精製し、化合物４−（２−(2,4−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２−プロペニルベンゾニトリル(0.2g)を得た。
【０３８４】
この化合物(200mg) のクロロホルム (４ml) 溶液に氷冷下メタクロロ過安息香酸(490mg) を加え一夜放置した。反応液を希Na₂CO₃、つづいて水で洗浄の後、有機層を留去して得られた残渣に DMF５mlを加え、これを 1,2,4−トリアゾール(272mg) 及び60％ NaH(141mg) より調製される1,２,4−トリアゾールナトリウム塩の DMF（３ml）溶液に加えた。90℃にて２時間反応の後、酢酸エチルを加え、水洗の後、溶媒を留去して得られる残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO₂ 、ヘキサン−酢酸エチル１：１→１：２）に付し目的化合物50mgを得た。この化合物の物性を下記に示す。
【０３８５】
ｍｐ：208-209 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）
４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）６．７４−６．８１（２Ｈ，ｍ）７．４４−７．５１（１Ｈ，ｍ）
７．６４（２Ｈ，ｄＪ＝８．４Ｈｚ）７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．７２（１Ｈ，ｓ）７．７５（１Ｈ，ｓ）
【０３８６】
実施例58
構造式Ａ
【０３８７】
【化１１５】

【０３８８】
の化合物及び
構造式Ｂ
【０３８９】
【化１１６】

【０３９０】
の化合物の製造。
【０３９１】
ｉ) 実施例57の化合物(625mg) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (２ml) に溶解し、NaN₃(345mg) 及びEt₃N・HCl(731mg)と共に 100°にて７時間加熱した。不溶物を濾去の後、溶媒を減圧留去して得られる残渣に少量のエタノールを加え、水を添加した後、HCl にてpH２に調整し、析出する固体を濾取、水洗の後、
乾燥した。収量539mg 。
【０３９２】
ii) 上記固体(514mg) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (５ml) に溶解し、Cs₂C O₃ (422mg)及びMeI(0.089ml)を加え室温にて４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を３回水洗の後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (SiO₂, CH₂Cl₂→CH₂Cl₂：EtOAc ４：１）で精製し構造式Ａの化合物(333mg)
及び構造式Ｂの化合物(93mg)を得た。それらの化合物の物性を下記に示す。
【０３９３】
Ａ
ｍｐ：216-218 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）
４．４１（３Ｈ，ｓ）４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
6.74-6.81(2H,m) 7.44-7.54(1H,m) 7.64(2H,d,J=8.4Hz) 7.71(1H,s)
７．７５（１Ｈ，ｓ）８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【０３９４】
Ｂ
ｍｐ：169-171 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）
４．２２（３Ｈ，ｓ）４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
６．７５−６．８２（２Ｈ，ｍ）７．４４−７．５５（１Ｈ，ｍ）７．７０−７．７８（６Ｈ，ｍ）
【０３９５】
実施例59
構造式
【０３９６】
【化１１７】

【０３９７】
で表される化合物Ａ及びそのジアステレオマーの化合物Ｂの製造。
【０３９８】
実施例57に記載の手順と同様な手順により、ただし２−（４シアノフェニル）アセチルクロリドの代りに２−（４−(1,2,3−トリアゾール−２−イル) フェニル）アセチルクロリドを使用して目的物を得た。これらの化合物の物性を下記に示す。
【０３９９】
Ａ
ｍｐ：198-199 ℃
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）
４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）４．８５（１Ｈ，ｓ）６．７２−６．８０（２Ｈ，ｍ）７．４４−７．５５（１Ｈ，ｍ）
７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）７．７２（１Ｈ，ｓ）７．７６（１Ｈ，ｓ）７．８３（２Ｈ，ｓ）
８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【０４００】
Ｂ
状態：固体
ＮＭＲ：δ 溶媒（CDCl₃)
１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）
４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）６．４２−６．４８（１Ｈ，ｍ）
６．６１−６．６７（１Ｈ，ｍ）６．９３−６．９９（１Ｈ，ｍ）７．１４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）７．７５（２Ｈ，ｓ）
７．７６（１Ｈ，ｓ）７．８０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）７．８６（１Ｈ，ｓ）
【０４０１】
実験例
ＩＣＲ系のマウス各５匹から成る群に、カンジダ・アルビカンスＭＣＹ８６２２株（２×１０⁶ｃｆｕ／マウス）を経尾静脈感染させた。１時間経過後、マウス１Kg当り、第１表に示した化合物の２.5mgまたは１０mgを経口投与した。７日間観察し、平均生存日数を算出して、生体内（イン・ビボ）抗真菌活性の指標とした。
【０４０２】
【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

で第１表を構成する。

Claims

光学活性な（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチルオキシランと、アセトンシアノヒドリンとを反応させることを特徴とする光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチロニトリルを立体選択的に製造する方法。