JPH0524151B2 - - Google Patents

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JPH0524151B2
JPH0524151B2 JP59133401A JP13340184A JPH0524151B2 JP H0524151 B2 JPH0524151 B2 JP H0524151B2 JP 59133401 A JP59133401 A JP 59133401A JP 13340184 A JP13340184 A JP 13340184A JP H0524151 B2 JPH0524151 B2 JP H0524151B2
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piperazinyl
dihydro
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１，２，４−トリアゾール異項環炭素
化合物及びその製造及び使用法に関する。更に詳
細には、本発明は、２−〔３−〔４−（ハロフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル
−４−（フエノキシアルキル）−２Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−５−オン及びうつ病の処置にお
ける治療使用に関する。 G.パラツツオに対する米国特許3857845は、下
に構造を示す化合物１−〔３−（４−メタ−クロロ
フエニル−１−ピペラジニル）プロピル〕−３，
４−ジエチル−△2−１，２，４−トリアゾール
−５−オンを記載している。 別に、この化合物は、２−〔３−〔４−（３−ク
ロロフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
４，５−ジエチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３（４Ｈ）−オンと命名され、普通エトペリ
ドンと称する。 用途に関しては、1845のパラツツオの特許は、
エトペリドンが鎮静、実験者に対する活動の低下
及び運動活動の低下を含むトランキライザーに典
型的な薬理学的性質を有することを開示してい
る。その外、降圧及び鎮痛活性が報告され、ヒト
の治療における抗不安剤及びトランキライザーと
しての使用の可能性が挙げられている。 G.パラツツオらに対する米国特許3381009は、
次の一般式の１，２，４−トリアゾロ〔４，３−
α〕ピリジンを開示している。 〔式中Ｒは水素又はメチルであり、R′は水素、
アルキル（１〜4C）、アルコキシ（１〜4C）、或
いはハロゲンである〕この化合物は、種々の動物
試験によれば静穏化作用、降圧作用、並びに鎮痛
作用を示すといわれている。静穏化作用に関して
は、薬理学的プロフイルは、鎮静、運動活動の低
下、低張、高用量誘発非協調及び運動失調のよう
な挙動効果、並びにラツトにおける条件反射の抑
制を含む。1009の特許によれば、挙動、抗アドレ
ナリン性及び抗セロトニン効果は、これらの化合
物がメプロパメートのようなマイナー・トランキ
ライザーよりクロルプロマジンのようなメジヤ
ー・トランキライザーに似ていることを示す。特
に１化合物、２−〔３−〔４−（３−クロロフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−１，２，４
−トリアゾロ〔４，３−α〕ピリジン−３（２Ｈ）
−オンの薬理学的性質は、シルベストリニら、
International Journal of
Neuropharmacology、７、587−599（1968）に
よつて更に詳細に説明されている。前記の化合物
は、普通トラゾドンとして知られ、ヒトにおいて
広範囲に研究され、イミプラミンに効果が等しい
が副作用が少ない抗うつ剤であると考えられてい
る（Fabreら、Current Therapeutic Research、
25、827〜834（1979））。 広義には、本発明は、式 （式中ｎは整数２〜４であり、Ｒはハロゲンであ
り、R1は水素、ハロゲン又はアルコキシである）
を特徴とするピペラジニル−１，２，４−トリア
ゾール−３−オン、並びに医薬として使用可能な
その塩に密接な関連性を有する。用語「ハロゲ
ン」又はハロは、ここではフツ素、塩素、ヨウ素
及び最も好適には臭素及び塩素を包含する。ここ
で使用される場合用語「アルコキシ」は、メトキ
シ、エトキシ、三級−ブトキシ等のような１〜４
の炭素原子を包含する。 式は、米国特許出願第244464号の化合物、特
にR1が水素でありそしてｎが２であるものを包
含する。かくして、上記を含包するが、米国特許
出願第244464の化合物は含まれていない本発明の
新しい主題は、式′ （式中Ｒはハロゲンであり、ｎが２〜４である時
R1はハロゲン又はアルコキシであり、ｎが３〜
４である時R1は水素でもある）の化合物、並び
に医薬として使用可能なその塩を構成する。 医薬として使用可能な酸付加塩は、陰イオンが
塩の毒性又は薬学的活性に有意には寄与しないも
のであり、そのまま、それらは式の塩基の薬理
学的均等物である。ある場合には、それらは、溶
解性、吸湿性のないこと、錠剤の形式に関する圧
縮性及びこの物質を医薬の目的で使用することが
できる成分との配合性のような医薬処方の目的に
対して更に望ましいものになる物理的性質を有し
ている。塩類は、式の塩基を、好適には溶液状
態で、選択される酸と反応させることによつてつ
くられる。それら又は、式の物質の１種の塩の
陰イオンが、溶液から析出させたり、又は溶液中
に抽出したり、或いはイオン交換樹脂上に置いた
りすることによる等して所望のものを分離させる
条件下に複分解又はイオン交換樹脂による処理に
よつてつくることができる。式の物質の塩生成
の目的のために医薬として使用可能な酸は、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢
酸、安息香酸、マンデル酸、リン酸、硝酸、粘液
酸、イセチオン酸、パルミチン酸、ヘプタン酸そ
の他を包含する。 その最も好適な実施態様においては、本発明
は、Ｒがメタ−クロロである式の化合物、即ち
２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピプ〕−５−エチル−４−（２−フ
エノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−オン（ａ）。別にここでは２−〔３−
〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕
プロピル〕−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４
−（２−フエノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−オンを提供する。 式の化合物は、向精神性をもつ有用な薬理学
的薬剤である。この点について、それらは、下に
列挙されるような常用の生体内試験系において抗
うつ活性を伴なう選択的中枢神経活性を示す。挙動試験 参考文献 条件逃避反応（CAR）の抑制アルバート等、
Pharmacologist、
４、152（1962） マウスにおけるレゼルピン下 ニーメゲールス、 垂の防止（抗うつ） Industrial
Pharmacology、
第２巻−抗うつ
剤、S.フイールジ
ング及びH.ラル、
73〜98頁、フツ
ラ、ニユーヨー
ク、N.Y.（1975） マウスにおけるアルコール催眠の増強（鎮静） これらの試験において、２−〔３−〔４−（３−
クロロフエニル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕
−５−エチル−４−（２−フエノキシエチル）−２
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
（ａ）は、ラツトにおけるCARを抑制し、マウ
スにおけるレゼルピン下垂を防止した（しかし逆
転しなかつた）。鎮静は、抗うつ剤の普通の副作
用である。この点について、式ａの化合物は、
マウスにおけるアルコール催眠を増強する最小の
活性を示したのみであつた。このことは、この好
ましくない反応が比較的ないことを示す。 本発明の化合物の間精神活性及び特殊性を更に
示すものとして、現代技術の試験管内中枢神経系
レセプター結合の方法論を用いることができる。
向精神活性及び副作用の潜在性に関係する脳組織
中の特定の高親和性部位に優先的に結合するいく
つかの化合物（普通リガンドという）が同定され
ている。このような特定の高親和性部位に対する
放射線標識リガンドの抑制は、生体内の対応する
中枢神経系の機能に影響するか又は副作用をおこ
す化合物の性能の尺度であると考えられる。 本発明の化合物の高精神活性のプロフイルを展
開する際次の試験その他を用いることができる。レセプター結合アツセイ 参考文献 ドパミン バートら、Molec.
Pharmacol.、12、800
（1976）；Science、196、
326（1977）；クリーズら、
Science、192、481
（1976）。 コリン性 ヤマムラら、Proc.
Natn.Acad.Sci.USA71
1725（1974）。 アルフアーレセプター クルースら、Science
202：322（1978）。ローゼ
ンブラツトら、Brain
Res.160：186（1979）ウ
プリチヤードら、
Science199：197（1978）。
ウプリチヤードら、
Molec.Pharmacol.13：
454（1977）。 セロトニン２型 ペルートカ及びスナイダ
ー、Molec.Pharmacol.
16：678（1979）。 前記のアツセイによれば、化合物ａは、セロ
トニン結合を抑制し、ドハミンレセプター結合、
コリン性レセプター結合、並びにアルフアーレセ
プター結合に関しては比較的不活性であつた。セ
ロトニン２型に関するアルフアーレセプターに対
して高い親和性をもつ薬物は、鎮静及び血圧低下
のような副作用をおこす可能性があるという点
で、後の点は意味がある。かくして、本発明の化
合物、特に化合物ａは、改良された抗うつ剤で
あり、最小の副作用の潜在性をもつと考えられ
る。 本発明によれば、式を特徴とするピペラジニ
ルアルキル−１，２，４−トリアゾール−３−オ
ンは、式 （式中Ｒは、フエニル環の２、３又は４位でつい
ているハロゲンである）のピペラジニルアルキル
トリアゾロンをカセイソーダ、カセイカリ、炭酸
ソーダ又は炭酸カリのような適当なアルカリ金属
塩基と反応させてそのアルカリ金属塩を生成さ
せ；次に式のアルカリ金属塩を式 （式中R1は上に定義されるとおりであり、ｎは
整理２〜４であり、“Ｘ”はハロゲン、好適には
塩素又は臭素、或いはサルフエート、ホスフエー
ト、トシレート、メシレート等のような適当な離
脱基を包含する）のフエニルアルキルハロゲン化
物でアルキル化することによつて得られる。式
は、１化合物の１互変異性体を示し、式′の別
の互変異成形をもつことが理解されるべきであ
る。 前記の反応を実施する際には、カブリエル合成
−S.ガブリエル、Ber.20、2224（1887）のアルキ
ル化工程について記載されているもののような標
準の実験操作が用いられる。この場合には、反応
剤は、不活性反応溶媒中約50℃〜20℃の範囲の温
度において合わされる。アセトニトリル及びキシ
レンは、この反応を実施するのに特に好適な溶媒
であるが、反応剤に悪影響を及ぼさない他の溶媒
を用いることもできる。この点に関しては、ベン
ゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ｎ−ブ
タノール等のような溶媒が適当である。選択され
る溶媒及び温度により、反応時間はある程度変
る。例えば、低温においては、長い反応時間を要
するが、高温においては、アルキル化は短時間内
に完了する。アセトニトリル又はキシレンの場合
には、８〜68時間で至適の収量が得られる。 式の生成物を製造する好適な方法は、アセト
ニトリル中炭酸カリ又は炭酸ソーダのようなアル
カリ金属炭酸塩の存在下に式のピペラジニルア
ルキルトリアゾロンを式のフエノキシアルキル
ハロゲン化物と反応させることによりなる。 式のピペラジニルアルキルトリアゾロン中間
体は、好適にはヒドラジンを１−（ハロフエニル）
−４−（３−ハロフエニル）ピペラジンでアルキ
ル化して式 の１−（ハロフエニル）−４−（３−ヒドラジノプ
ロピル）ピペラジンを得、これを次に反応不活性
溶媒中高温においてＮ−エトキシカルボニルチオ
プロピオンアミド 【式】と縮合させるこ とによつて得られる。エタノールのようなアルカ
ノールが溶媒として特に好適であり、反応は便利
には、還流温度において実施される。他の適当な
溶媒は、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類を含む。 式の中間体を製造するための他の用いること
ができる１操作は、エタノール中Ｎ−エトキシカ
ルボニルチオプロピオンアミドをヒドラジンと加
熱して式 のトリアゾロン化合物を得、これを次にキシレン
中還流温度において１−（ハロフエニル）−４−
（３−ハロプロピル）ピペラジン化合物でアルキ
ル化することによりなる。前述した式の中間体
の製造と比較して、トリアゾロン（）「２」及
び「４」位において差別なくアルキル化され、そ
の結果所望のピペラジニルアルキルトリアゾロン
（）の収量が低いという点でこの方法は満足す
べきものではない。例えば、沸とうキシレン中ト
リアゾロン（）の１−（３−フエニル）−４−
（３−クロロフエニル）ピペラジンとの反応は、
所望の式のピペラジニルアルキルトリアゾロン
中間体（ただしＲはメタ−クロロである）の外に
二次生成物として次の化合物（塩酸塩として単
離）を生じる。 二次生成物 【式】 ４−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４−
ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−オン塩酸塩；mp210〜212℃（分解） 【式】 ２，４−ビス−〔３−〔４−（３−クロロフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕−５−エチル−２Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン塩酸
塩；mp206〜208℃（分解） 式の化合物を製造するための別の１方法は、
式の１−（ハロフエニル）−４−（３−ヒドラジ
ノプロピル）ピペラジンを式（）のＮ−フエノ
キシエチル−Ｎ−エトキシカルボニルチオプロピ
オンアミド（ただしR1は上に定義されるとおり
であり、ｎは２〜４である） と縮合させることよりなる。この縮合は、式
（）のピペラジニルアルキルトリアゾロンの製
造について前述したように、エタノールのような
反応不活性溶媒中で実施される。式の中間体
は、塩基性条件下ジチオプロピオン酸メチルをＮ
−（フエノキシアルキル）エチルカーボネートと
縮合させるか又はアルカリ金属塩基の存在下にＮ
−エトキシカルボニルチオプロピオンアミドをフ
エノキシアルキルハロゲン化物でアルキル化する
ような標準の方法によつて得ることができる。 式の化合物を製造するのに上述した操作は、
反応不活性溶媒中高温において式 （式中R′は水素又は２〜４の炭素原子のR1−フ
エノキシアルキルである）のアミドを式 （式中Ｒはハロゲンである）の１−（ハロフエニ
ル）−４−（３−ヒドラジノプロピル）ピペラジン
と縮合させて式（ただしR′はR1−フエノキシ
アルキルである時）の化合物及び式（ただし
R′が水素である時）の化合物を得、その後アル
カリ金属塩基の存在下に式の化合物を式のフ
エノキシアルキルハロゲン化物でアルキル化する
ことによりなる単一の過程を構成する。 式の化合物を製造するためのその他の好適な
１方法は、反応不活性溶媒中炭酸ソーダ、炭酸カ
リ、カセイカリ及び好適にはカセイソーダのよう
な適当なアルカリ金属塩基の存在下に式のフエ
ノキシアルキルトリアゾロン （ただしR1は水素、ハロゲン又はアルコキシで
あり、ｎは整数２〜４である）を式 （式中Ｒはハロゲンであり、Ｘはハロゲン、好適
には塩素又は臭素、或いはサルフエート、ホスフ
エート、トシレート、メシレート等のような離脱
基を包含する）の１−（ハロフエニル）−４−（３
−ハロプロピル）ピペラジンでアルキル化するこ
とよりなる。用語「反応不活性溶媒」とは、実質
的な程度にまで反応に介入しないプロトン系又は
非プロトン系溶媒又は希釈剤をいう。式のフエ
ノキシアルキルハロゲン化物による式の中間体
のアルキル化について前に示したような実験室操
作及び溶媒から用いられる。この場合には、アル
カール類、特にイソプロパノールが好適である。 式及びのトリアゾロン中間体から式の化
合物を製造するのに前に挙げた好適な操作は、式
〔式中Ａは水素又は１−（ハロフエニル）−４−
（３−ハロプロピル）ピペラジン残基 であり、Ｂは水素又はフエノキシアルキル残基 （ただし“R1”は上に定義されるとおりであり、
“ｎ”は整数２〜４である）であり、“Ａ”又は”
Ｂ”のうち１は水素でなければならない〕の化合
物を式又はのアルキル化剤でアルキル化する
ことにより単一過程の一実施態様と見なすことが
できる。 本発明の他の１面は、うつ病にかかつている哺
乳類に式又は式の化合物又は医薬として使用
可能なその酸付加塩の治療有効抗うつ量を投薬す
る該哺乳類の処理法を提供する。有効用量は、体
重Kg当り0.01〜40mgの範囲であり、求められる効
果、投薬の仕方、又ある程度選択される特定の化
合物によつてきまる。全身投与とは、径口、径直
腸及び非径口（即ち筋肉内、静脉内及び皮下）を
いう。一般に、本発明の化合物を径口投与する時
には、少量を非径口投与するのと同じ効果を得る
ために大量の活性薬剤を必要とすることが見出さ
れるであろう。良好な臨床の実地によれば、有害
又は好ましくない副作用をおこすことなしに有効
な抗うつ効果を生じる濃度水準の本発明の化合物
を投薬することが好適である。本発明の化合物
は、単独の治療剤としても又は他の治療剤との混
合物としても抗うつ剤としての目的で投薬するこ
とができる。治療上は、それらは一般に抗うつ量
の式の化合物又は医薬として使用可能なその塩
及び医薬として使用可能な担体よりなる医薬用組
成物として投与される。単位用量当り約１〜500
mgの活性成分を与える医薬用組成物が好適であ
り、便利には錠剤、ロゼンジ、カプセル、粉末、
水性又は油性懸濁液、シロツプ、エリキシル及び
水溶液として製造される。 勿論、用いられる医薬用組成物の種類は所望の
投与経路によつてきまる。例えば、径口用組成物
は錠剤又はカプセルの形態であつてよく、結合剤
（例えばシロツプ、アカシア、ゼラシン、ソルビ
トール、トラガント、又はポリビニルピロリド
ン）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、とうもろこし
デンプン、リン酸カルシウム、ソリビトール又は
グリセリン）、滑剤（例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシ
リカ、崩壊剤（例えばデンプン）及び湿潤剤（例
えばラウリル硫酸ナトリウム）のような常用の賦
形剤を含有していてよい。非経口用組成物のため
には静脉内注射用水溶液又は筋肉内注射用油性懸
濁液のような常用の医薬用媒体との式の化合物
の溶液又は懸濁液が用いられる。 次の限定ではない実施例は、本発明の方法及び
生成物を例示する。核磁気共鳴（NMR）スペク
トル特性は、対照基準としてのテトラメチルシラ
ンに対して百万分の部（ppm）で表わされた化学
シフトダウンフイールド（δ）をいう。種々のシ
フトに対して報告されている相対領域は、個々の
置換分の水素原子の数に対応し、多重性について
のシフトの種類は、広い１重線（bs）、多重線(m)、
３重線(t)重線(q)として報告され、適当な場合には
カツプリング定数が報告される。法式はNMR
（溶媒）：δ（相対領域、多重性、Ｊ値）である。
用いられる略号は、DMSO−d6（デユーテロジメ
チルスルホキシド）、IR（赤外）、並びにKBγ（臭
化カリウム）である。 例 １ ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）−オン*
（ａ） (a) １−（３−クロロプロピル）−４−（３−クロ
ロフエニル）ピペラジン塩酸塩−435mlの水及
び535mlの水中１−（３−クロロフエニル）ピペ
ラジン塩酸塩（502.0ｇ、2.153モル）の溶液に
攪拌下50％カセイソーダ溶液（430.6ｇ、5.333
モル）を滴加する。その間温度を０〜10℃に保
つ。撹拌を室温において16時間継続し、次に上
の有機相を分離し、減圧濃縮する。残留油を
500mlのアセトンにとり、過し、液を減圧
濃縮して油状残留物を得、これを沸とう塩酸
（1.67mlの水＋280mlの濃塩酸）に溶解する。油
が最初冷却した酸溶液から分離し、放置すると
固化し、これを集め、冷水で洗い、風乾する。
このものを活性炭を用いて水から結晶化させて
１−（３−クロロフエニル）−４−（３−クロロ
フエニル）ピペラジン塩酸塩438.4ｇ（66％）、
mp196.5〜198.5℃を得る。 (b) １−（３−クロロフエニル）−４−（３−ヒド
ラジ）プロピル）ピペラジン−エタノール20ml
中１−（３−クロロフエニル）−４−（３−クロ
ロフエニル）ピペラジン塩酸塩（9.29ｇ、0.03
モル）にエタノール20ml中水和ヒドラジン
（10.7ｇ、0.184モル）をゆつくり添加する。こ
の混合物を３時間還流して後、溶媒を減圧除去
し、残留物に水20mlを添加する。この水性混合
物にテトラヒドロフラン50mlを添加し、次に氷
浴冷却を用いてカセイカリペレツトを飽和させ
る。テトラヒドロフラン相を分離し、硫酸マグ
ネシウム上乾燥し、減圧濃縮して１−（３−ク
ロロフエニル）−４−（３−ヒドロジノプロピ
ル）ピペラジン7.4ｇ（92％）を得、更に精製
することなしに次の工程に用いる。 (c) ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−1H−
１，２，４−トリアゾール−３（2H）−オン−
エタノール30ml中Ｎ−エトキシカルボニルチオ
プロピオンアミド（12.13ｇ、0.073モル）にエ
タノール90ml中１−（３−クロロフエニル）−４
−（３−ヒドロジノプロピル）ピペラジン
（19.6ｇ、0.073モル）の溶液を添加する。この
混合物を16時間還流すると硫化水素が発生し、
次に減圧濃縮する。残留物をエタノールから結
晶化させて２−〔３−〔４−（３−クロロフエニ
ル）−１−ピペジニル〕プロピル〕−５−エチル
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）
−オン18.3ｇ（72％）、mp79〜81℃を得る。 エタノール中この塩基の資料にエタノール性塩
化水素を添加し、エーテルで塩を析出させて２−
〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジ
ニルル］プロピル〕−５−エチル−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３（２Ｈ）−オン、mp165〜
167℃を得る。 分 析 C17H24ClN5O.HClとして計算値：Ｃ、52.86；
Ｈ、6.53；Ｎ、18.13。実験値：Ｃ、52.72；Ｈ、
6.44；Ｎ、19.96。 NMR（DMSO−26）：1.15（3H、ｔ、7.3Hz）、2.16
（2H、ｍ）、2.43（2H、ｑ、7.3Hz）、3.18（8H、
ｍ）、3.68（4H、ｍ）、6.89（3H、ｍ）、7.24（1H、
ｍ）、11.49（1H、bs）。 IR（0.5％KBr、cm-1）：770、940、1255、1440、
1485、1595、1690、2570、2980。 ＊別名 ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−
２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−オン。 例 ２ ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−４−（２
−フエノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３（４Ｈ）−オン（ａ）* (a) キシレン中反応−温エタノール150ml中２−
〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル〕−５−エチル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）−オン（18.2
ｇ、0.052モル）に攪拌下水10ml中カセイソー
ダ（2.08ｇ、0.052モル）をゆつくり添加する。
混合が完了した時、蒸留生物を減圧除去し、２
−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル〕−５−エチル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）−オンが硬い
固体として得られるまでの過程をくり返す。 ナトリウム塩を粉砕し、キシレン200ml中懸
濁させ、キシレン20ml中臭化フエノキシエチル
（10.4ｇ、0.052モル）と混合する。得られた混
合物を64時間攪拌還流し、熱反応混合物を過
する。液を減圧濃縮し、残留物をエーテルに
とる。不溶物を集め、エーテル液を濃縮して
遊離塩基として２−〔３−〔４−（３−クロロフ
エニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−
エチル−４−（フエノキシエチル）−2H−１，
２，４−トリアゾール−３（4H）−オン22.9ｇ
（94％）を得る。エタノール中遊離塩基の溶液
をエタノール性塩化水素で酸性にし、結晶化さ
せることによつて精製して水和（0.25モル）２
−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル〕−５−エチル−４−（２−
フエノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３（４Ｈ）−オン塩酸塩、mp175〜
177℃（30.7％の収量）を得る。 分 析 C25H32ClN5O2・HCl・1/4H2Oとして計算値：
Ｃ、58.77；Ｈ、6.61；Ｎ、13.71。実験値：Ｃ、
58.62；Ｈ、6.44；Ｎ、13.68。 NMR（DMSO−d6）：1.20（3H、ｔ、7.5Hz）、
2.16（2H、ｍ）、2.66（2H、ｑ、7.5Hz）、3.27
（8H、ｍ）、3.74（4H、ｍ）、3.96（2H、ｔ）、
4.17（2H、ｍ）、6.96（6H、ｍ）、7.29（3H、
ｍ）11.50（1H、bs）。 IR（0.5％KBr、cm-1）：755、940、1235、1440、
1490、1595、1710、2580、2940。 上の方法によつて得られた非水和２−〔３−
〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕プロピル〕−５−エチル−４−（２−フエノ
キシエチル）−2H−１，２，４−トリアゾール
−３（４Ｈ）−オン塩酸塩は175〜177℃において
溶解した。 分 析 C23H32ClN5O2・HClとして計算値：Ｃ、
59.29；Ｈ、6.57；Ｎ、13.83。実験値：Ｃ、
58.98；Ｈ、6.44；Ｎ、13.58。 NMR（DMSO−d6）：1.20（3H、ｔ、7.5Hz）、
2.14（2H、ｍ）、2.65（2H、ｑ、7.5Hz）；3.25
（8H、ｍ）、3.72（4H、ｍ）、4.16（2H、ｔ）、
6.91（6H、ｍ）、7.25（3H、ｍ）、11.61（1H、
bs）。 C13NMR（DMSO−26）：9.65、18.40、22.90、
40.57、41.89、44.73、50.31、52.92、64.95、
114.30、115.21、119.12、120.93、129.53、
130.55、133.94、147.92、150.78、153.15、
157.87。 IR（0.5％KBr、cm-1）：750、940、1235、1440、
1485、1595、1710、2570、2930。 (b) アセトニトリル中炭酸カリを用いる方法−ア
セトニトリル100ml中２−〔３−〔４−（３−クロ
ロフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
５−エチル−1H−１，２，４−トリアゾール
−３（２Ｈ）−オン（15ｇ、0.043モル）、臭化フ
エノキシエチル（8.62ｇ、0.043モル）、炭酸カ
リウム（11.9ｇ、0.086モル）及び根跡のヨウ
化カリウムの混合物を64時間還流する。反応混
合物を過し、液を減圧濃縮し、残留物をエ
ーテルにとり、過する。エーテル性液を濃
縮して遊離塩基生成物２−〔３−〔４（３−クロ
ロフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
５−エチル−４−（２−フエノキシエチル）−２
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−（４Ｈ）−
オン18.35ｇ（91％）を得る。この遊離塩基を、
エタノール性塩酸を用いてエタノール中塩酸塩
に変換し、エタノールから結晶化させて分析上
純粋の２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−
４−（２−フエノキシエチル）−２Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン塩酸塩、
mp175〜177℃を53％の収量で得る。 分 析 C25H32ClN5O2・HClとして計算値：Ｃ、
59.29；Ｈ、6.57；Ｎ、13.83。実験値：Ｃ、
59.42；Ｈ、6.68；Ｎ、13.52。 NMR（DMSO−d6）：1.20（3H、ｔ、7.5Hz）、
2.15（2H、ｍ）、2.65（2H、ｑ、7.5Hz）；3.25
（8H、ｍ）、8.72（4H、ｍ）、3.95（2H、ｔ）、
4.12（2H、ｔ）6.93（6H、ｍ）、7.27（3H、
ｍ）、11.61（1H、bs）。 IR（0.5％KBr、cm-1）：755、940、1240、1440、
1490、1595、1710、2580、2940。 ＊別名 ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−
２，４−ジヒドロ−４−（２−フエノキシエチ
ル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
オン。 例 ３ ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４
−ジヒドロ−４−（３−フエノキシプロピル）−
3H−１，２，４−トリアゾール−３−オン
（ｂ） アセトニトリル50ml中２−〔３−〔４−（３−ク
ロロフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
５−エチル−1H−１，２，４−トリアゾール−
３（２Ｈ）−オン（3.86ｇ、0.01モル）臭化３−フ
エニルプロピル（2.15ｇ、0.01モル）、炭酸カリ
（4.15ｇ、0.01モル）及び根跡のヨウ化カリの混
合物を65時間還流する。反応混合物を過し、
液を減圧濃縮し、残留物をエーテルにとり、過
する。溶媒を除去し、逐次遊離塩基を塩酸塩に、
次に遊離塩基に変換し、これをシリカカラムを用
い、メタノール／クロロホルム溶離剤によつてク
ロマトグラフ処理して更に精製する。クラマトグ
ラフ分離から得られた遊離塩基を、エタノール性
塩酸を用いて塩酸塩に変換して２−〔３−〔４−
（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピル〕−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２
−フエノキシエチル）−3H−１，２，４−トリア
ゾール−３−オン1.17ｇ（22％の収量）、mp145
〜147℃を得る。 分 析 C25H34ClN5O2・HClとして計算値：Ｃ、
60.00；Ｈ、6.78；Ｎ、13.46。実験値：Ｃ、
60.27；Ｈ、6.82；Ｎ、13.67。 NMR（DMSO−d6）：1.15（3H、ｔ、7.2Hz）、2.10
（4H、ｍ）、2.35（2H、ｑ、7.2Hz）；3.18（6H、
ｍ）、3.75（8H、ｍ）、3.99（2H、ｔ、6.0Hz）、
3.75（8H、ｍ）；3.99（2H、ｔ、6.0Hz）；6.94
（6H、ｍ）；7.27（3H、ｍ）11.70（1H、bs）。 例 ４ ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４
−ジヒドロ−４−（４−フエノキシプロピル）−
3H−１，２，４−トリアゾール−３オン（
ｃ） アセトニトリル50ml中２−〔３−〔４−（３−ク
ロロフエニル）−１−ピペラ栄ニル〕プロピル〕−
５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３（２Ｈ）−オン（3.86ｇ、0.01モル）臭化４−フ
エ）キシブチル（2.29ｇ、0.01モル）、炭酸カリ
（4.15ｇ、0.01モル）及び根跡のヨウ化カリウム
の混合物を65時間還流する。反応混合物を過
し、液を減圧濃縮し、残留物をエーテルにと
り、過する。エーテル性液を濃縮して遊離塩
基を得る。エタノール性塩化水素によつて遊離塩
基をエタノール中塩酸塩に変換し、エタノールか
ら塩を結晶化させて分析上純粋の２−〔３−〔４−
（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピル〕−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２
−フエノキシエチル）−3H−１，２，４−トリア
ゾール−３−オン塩酸塩、mp152〜154℃を得る。 分 析 C27H36ClN5O2・HClとして計算値：Ｃ、
60.68；Ｈ、6.98；Ｎ、13.11。実験値：Ｃ、
60.70；Ｈ、6.86；Ｎ、13.25。 NMR（DMSO−d6）：1.19（3H、ｔ、7.2Hz）、1.74
（4H、ｍ）、2.19（2H、ｍ）；2.58（2H、ｑ、7.4
Hz）；3.19（6H、ｍ）、3.70（6H、ｍ）；3.99（4H、
ｍ）、6.92（6H、ｍ）；7.26（3H、ｍ）；11.70
（1H、bs）。 例 ５ ５−エチル−４−（２−フエノキシエチル）−
2H−１，２，４−トリアゾール−３（4H）−オ
ン（ａ、ｎ＝２） (a) ３−フエノキシプロピオニルヒドラジド塩酸
塩−R.ホールら、J.Chem.Soc.、2035（1949）
に従つて得られた３−フエノキシプロピオン酸
エチル（1481.0ｇ、7.62モル）を氷浴中攪拌
し、その間95％ヒドラジン（308.3ｇ、9.14モ
ル）を添加する。沈殿が生成し、この混合物を
室温において５時間放置し、次に16時間冷蔵
し、過して３−フエノキシプロピオニルヒド
ラジンの白色固体1128.0ｇ（8.21％の収量）を
得る。塩酸塩の製造は、塩化メチレン５リツト
ル中３−フエノキシプロピルドラジン（200.6
ｇ、11.1モル）を溶解することによつて実施す
る。この溶液を攪拌し、氷浴中冷却し、その間
無水塩化水素を混合物中に泡出させてPH３とす
る。固体を集め、塩化メチレンで洗い、風乾し
て３−フエノキシプロピルヒドラジド塩酸塩
2100.0ｇ（87.1％の収量）、mp145〜156℃を得
る。 (b) １−プロピオニル−４−（２−フエノキシエ
チル）セミカルバジド−３−フエノキシプロピ
オニルヒドラジド塩酸塩（938.9ｇ、4.333モ
ル）、6.8Kgび氷水及び3.4リツトルのトルエン
の混合物を氷浴中攪拌し、その間水1.4リツト
ル中亜硝酸ナトリウム（328.6ｇ、4.763モル）
の溶液を10分間に亘つて添加する。この混合物
を２℃において0.5時間攪拌し、セライトを添
加し、混合物をセライトを通して過する。
液層を分離し、水性層をトルエン400mlづつで
２回抽出する。トルエン抽出液を合して硫酸マ
グネシウム上乾燥し、過し、攪拌下窒素気流
中蒸気浴上で加熱したフラスコにアジ化３−フ
エノキシプロピオニルのトルエン溶液を添加す
る。添加に引続いて、ガス発生が止まるまで加
熱及び攪拌することによつてアジ化物のイソシ
アン酸フエノキシエチル中間体への分解を完了
させる。この透明黄色溶液を20℃に冷却し、
T.ラビニら、J.Org.Chem.、30、2486（1965）
に従つて得られたプロピオニルヒドラジド
（381.8ｇ、4.333モル）を攪拌下一度に添加す
る。攪拌を継続し、反応混合物を10℃に冷却
し、過して１−プロピオニル−４−（２−フ
エノキシエチル）セミカルバジド792.2ｇ
（72.8％の収量）、mp178〜183℃を得る。 (c) ５−エチル−４−（２−フエノキシエチル）−
2H−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−
オン−水10リツトル中カセイカリ（88.4ｇ、
1.576モル）の溶液を攪拌し、95℃に加熱す
る；１−プロピオニル−４−（２−フエノキシ
エチル）セミカルバジド（396.1ｇ、1.57モル）
を添加し、混合物を90〜96℃において40分間攪
拌する。不溶物を集め、液を氷浴中攪拌し、
その間37％塩酸145ml（1.74モル）を添加する。
攪拌を冷却下に継続して白色固体を得、これを
集め、水洗し、風乾して５−エチル−４−（２
−フエノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３（４Ｈ）−オン（23.35ｇ、63.5
％の収量）、mp136〜139℃を得る。 分 析 C12H16N3O2として計算値：Ｃ、
61.79；Ｈ、6.48；Ｎ、18.01。実験値：Ｃ、
61.77；Ｈ、6.50；Ｎ、17.91。 例 ６ ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４
−ジヒドロ−４−（２−フエノキシエチル）−
3H−１，２，４−トリアゾール−３イン（
ａ） イソプロパノール中カセイソーダによる反応−
５−エチル−４−（２−フエノキシエチル）−２Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
（60.0ｇ、0.257モル）、１−（３−クロロフエニ
ル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン塩酸
塩（79.7ｇ、0.257モル）、カセイソーダ（26.7ｇ、
0.669モル）及びイソプロパノール400mlの混合物
を10〜18時間攪拌加熱還流する。この混合物を37
％塩酸35ml（0.42モル）で酸性にし、溶媒を減圧
濃縮する。残留物を塩化メチレン400mlと撹拌し、
過し、液を減圧濃縮する。残留物をイソプロ
パノール600mlから結晶化させて生成物81.5ｇ
（62.5％の収量）を得、これを水、次にイソプロ
パノールから更に結晶化させて２−〔３−〔４−
（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピル〕−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２
−フエノキシプロピル）−３Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３オン塩酸塩、mp180〜182.5℃を
得る。 スペクトル（NMR、13CNMR、IR）及び元素
分析データは、例２の同一の生成物について得ら
れたものと一致している。 例 ７ 追加の式の生成物 例２中臭化フエノキシエチルを列挙するフエノ
キシアルキルハロゲン化物と置換することによ
り、２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）−オンのア
ルキル化を実施すると示される式の化合物が得
られる。 化合物 フエノキシアルキルハロゲン化物R1 ｎ （ｄ）４−Cl 塩化４−クロロフエノキシエチ
ル （ｅ）３−Cl 塩化３−クロロフエノキシエチ
ル （ｆ）４−Ｆ 臭化４−フロロフエノキシエチ
ル （ｇ）４−Ｆ 臭化４−フロロフエノキシプロ
ピル （ｈ）３−CH3O 塩化３−メトキシフエノキ
シエチル （ｉ）４−CH3O 塩化４−メトキシフエノキ
シエチル 上の式（）によつて定義されたものと似てい
るいくつかの追加の化合物は、抗うつ性を有して
いる。例えば、それらは、臨床上有用な抗うつ剤
の特性である、1000ノナモルより低い濃度におい
てセロトニン２型結合を抑制する。下の式（XI）
は、例８及び中例示されるこれらの追加の物質及
び式（′）の主題のすべてを包含するように本
発明の範囲を再定義する。式（XI）は、1983年７
月６日米国特許4338317として発行された本出願
人の最初の出願米国特許出願第244464号の特許請
求されている主題を除く。かくして本発明は式XI 〔式中ｎは２〜４である；R2は水素又は１〜の
炭素の低級アルキルである；X1は酸素又は直接
結合である；Ｙは水素、ハロゲン、１〜４の炭素
の低級アルコキシ又はCF3であるが、Ｙは水素で
ある時は、ｎは２であることができず、R2はエ
チルであることができず、X1は酸素であること
ができず、Ｚはモノハロゲン置換分を有するフエ
ニルであることができない；Ｚはベンジル又は群 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】 （ただしR3は水素又はハロゲンである；R4はハ
ロゲン又はCF3である；R5は水素、ハロゲン又は
シアノである；R6は水素又はハロゲンである）
から選択される残基である〕の化合物；或は医薬
として使用可能なその酸付加塩を包含する。 式（XI）の化合物は、前述した方法に従うか又
は次の図式１及び２の流れ図中例示される変法に
よつて得られる。 式（XI）の化合物を製造するための図式１の方
法は、反応不活性溶媒中炭酸ソーダ、炭酸カリ、
カセイカリ、カセイソーダ又は硫酸水素テトラブ
ルアンモニウムのような適当なアルカリ金属塩基
の存在下に式（XI）のトリアゾロンを式〔た
だしX′はハロゲン（好適には塩素又は臭素）又
はサルフエート、ホスフエート、トシレート、メ
シレート等のような適当な離脱基である〕のピペ
ラジニルプロピル−X′でアルキル化することよ
りなる。一般に溶媒として根跡のヨウ化カリウム
が使用される。式のフエニルアルキルハロゲン
化物による式の中間体のアルキル化について前
に開示された実験室操作及び溶媒は、アルカノー
ル類、特にイソプロパノールの外に用いることが
できる。 式（XI）の化合物の製造のための図式２の方法
は、塩化ｐ−トルエンスルホニル（塩化トシル）
を式（）のアルコールと反応させて式（
）のトシレートを得、このトシレート（）
を更に置換ピペラジン（）と反応させること
によりなる。このトシレートをトリアゾロン生成
物（XI）に変換するに当つては、有機塩基Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミンのような酸スカベ
ンジヤーを用い反応不活性溶媒中トシレート及び
ピペラジン求核試薬（1.1モル当量）を溶解する
ことによつて式（）の置換ピペラジンをトシ
レート（）と反応させる。 前記の図式１及び２の式中、“Ｙ、X1、ｎ、R2
及びＺ”は、式（XI）について前に定義されたと
おりである。 式（XIの化合物は、前述した方法に従うか又は
下に例示される変法によつて得られ、これは、式
′ （式中A′は水素又はピラジニル残基(a) 又は残基(b) −（CH2）3−X″ (b) （ただしX″はハロゲン、サルフエート、ホスフ
エート、メシレート及び好適にはトシレートのよ
うな離脱基である； B′は水素又は残基(c) である）の化合物を式又はのアルキル化剤、
或いはA′が残基(b)であり、B′が残基(c)である時
には式のピペラジンと反応させることよりな
る単一方法において実施態様が示される。 例 ８ 式（XI）のトリアゾロンのアルキル化による式
XIの化合物の製造 等モル量の所要のトリアゾロン（XII）及び塩化
ピペラジニルプロピル（、′＝Cl）、無水粉
砕炭酸カリ（３〜４モル等量）、硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウム（0.18モル当量）及びヨウ化
カリウム（0.05モル当量）をアセトニトリル中は
げしく攪拌しながら24〜48時間加熱還流し、その
間無水条件を保つか窒素気流中におく。薄層クロ
マトグラフイーのような常法を用いて反応が完了
した時を決定する。過剰のアセトリトリルを減圧
除去し、得られた混合物を水と塩化メチレンとの
間に分配する。有機抽出液を炭酸ソーダ又は硫酸
マグネシウムで乾燥し、過し、真空濃縮して通
常粘稠な油とし粗生成物を得る。この生成物の精
製は、常用のフラツシユクロマトグラフイー
（W.C.スチルら、J.Org.Chem.、43、2923（1978））
によつて実施し、次いで塩酸塩のような医薬とし
て使用可能な塩に変換する。 この操作を、所要のトリアゾロン（XII）を用い
て１−（３−クロロフエニル）−４−（３−クロロ
プロピル）ピペラジン（、X′＝Cl、Ｚ＝３
−クロロフエニル）に適応させると示される式XI
の生成物が得られる。 (a) ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，
４−ジヒドロ−４−〔２−（２−メトキシフエノ
キシ）エチル〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−オン塩酸水和物（XI、Ｙ＝２−
CH3O、X1＝Ｏ、ｎ＝２、R2＝C2H5、Ｚ＝３
−クロロフエニル）。酢酸エチルより結晶化、
mp125〜128℃。 分 析 C26H34ClN5O3・HCl・0.4H2Oとして計算値：
Ｃ、57.44；Ｈ、6.64；Ｎ、12.83。実験値：Ｃ、
57.28；Ｈ、6.54；Ｎ、13.15。 NMR（DMSO−d6）：1.20（３、ｔ、7.4Hz）；
2.15（２、ｍ）；2.76（２、ｑ、7.4Hz）；3.20
（８、ｍ）、3.71（３、ｍ）、3.90（８、ｍ）；
6.89（７、ｍ）；7.24（１、ｍ）；11.55（１、
bs）。 (b) ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−５−（１，１−ジメ
チルエチル）−２，４−ジヒドロ−４−（２−フ
エ）キシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−オン塩酸（XII、Ｙ＝Ｈ、X1＝Ｏ、
ｎ＝２、R2＝三級ブチル、Ｚ＝３−クロロフ
エニル）。エタノール−エーテルから結晶化、
mp156〜159℃。 分 析 C27H36ClN5O3・HClとして計算値：Ｃ、
60.67；Ｈ、6.98；Ｎ、13.13。実験値：Ｃ、
60.88；Ｈ、6.93；Ｎ、12.79。 NMR（DMSO−d6）：1.36（９、ｓ）；2.18（２、
ｍ）；3.20（８、ｍ）；3.72（４、ｍ）、4.21（４、
ｍ）、6.96（６、ｍ）；7.24（３、ｍ）；11.75
（１、bs）。 (c) ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，
４−ジヒドロ−４−〔２−（４−メトキシフエノ
キシ）エチル〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−オン塩酸塩ヘミ水和物（XI、Ｙ＝４
−CH3O、X1＝Ｏ、ｎ＝２、R2＝C2H5、Ｚ＝
３−クロロフエニル）。エタノールから結晶化、
mp112〜117℃。 分 析 C26H34ClN5O3・HCl・0.5H2Oとして計算値：
Ｃ、57.25；Ｈ、6.65；Ｎ、12.84；H2O、1.65。
実験値：Ｃ、57.51；Ｈ、6.57；Ｎ、12.54；
H2O、1.68。 NMR（DMSO−d6）：1.20（３、ｔ、7.2Hz）；
2.16（２、ｍ）；2.65（２、ｑ、7.2Hz）；3.16
（８、ｍ）、3.67（３、ｓ）、3.90（８、ｍ）；
6.83（７、ｓ）；6.95（３、ｍ）。 (d) ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，
４−ジヒドロ−４−〔２−〔３−（トリフロロメ
チル）フエ）キシ）エチル〕−３Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３−オン塩酸塩ヘミ水和物
（XII、Ｙ＝３−CF3、X1＝Ｏ、ｎ＝２、R2＝
C2H5、Ｚ＝３−クロロフエニル）。エタノール
−エーテルから結晶化、mp142〜144℃。 分 析 C26H31ClF3N5O3・HCl、0.5H2Oとして計算
値：Ｃ、53.52H、5.70；Ｎ、12.00；H2O、1.54。
実験値：Ｃ、53.35；Ｈ、5.58；Ｎ、11.75；
H2O、1.88。 NMR（DMSO−d6）：1.20（３、ｔ、7.2Hz）；
2.17（２、ｍ）；2.66（２、ｑ、7.2Hz）；3.28
（８、ｍ）、3.72（９、ｍ）、3.96（２、ｔ、5.0
Hz）；4.56（２、ｔ、5.0Hz）；6.89（３、ｍ）；
7.28（４、ｍ）：7.50（１、ｍ）；11.60（１、
bs）。 (e) ４−〔３−（３−クロロフエノキシ）プロピ
ル）−２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−
２，４−ジヒドロ−３Ｈ−トリアゾール−３−
オン塩酸塩（XI、Ｙ＝３−C1、X1＝Ｏ、ｎ＝
２、R2＝C2H5、Ｚ＝３−クロロフエニル）。エ
タノールから結晶化、mp134〜137℃。 分 析 C26H33Cl2N5O2・HClとして計算値：Ｃ、
56.27；Ｈ、6.18；Ｎ、12.62；H2O。実験
値：Ｃ、56.54；Ｈ、6.27；Ｎ、12.67。 NMR（DMSO−d6）：1.16（３、ｔ、7.4Hz）；
2.10（４、ｍ）；2.55（２、ｑ、7.4Hz）；3.20
（８、ｍ）、3.74（６、ｍ）、4.02（２、ｍ）；
6.95（６、ｍ）；7.24（３、ｍ）；11.76（１、
bs）。 (f) ４−〔２−（３−クロロフエノキシ）エチル〕
−２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，
４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−オン塩酸塩（XI、Ｙ＝３−Cl、X1＝
Ｏ、ｎ＝２、R2＝C2H5、Ｚ＝３−クロロフエ
ニル）。エタノールから結晶化、mp181〜183
℃。 分 析 C25H31Cl2N5O2・HClとして計算値：Ｃ、
55.51；Ｈ、5.96 ；Ｎ、12.95。実験値：Ｃ、55.75；Ｈ、
6.16；Ｎ、12.67。 NMR（DMSO−d6）：1.20（３、ｔ、7.2Hz）；
2.18（２、ｍ）；2.65（２、ｑ、7.2Hz）；3.18
（６、ｍ）；3.72（６、ｍ）；3.95（２、ｔ、5.0
Hz）；4.20（２、ｔ、5.0Hz）；6.98（５、ｍ）；
7.24（２、ｍ）；11.60（１、bs）。 (g) ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，
４−ジヒドロ−４−〔３−〔３−（トリフロロメ
チル）フエノキシプロピル〕−３Ｈ、−１，２，
４−トリアゾール−３−オン塩酸塩（XI、Ｙ＝
３−CF3、X1＝０、ｎ＝３、R2＝C2H5、Ｚ＝
３−クロロフエニル。エタノールから結晶化
し、mp153〜154℃。 分 析 C27H33ClF3N5O2・HClとして計算値：Ｃ、
55.11；Ｈ、5.82；Ｎ、1190。実験値：Ｃ、
55.15；Ｈ、5.78；Ｎ、11.95。 NMR（DMSO−d6：1.17（３、ｔ、7.2Hz）；2.11
（４、ｍ）；2.56（２、ｐ、7.2Hz）；3.20（８、
ｍ）；3.78（６、ｍ）；4.10（２、ｔ、6.0Hz）；
6.95（３、ｍ）；7.20（４、ｍ）；7.35（１、ｍ）
11.75（１、bs）。 (h) ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，
４−ジヒドロ−４−〔３−〔３−フエニルプロピ
ル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
オン塩酸塩（XI、Ｙ＝Ｈ、X1＝直接結合、ｎ
＝３、R2＝C2H5、Ｚ＝３−クロロフエニル）。
エタノールから結晶化、mp176〜177℃。 分 析 C26H34ClN5O・HClとして計算値：Ｃ、
61.90；Ｈ、6.99；Ｎ−13.88。実験値：Ｃ、
61.96；Ｈ、7.01；Ｎ、13.99。 NMR（DMSO−d6；1.18（３、ｔ、7.5Hz）；2.00
（４、ｍ）；2.60（４、ｍ）；3.20（６、ｍ）；
3.68（８、ｍ）；6.92（３、ｍ）；7.24（６、
ｍ）；11.68（１、bs）。 (i) ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，
４−ジヒドロ−４（４−フエニルブチル）−３Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
（XI、Ｙ＝Ｈ、X1＝直接結合、ｎ＝４、R2＝
C2H5、Ｚ＝３−クロロフエニル）。エタノール
から結晶化、mp190〜192℃。 分 析 C27H36ClN5O・HClとして計算値：Ｃ、
62.55；Ｈ、7.20；Ｎ−13.51。実験値：Ｃ、
62.41；Ｈ、7.24；Ｎ、13.56。 NMR（DMSO−d6；1.16（３、ｔ、7.2Hz）；1.59
（４、ｍ）；2.15（２、ｍ）；2.58（４，ｍ）；
3.18（４、ｍ）；3.60（10、ｍ）；6.91（３、
ｍ）；7.20（６、ｍ）；11.70（１、bs）。 (j) ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−２，４−ジヒドロ
−４−（２−フエノキシエチル）−３Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩（XI、
Ｙ＝Ｈ、X1＝０、ｎ＝２、R2＝Ｈ、Ｚ＝３−
クロロフエニル）。エタノールから結晶化、
mp140〜142℃。 分 析 C23H28ClN5O2・HClとして計算値：Ｃ、
57.74；Ｈ、6.11；Ｎ−14.64。実験値：Ｃ、
57.71；Ｈ、6.10；Ｎ、14.44。 NMR（DMSO−d6）：2.18（２、ｍ）；3.16（６、
ｍ）；3.49（６、ｍ）；3.49（２、ｍ）；3.78（４、
ｍ）；3.97（２，ｔ、5.0Hz）；4.20（２、ｔ、
5.0Hz）；6.99（６、ｍ）；7.23（３、ｍ）；8.06
（１、ｓ）；11.65（１、bs）。 (k) ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−２，４−ジヒドロ
−４−（２−クロロフエ）キシエチル〕−３Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
（XI、Ｙ＝３−Cl、X1＝０、ｎ＝２、R2＝Ｈ、
Ｚ＝３−クロロフエニル）。エタノールから結
晶化、mp158〜160℃。 分 析 C23H27Cl2N5O4・HClとして計算値：Ｃ、
53.86；Ｈ、５、50；Ｎ−13.36。実験値：
Ｃ、54.14；Ｈ、5.40；Ｎ、13.68。 NMR（DMSO−d6）：2.20（２、ｍ）；3.19（８、
ｍ）；3.69（４、ｍ）；3.48（２、ｍ）；4.25（２，
ｔ、5.0Hz）；7.20（８、ｍ）；8.07（１、ｓ）；
11.65（１、bs）。 (l) ４−〔３−（３−クロロフエノキシ）プロピ
ル〕−２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕−２，４−ジヒ
ドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
オン塩酸塩水和物（XI、Ｙ＝３−Cl、X1＝０、
ｎ＝３、R2＝Ｈ、Ｚ＝３−クロロフエニル）。
エタノールから結晶化、mp140〜144℃。 分 析 C24H20Cl2N5O2・0.5H2Oとして計算値：Ｃ、
52.80；Ｈ、5.71；Ｎ−12.83；H2O0.82。実
験値：Ｃ、52.95；Ｈ、5.63；Ｎ、12.80；
H2O、0.84。 NMR（DMSO−d6）：2.12（４、ｍ）；3.18（８、
ｍ）；3.75（６、ｍ）；4.02（２，ｔ、6.0Hz）；
6.48（６、ｍ）；7.24（２、ｓ）；7.65（１、
bs）；8.04（１、ｓ）；11.60（１、bs）。 (j) ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−２，４−ジヒドロ
−４−〔３−〔３−トリクロロメチル〕フエノキ
シ〕プロピル〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−オン塩酸塩水和物（XI、Ｙ＝３−
CF3、X1＝０、ｎ＝３、R2＝Ｈ、Ｚ＝３−ク
ロロフエニル）。エタノールから結晶化、
mp153〜153℃。 分 析 C25H29ClF3N5O2・0.4H2Oとして計算値：Ｃ、
49.71；Ｈ、5.31；Ｎ−11.59；H2O1.19。実験
値：Ｃ、49.83；Ｈ、5.28；Ｎ、11.45；H2O、
1.14。 NMR（DMSO−d6）：2.14（４、ｍ）；3.19（８、
ｍ）；3.78（６、ｍ）；4.10（２，ｔ、6.0Hz）；
6.92（３、ｍ）；7.21（４、ｓ）；7.52（１、
ｍ）；8.07（１、ｓ）；9.24（15、bs）；11.65
（１、bs）。 例 ９ 式のピペラジンのアルキル化による式XIの
化合物の製造 所要のトシル化トリアゾロン（）、置換ピ
ペラジン（）1.1モル当量及びＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（1.0モル当量）の塩化
メチレン溶液を40〜45℃に24〜27時間保つ。フラ
ツシユクロマトグラフイーによつて遊離塩基とし
て式（XI）のトリアゾロン生成物を精製する。塩
酸塩のような医薬として使用可能な塩への変換
を、塩基を最小量のエタノールに溶解し、エタノ
ール性塩化水素を添加することによつて、常用に
より実施する。 所要の置換ピペラジン（）を用い例12に従
つて得られた２−〔３−ｐ−トルエンスルホネー
ト）プロピル〕−５−エチル−２，４−ジヒドロ
−４−（２−フエノキシエチル）−３Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３−オンにこの操作を適用し
て示される式XIの生成物を得る。 (a) ２−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロピ
ル〕−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２
−フエノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−オン（XI、Ｙ＝Ｈ、X1＝０、
ｎ＝２、R2＝C2H5、【式】）。 アセトンから結晶化、mp105〜106℃。 分 析 C26H32N6O2Sとして計算値： Ｃ、63.39；Ｈ、6.55；Ｎ−17.06；Ｓ、6.31。
実験値：Ｃ、63.19；Ｈ、6.52；Ｎ、16.90；Ｓ、
6.61。 NMR（CDCl3）：1.32（３、ｔ、7.2Hz）：1.97
（２、ｍ）；2.53（２、ｑ、7.2Hz）；2.65（６、
ｍ）；3.54（４、ｍ）；3.84（２、ｔ、7.0Hz）；
4.10（４、ｍ）；6.89（３、ｍ）；7.26（４、
ｍ）；7.84（２、ｍ） (b) ２−〔４−〔３−〔３−エチル−４，５−ジヒ
ドロ−５−オキソ−４−（２−フエノキシエチ
ル）−１Ｈ−トリアゾール−１−イル〕プロピ
ル−１−ピペラジニル〕−３−ピリジンカルボ
ニトリル塩酸塩水和物（XI、Ｙ＝Ｈ、X1＝０、
ｎ＝２、R2＝C2H5、【式】）。 エタノールから結晶化、mp159〜161℃。 分 析 C25H31N7O2・HCl−0.25H2Oとして計算値：
Ｃ、59、74；Ｈ、6.53；Ｎ−19.51；Cl、
7.05。実験値：Ｃ、59.74；Ｈ、6.44；Ｎ、
19.80；Cl、7.09。 NMR（DMSO−d6）：1.20（３、ｔ、7.4Hz）；
2.14（２、ｍ）；2.67（２、ｑ、7.4Hz）；3.15
（６、ｍ）；3.64（６、ｍ）；4.15（４、ｍ）；
6.95（４、ｍ）；7.29（２、ｍ）；8.17（１、dd、
1.8Hz、7.2Hz）；8.50（１、dd、1.8Hz、4.8
Hz）；11.88（１、bs）。 (c) ５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−
フエノキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピル〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−オン塩酸塩（XI、Ｙ＝Ｙ、X1＝０、ｎ＝２、
R2＝C2H5、Ｚ＝CH2C6H5）。エタノールから
結晶化、mp214〜215℃。 分 析 C26H35N5O2・2HClとして計算値：Ｃ、
59.77；Ｈ、7.14；Ｎ、13.40。実験値：Ｃ、
59.82；Ｈ、7.12；Ｎ、13.25。 NMR（DMSO4−d6）：1.19（３、ｔ、7.4Hz）：
2.10（２、ｍ）；2.65（２、ｑ、7.4Hz）；3.17
（２、ｍ）；3.52（10、ｍ）；3.95（２、ｔ、5.0
Hz）；4.16（２、ｔ、5.0Hz）；4.40（２、ｓ）：
6.94（３、ｍ）；7.46（７、ｍ）。 (d) ５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−
フエノキシエチル）−２−〔３−〔４−（キノリン
−２−イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンジ
塩酸塩（XI、Ｙ＝Ｈ、X1＝０、ｎ＝２、R2＝
C2H5、Ｚ＝【式】）。エタノ ールから結晶化、mp208℃（分解）。 分 析 C28H34N6O2・2HClとして計算値：Ｃ、
60.10；Ｈ、6.49；Ｎ、15.02。実験値；Ｃ、
60、02；Ｈ、6.52；Ｎ、14.96。 NMR（DMSO−d6）：12.0（３、ｔ、7.4Hz）；
2.19（２、ｍ）；2.66（２、ｑ、7.4Hz）；3.20
（４、ｍ）；3.75（６、ｍ）；3.98（２、ｍ）；
4.18（２、ｍ）；4.97（２、ｍ）：6.93（３、
ｍ）；7.30（２、ｍ）；7.75（４、ｍ）；8.52（２、
ｍ）。 (e) ２−〔３−〔４−（３−クロロ−４−フロロフ
エニル）−１−ピペラジニル〕−プロピル〕−５
−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フエ
ノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−オン塩酸塩ヘミ水和物（XI、Ｙ＝
Ｈ、X1＝０、ｎ＝２、R2＝C2H5、
【式】）。エタノールから結晶 化、mp171℃（分解）。 分 析 C25H31ClFN5O2・HCl・0.5H2Oとして計算
値：Ｃ、59.29；Ｈ、6.24；Ｎ−13.13；H2O、
1.69。実験値：56.58；Ｈ、6.22；Ｎ、13.11；
H2O、1.61。 NMR（DMSO−d6）：1.21（３、ｔ、7.2Hz）；
2.18（２、ｍ）；26.8（２、ｑ、7.2Hz）；3.20
（４、ｍ）；3.45（４、ｍ）；37.4（４、ｍ）；
3.98（２、ｔ、5.0Hz）；4.19（２、ｔ、5.0
Hz）；6.97（４、ｍ）；7.25（９、ｍ）；12.00
（１、bs）。 (f) ５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−
フエノキシエチル）−２−〔３−〔４−〔３−トリ
フロロメチル）フエニル）−１−ピペラジニル〕
プロピル〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−オン塩酸塩（XI、Ｙ＝Ｈ、X1＝０、ｎ
＝２、R2＝C2H5、【式】）。 エタノールから結晶化、mp169℃〜171。 分 析 C26H32F3N5O2・HClとして計算値：Ｃ、5.7、
83；Ｈ、6.16；Ｎ、12.97。実験値：Ｃ、57、
87；Ｈ、6.20；Ｎ、12.62。 NMR（DMSO−d6）：1.21（３、ｔ、7.4Hz）；
2.20（２、ｍ）；2.68（２、ｑ、7.4Hz）；3.24
（８、ｍ）；3.90（６、ｍ）；419（２、ｔ、5.0
Hz）；6.97（３、ｍ）；7.28（６、ｍ）；11.75
（１、bs）。 (g) ２−〔３−〔４−（２−クロロ−６−ピラジニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチ
ル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フエノキシ
エチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−オン塩酸塩（XI、Ｙ＝Ｈ、X1＝０、ｎ＝
２、R2＝C2H5、【式】）。エタ ノールから結晶化、mp194℃〜196。 分 析 C23H30ClN7O2・HClとして計算値：Ｃ；
54.33；Ｈ，6.15；Ｎ，19.28。実験値：Ｃ，
54.17；Ｈ、6.17；Ｎ、19.38。 NMR（DMSO−d6）：1.20（３、ｔ、7.2Hz）；
2.19（２、ｍ）；2.67（２、ｑ、7.2Hz）；3.11
（４、ｍ）；3.62（６、ｍ）；4.18（６、ｍ）；
6.92（３、ｍ）；7.28（２、ｍ）、7.94（１、
ｓ）；8.39（１、ｓ）；11.90（１、bs）。 (h) ２−〔３−〔４−（６−クロロ）−２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチ
ル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フエノキシ
エチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−オン塩酸塩（XI、Ｙ＝Ｈ、X1＝０、ｎ＝
２、R2＝C2H5、【式】）。エタ ノール−エーテルから結晶化、mp191℃〜192。 分 析 C24H31ClN6O2・HClとして計算値：Ｃ；
56.80；Ｈ、6.36；Ｎ−16.36。実験値：Ｃ、
56.41；Ｈ、6.39；Ｎ、16.77。 NMR（DMSO−d6）：1.20（３、ｔ、7.5Hz）；
2.16（２、ｍ）；2.66（２、ｑ、7.5Hz）；3.10
（４、ｍ）；3.42（４、ｍ）；3.72（２、ｍ）；
3.95（３、ｍ）；4.16（３、ｍ）、6.91（５、
ｍ）；7.27（２、ｍ）；7.61（１、ｔ、8.0Hz）；
11.65（１、bs）。 (i) XI、Ｙ＝Ｈ、X1＝０、ｎ＝２、R2＝C2H5、 【式】 (j) XI、Ｙ＝Ｈ、X1＝０、ｎ＝２、R2＝C2H5、
【式】 例 10 式（XII）のトリアゾロン類の構造 R2が低級アルキルである場合の式（XII）のト
リアゾロン類は次のとおり製造することができ
る； フエノール(1)のカリウム塩の水溶液を３−クロ
ロプロピオン酸(2)のカリウム塩の水溶液と合す
る。得られた溶液を10分間加熱還流し、次に０℃
に冷却し、濃塩酸を添加してPH２とする。この酸
性溶液をクロロホルムで抽出し、クロロホルム抽
出液を飽和重炭酸ソーダで処理する。重炭酸塩相
を濃塩酸で酸性にてPH２とし、フエノキシ酸(3)を
析出させる。このフエノキシ酸(3)を、クロロホル
ム中還流温度において塩化チオニル（２モル当
量）と反応させることによつて酸塩化物に変換す
る。過剰の塩化チオニル及びクロロホルムを減圧
除去し、この酸塩化物を更に精製することなしに
使用する。塩化フエノキシアルキル類を同様にし
て製造し、両型は、X1が酸素又は直接結合を表
わす(4)において実施態様が示される。 酸塩化物(4)を、溶媒としてトルエンを用いてウ
オツシユバーンら、Synthetic Comm、２、227
（1972）の操作によつてイソシアネートに変換す
る。反応混合物を減圧濃縮し、残留物イソシアネ
ートを更に精製することなしに使用する。このイ
ソシアネートを塩化メチレンに溶解し、ヒドラジ
ド(6)を含有する塩化メチレン溶液によく攪拌し冷
却（０℃）しながら添加してセミカルバジド(7)を
得、塩化メチレンを減圧除去し、残留物をフラツ
シユクロマトグラフイー処理することによつて精
製する。 水性カセイカリ（10％溶液５モル当量）で処理
し、100℃において５時間加熱することによつて
セミカルバジド(7)を環化するとR2が低級アルキ
ルである場合の式（XII）のトアゾロンが得られ
る。 R2が水素である場合の式（XII）のトリアゾロ
ン類は、０℃において塩化メチレン中イソシアネ
ート(5)を三級ブチルカルバゼートで処理して三級
ブチルカルボキシカルバジド(8)を得、これを飽和
HClメタノール性溶液で処理してセミカルバジド
(9)を得ることによつて製造することができる。還
流温度において(9)過剰のオルトギ酸トリエチルと
反応させるとR2がＨである場合の式（XII）のト
リアゾロン類が得られる。 前記の操作を適用すると次の式（XII）のトリア
ゾロン類が得られる。 (a) Ｙ＝２−CH3O、X1−０、ｎ＝２、R2＝
C2H5。 塩化メチレンから結晶化、mp141〜142℃。 分 析 C13H17N3O3として計算値：Ｃ、59、30；
H6.51；Ｎ、15.96。実験値：Ｃ、59.23；Ｎ、
6.55；Ｎ、16.01。 (b) Ｙ＝Ｈ、X1−０、ｎ＝２、R2＝三級ブチル。 酢酸エチル−ヘキサンから結晶化。 分 析 C14H19N3O2として計算値：Ｃ、64、35；
H7.33：Ｎ、16.08。実験値；Ｃ、64、25；
Ｈ、7.40；Ｎ、15.42。 (c) Ｙ＝４−CH3O、X1＝Ｏ、ｎ＝２、R2＝
C2H5。 アセトンから結晶化。 分 析 C13H17N3O3として計算値：Ｃ、59.30；Ｈ、
6.51；Ｎ、15.96。実験値；Ｃ、59.51；Ｈ、
6.44；Ｎ、15.16。 (d) Ｙ＝３−CF3、X1−０、ｎ＝２、R2＝C2H5。 エタノール−水から結晶化。 分 析 C13H14N3O2として計算値：Ｃ、51、83；
H4.68；Ｎ、13.95。実験値：Ｃ、51、95；
Ｈ、4.65；Ｎ、13.91。 (e) Ｙ＝３−Cl、X1＝０、ｎ＝３，R2＝C2H5。 mp120〜124℃。 (f) Ｙ＝３−Cl、X1＝０、ｎ＝２、R2＝C2H5。 (g) Ｙ＝３−CF3、X1＝０、ｎ＝３、R2＝C2H5。 (h) Ｙ＝Ｈ、X1＝直接結合、ｎ＝３、R2＝
C2H5。 (i) Ｙ＝Ｈ、X1＝直接結合、ｎ＝４、R2＝
C2H5。 (j) Ｙ＝Ｈ、X1＝０、ｎ＝２、R2＝Ｈ。 エタノール−水から結晶化。 分 析 C10H11N3O2として計算値：Ｃ、58、52；Ｈ、
5.41；Ｎ、20.48。実験値：Ｃ、58、76；Ｈ、
5.36；Ｎ、20.48。 (k) Ｙ＝３−Cl、X1＝０、ｎ＝２、R2＝Ｈ。 (l) Ｙ＝３−Cl、X1＝０、ｎ＝３、R2＝Ｈ。 (m) Ｙ＝３−CF3、X1＝０、ｎ＝３、R2＝Ｈ。 例 11 ピペラジン反応剤の製造 本発明の方法中用いられる適当なピペラジン反
応剤及びは、類似した型の化合物の製造
のために当該技術熟練者によつて用いられる標準
合成操作によつて得られる。C.B.ポラードら、J.
Org、Chen、24、764〜767（1959）、バラツツオ
ら、米国特許3381009及びウーら、米国特許
37175634すべて、上記の化合物の製法に応用でき
る方法を記載しており、参考分献として組入れら
れる。これらの方法又は他の常用の応用により、
次の代表的ピペラジン反応剤が得られる。 (a) ３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンゾイ
ソチアゾール ３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール
（37.8ｇ、0.235モル）及びピペラジン（304.2
ｇ、3.53モル）の混合物を密封反応器中アルゴ
ン雰囲気中20時間120℃において加熱する。反
応混合物を水２リツトルに溶解し、水溶液をく
り返して塩化メチレンで抽出する。抽出液を合
し、硫酸マグネシウム上乾燥し、真空濃縮す
る。残留物をエーテルにとり、過し、真空濃
縮して粘稠な油として３−（−ピペラジニル）−
１，２−ベンズイソチアゾール遊離塩基24.4ｇ
（47％）を得る。 この遊離塩基の試料をエーテル中エタノール
性塩化水素によつて塩酸塩に変換し、メタノー
ル−エタノールから結晶化させて分析上純粋な
３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソ
チアゾール塩酸塩、mp280℃（分解）を得る。 分 析 C11H13N3S・HClとして計算値：Ｃ、51.66；
Ｈ、5.52；Ｎ、16.43。実験値；Ｃ、51.34；
Ｈ、5.46；Ｎ、16.16。 (b) Ｎ−（２−クロロ−６−ピリジニル）ピペラ
ジン アセトリニトリル中２，６−ジクロロピラジ
ン（5.0ｇ、33.6ミリモル）Ｎ−（エトキシカル
ボニル）ピペラジン（55.7ｇ、3.52ミリモル）
及び炭酸カリ（13.9ｇ、100.7ミリモル）の混
合物を24時間還流する。不溶物を集め、液を
減圧濃縮する。残留物をヘキサンから結晶化さ
せてＮ−（２−クロロ−６−ピラジニル）−１−
エトキシカルボニルピペラジンを得る。 分 析 C11H15ClN4O2として 計算値：Ｃ、48.80；Ｈ、5.59；Ｎ、20.70。 実験値：Ｃ、48.62；Ｈ、5.59；Ｎ、20.70。 前記の化合物をHClで処理することによつてカ
ルベトキシ保護基を除去して４−（２−クロロ−
６−ピラジニル）ピペラジン塩酸塩を得る。 分 析 C8H11ClN4・HClとして 計算値：Ｃ、40.87；Ｈ、5.14；Ｎ、23.88。 実験値：Ｃ、41.05；Ｈ、5.22；Ｎ、23.68。 (c) Ｎ−（３−クロロ−４−クロロフエニル）ピ
ペラジン ３−クロロ−４−フロロアニリン（5.0ｇ、
34.3ミリモル）及びビス−（２−クロロエチル）
アミン塩酸塩（6.13ｇ、34.3ミリモル）のキシ
レン（20ml）溶液を64時間加熱還流する。この
混合物を温水で抽出し、次に水相の塩化メチレ
ンで抽出する。水相を50％カセイソーダで塩基
性にし、塩化メチレンで抽出し、これを炭酸カ
リ上乾燥し、減圧濃縮する。残留物を蒸溜し、
0.25mmHgにおいて約100℃のbpを有する画分を
集める。このアミンを塩酸塩に変換し、エタノ
ールから結晶化させてＮ−（３−クロロ−４−
フロロフエニル）ピペラジンを得る。 分 析 C10ClFN3として 計算値：Ｃ、55.95；Ｈ、5.63；Ｎ、13.05。 実験値：Ｃ、56.25；Ｈ、5.62；Ｎ、12.99。 (d) Ｎ−（３−トリフロロメチルフエニル）ピペ
ラジン 上の(c)に従つてキシレン中３−トリフロロア
ニリンをビス−（２−クロロエチル）アミン塩
酸塩と反応させて標題のアミンを得る。 分 析 C11H13F3N2として 計算値：Ｃ、57.39；Ｈ、5.69；Ｎ、12.17。 実験値：Ｃ、56.62；Ｈ、5.60；Ｎ、11.69。 (e) Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラ
ジン 上の(b)に従つて２，６−ジクロロピリジンを
Ｎ−（エトキシカルボニル）ピペラジンと反応
させて塩酸塩として標題のアミンを得る。 分 析 C9H12ClN3・HClとして 計算値：Ｃ、46.17；Ｈ、5.60；Ｎ、17.95。 実験値：Ｃ、46.26；Ｈ、5.64；Ｎ、17.12。 (f) ２−クロロピリミリミジン−４−イルピペラ
ジン 上の(a)に従つて２，６−ジクロロピリミジン
及びピペラジンを反応させ、クロマトグラフ精
製して標題のアミンを得る。 (g) Ｎ（２−キノリニル）ピペラジン 上の(a)に述べたとおりピペラジンを２−クロ
ロキノリンと反応させて標題のアミンを得る。 (h) ２−（ピリミジニル）ピペラジン 例 12 式及びのトリアゾロン 中間体の製造 アセトニトリル50ml中例５の生成物「５−エチ
ル−４−（２−フエノキシエチル）−２Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン」（5.0
ｇ、23.5ミリモル）、クロロプロパノール（2.44
ｇ、25.8ミリモル）及び炭酸カリ（9.72ｇ、70.4
ミリモル）を攪拌下48時間加熱還流する。水（50
ml）を添加し、混合物で塩化メチレンで抽出し、
これを硫酸マグネシウム上乾燥し、減圧濃縮して
２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−エチル−
２，４−ジヒドロ−（２−フエノキシエチル−３
Ｈ−１，２，４−トリアゾロン−３−オン（
、Ｙ＝Ｈ、X1＝Ｏ、ｎ＝２、R2＝C2H5）を得
る。酢酸エチルを用いフラツシユクロマトグラフ
イーによつて精製を実施する。 分 析 C15H21N3O3として計算値：Ｃ、61.84；Ｈ、
7.26；Ｎ、14.42。実験値：Ｃ、61.61；Ｈ、
7.37；Ｎ、14.19。 このアルコールを、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ア
ミノピリジン（0.05モル当量）及びトリエチルア
ミン（1.05モル当量）を含有する塩化メチレンに
溶解し、塩化トシル（1.1モル当量）を攪拌下０
℃において一度に添加して処理することによつて
トシレートに変換する。０℃において約24時間放
置して後、混合物を水で処理し、塩化メチレンで
数回抽出する。塩化メチレン抽出液を合して硫酸
マグネシウム上乾燥し、過し、減圧濃縮する。
残留物のフラツシユクロマトグラフイーにより２
−〔３−（ｐ−トルエンスルホネート）プロピル〕
−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フ
エノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−オン（、Ｙ＝Ｈ、X1＝Ｏ、ｎ＝
２、R2＝C2H5）を得る。 例 13 ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１，
２，３−テトラヒドロ−１−ピリジニル〕プロ
ピル〕−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−
（２−フエノキシエチル）−3H−１，２，４−
トリアゾール−３−オン 例９に従つて２−〔３−（ｐ−トルエンスルホネ
ート）プロピル〕−５−エチル−２，４−ジヒド
ロ−４−（２−フエノキシエチル−３Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３−オン（、Ｙ＝Ｈ、
X1＝Ｏ、ｎ＝２、R2＝C2H5）を４−（３−クロ
ロフエニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジンと反応させて２−〔３−〔４−（３−クロロ
フエニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−ピリジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４
−ジヒドロ−４−（２−フエノキシエチル）−３Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩を
得る。エタノールから結晶化、mp163〜165℃。 分 析 C26H31ClN4O2・H2Oとして計算値：Ｃ、62.03；
Ｈ、6.41；Ｎ、11.13。実験値：Ｃ、61.73；Ｈ、
6.39；Ｎ、11.06。 NMR（DMSO−d6）：1.21（３、ｔ、7.4Hz）；2.20
（２、ｍ）；2.67（２、ｑ、7.4Hz）；2.80（２、
ｍ）；3.20（４、ｍ）；3.80（６、ｍ）；4.19（２、
ｔ、5.0Hz）；6.22（１、ｍ）；6.95（３、ｍ）；
7.38（６、ｍ）；11.60（１、bs）。 例 14 ５−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−４−エチル−２，４
−ジヒドロ−２−（２−フエノキシエチル）−
3H−１，２，４−トリアゾール−オン塩酸塩 (a) ４−〔４−（３−クロロフエニル）ピペラジン
−１−イル〕酪酸エチル：４−ブロモ酪酸エチ
ル（19.5ｇ、0.10モル）；ｍ−クロロフエニル
ピペラジン（19.6ｇ、0.10モル）；炭酸カリ
（4.2ｇ、0.04モル）；並びに触媒量のヨウ化カ
リウムを200mlのアセトニトリル中約28時間還
流した。反応混合物を冷却し、過し、濃縮し
て粗製の油を得、これを塩化メチレンと水との
間に分配した。このものを製造用高圧液体クロ
マトグラフイーを使用して精製した。シリカゲ
ルカラムを使用し、4.5：4.5：１の比でヘキサ
ン−酢酸エチル−塩化メチレンよりなる混合溶
媒を使用して溶離した。溶離物を濃縮して油を
得、0.4トールにおいて約160°で蒸留（クーゲ
ルロール）して黄色油12.6ｇ（41％）を得た。
この粗エステル生成物を更に精製することなし
に使用した。 (b) ４−（３−クロロフエニル）ピペラジン−１
−イルブタン酸ヒドラジド：20mlのエタノール
中粗４−〔４−（３−クロロフエニル）ピペラジ
ン−１−イル〕酪酸エチル（上の(a)中製造、
9.9ｇ、0.03モル）を窒素気流中５mlの純エタ
ノール中無水ヒドラジン（1.1ｇ、0.035モル）
の冷溶液に攪拌下に添加した。添加が完了した
時、反応物を７日時還流し、IRを使用して
1780cm-1におけるＣ＝Ｏストレツチング波数の
消失を観察しながら反応の進行をモニターし
た。真空濃縮によつて得られた反応油をエーテ
ルと水との間に分配した。水層を更にエーテル
で３回抽出した；エーテル部を合し、乾燥
（MgSO4）、真空濃縮して粗ヒドラジド生成物
約10ｇを得、これを更に精製することなしに使
用した。 (c) 塩化メチレン50ml中このヒドラジドの一部分
（上の(b)中製造、4.9ｇ、0.016モル）を塩化メ
チレン50ml中イソシアン酸エチル（1.2ｇ、
0.016モル）の冷溶液に添加した。冷反応溶液
を１時間攪拌し、次に真空濃縮して理論収量の
粗エチルセミカルバゼートを得、これを水100
ml中KOH4.6ｇと合し、約５時間還流した。次
に反応混合物を冷却し、6N HClを使用してPH
を８に調節した。この溶液をエーテルで３回抽
出し、エーテル部を合し、乾燥（K2CO3）、真
空濃縮して粗１，２，４−トリアゾール−３−
オン ４ｇ（72％）を白色固体として得た。 このトリアゾロン中間体生成物を150mlのアセ
トニトリル中１−ブロモ−２−フエノキシエタン
（2.5ｇ、0.01モル）；炭酸カリ（4.6ｇ、0.03モル）
及び触媒量のヨウ化カリウムと合した。反応混合
物を約３日間還流し、その時少量の相転移触媒硫
酸水素テトラブチルアンモニウム（TBAHS、
0.035ｇ、0.1モル）及び更に当量のK2CO3を添加
した。この点においてTLCによつて反応をモニ
ターするとそれが完了したことが示された。反応
混合物を冷却し、過し、濃縮して油を得、これ
を塩化メチレンと水との間に分配した。水層を更
に２回塩化メチレンで抽出し、塩基メチレン部を
合し、乾燥（MgSO4）、濃縮して粗製物約５ｇを
得た。この粗製物を、シリカゲルカラムを用い、
メタノール（４％）−塩化メチレン（96％）で溶
離するフラツシユクロマトグラフイーによつて精
製した。真空濃縮して黄色油を得、これをエタノ
ール製HClで処理することによつて精製した。エ
タノールから再結晶して白色固体、mp153〜
155°、2.7ｇ（49％）を得た。 分 析 C25H32ClN5O2・HClとして計算値：Ｃ、59.29；
Ｈ、6.57；Ｎ、13.83。実験値：Ｃ、51.40；Ｈ、
6.55；Ｎ、13.92。 NMR（DMSO−d6）：1.16（３、ｔ、7.0Hz）；2.15
（２、ｍ）；2.70（２、ｔ、6.8Hz）；3.20（４、
ｍ）；3.58（８、ｍ）；4.00（２、ｔ、5.0Hz）；
4.25（２、ｔ、5.0Hz）；6.91（６、ｍ）；7.27（３、
ｍ）；11.60（１、bs）。 例 15 ５−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−２，４−ジヒドロ−
４−（２−フエノキシエチル）−3H−１，２，
４−トリアゾール−３−オン (a) イソシアン酸２−フエノキシエチル： 触媒量のジメチルホルムアミドを含有する塩
化メチレン10mlに３−フエノキシプロピオン酸
（3.0ｇ、0.02モル）を溶解した。窒素気流中外
温において塩化チオニル（2.7ml、0.04モル）
を一度に添加した。２時間放置反応させて後、
反応混合物を真空濃縮して粗酸塩化物生成物
3.3ｇ（100％）を得た。 この粗酸塩化物（3.3ｇ、0.02モル）を２ml
のトルエンに溶解し、100°に加熱し、その時ト
ルエン２ml中アジドトリメチルシラン（2.1ｇ、
2.4ml、0.02モル）を、窒素の発生がコントロ
ール下に保たれる速度で滴加した。反応を、
IRによつて1800cm-1におけるＣ＝Ｏストレツ
チングモードの消失についてモニターし、約６
〜４時間後完了した。溶媒及び過剰の試薬を減
圧蒸留して褐橙色シアネートを得、これを更に
精製することなしに次の工程に使用した。 注：３−フエノキシプロピオン酸は市販されて
いるが、フエノールの３−ブロモプロピオン
酸によるアルキル化、次いでエステル加水分
解して所望の３−フエノキシプロピオン酸を
得ることによつて製造することができる。 (b) ４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジン
ブタン酸フエノキシエチルセミカルバジド： 塩化メチレン100ml中４−（３−クロロフエニ
ル）−１−ピペラジンブタン酸ヒドラジド（上
の例14中製造、4.5ｇ、0.015モル）を０℃にお
いて上の(a)中製造した粗イソシアン酸フエノキ
シエチルと処理した。０℃において約15分間攪
拌後、反応混合物を室温まで温め、一夜放置し
た。真空濃縮し、乾燥して褐色固体生成物7.6
ｇを得た。この粗固体を、シリカカラムを通
し、15％メタノール−塩化メチレンで溶離する
フラツシユクロマトグラフイーによつて精製し
て５ｇ（61％）のセミカルバジド生成物を得
た。 (c) このセミカルバジド中間体（上の(b)中製造、
5.0ｇ、0.01モル）を５％KOH溶液60mlと一夜
還流した。反応後、混合物を冷却し、6NHCl
で中和（PH７）した。塩化メチレン−エーテル
で十分抽出し、乾燥し、抽出液を濃縮して白色
結晶、mp159〜161°として純生成物を得た。 分 析 C23H28ClN5O2として計算値：Ｃ、62.51；Ｈ、
6.39；Ｎ、15.85。実験値：Ｃ、62.35；Ｈ、
6.34；Ｎ、15.57。 NMR（DMSO−d6）：1.83（２、ｍ）；2.50（８、
ｍ）；3.11（４、ｍ）；3.92（２、ｔ、5.0Hz）；
4.15（２、ｔ、5.0Hz）；6.90（６、ｍ）；7.20
（３、ｍ）；11.38（１、ｓ）。 例 16 ５−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−２−エチル−２，４
−ジヒドロ−４−（２−フエノキシエチル）−
3H−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩
酸塩水和物 ５−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−２，４−ジヒドロ−４
−（２−フエノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−オン（上の例15中製造、3.9
ｇ、0.01モル）；臭化エチル（1.1ｇ、0.75ml、
0.01モル）；炭酸カリ（3.7ｇ、0.03モル）及び触
媒量のヨウ化カリウムをアセトニトリル250mlに
溶解し、数日間還流した。反応は、薄層クロマト
グラフイー（TLC）を使用し、出発トリアゾロ
ンの消失を観察することによつてモニターした。
更に0.5当量の臭化エチルを添加し、還流を全部
で５日間継続した。この点において、TLCによ
り出発トリアゾロンは観察されなかつた。反応混
合物を冷却し、過し、真空濃縮し、塩化メチレ
ンと水との間に分配した。水層を塩化メチレンで
抽出し、塩化メチレン部を合し、乾燥（MgSO4）
し、濃縮して4.1ｇの黄色油を得た。この油を、
シリカゲルカラムを通し、６％メタノール−塩化
メチレンで溶離するフラツシユクロマトグラフイ
ーによつて精製した。溶離液を濃縮して2.8ｇの
橙色の油を得、これをエタノール性HClで処理す
ることによつて塩酸塩に変換して1.9ｇの白色固
体、mp150〜153°を得た。 分 析 C25H32ClN5O2・HCl・1/3H2Oとして計算値：
Ｃ、58.59；Ｈ、6.62；Ｎ、13.67。実験値：Ｃ、
58.68；Ｈ、6.59；Ｎ、13.36。 NMR（DMSO−d6）：1.20（３、ｔ、7.0Hz）；2.18
（２、ｍ）；2.78（２、ｔ、6.8Hz）；3.30（８、
ｍ）；3.70（４、ｍ）；3.96（２、ｔ、5.0Hz）；
4.17（２、ｔ、5.0Hz）；7.00（６、ｍ）；7.28（３、
ｍ）；11.05（１、bs）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式XI の化合物又は医薬として使用可能なその酸付加
    塩。 式中 ｎは２〜４である； R2は水素又は低級アルキルである； X1は酸素又は直接結合である； Ｙは水素、ハロゲン、低級アルコキシ又はCF3
    であるが、Ｙが水素である時には、ｎは２である
    ことができず、R2はエチルであることができず、
    X1は酸素であることができず、Ｚはモノハロゲ
    ン置換分を有するフエニルであることができな
    い； Ｚはベンジル又は 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】及び 【式】 （ただし R3は水素又はハロゲンである； R4はハロゲン又はCF3である； R5は水素、ハロゲン又はシアノである； R6は水素又はハロゲンである） から選択される残基である。 ２ ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
    ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４
    −ジヒドロ−４−（３−フエノキシプロピル）−３
    Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
    ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４
    −ジヒドロ−４−（４−フエノキシブチル）−３Ｈ
    −１，２，４−トリアゾール−３−オンである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
    ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４
    −ジヒドロ−４−〔２−（２−メトキシフエノキ
    シ）エチル〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール
    −３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ５ ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
    ピペラジニル〕プロピル〕−５−（１，１−ジメチ
    ルエチル）−２，４−ジヒドロ−４−（２−フエノ
    キシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール
    −３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ６ ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
    ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４
    −ジヒドロ−４−〔２−（４−メトキシフエノキ
    シ）エチル〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール
    −３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ７ ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
    ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４
    −ジヒドロ−４−〔２−（３−トリフロロメチル）
    フエノキシ〕エチル〕−３Ｈ−１，２，４−トリ
    アゾール−３−オンである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ８ ４−〔３−（３−クロロフエニル）フロピル〕
    −２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
    ペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４−
    ジヒドロ−３Ｈ−トリアゾール−３−オンである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ ４−〔２−（３−クロロフエニル）−１−ピペ
    ラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４−ジ
    ヒドロ−４−〔３−〔３−（トリフロロメチル）フ
    エノキシ〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
    ３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １０ ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１
    −ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，
    ４−ジヒドロ−４−〔３−〔３−（トリフロロメチ
    ル）フエノキシプロピル〕−３Ｈ−１，２，４−
    トリアゾール−３−オンである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 １１ ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１
    −ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，
    ４−ジヒドロ−（３−フエニルプロピル）−３Ｈ−
    １，２，４−トリアゾール−３−オンである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１
    −ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，
    ４−ジヒドロ−４−（フエニルブチル）−３Ｈ−
    １，２，４−トリアゾール−３−オンである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１
    −ピペラジニル〕プロピル〕−２，４−ジヒドロ
    −（２−フエノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−
    トリアゾール−３−オンである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 １４ ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１
    −ピペラジニル〕プロピル〕−２，４−ジヒドロ
    −４−〔２−（３−クロロフエノキシ）エチル〕−
    ３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ ４−〔３−（３−クロロフエノキシ）プロピ
    ル〕−２−−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−
    １−ピペラジニル〕プロピル〕−２，４−ジヒド
    ロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１
    −ピペラジニル〕プロピル〕−２，４−ジヒドロ
    −４−〔３−〔３−トリフロロメチル）フエノキ
    シ〕プロピル〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾー
    ル−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 １７ ２−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソチア
    ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロピ
    ル〕−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−
    フエノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリア
    ゾール−３−オンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 １８ ２−〔４−〔３−〔３−エチル−４，５−ジ
    ヒドロ−５−オキソ−４−（２−フエノキシエチ
    ル）−１Ｈ−トリアゾール−１−イル〕プロピル〕
    −１−ピペラジニル〕−３−ピリジンカルボニト
    リルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９ ５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２
    −フエノキシエチル）−２−〔３−〔４−（フエニル
    メチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−３Ｈ−
    １，２，４−トリアゾール−３−オンである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０ ５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２
    −フエノキシエチル）−２−〔３−〔４−（キノリン
    −２−イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−３
    Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ ２−〔３−〔４−（３−クロロ−４−クロロ
    フエニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−
    エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フエノキ
    シエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
    ３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ２２ ５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２
    −フエノキシエチル）−２−〔３−〔４−〔３−（ト
    リフロロメチル）フエニル〕−１−ピペラジニル〕
    プロピル〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
    ３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ２３ ２−〔３−〔４−（２−クロロ−６−ピラジ
    ニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチ
    ル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フエノキシエ
    チル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
    オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２４ ２−〔３−〔４−（６−クロロ−２−ピリジ
    ニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチ
    ル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フエノキシエ
    チル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
    オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２５ ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−
    １，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジニ
    ル〕プロピル〕−５−エチル−２，４−ジヒドロ
    −４−（２−フエノキシエチル）−３Ｈ−１，２，
    ４−トリアゾール−３−オンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ２６ ５−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１
    −ピペラジニル〕プロピル〕−４−エチル−２，
    ４−ジヒドロ−２−（２−フエノキシエチル）−３
    Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２７ ５−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１
    −ピペラジニル〕プロピル〕−２，４−ジヒドロ
    −（２−フエノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−
    トリアゾール−３−オンである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ２８ ５−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１
    −ピペラジニル〕プロピル〕−２−エチル−２，
    ４−ジヒドロ−４−（フエノキシエチル）−３Ｈ−
    １，２，４−トリアゾール−３−オンである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ２９ 式XI の化合物又は医薬として使用可能なその酸付加塩 〔式中 ｎは２〜４である； R2は水素又は低級アルキルである； X1は酸素又は直接結合である； Ｙは水素、ハロゲン、低級アルコキシ又はCF3
    であるが、Ｙが水素である時には、ｎは２である
    ことができず、R2はエチルであることができず、
    X1は酸素であることができず、Ｚはモノハロゲ
    ン置換分を有するフエニルであることができな
    い； Ｚはベンジル又は 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】及び 【式】 （ただし R3は水素又はハロゲンである； R4はハロゲン又はCF3である； R5は水素、ハロゲン又はシアノである； R6は水素又はハロゲンである） から選択される残基である〕 の製法であつて、 (a)(1) 式X′ 〔式中A′は水素であるか又はA′はピペラジ
    ニル残基(a) （ただしＺは上に定義されるとおりである） であるか又はA′は残基(b) −（CH2）3−X″ （ただしX″はハロゲン、サルフエート、ホ
    スフエート、メシレート及び好適にはトシレ
    ートのような離脱基である） であり、B′は水素又は残基(c) ただしｎは２〜４であり、X1は酸素又は
    直接結合であり、Ｙは水素、ハロゲン、１〜
    ４の炭素の低級アルコキシ又はCF3である
    が、Ｙが水素である時には、ｎは２であるこ
    とができず、R2はエチルであることができ
    ず、X1は酸素であることができず、Ｚはモ
    ノハロゲン置換分を有するフエニルであるこ
    とができない） である〕 の化合物を (2)(i) 式 （式中ｎが２〜４である時にはR1はハロゲ
    ン又はアルコキシであり、ｎが３〜４である
    時にはR1は水素でもあり、ｎは整数２〜４
    であり、“Ｘ”はハロゲン、好適には塩素又
    は臭素、或いはサルフエート、ホスフエー
    ト、トシレート、メシレートのような適当な
    離脱基である） のアルキル化剤又は(ii)式 〔式中X′はハロゲン（好適には塩素又は臭
    素）又はサルフエート、ホスフエート、トシ
    レート、メシレートのような適当な離脱基で
    あり、Ｚは上に定義されるとおりである〕 のアルキル化剤又は(iii)A′が残基(b)であり、
    B′が残基(c)である時には式 （式中Ｚは上に定義されるとおりである） のピペラジンと反応させ、その際(1)及び(2)の
    該反応を式XIの化合物が生成するような条件
    下に行い；次に (b) 随意には、式XIの化合物の塩が所望される場
    合には、式XIの化合物の医薬として使用可能な
    酸付加塩を生成するような条件下に工程(a)の生
    成物を反応させることを特徴とする該化合物の
    製法。 ３０ 工程(a)が次の２工程よりなる特許請求の範
    囲第２９項記載の方法。 (1) 塩化ｐ−トルエンスルホニルを式 （式中 Ｙは水素、ハロゲン、低級アルコキシ又は
    CF3であるが、Ｙが水素である時には、ｎは２
    であることができず、R2はエチルであること
    ができず、X1は酸素であることができず、Ｚ
    はモノハロゲン置換分を有するフエニルである
    ことができない； X1は酸素又は直接結合である； ｎは２〜４である； R2は水素又は低級アルキルである） を有するアルコールと反応させて式 のトシレートを生成させ (2) 次に式XIの化合物を生成するような条件下に
    式の該トシレートを置換ピペラジン （式中Ｚは特許請求の範囲第２９項に定義され
    ている） と反応させる。 ３１ 工程(a)が、式XIの化合物を生成するような
    条件下に式XIIのトリアゾロン を式 （式中X′はハロゲン又はサルフエート、ホスフ
    エート、トシレート、或いはメシレートのような
    離脱基であることができる） のピペラジニル−X′によつてアルキル化するこ
    とよりなる特許請求の範囲第２９項記載の方法。
JP59133401A 1983-06-29 1984-06-29 １，２，４−トリアゾ−ル−３−オン抗うつ剤 Granted JPS6036469A (ja)

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