JPH0225913B2 - - Google Patents

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JPH0225913B2
JPH0225913B2 JP58241806A JP24180683A JPH0225913B2 JP H0225913 B2 JPH0225913 B2 JP H0225913B2 JP 58241806 A JP58241806 A JP 58241806A JP 24180683 A JP24180683 A JP 24180683A JP H0225913 B2 JPH0225913 B2 JP H0225913B2
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Fureizaa Kyanpuberu Saimon
Edowaado Kurosu Piitaa
Kendoritsuku Sutatsubusu Jon
Edomundo Arosumisu Jon
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Pfizer Inc
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は特定のジヒドロピリジン類、詳細には
抗虚血薬および降圧薬として有用な、２位に結合
した側鎖に複素環残基をもつ特定の１，４−ジヒ
ドロピリジン類に関する。 本発明の化合物は細胞内へのカルシウムの移動
を低下させ、従つて虚血状態で細胞内にカルシウ
ムが蓄積することにより起こると考えられる心臓
の攣縮を遅延または予防することができる。虚血
状態で過剰のカルシウムが流入すると種々の付加
的な不都合な作用が生じる可能性があり、これは
さらに虚血性心筋状態をさらに悪化させるであろ
う。これらにはATP産生のための酸素の利用効
率の低下、ミトコンドリアによる脂肪酸酸化の活
性化、および細胞壊死の促進の恐れが含まれる。
従つて本化合物は各種の心臓状態、たとえば狭心
症、心臓不整脈、心臓発作および心臓肥大の治療
または予防に有用である。本化合物は血管組織の
細胞内へのカルシウム流入を阻止することができ
るので血管拡張活性をも有し、従つて降圧薬とし
て、また冠状動脈けいれんの治療のためにも有用
である。 本発明によれば次式（）： 〔式中 Ｒはハロゲン原子およびCF3から選ばれる置換
基１個または２個により置換されたフエニル基で
あり； R1およびR2はそれぞれ無関係にC1−C4アルキ
ル基または２−メトキシエチル基であり； Ｙは次式：−（CH2）ｎ−（ここでｎは２、３ま
たは４である）の基であり、この基は１個または
２個のメチル基により置換されていてもよく； そして R3はトリアゾリル基、オキサジアゾリル基、
ピリミジニル基またはそれらの部分的に飽和され
た誘導体、プリニル基、キナゾリニル基、イミダ
ゾリル基、イミダゾリニル基、トリアジニル基、
ピリジル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、ベ
ンゾチアゾリル基、チアゾアゾリル基、ピラジニ
ル基、キノキザリニル基およびピロリニル基、な
らびにそれらのＮ−オキシドおよびＳ−オキシド
から選ばれる複素環残基であり、そしてこの複素
環残基はC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ
基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ
基、３−メチルウレイド基、フエニル基、フエノ
キシ基、ピリジル基、アセチル基、カルバモイル
基、Ｎ−メチルカルバモイル基、（C1−C4アルコ
キシ）カルボニル基、−NR4R5、または−
SO2NR4R5（これらの式中R4およびR5はそれぞれ
無関係にＨまたはC1−C4アルキル基であるか、
あるいはR4とR5はそれらが結合している窒素原
子と一緒にピペリジノ基、モルホリノ基、４−メ
チルピペラジン−１−イル基、または４−ホルミ
ルピペラジン−１−イル基を形成する）により置
換されていてもよい〕のジヒドロピリジン類およ
びそれらの薬剤学的に受容できる酸付加塩が提供
される。 式（）の化合物の薬剤学的に受容できる酸付
加塩は、無毒性の酸付加塩を形成する酸から形成
されるもの、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩もしくは硫酸水素塩、リン酸塩もしくは酸性
リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩、および酒石酸塩である。 “ハロゲン”はＦ，Cl，BrまたはＩを意味す
る。 Ｒはハロゲン原子およびCF3から選ばれる置換
基１個または２個により置換されているフエニル
基であることが好ましい。Ｒは、２−クロルフエ
ニル基、２，３−ジクロルフエニル基または２−
クロル−３−トリフルオルメチルフエニル基であ
ることがより好ましい。Ｒは２，３−ジクロルフ
エニル基であることが最も好ましい。 好ましくはR1はCH3でありかつR2はC2H5であ
るか、またはR1はC2H5でありかつR2はCH3であ
る。最も好ましくはR1はCH3でありかつR2は
C2H5である。 Ｙは好ましくは−（CH2）2−である。 R3はトリアゾリル基、オキサゾリル基、ピリ
ミジニル基またはそれらの部分的に飽和された誘
導体、プリニル基、キナゾリニル基、イミダゾリ
ル基、イミダゾリニル基、トリアジニル基、ピリ
ジル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、ベンゾ
チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラジニル
基、キノキザリニル基およびピロリニル基、なら
びにそれらのＮ−オキシドおよびＳ−オキシドか
ら選ばれる複素環残基であり、R3はC1−C4アル
キル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン原子、
水酸基、オキソ基、シアノ基、３−メチルウレイ
ド基、フエニル基、フエノキシ基、ピリジル基、
アセチル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバ
モイル基、（C1−C4アルコキシ）カルボニル基、
−NR4R5、または−SO2NR4R5（これらの式中、
R4およびR5はそれぞれ無関係にＨまたはC1−C4
アルキル基であるか、あるいはR4とR5はそれら
が結合している窒素原子と一緒にピペリジノ基、
モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル
基、または４−ホルミルピペラジン−１−イル基
を形成する）により置換されていてもよい。 R3の代表例は上記により置換されていてもよ
い１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル基、１，
２，５−チアジアゾール−３−イル基、ピリミジ
ン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、イミ
ダゾール−２−イル基、１，３，５−トリアジン
−２−イル基、ピリド−２−イル基、チアゾール
−２−イル基、ピラジン−２−イル基およびピロ
リン−２−イル基である。 R3により表わされる最も好ましい個々の複素
環残基は下記のものである：
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】 【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】および
【式】 これらの基のあるものにおいてはたとえば下記
のような互変異性が起こる可能性がある。 このような場合、両方の互変異性体が本発明の
範囲に包含される。 個々の好ましい化合物においては、Ｒは２，３
−ジクロルフエニル基、R1はCH3、R2はC2H5、
Ｙは−（CH2）2−そしてR3は次式： の基である。 １個以上の不整中心を含む式（）の化合物は
１種以上のエナンチオマー対として存在するであ
ろう。これらの対の個々の異性体は物理的方法に
より、たとえば遊離塩基もしくは適切な塩の分別
結晶、または遊離塩基のクロマトグラフイーによ
り分離できる。本発明には分離された各対ならび
にそれらの混合物、たとえばラセミ混合物または
分離された光学活性異性体の混合物が含まれる。 本発明の化合物は以下のものを含む多数の経路
により製造できる。 (1) 式（）の化合物は下記の経路により製造で
きる。 Ｑは離脱しやすい基、たとえば−NH・
NO2、C1−C4アルキルチオ基、C1−C4アルコ
キシ基、Cl、Br、またはＩである。Ｑは好ま
しくはメチルチオ基、メトキシ基、エトキシ
基、塩素原子またはニトロアミノ基である。 本反応は一般に反応関与体を適切な有機溶剤
中で、反応が実質的に完了するまで50〜130℃
に（たとえば還流下に）加熱することにより行
われる。代表的な有機溶剤にはメタノール、エ
タノール、ｎ−ブタノール、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド（DMF）、塩化メチレン
などが含まれる。ＱがC1−C4アルキルチオ基、
Cl，BrまたはＩである場合、塩基たとえばト
リエチルアミン、炭酸ナトリウム、または４−
ジメチルアミノピリジンの存在することが好ま
しい。生成物（）は次いで常法により単離精
製できる。 式（）の出発物質は欧州特許出願公開第
0089167号の主題である。それらを製造するた
めの代表的な方法を幾つか後記の製造例に記載
する。 上記出願の明細書に示されるように、中間体
（）に至る代表的な経路は下記のとおりであ
る。 中間体（）に至る別の経路は下記のとおり
である。 製造例16および17は２，３−ジクロルベンズ
アルデヒドおよび２−クロル−３−トリフルオ
ルメチルベンズアルデヒドに至る特に有用な経
路を記載したものである。これらはフアイザー
社の名前で出願された英国特許出願第8331120
号の主題である。 (2) R3が次式：
【式】
【式】
【式】または
【式】の基である化合物は下記により 製造できる。 Ｘは−SCH3、−OCH3または−Ｏ−フエニル
である。 これらの反応は一般に適切な溶剤、たとえば
メタノール、エタノール、アセトニトリルまた
はテトラヒドロフラン中で、必要に応じ130℃
まで好ましくは還流下に加熱することにより行
われる。エタノールを溶剤として用いる場合は
加熱することが好ましい。反応は一般に約４時
間以内に終了する。目的とする生成物を次いで
単離し、常法により精製することができる。 式（）の出発物質は式（）の化合物〔前
記の経路(1)参照〕から下記により製造できる。 (3) R3が次式：
【式】の基である化合物は式 （）の化合物から下記により製造できる。 この反応は一般に反応関与体を一緒に適切な
有機溶剤、たとえば塩化メチレン中で数時間撹
拌することにより行われ、この場合も生成物は
次いで常法により単離、精製できる。反応混合
物中に塩基、たとえばトリエチルアミンの存在
することが好ましい。 (4) R3が次式：
【式】
【式】
【式】または
【式】の基である化合物は下記により 製造できる。 この反応は一般に反応関与体を一緒に室温で
適切な溶剤、たとえばCHCl3／CH3OH中で、
反応が実質的に完了するまで撹拌することによ
り行われる。必要ならば反応混合物を加熱して
反応を促進することができる。生成物は常法に
より単離できる。 式（）の出発物質は式（）の化合物から
下記により製造できる。 (5) R3が次式：
【式】の基である化合物 は下記により製造できる。 出発物質であるエトキシカルボニルチオウレ
イド誘導体は下記により製造できる。。 (6) R3が次式：
【式】および
【式】の基である化合物は、対応 するアミノ化合物（R3＝Ｈ）を水性メタノー
ル中で一般に24時間程度加熱することにより５
−アセチル−２−アミノオキサゾールと反応さ
せることによつて製造できる。この反応により
上記のR3をもつ２種の生成物の混合物が得ら
れる。これらの混合物は慣用のクロマトグラフ
イーにより分離出来る。 (7) 式（）の化合物のあるものは式（）の他
の化合物から製造できる。たとえばR3が〔C1
−C4アルキル〕カルバモイル基により置換さ
れた複素環残基であるものは、複素環残基が
（C1−C4アルコキシ）カルボニル基により置換
された対応する化合物をC1−C4アルキルアミ
ンと反応させることにより製造できる。同様に
R3が−NH2により置換されている化合物は対
応するメトキシ置換された誘導体を一般にエタ
ノール中でアンモニアと反応させることにより
製造でき、R3が−NHCONH（C1−C4アルキ
ル）により置換されている化合物は対応するア
ミノ置換された化合物をC1−C4アルキルイソ
シアネートと反応させることにより製造でき
る。 R3がアミノ基もしくは置換アミノ基により
置換された複素環残基、または環状アミノ基で
あるもの、たとえばモルホリノ基、ピペリジノ
基もしくはＮ−メチルピペラジノ基である化合
物は、対応する塩素置換化合物を適宜なアミン
と反応させることにより製造できる。 R3がピラジニル基である化合物は、R3がピ
ラジン−Ｎ−オキシド基である対応する化合物
をジチオン酸ナトリウムと、たとえば水性エタ
ノール中で加熱することにより還元して製造で
きる。 (8) 酸付加塩は常法により、たとえば適切な有機
溶剤中における遊離塩基の溶液を適切な溶剤中
における希望する酸と反応させ、塩が溶液から
沈殿する場合は過により、あるいは溶液の蒸
発乾固により回収することによつて製造でき
る。 化合物が細胞内へのカルシウムの移動を抑制す
る能力は、摘出された心臓組織がインビトロにお
けるカルシウムイオン濃度の上昇に対して示す反
応をこれらの化合物が低下させる能力によつて示
される。この試験は、らせん状に切断したラツト
大動脈片を一方は固定し他方は力変換器（force
transducer）に連結した状態で固定することによ
り行われる。カリウムイオンを45mMの濃度で含
有し、カルシウムを含有しない生理食塩液の浴に
この組織を浸漬する。塩化カルシウムをピペツト
で浴に添加し、2mMの最終カルシウムイオン濃
度を得る。生じた組織の収縮による起こる張力の
変化を記録する。浴を空にして、新たな食塩液で
置換し、45分後に食塩液中に各被験化合物が存在
した状態で試験を繰り返す。反応を50％低下させ
るのに要した化合物の濃度（IC50）を記録する。 本化合物の降圧活性は、自発性高血圧ラツトま
たは腎臓性高血圧イヌにおいて経口投与後の血圧
降下を測定することによつても評価される。 心臓の容態および高血圧を治療または予防する
際にヒトに投与するためには、本化合物の経口用
量は平均的な成人患者（70Kg）につき１日５〜
100mg、一般に１日10〜60mgの範囲であろう。従
つて典型的な成人患者につき、個々の錠剤または
カプセル剤は一般に有効化合物５，10または20mg
を薬剤学的に受容できる賦形剤またはキヤリヤー
中に含有するであろう。静脈内投与のための用量
は、一般に必要に応じ１回当たり１〜10mgの範囲
であろう。実際の使用には医師が個々の患者に最
適であると思われる実際量を決定するであろう。
これはその患者の年令、体重および反応に応じて
変わると思われる。上記の用量は平均的な場合の
一例であり、もちろんこれよりも高いかまたは低
い用量範囲が有益な個々の例もあり、このような
場合も本発明の範囲に包含される。 人体用には式（）の化合物を単独で投与する
ことができるが、一般には意図する投与経路およ
び標準的製剤法に関連して選ばれた薬剤学的キヤ
リヤーと混合して投与されるであろう。たとえ
ば、これらはデンプンもしくは乳糖などの賦形剤
を含有する錠剤の形で、または単独のもしくは賦
形剤と混合したカプセル剤もしくは小卵状態
（ovule）でまたは矯味矯臭剤もしくは着色剤を含
有するエリキシル剤または懸濁剤の形で経口投与
できる。これらは非経口的に、たとえば静脈内、
筋肉内または皮下に投与することもできる。非経
口投与のためにはこれらを無菌水溶液の形で使用
することが最良であり、これは他の物質、たとえ
ば溶液を等張にするのに十分な塩またはグルコー
スを含有していてもよい。 従つて他の観点においては、本発明は、式
（）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容で
きる酸付加塩、ならびに薬剤学的に受容できる希
釈剤またはキヤリヤーを含む薬剤組成物を提供す
る。 本発明は医療、特にヒトの虚血性心臓病、アン
ギナまたは高血圧の治療用薬剤に用いられる式
（）の化合物、またはそれらの薬剤学的に受容
できる酸付加塩も包含する。 本発明は有効量の式（）の化合物もしくはそ
れらの薬剤学的に受容できる酸付加塩、または前
記の薬剤組成物を投与することよりなる、虚血症
の有害な作用から心臓を保護する方法も提供す
る。 本発明は降圧作用を示す有効量の式（）の化
合物もしくはそれらの薬剤学的に受容できる酸付
加塩、または前記の薬剤組成物を投与することよ
りなる高血圧治療法をも包含する。 以下の実施例は本発明を説明するものである。
温度はすべて℃による。 実施例 １ Ａ Ｎ−｛２−〔（４−｛２−クロルフエニル｝−３
−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２
−イル）メトキシ〕エチル｝−N′−シアノ−Ｓ
−メチル−イソチオ尿素 イソプロパノール（15ml）中の２−〔２−ア
ミノエトキシメチル〕−３−エトキシカルボニ
ル−４−（２−クロルフエニル）−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン（4.3ｇ）およびＮ−シアノイミドジチ
オカルボン酸ジメチル（２ｇ）を室温に４時間
放置した。次いでエーテル（30ml）を添加し、
混合物を室温で一夜放置した。結晶性沈殿を
過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて表題の化
合物5.0ｇを得た。融点177〜179゜。 元素分析（％） 実測値：Ｃ，54.35；Ｈ，5.4；Ｎ，11.2 理論値（C23H27ClN4O5S）： Ｃ，54.5；Ｈ，5.4；Ｎ，11.05 Ｂ ２−〔２−（３−アミノ−1H−１，２，４−
トリアゾール−５−イルアミノ）エトキシメチ
ル〕−４−（２−クロルフエニル）−３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン Ｎ−｛２−〔（４−｛２−クロルフエニル｝−３
−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２
−イル）メトキシ〕エチル｝−N′−シアノ−Ｓ
−メチル−イソチオ尿素（0.4ｇ）およびヒド
ラジン水化物（0.15ml）をエタノール（20ml）
に溶解し、３時間加熱還流した。次いで溶剤を
蒸発させ、トルエン（10ml）を残渣に添加し、
再び溶剤を蒸発乾固させた。残渣をメルク“キ
ーゼルゲル60H”（商品名）上で塩化メチレン
中の２％メタノールで溶離するクロマトグラフ
イー処理してベージユ色の固体を得た。この固
体を酢酸エチル＋痕跡量のエーテルから再結晶
して表題の化合物を得た。 収量0.1ｇ、融点137〜138゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，53.45；Ｈ，5.5；Ｎ，17.2 理論値（C22H27ClN6O5）： Ｃ，53.8；Ｈ，5.55；Ｎ，17.1 （MeS）2C＝N.CNの代わりに（MeO）2C＝N.
CNを使用し、同じ反応条件を採用して(A)部を繰
り返した。得られた中間体は−SMeの代わりに
−OMeをもち、この中間体は(B)部の方法により、
すなわちヒドラジン水化物を用いて、(B)の表題化
合物に変えられた。 実施例 ２ ２−〔２−（３−アミノ−1H−１，２，４−ト
リアゾール−５−イルアミノ）エトキシメチ
ル〕−４−（２−クロル−３−トリフルオルメチ
ルフエニル）−３−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン イソプロパノール（５ml）中の２−（２−アミ
ノエトキシメチル）−４−（２−クロル−３−トリ
フルオルメチルフエニル）−３−エトキシカルボ
ニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン（0.5ｇ）およびＮ−
シアノイミドジチオカルボン酸ジメチル（0.16
ｇ）を一緒に室温で４時間撹拌した。次いでエー
テル（10ml）を添加し、混合物をさらに２時間撹
拌した、沈殿したイソチオ尿素誘導体を過し、
乾燥エーテルで洗浄し、乾燥させ、さらに精製す
ることなくそのまま使用した。この固体をエタノ
ール（10ml）に溶解し、加熱還流させ、その間に
ヒドラジン水化物（0.2ml）を３回に分けて添加
した。還流下に３時間後に溶液を蒸発乾固させ、
残渣を酢酸エチルから再結晶して表題の化合物を
得た。融点144〜145゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，49.4；Ｈ，4.7；Ｎ，15.0 理論値（C23H26ClF3N6O5）： Ｃ，49.6；Ｈ，4.7；Ｎ，15.0 実施例 ３ Ａ 下記の化合物（融点215〜217゜）を実施例1A
と同様にして、ただし次式の対応する４−（２，
３−ジクロルフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジル誘導体から出発して製造した。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，50.7；Ｈ，5.05；Ｎ，10.1 理論値（C23H26Cl2N4O5S）： Ｃ，51.02；Ｈ，4.85；Ｎ，10.35 Ｂ 次いでこの化合物を実施例1Bの方法に従つ
てヒドラジン水化物と反応させ、下記の生成物
を製造した。融点195〜196゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，50.2；Ｈ，5.35；Ｎ，15.6 理論値（C22H26Cl2N6O5・1/4C4H8O2）： Ｃ，50.45；Ｈ，5.15；Ｎ，15.35 実施例 ４ 下記の化合物（融点110〜111゜）を実施例1Bと
同様にして、ただしメチルヒドラジンを用いて製
造した。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，54.1；Ｈ，5.8；Ｎ，16.3 理論値（C23H29ClN6O5・1/2H2O）： Ｃ，53.7；Ｈ，5.9；Ｎ，16.35 実施例 ５ 下記の化合物（融点118〜120.5゜）を実施例3B
と同様にして、ただしメチルヒドラジンを用いて
製造した。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，50.6；Ｈ，5.3；Ｎ，15.0 理論値（C23H28Cl2N6O5・1/2H2O）： Ｃ，50.4；Ｈ，5.3；Ｎ，15.3 実施例 ６ ２−〔２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イルアミノ）エトキシメチル〕
−４−（２−クロルフエニル）−３−エトキシカ
ルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン メタノール（20ml）中のN′−シアノ−Ｓ−メ
チル−イソチオ尿素誘導体（実施例1A、0.4ｇ）
およびヒドロキシルアミン（0.2ｇ）を３時間加
熱還流した。次いで溶剤を蒸発させ、残渣を“キ
ーゼルゲル60H”（商品名）上でクロロホルムに
より溶離するクロマトグラフイー処理し、固体を
得た。これをトルエン／エーテル（１：１）から
再結晶して表題の化合物を得た。収量0.29ｇ融点
135゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，53.8；Ｈ，5.4；Ｎ，14.25 理論値（C22H26ClN5O6）： Ｃ，53.7；Ｈ，5.3；Ｎ，14.25 実施例 ７ 実施例６の方法と同様にして、ただし実施例２
で製造した対応する２−クロル−３−トリフルオ
ルメチルイソチオ尿素中間体を用いて、下記の化
合物（融点114゜）を製造した。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，49.6；Ｈ，4.7；Ｎ，12.4 理論値（C23H25ClF3N5O6）： Ｃ，49.3；Ｈ，4.5；Ｎ，12.5 実施例 ８ ４−（２−クロルフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−２−〔２−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−
ピリミジン−２−イルアミノ）エトキシメチ
ル〕−１，４−ジヒドロピリジン ２−（２−アミノエトキシメチル）−３−エトキ
シカルボニル−４−（２−クロルフエニル）−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン（0.75ｇ）および２−メチルチオ−
3H−ピリミド−４−オン（0.5ｇ）をエタノール
（５ml）に溶解し、20時間加熱還流した。溶剤を
蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配し
た。有機層を分離し、2N塩酸で洗浄して未反応
のアミンを全て除去し、次いで希水酸化ナトリウ
ム溶液で洗浄した。次いでこれを水洗し、乾燥さ
せ、過し、蒸発させて黄色ガム状物を得た。シ
リカ“キーゼルゲル60H”（商品名）上で酢酸エ
チルにより溶離するクロマトグラフイー処理によ
つて表題の化合物が得られた。これを酢酸エチル
から再結晶した。収量171mg、融点148〜150゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，57.3；Ｈ，5.55；Ｎ，11.4 理論値（C24H27ClN4O6）： Ｃ，57.3；Ｈ，5.4；Ｎ，11.15 実施例 ９〜36 上記実施例と同様にして、すなわち下記の反応
により以下の化合物を製造し、以下のようにそれ
らの特性を調べた。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 37〜57 実施例８と同様にして、すなわち下記の反応に
より以下の化合物を製造し、以下のようにそれら
の特性を調べた。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 58〜63 実施例８と同様にして、すなわち下記の反応に
より以下の化合物を製造し、以下のようにそれら
の特性を調べた。
【表】
【表】 実施例 64 ３−｛２−〔（４−｛２，３−ジクロルフエニル｝
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド
−２−イル）メトキシ〕エチルアミノ｝−４−
メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−１−
オキシド ２−（２−アミノエトキシメチル）−３−エトキ
シカルボニル−４−（２，３−ジクロルフエニル）
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジン（0.5ｇ）および３，４−ジ
メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−１−オ
キシド（0.2ｇ）をメタノール（15ml）に溶解し、
14時間加熱還流した。溶剤を蒸発させ、残渣をシ
リカ“キーゼルゲル60H”（商品名）上で酢酸エ
チルにより溶離するクロマトグラフイー処理し
た。生成物を含有する画分を合わせて蒸発させ油
状物を得た。これを酢酸エチル中で摩砕して表題
の化合物を固体として得た。収量0.14ｇ、融点
183〜185゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，48.1；Ｈ，4.6；Ｎ，9.4 理論値（C23H26Cl2N4O7S）： Ｃ，48.15；Ｈ，4.55；Ｎ，9.75 実施例 65 上記実施例と同様にして、対応する４−（２−
クロルフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン誘
導体および３，４−ジメトキシ−１，２，５−チ
アジアゾール−１−オキシドから出発して、下記
の化合物（融点158〜160゜）を製造した。反応時
間は18時間であり、溶剤はメタノールであつた。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，52.0；Ｈ，5.4；Ｎ，10.1 理論値（C23H27ClN4O7S）： Ｃ，51.25；Ｈ，5.0；Ｎ，10.4 実施例 66 実施例64と同様にして、対応する４−（２−ク
ロル−３−トリフルオルメチルフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン誘導体および３，４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキ
シドから出発して下記の化合物（融点139〜141゜）
を製造した。反応時間は18時間であり、溶剤はメ
タノールであつた。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，47.3；Ｈ，4.4；Ｎ，9.4 理論値（C24H26ClF3N4O7S）： Ｃ，47.5；Ｈ，4.3；Ｎ，9.2 実施例 67 ３−｛２−〔（４−｛２，３−ジクロルフエニル｝
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド
−２−イル）メトキシ〕エチルアミノ｝−４−
アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オ
キシド・1/2水化物 ３−｛２−〔（４−｛２，３−ジクロルフエニル｝
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２
−イル）メトキシ〕エチルアミノ｝−４−メトキ
シ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド
（0.3ｇ）をエタノール性アンモニア（10ml）に溶
解し、室温で１時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、
残渣をシリカ“キーゼルゲル60H”（商品名）上
で酢酸エチルにより溶離するクロマトグラフイー
処理した。生成物を含有する画分を合わせて蒸発
させ、油状物を得た。これを酢酸エチル中で摩砕
処理して表題の化合物を固体として得た。収量
0.15ｇ、融点135゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，46.6；Ｈ，4.6；Ｎ，12.1 理論値（C22H25Cl2N5O6S・1/2H2O）： Ｃ，46.6；Ｈ，4.6；Ｎ，12.3 実施例 68 上記実施例と同様にして、対応する２−クロル
フエニル化合物およびアンモニア／エタノールか
ら出発して下記の化合物（融点130゜）を製造し
た。反応時間は1.5時間であつた。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，50.4；Ｈ，5.3；Ｎ，13.3 理論値（C22H26ClN5O6S）： Ｃ，50.4；Ｈ，5.0；Ｎ，13.4 実施例 69 実施例67と同様にして、対応する２−クロル−
３−トリフルオルメチルフエニル化合物およびア
ンモニア／エタノールから出発して下記の化合物
（融点142〜145゜）を製造した。反応時間は１時間
であつた。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，45.6；Ｈ，4.5；Ｎ，11.6 理論値（C23H25ClF3N5O6S・1/2H2O）： Ｃ，46.0；Ｈ，4.4；Ｎ，11.65 実施例 70 ４−（２−クロルフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−２−〔２−（２−チアゾリン−２−イルアミ
ノ）エトキシメチル〕１，４−ジヒドロピリジ
ン ２−（２−アミノエトキシメチル）−３−エトキ
シカルボニル−４−（２−クロルフエニル）−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン（0.5ｇ）、トリエチルアミン（0.3
ml）および２−クロルエチルイソチオシアネート
（0.16ml）を塩化メチレン（５ml）に溶解し、混
合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水
（５ml）で洗浄し、乾燥させ、過し、蒸発させ
て、ガム状物を得た。このガム状物をシリカ“キ
ーゼルゲル60H”（商品名）上で最初はトルエン、
次いでクロロホルム（痕跡量のメタノールを含
む）により溶離するクロマトグラフイー処理し、
表題の化合物を得た。これをエーテルから再結晶
した。収量0.102ｇ、融点145〜147゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，55.6；Ｈ，5.75；Ｎ，8.3 理論値（C23H28ClN3O5S）： Ｃ，55.6；Ｈ，5.75；Ｎ，8.3 実施例 71 ４−（２−クロルフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−２−〔２−（チアゾール−２−イルアミノ）エ
トキシメチル〕−１，４−ジヒドロピリジン (a) チオホスゲン（0.9ml）を、塩化メチレン
（25ml）および水（35ml）中の２−（２−アミノ
エトキシメチル）−３−エトキシカルボニル−
４−（２−クロルフエニル）−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン（4.08ｇ）および粉末状炭酸カルシウム（３
ｇ）の混合物に撹拌下に添加した。混合物を室
温で一夜撹拌し、過し、2N塩酸と塩化メチ
レンの間で分配した。有機層を水洗し、乾燥さ
せ（Na2CO3）、過し、蒸発させて中間体イ
ソチオシアネートを固体として得た。 この固体をさらに精製することなくそのまま
次の反応工程に使用した。 (b) (a)部で得たイソチオシアネート（４ｇ）をエ
タノール性アンモニア溶液中で２１／２時間加熱 した。得られた沈殿を過し、エタノール／塩
化メチレン（５：１）から再結晶して中間体チ
オ尿素誘導体を得た。収量3.8ｇ、融点203.5〜
204.5゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，53.3；Ｈ，5.5；Ｎ，8.6 理論値（C21H26N3ClO5S）： Ｃ，53.8；Ｈ，5.6；Ｎ，8.9 (c) (b)で得たチオ尿素誘導体（0.2ｇ）およびク
ロルアセトアルデヒド（0.1ｇ）をクロロホル
ム／メタノール（１：１）混合物に溶解し、混
合物を室温で一夜撹拌した。溶剤を蒸発により
除去したところ、油状物が残留した。これにト
ルエン（10ml）を添加した。トルエンを蒸発に
より除去したのち残渣をシリカ“キーゼルゲル
60H”（商品名）上でクロマトグラフイー処理
した。トルエン、酢酸エチル、最後に酢酸エチ
ル／１％メタノールで溶離して白色固体を得
た。これをエーテルから再結晶して表題の化合
物を得た。収量0.075ｇ、融点134゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，56.0；Ｈ，5.4；Ｎ，8.4 理論値（C23H26ClN3O5S）： Ｃ，56.15；Ｈ，5.3；Ｎ，8.5 実施例 72〜74 上記実施例の(c)部に記載した方法と同様にして
同一の中間体チオ尿素誘導体、ならびにそれぞれ
ClCH2COCH3、BrCH2COCOOEtおよび
BrCH2COOEtから出発して下記の化合物を製造
した。
【表】
【表】 実施例 75 実施例74と同様にして、対応する４−（２−ク
ロル−３−トリフルオルメチルフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン誘導体から出発し、中間体
を分離せずに下記の化合物（融点190〜192゜）を
製造した。反応時間は20時間であつた。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，50.1；Ｈ，4.3；Ｎ，7.1 理論値（C24H25ClF3N3O6S）： Ｃ，50.0；Ｈ，4.4；Ｎ，7.3 実施例 76 ４−（２，３−ジクロルフエニル）−３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−２−〔２−（４−オキソ−２−チアゾリ
ン−２−イルアミノ）エトキシメチル〕−１，
４−ジヒドロピリジン 実施例74の方法と同様にして、ただし対応する
４−（２，３−ジクロルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体から出発して表題の化合物
（融点204〜205゜）を製造した。反応条件は同じで
あつた。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，51.2；Ｈ，4.7；Ｎ，7.7 理論値（C23H25Cl2N5O6S）： Ｃ，50.9；Ｈ，4.65；Ｎ，7.75 実施例 77 ４−（２−クロルフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−２−〔２−（４−〔Ｎ−メチルカルバモイル〕−
チアゾール−２−イルアミノ）エトキシメチ
ル〕−１，４−ジヒドロピリジン 実施例73のエステル生成物（0.1ｇ）をエタノ
ール中の33％メチルアミン溶液（10ml）に溶解
し、混合物を室温に一夜放置し、次いで水蒸気浴
上で短時間加温した。溶剤を蒸発により除去し、
残渣をシリカ“キーゼルゲル60H”（商品名）上
でクロマトグラフイー処理した。トルエンで溶離
し、次いでトルエン／酢酸エチル（１：２）で溶
離して固体を得た。これをエーテルから再結晶し
て表題の化合物を得た。収量52mg、融点120゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，54.35；Ｈ，5.3；Ｎ，10.2 理論値（C25H29ClN4O6S）： Ｃ，54.7；Ｈ，5.3；Ｎ，10.2 実施例 78 ２−〔２−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イルアミ
ノ）エトキシメチル〕−４−（２，３−ジクロル
フエニル）−３−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン・１水化物 Ｎ−｛２−〔４−｛２，３−ジクロルフエニル｝−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−
イル）メトキシ〕エチル｝−N′−シアノ−Ｓ−メ
チル−イソチオ尿素（400mg）をメタノール（10
ml）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（57mg）およ
びナトリウムメトキシド（44mg）の溶液に添加
し、１時間加熱還流した。溶液を蒸発乾固させ、
残渣を酢酸エチルに入れ、2M塩酸および水性炭
酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、過し、蒸発させた。残渣をメ
ルクJ60（商品名）のシリカ上で酢酸エチルにより
溶離するクロマトグラフイー処理した。生成物を
含有する画分を合わせて蒸発乾固させ、エーテル
と共に摩砕して表題の化合物（70mg）を得た。融
点132〜134゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，48.45；Ｈ，4.8；Ｎ，10.3 理論値（C22H24Cl2N4O7.H2O）： Ｃ，48.3；Ｈ，4.9；Ｎ，10.5 実施例 79 ２−〔２−（２−メチル−３−｛３−メチルウレ
イド｝−2H−１，２，４−トリアゾール−５−
イルアミノ）−エトキシメチル〕−４−（２，３
−ジクロルフエニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン水化物 塩化メチレン（50ml）中の化合物(1)（0.2ｇ；
実施例４の生成物）およびイソシアン酸メチル
（0.6ml）の溶液を室温で18時間撹拌した。溶剤を
蒸発乾固させ、残渣をメルクJ60（商品名）のシリ
カ上で塩化メチレン中の５％メタノールを用いて
溶離するクロマトグラフイー処理した。生成物を
含有する画分を合わせて蒸発乾固させ、酢酸エチ
ルと共に摩砕して表題の化合物を得た。収量0.04
ｇ、融点110〜112゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，51.8；Ｈ，5.9；Ｎ，16.9 理論値（C25H32ClN7O6.H2O）： Ｃ，51.8；Ｈ，5.9；Ｎ，17.1 実施例 80 ４−（２，３−ジクロルフエニル）−３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−〔２−（６−モルホリノピリミジン−４
−イルアミノ）エトキシメチル〕−１，４−ジ
ヒドロピリジン ４−（２，３−ジクロルフエニル）−３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メ
チル−２−〔２−（６−クロルピリミジン−４−イ
ルアミノ）エトキシメチル〕−１，４−ジヒドロ
ピリジン（0.5ｇ）（実施例53の生成物）およびモ
ルホリン（５ml）を一緒に水蒸気浴上で18時間加
熱した。次いで過剰のモルホリンを蒸発させ、残
渣を酢酸エチルに入れ、過し、シリカ“キーゼ
ルゲル60H”（商品名）上で酢酸エチルにより溶
離するクロマトグラフイー処理した。生成物を含
有する画分を合わせて蒸発乾固させ、エーテルと
共に摩砕して表題の化合物（165mg）を得た。融
点163゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，55.1；H55.5；Ｎ，11.2 理論値（C28H33Cl2N5O6）： Ｃ，55.45；Ｈ，5.5；Ｎ，11.55 実施例 81〜84 上記実施例と同様にして、すなわち下記の反応
により以下に示す化合物を製造し、以下のように
それらの特性を調べた。
【表】 実施例 85〜87 実施例80と同様にして、すなわち下記の反応に
より以下に示す化合物を製造し、以下のようにそ
れらの特性を明らかにした。
【表】 実施例 88 ４−（２−クロル−３−トリフルオルメチルフ
エニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−〔２−（６−モル
ホリノ−ピリミジン−４−イルアミノ）エトキ
シメチル〕−１，４−ジヒドロピリジン ４−（２−クロル−３−トリフルオルメチルフ
エニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−２−〔２−（６−クロ
ルピリミジン−４−イルアミノ）エトキシメチ
ル〕−１，４−ジヒドロピリジンを適宜な出発物
質から実施例53の方法と同様にして製造し、未精
製の状態で実施例80の方法と同様な方法によりモ
ルホリンと反応させて、表題の化合物を得た。融
点117〜118゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，54.0；Ｈ，5.6；Ｎ，10.7 理論値（C29H33ClF3N5O6）： Ｃ，54.4；Ｈ，5.2；Ｎ，10.9％ 実施例 89 ４−（２，３−ジクロルフエニル）−３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−２−〔２−（ピラジン−２−イルアミ
ノ）エトキシメチル〕−１，４−ジヒドロピリ
ジン ４−（２，３−ジクロルフエニル）−３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メ
チル−２−〔２−（ピラジン−２−イルアミノ）エ
トキシメチル〕−１，４−ジヒドロピリジンのＮ
−オキシド（0.35ｇ）（実施例50の生成物）を水
蒸気浴上で50％水性エタノール（15ml）中におい
て加熱し、これに亜ジチオン酸ナトリウム（２
ｇ）を1.5時間にわたつて少量ずつ添加した。次
いで反応混合物をさらに1.5時間加熱したのち溶
剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配
した。有機層を分離し、乾燥させ、過し蒸発さ
せて油状物を得た。シリカ“キーゼルゲル60H”
（商品名）上でエーテルにより溶離するクロマト
グラフイー処理を行い、油状物を得た。これをジ
イソプロピルエーテルと共に摩砕したところ、表
題の化合物が得られた。収量134mg、融点113゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，55.2；Ｈ，4.9；Ｎ，10.6 理論値（C24H26Cl2N4O5）： Ｃ，55.3；Ｈ，5.0；Ｎ，10.75 実施例 90 (A) ４−（２，３−ジクロルフエニル）−３−エト
キシカルボニル−２−〔２−（３−エトキシカル
ボニルチオウレイド）エトキシメチル〕−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン 乾燥クロロホルム（50ml）中の２−（２−ア
ミノエトキシメチル）−４−（２，３−ジクロル
フエニル）−３−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン（4.43ｇ）の懸濁液に、乾燥クロ
ロホルム（25ml）中のエトキシカルボニルイソ
チオシアネート（1.31ｇ）の溶液を滴加した。
反応物を室温で18時間撹拌したのち溶剤を蒸発
させ、残渣をエーテルと共に摩砕して固体を得
た。これをジイソプロピルエーテルから再結晶
して、表題の化合物を得た。収量2.6ｇ、融点
144゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，50.6；Ｈ，5.2；Ｎ，7.0 理論値（C24H29Cl2N3O7S）： Ｃ，50.2；Ｈ，5.1；Ｎ，7.3 (B) ４−（２，３−ジクロルフエニル）−３−エト
キシカルボニル−２−〔２−（５−ヒドロキシ−
1H−１，２，４−トリアゾール−３−イルア
ミノ）エトキシメチル〕−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
水化物 乾燥テトラヒドロフラン（THF）（５ml）中
の４−（２，３−ジクロルフエニル）−３−エト
キシカルボニル−２−〔２−（３−エトキシカル
ボニルチオウレイド）エトキシメチル〕−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン（0.25ｇ）の懸濁液に水素化ナ
トリウム（0.02ｇ）を添加した。室温で１時間
撹拌したのち乾燥THF（５ml）中のヨウ化メチ
ル（0.07ｇ）の溶液を滴加し、一夜撹拌を続け
た。溶剤を蒸発させたのち、残渣を塩化メチレ
ン中に入れ、洗浄し（水性NaCl）、乾燥させ
（MgSO4）、過し、蒸発させて、黄色油状物
（150mg）を得た。ヒドラジン水化物（0.06ｇ）
を含有するイソプロパノール（５ml）にこの油
状物を溶解し、２日間加熱還流した。次いで溶
液を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに入れ、洗
浄し（水性NaHCO3）、乾燥させ（MgSO4）、
過し、蒸発させた。次いで残渣をシリカ“キ
ーゼルゲン60H”（商品名）上で酢酸エチル／
メタノール（１％から20％メタノールまで増
加）により溶離するクロマトグラフイー処理し
た。生成物を含有する画分を合わせて蒸発さ
せ、酢酸エチルから再結晶して表題の化合物を
得た。収量0.048ｇ、融点158゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，48.5；Ｈ，4.8；Ｎ，13.0 理論値（C22H25Cl2N5O6.H2O）： Ｃ，48.5；Ｈ，5.0；Ｎ，12.9 実施例 91 (A) ４−（２，３−ジクロルフエニル）−３−エト
キシカルボニル−２−〔２−（５−ヒドロキシ−
４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）エト
キシメチル〕−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン メタノール（２ml）および水（３ml）中の２
−（２−アミノエトキシメチル）−３−エトキシ
カルボニル−４−（２，３−ジクロルフエニル）
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン（3.6ｇ）および５−ア
セチル−２−アミノオキサゾール（0.5ｇ）の
混合物を水蒸気浴上で24時間加熱した。次いで
混合物を蒸発乾固させ、残渣をシリカ“キーゼ
ルゲル60H”（商品名）上で酢酸エチルにより
溶離するクロマトグラフイー処理した。生成物
を含有する画分を合わせて蒸発させ、残渣をエ
ーテルと共に摩砕して表題の化合物（0.1ｇ）
を得た。融点165゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，54.3；Ｈ，5.2；Ｎ，10.2 理論値（C25H28Cl2N4O6）： Ｃ，54.45；Ｈ，5.1；Ｎ，10.2％ (B) ２−〔２−（４−アセチルイミダゾール−２−
イルアミノ）エトキシメチル〕−４−（２，３−
ジクロルフエニル）−３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン (A)に記載した同一反応物から、溶離剤として
酢酸エチルを用いてクロマトグラフイーカラム
からより極性の高い第２の生成物が続いて溶出
した。この第２の生成物を含有する画分を合わ
せて蒸発させ、残渣を塩化メチレンに再溶解
し、希塩酸、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、過し、蒸発
させた。残渣を酢酸エチルから再結晶して表題
の化合物（0.14ｇ）を得た。融点177゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，54.6；Ｈ，5.5；Ｎ，9.9 理論値（C25H28Cl2N4O6）： Ｃ，54.45；Ｈ，5.1；Ｎ，10.2 実施例 92〜97 実施例８の方法と同様にして、すなわち下記の
反応により、以下に示す化合物を製造した。
【表】
【表】 実施例 98〜102 前記実施例の方法と同様にして、適宜な出発物
質から下記の化合物を製造した。
【表】 実施例 103 ４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフ
エニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−２−｛２−〔Ｎ−
（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
−２−イル）アミノ〕エトキシメチル｝−１，
４−ジヒドロピリジン ４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフ
エニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−２−（２−アミノエ
トキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン
（0.48ｇ）、４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジ
メトキシキナゾリン（0.24ｇ）、４−ジメチルア
ミノピリジン（0.12ｇ）およびｎ−ブタノール
（10ml）の混合物を還流下に撹拌しながら18時間
加熱した。溶液を蒸発させ、残渣を2N塩酸と酢
酸エチルとの間で分別した。有機層を水、濃アン
モニア溶液および水によつて連続的に洗浄し、つ
いで乾燥させた（Na2SO4）。溶液を蒸発させ、
残渣をシリカゲル上でクロマトグラフイーに付し
た。カラムを酢酸エチルで溶離しその際溶離剤の
極性を５％までのメタノールの添加によつて徐々
に増加させた。最初若干の不純物が溶出し、つい
で純粋な生成物が溶出した。生成物を含有する分
画を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／石油エーテル
（沸点60−80゜）から結晶させて、0.25モルの酢酸
エチルと溶媒和した表題の化合物を得た；収量
0.08ｇ、融点186−187゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，54.92；Ｈ，5.03；Ｎ，9.97 理論値：（C31H33ClF3N5O7・0.25C3H8O2） Ｃ，54.81；Ｈ，4.88；Ｎ，9.99 以下の製造例は特定の出発物質の製造について
説明するものである。温度はすべて℃による。 製造例 １ ２−〔（２−アミノエトキシ）メチル〕−４−（２
−クロルフエニル）−３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン・マレエートの製造 エタノール（2.5）中の２−（２−アジドエト
キシメチル）−４−（２−クロルフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（103ｇ）
の懸濁液を室温で16時間、１気圧の水素下に５％
パラジウム／炭酸カルシウム（40ｇ）の存在下で
撹拌した。反応混合物を過し、蒸発させ、残渣
をエタノール（100ml）中のマレイン酸（22ｇ）
の溶液で処理した。反応混合物を室温で２時間撹
拌し、次いで得られた固体を採取しエタノールで
洗浄し、乾燥させて表題の化合物（100ｇ）を得
た。融点169〜170.5゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，54.82；Ｈ，5.62；Ｎ，5.46 理論値（C24H29ClN2O9）： Ｃ，54.91；Ｈ，5.57；Ｎ，5.34 製造例 ２ ２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２，
３−ジクロルフエニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン（融点171〜173゜）を上記
製造例と同様にして適宜なアジド化合物から製造
し、ヘミフマレート・1/2水化物として特性を調
べた。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，51.7；Ｈ，5.3；Ｎ，5.5 理論値（C20H24Cl2N2O5・1/2C4H4O4・1/2
H2O）： Ｃ，51.8；Ｈ，5.3；Ｎ，5.5 このヘミフマレートを中和して遊離塩基型にし
た。融点120〜122゜。 製造例 ３ ２−（２−アジドエトキシメチル）−４−（２−
クロルフエニル）−３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジンの製造 テトラヒドロフラン（300ml）中の２−アジド
エタノール（160ｇ）の溶液を40分間にわたつて
テトラヒドロフラン（500ml）中の水素化ナトリ
ウム（114ｇ；油中80％分散液）の懸濁液に添加
した。混合物を室温で１時間撹拌し氷冷した溶液
をテトラヒドロフラン（250ml）中の４−クロル
アセト酢酸エチル（276ｇ）の溶液で２時間にわ
たつて滴加処理した。混合物を室温で16時間撹拌
し、エタノール（150ml）で希釈し、4M塩酸でPH
を６〜７に調整した。存在する固体を溶解するの
に十分な量の水を添加し、層を分離した。有機層
を蒸発させ、残渣を水（600ml）で希釈し、蒸発
させた。残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、水
層を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出
液を合わせ乾燥させ（MgSO4）、蒸発させて、４
−（２−アジドエトキシ）アセト酢酸エチルを褐
色油状物として得た。これはGLCにより純度73
％であることが示された。エタノール（600ml）
中の上記粗生成物および酢酸アンモニウム（92.3
ｇ）の混合物を１時間加熱還流し、室温にまで放
冷し、２−（２−クロルベンジリデン）アセト酢
酸メチル（286.6ｇ）で処理した。混合物を5.5時
間加熱還流し、次いで蒸発させた。残渣をメタノ
ール（1.5）と共に16時間撹拌し、得られた固
体を採取し、メタノールで２回洗浄し、乾燥さ
せ、メタノールから再結晶して表題の化合物（78
ｇ）を得た。融点145〜146゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，55.39；Ｈ，5.37；Ｎ，13.01 理論値（C20H23ClN4O5）： Ｃ，55.23；Ｈ，5.33；Ｎ，12.88 製造例 ４ ２−（２−アジドエトキシ）メチル−４−（２，
３−ジクロルフエニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジンを製造例３に記載された方
法により、２−（２−クロルベンジリデン）アセ
ト酢酸メチルの代わりに２−（２，３−ジクロル
ベンジリデン）アセト酢酸メチルを用いて製造し
た。生成物は融点141゜を有していた。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，50.88；Ｈ，4.78；Ｎ，11.73 理論値（C20H22Cl2N4O5）： Ｃ，51.18；Ｈ，4.73；Ｎ，11.94 製造例 ５ (i) ４−（２−フタルイミドエトキシ）アセト酢
酸エチルの製造 テトラヒドロフラン（500ml）中の水素化ナ
トリウム（油中57％分散液、66.1ｇ；1.57モ
ル）のスラリー（窒素下に０℃に冷却）に２−
フタルイミドエタノール（150ｇ、0.785モル）
を添加し、次いでテトラヒドロフラン（250ml）
中の４−クロルアセト酢酸エチル（129ｇ、
0.785モル）を１時間にわたつて添加した。混
合物を室温で一夜撹拌したのち1M塩酸（800
ml）および酢酸エチル（750ml）の混合物に注
入した。有機相を分離し、溶剤を減圧下に蒸発
させた。残渣が２層に分離し、上層の鉱油を除
去したところ表題の化合物（243ｇ）が粗生成
物として得られた。これをさらに精製すること
なく使用した。 (ii) ４−（２−クロルフエニル）−３−エトキシカ
ルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル−２−〔２−フタルイミドエトキシメチル〕−
１，４−ジヒドロピリジンの製造 ３−アミノクロトン酸メチル（72.2ｇ、
0.627モル）および２−クロルベンズアルデヒ
ド（88.1ｇ、0.627モル）をイソプロパノール
（１）中の４−（２−フタルイミドエトキシ）
アセト酢酸エチル（200ｇ、0.627モル）の溶液
に添加し、混合物を20時間加熱還流した。イソ
プロパノールを減圧下に蒸発させ、酢酸（１
）で置換した。10゜で顆粒化したのち固体を
採取し、メタノール（300ml）でスラリー化さ
せた。固体を取し、真空中50゜で乾燥させて
表題の化合物を得た。収量84.4ｇ、融点146〜
147゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，62.2；Ｈ，5.0；Ｎ，5.2 理論値（C28H27ClN2O7）： Ｃ，62.4；Ｈ，5.05；Ｎ，5.2 製造例 ６ 上記製造例と同様にして、ただし対応する２，
３−ジクロルベンズアルデヒドを使用して下記の
化合物（融点148〜150゜）を製造した。反応時間
は等しかつた。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，58.7；Ｈ，4.5；Ｎ，5.0 理論値（C28H26Cl2N2O7）： Ｃ，58.6；Ｈ，4.6；Ｎ，4.9 製造例 ７ ２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−
クロルフエニル）−３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジン・マレイン酸塩の製造 製造例５で得た中間体フタルイミド化合物
（400ｇ）を、ヒドラジン水化物（111ｇ）を含有
するエタノール（６）に懸濁し、２時間加熱還
流した。反応混合物を冷却したのち過し液を
蒸発させて黄色油状物を得た。この油状物を塩化
メチレン（6.5）に入れ、洗浄し（水）、乾燥さ
せ（MgSO4）、蒸発させた。残渣をメタノール変
性熱アルコール（1.2）に入れ、マレイン酸
（86ｇ）を含有するメタノール変性熱アルコール
（400ml）で希釈した。冷却した後、表題の化合物
がそのマレイン酸塩として晶出した。収量303ｇ、
融点169〜171゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，54.8；Ｈ，5.55；Ｎ，5.3 理論値（C20H25ClN2O5・C4H4O4）： Ｃ，54.9；Ｈ，5.6；Ｎ，5.3 製造例 ８ 上記製造例と同様にして、ただし対応する２，
３−ジクロルフエニル化合物から出発して、下記
の化合物（融点171〜173゜）を製造した。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，51.55；Ｈ，5.3；Ｎ，5.4 理論値（C20H24Cl2N2O5.C4H4O4.1/2H2O）： Ｃ，51.5；Ｈ，5.05；Ｎ，5.0 製造例 ９ 製造例５と同様にして、ただし対応する２−ク
ロル−３−トリフルオルメチルベンズアルデヒド
を工程(ii)で用いて、下記の化合物（融点179゜）を
製造した。反応時間は等しかつた。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，57.2；Ｈ，4.45；Ｎ，4.8 理論値（C29H26ClF3N2O7）： Ｃ，57.4；Ｈ，4.3；Ｎ，4.6 製造例 10 ２−（２−アジドエトキシメチル）−４−（２−
クロル−３−トリフルオルメチルフエニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
の製造 製造例３に記載した方法と同様にして、ただし
対応する２−クロル−３−トリフルオルメチルベ
ンズアルデヒドを用いて、表題の化合物（融点
143〜145゜）を製造した。反応時間は等しかつた。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，50.2；Ｈ，4.4；Ｎ，11.3 理論値（C21H22ClF3N4O5）： Ｃ，50.15；Ｈ，4.4；Ｎ，11.1 製造例 11 ２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−
クロル−３−トリフルオルメチルフエニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
の製造 製造例10のアジド化合物を製造例１に記載した
方法により触媒水素添加することによつて、表題
の化合物を製造した。この化合物はNMRおよび
IR分析により製造例13の生成物と等しいことが
確認された。 製造例 12 ２−（２−アジドエトキシメチル）−４−（２，
３−ジクロルフエニル）−３−メトキシカルボ
ニル−５−エトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジンの製造 製造例３に記載した方法と同様にして、ただし
４−クロルアセト酢酸エチルの代わりに４−ブロ
ムアセト酢酸メチルを用いて４−（２−アジドエ
トキシ）アセト酢酸エチルの代わりに４−（２−
アジドエトキシ）アセト酢酸メチルを得ることに
より、表題の化合物（融点126゜）を製造した。他
の条件は同じであつた。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，51.3；Ｈ，4.7；Ｎ，12.1 理論値（C20H22Cl2N4O5）： Ｃ，51.2；Ｈ，4.7；Ｎ，11.9 製造例 13 ２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−
クロル−３−トリフルオルメチルフエニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
の製造 製造例９で得た中間体フタルイミド化合物
（2.8ｇ）を水性メチルアミン（40％のもの14ml）
に添加し、室温で17時間撹拌した。得られた固体
を過し、クロロホルム（50ml）に再溶解し乾燥
させ（MgSO4）、過し、蒸発させて黄色固体を
得た。ヘキサンから結晶化して表題の化合物を得
た。収量1.0ｇ、融点122゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，53.25；Ｈ，4.9；Ｎ，5.75 理論値（C21H24ClF3N2O5）： Ｃ，52.9；Ｈ，5.1；Ｎ，5.9 製造例 14 ４−（２，３−ジクロルフエニル）−５−エトキ
シカルボニル−３−メトキシカルボニル−６−
メチル−２−〔２−フタルイミドエトキシメチ
ル〕−１，４−ジヒドロピリジンの製造 製造例５(ii)に記載した方法と同様にして、ただ
し２，３−ジクロルベンズアルデヒド、４−（２
−フタルイミドエトキシ）−アセト酢酸メチル、
および３−アミノクロトン酸エチルを用いて、表
題の化合物（融点165゜）を製造した。反応時間は
等しかつた。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，58.5；Ｈ，4.7；Ｎ，5.0 理論値（C28H26Cl2N2O7）： Ｃ，58.65；Ｈ，4.6；Ｎ，4.9 出発物質アセト酢酸エステルは製造例５(i)と同
様にして製造された。 製造例 15 ２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２，
３−ジクロルフエニル）−５−エトキシカルボ
ニル−３−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジンの製造 製造例13に記載した方法と同様にして、ただし
製造例14で得た物質を用いて表題の化合物（融点
131〜132゜）を製造した。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，53.9；Ｈ，5.5；Ｎ，6.4 理論値（C20H24Cl2N2O5）： Ｃ，54.2；Ｈ，5.5；Ｎ，6.3 製造例 16 ２−クロル−３−トリフルオルメチルベンズア
ルデヒドの製造 ２−クロル−１−トリフルオルメチルベンゼン
（54.15ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（500ml）
に溶解し、−68゜に冷却しながら乾燥窒素気流下に
撹拌した。（蒸留水を添加するまで反応全体を乾
燥窒素下に行なつた。）これに温度を−60゜より低
く保ちながらｎ−プチルリチウム（ヘキサン中の
1.6M溶液180ml）を滴加した。−68゜でさらに２時
間撹拌したのち、温度を−60゜以下に保ちながら
乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中のジメチル
ホルムアミド（22ml）の溶液を滴加した。反応混
合物を17時間かけて徐々に室温にまで昇温させ、
次いで蒸留水（200ml）を添加した。有機層を分
離し、水性液体をエーテル（100ml）で抽出した。
エーテル抽出液と有機層を合わせて飽和ブライン
で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、過し、蒸発さ
せて粗製の表題化合物を橙色油状物として61.5ｇ
得た。 次いでこの油を重亜硫酸ナトリウム水溶液（蒸
留水600ml中65ｇ）に添加し、60゜に0.5時間加熱
した。この溶液を塩化メチレン（３×100ml）で
抽出し、水相を濃硫酸の添加によりPH１に酸性化
したのちさらに0.5時間100゜に加熱した。得られ
た水溶液を塩化メチレン（３×200ml）で抽出し、
有機抽出液を合わせて乾燥させ（MgSO4）、過
し、蒸発させて無色固体42ｇを得た。これをヘキ
サンから結晶化して表題の化合物を得た。融点43
〜44゜。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，45.9；Ｈ，2.0 理論値（C8H4F3ClO）：Ｃ，46.1；Ｈ，2.0 実施例 17 ２，３−ジクロルベンズアルデヒドの製造 １，２−ジクロルベンゼンから出発する上記製
造例に記載されたものと同様な経路が表題の化合
物（融点62゜）の製造のために優れた方法である
ことが証明された。元素分析（％）： 実測値：Ｃ，47.62；Ｎ，2.38 理論値（C7H4Cl2O）：Ｃ，48.04；Ｈ，2.30 活性データ 先きに詳述した試験において反応を50％低下さ
せるのに要する化合物のモル濃度（IC50）を以下
に示す（1M＝１グラムモル／）。濃度が低いほ
どその化合物はより活性が高い。
【表】
【表】
【表】 実施例3Bの化合物を使つて、本発明化合物の
毒性を試験した。 イヌを２群に分け、第１の群には試験化合物を
１日当り0.5mg／Kg14日間投与した。第２の群に
は試験化合物の投与量を１日当り0.5mg／Kgから
開始して、徐々に最高６mg／Kgまで増加した。そ
の結果、第１の群では臨床症状は認められなかつ
た。第２の群では４mg／Kgおよび６mg／Kgの投与
で、はき気、食欲不振、よだれ、低血圧、頻脈な
どの臨床症状が認められた。 次にラツトを３群に分け、第１および第２の群
には、試験化合物を夫々１日当り20mg／Kgおよび
40mg／Kg14日間投与し、第３の群には投与量を１
日10mg／Kgから始めて120mg／Kgまで増加した。
第１および第２の群には、臨床症状は認められ
ず、第３の群には末梢血管の拡張が60mg／Kg以上
の投与で認められた。試験期間中ラツトは全て生
存した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（）： 〔式中、 Ｒはハロゲン原子およびCF3から選ばれる置換
    基１個または２個により置換されたフエニル基で
    あり； R1およびR2はそれぞれ無関係にC1−C4アルキ
    ル基または２−メトキシエチル基であり； Ｙは次式：−（CH2）ｎ−（ここでｎは２、３ま
    たは４である）の基であり、この基は１個または
    ２個のメチル基により置換されていてもよく； そして R3はトリアゾリル基、オキサジアゾリル基、
    ピリミジニル基またはそれらの部分的に飽和され
    た誘導体、プリニル基、キナゾリニル基、イミダ
    ゾリル基、イミダゾリニル基、トリアジニル基、
    ピリジル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、ベ
    ンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラジニ
    ル基、キノキザリニル基およびピロリニル基、な
    らびにそれらのＮ−オキシドおよびＳ−オキシド
    から選ばれる複素環残基であり、そしてこの複素
    環残基はC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ
    基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ
    基、３−メチルウレイド基、フエニル基、フエノ
    キシ基、ピリジル基、アセチル基、カルバモイル
    基、Ｎ−メチルカルバモイル基、（C1−C4アルコ
    キシ）カルボニル基、−NR4R5、または−
    SO2NR4R5（これらの式中R4およびR5はそれぞれ
    無関係にＨまたはC1−C4アルキル基であるか、
    あるいはR4とR5はそれらが結合している窒素原
    子と一緒にピペリジノ基、モルホリノ基、４−メ
    チルピペラジン−１−イル基、または４−ホルミ
    ルピペラジン−１−イル基を形成する）により置
    換されていてもよい〕 の化合物、またはそれらの薬剤学的に受容できる
    酸付加塩。 ２ Ｒが２−クロルフエニル基、２，３−ジクロ
    ルフエニル基または２−クロル−３−トリフルオ
    ルメチルフエニル基である、特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ３ Ｙが−（CH2）2−であり、(a)R1がCH3であり
    かつR2がC2H5であるか、または(b)R2がCH3であ
    りかつR1がC2H5である、特許請求の範囲第１項
    または第２項に記載の化合物。 ４ R3が次式：【式】 【式】 【式】または 【式】の基である、特許請求の範囲第 １項記載の化合物。 ５ R3が次式：【式】または 【式】の基である、特許請求の範囲第１ 項記載の化合物。 ６ R3が次式：【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】または【式】 （式中、Phはフエニル基であり、iPrはイソプ
    ロピル基である）の基である、特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ７ R3が次式：【式】【式】 【式】または【式】の 基である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ R3が次式： の基である、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ９ R3が次式：【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】または 【式】 （式中、Meはメチル基である） の基である、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １０ R3が次式：【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】または【式】 （式中、Etはエチル基であり、Meはメチル基
    である） の基である、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １１ R3が次式：【式】または 【式】の基である、特許請求の範囲 第１項記載の化合物。 １２ R3が次式：【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】または【式】 の基である、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １３ R3が次式： の基である、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １４ R1がCH3、R2がC2H5、Ｙが−（CH2）2−、
    Ｒが２，３−ジクロルフエニル基、そしてR3が
    次式： の基である化合物、またはそれらの薬剤学的に受
    容できる酸付加塩である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 １５ 次式（）： 〔式中、 Ｒはハロゲン原子およびCF3から選ばれる置換
    基１個または２個により置換されたフエニル基で
    あり；R1およびR2はそれぞれ無関係にC1−C4ア
    ルキル基または２−メトキシエチル基であり； Ｙは次式：−（CH2）ｎ−（ここでｎは２、３ま
    たは４である）の基であり、この基は１個または
    ２個のメチル基により置換されていてもよく； そして、 R3はトリアゾリル基、オキサジアゾリル基、
    ピリミジニル基またはそれらの部分的に飽和され
    た誘導体、プリニル基、キナゾリニル基、イミダ
    ゾリル基、イミダゾリニル基、トリアジニル基、
    ピリジル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、ベ
    ンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラジニ
    ル基、キノキザリニル基およびピロリニル基、な
    らびにそれらのＮ−オキシドおよびＳ−オキシド
    から選ばれる複素環残基であり、そしてこの複素
    環残基はC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ
    基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ
    基、３−メチルウレイド基、フエニル基、フエノ
    キシ基、ピリジル基、アセチル基、カルバモイル
    基、Ｎ−メチルカルバモイル基、（C1−C4アルコ
    キシ）カルボニル基、−NR4R5、または−
    SO2NR4R5（これらの式中R4およびR5はそれぞれ
    無関係にＨまたはC1−R4アルキル基であるか、
    あるいはR4とR5はそれらが結合している窒素原
    子と一緒にピペリジノ基、モルホリノ基、４−メ
    チルピペラジン−１−イル基、または４−ホルミ
    ルピペラジン−１−イル基を形成する）により置
    換されていてもよい〕 の化合物、またはそれらの薬剤学的に受容できる
    酸付加塩および薬剤学的に受容できる希釈剤もし
    くはキヤリヤーを含む、虚血性心疾患、狭心症ま
    たは高血圧を治療するための薬剤組成物。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
GB8331120D0 (en) * 1983-11-22 1983-12-29 Pfizer Ltd Benzaldehyde derivatives
DE3567460D1 (en) * 1984-06-07 1989-02-16 Pfizer Ltd Dihydropyridines
GR851819B (ja) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
GB8601382D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
US5202330A (en) * 1985-06-03 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-thio or oxo-4-aryl or heterocyclo-1,5(2H)-pyrimidinedicarboxylic acid diesters and 3-acyl-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
IT1204421B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Boehringer Biochemia Srl 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
DE3531498A1 (de) * 1985-09-04 1987-03-05 Bayer Ag Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US4820842A (en) * 1986-11-19 1989-04-11 Warner-Lambert Company 2-substituted-1,4-dihydropyridines
IT1204948B (it) * 1987-03-13 1989-03-10 Boheringer Biochemia Robin S P 2-tiometil-sostituite-piridine, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
US4753946A (en) * 1987-04-08 1988-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrimidinecarboxylic acid derivatives
GB9319341D0 (en) * 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Novel process
GB9611046D0 (en) * 1996-05-25 1996-07-31 Wivenhoe Techn Ltd Pharmacological compounds
ES2151850B1 (es) * 1998-10-26 2001-08-16 Esteve Quimica Sa Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente.
CA2433193C (en) * 2000-12-29 2006-01-31 Pfizer Limited Amide derivative of amlodipine
CZ20031779A3 (cs) 2000-12-29 2004-10-13 Bioorganicsáb@V Způsob přípravy amlodipinuŹ jeho derivátů a jejich prekurzorů
US6653481B2 (en) * 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
PL376405A1 (en) 2002-10-07 2005-12-27 Artesian Therapeutics, Inc. Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block l-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity
EP1975167A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-01 Esteve Quimica, S.A. Acetone solvate of phthaloyl amlodipine
JP2010100562A (ja) * 2008-10-23 2010-05-06 Daito Kk アムロジピン製造中間体の精製方法
CN102464608B (zh) * 2010-11-15 2016-05-11 江苏先声药物研究有限公司 化合物及其作为l-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284634A (en) * 1975-07-02 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2740080A1 (de) * 1977-09-06 1979-03-15 Bayer Ag 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
US4144343A (en) * 1978-01-04 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Heterocycle substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
DE2844595A1 (de) * 1978-10-13 1980-04-30 Bayer Ag Acylaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
DE3022030A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
ATE20064T1 (de) * 1982-07-22 1986-06-15 Pfizer Anti-ischaemische und antihypertensive dihydropyridin-derivate.
EP0107293A3 (en) * 1982-09-04 1984-06-06 Pfizer Limited Dihydropyridines
US4515799A (en) * 1983-02-02 1985-05-07 Pfizer Inc. Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents

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