CN102464608B - 化合物及其作为l-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用 - Google Patents

化合物及其作为l-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了化合物及其作为L-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。100nmol/L的本发明所述化合物对L-型钙通道的抑制率为8.71-35.77％，1000nmol/L的本发明所述化合物对L-型钙通道的抑制率为26.43-83.54％，本发明所述化合物对乙酰胆碱酯酶活性的IC50为16-1470nmol/L，可见，本发明所述化合物对L-型钙通道具有有效地阻滞作用，对乙酰胆碱酯酶具有明显的抑制作用，因此，本发明还提供所述化合物在制备治疗心血管疾病、中风或老年性痴呆药物中的应用。

Description

化合物及其作为L-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及化合物及其作为L-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
背景技术
阿尔茨海默病，是一种以慢性、进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征表现为老年斑、神经元纤维缠结和神经元丢失，严重影响患者的认知、记忆、语言功能及个人生活能力和情感人格等。目前，世界上较为接受的阿尔茨海默病病理为“胆碱能缺失学说”。学说认为患者大脑内神经递质——乙酸胆碱的缺失是导致阿尔茨海默病的关键原因。
胆碱酯酶是生物神经传导中的一种关键性的酶，在胆碱能突触间，该酶能够降解乙酰胆碱，终止神经递质对突触后膜的兴奋作用，保证神经信号在生物体内的正常传递。但是乙酰胆碱酯酶由于能够催化乙酰胆碱的裂解反应，会导致乙酰胆碱缺失，神经信号传递失败，从而影响机体的认知、记忆等功能。目前多采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来抑制胆碱酯酶的活性，延缓乙酰胆碱水解的速度，提高突触间隙乙酰胆碱的水平，达到治疗阿尔茨海默病的目的。
血管性痴呆是由各种脑血管疾病引起的获得性智能损害综合征，临床表现为记忆力、计算力、注意力及执行功能等方面的智能衰退，是仅次于阿尔茨海默病的第二位最常见的痴呆原因。研究人员认为，一种损伤机制为：脑梗死、缺血缺氧性低灌注及出血性病变，导致脑组织容积减少、神经元迟发性坏死，进而引起脑内乙酰胆碱能神经受损，乙酰胆碱释放减少，逐渐出现记忆障碍、认知障碍、社会和日常生活、活动能力下降。服用乙酰胆碱酯酶抑制剂，能有效地改善患者的认知功能、执行功能和日常生活能力。
血管性痴呆患者脑皮质神经元的另一损伤机制是由于脑内钙内流增加，导致学习和记忆功能下降。如果钙通道拮抗剂如尼莫地平等进入脑组织，与钙通道有关的受体可逆地与之结合，从而抑制钙离子流入神经细胞，就可以提高对缺血的耐受性，扩张脑血管和改善脑供血，保护神经元，有效改善血管性痴呆患者的认知功能。
因此，研发一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性，又能阻滞细胞外钙通过钙通道流入细胞的化合物，具有重要意义。
发明内容
本发明针对阿尔茨海默病和血管性痴呆的发病机理为钙内流增加和乙酰胆碱释放减少，提供了化合物及其作为L-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。本发明所述化合物对L-型钙通道和乙酰胆碱酯酶具有明显的抑制作用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了通式为Y-L-X的化合物，Y选自结构如式I、式II或式III所示的基团，
式I式II式III
其中，R1和R4独立选自氢、卤素原子、硝基、氨基、三氟甲基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基；
R2和R3可以独立选自硝基、氰基或三氟甲基；
Ar可以选自芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基的C1-C4位可以任选被卤素原子、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、C1-C4烷硫基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或/和C2-C8炔基取代。
R1和R4还可以独立选自-NR5R6，Ar的C1-C4位任还选被-NR5R6取代，其中R5和R6独立选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基；
R2和R3还可以独立选自-COOR7或-CONR7；Ar的C1-C4位任选被-COOR7取代，其中R7可以选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基；
在本发明提供的化合物通式中，X可以选自结构如式IV至IX任一式所示的基团，可以通过任意一个R与L连接，
式IV式VI式VI
式VII式VIII式IX
其中，R可以选自直接键、氢、卤素原子、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、C1-C4烷硫基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基；
R还可以选自-NR5R6或-COOR7，其中R5和R6可以独立选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，R7可以选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基；
L可以选自直接键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或C2-C12亚炔基。
作为优选，在本发明提供的化合物中，R1和R4以及Ar可以独立选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其一个或两个以上的-CH2-基团可以任选被-O-、-S-、-SO2-或/和-NR5-置换，R5可以选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
作为优选，在本发明提供的化合物中，R1和R4以及Ar可以独立选自所述C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其可以任选被一个或两个以上的羰基氧或/和羟基取代。
作为优选，在本发明提供的化合物中，R7可以选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其可以任选被C1-C4烷氧基或-NR5R6取代，R5和R6可以独立选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
作为优选，在本发明提供的化合物中，R5和R6可以独立选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其可以任选被苯基或苯基取代物置换。
作为优选，在本发明提供的化合物中，L和R独立选自C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或C2-C12亚炔基，其一个或两个以上的-CH2-基团可以任选被-O-、-S-、-SO2-、亚环烷基、亚芳基、亚杂脂环基、亚杂芳基或/和-NR5-置换，R5可以选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
作为优选，L和R还可以独立选自C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或C2-C12亚炔基，其可以任选被一个或两个以上的羰基氧或/和羟基取代。
作为优选，本发明提供的化合物，Y还可以选自：
硝苯地平尼卡地平
氨氯地平尼莫地平
在本发明中，当X如式IV所示结构，L为直接键时，L连接在X的苯环上。
作为优选，本发明提供的化合物，当R1和R4独立选自C1-C4烷基，R2和R3独立选自-COOR7且L为直接键时，X优选为如式IV所示结构，R7优选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
在本发明中，当R2和R3独立选自-COOR7、R4为甲基或氨基、X如式IV所示结构时，L优选连接在X的苯环上，R7优选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
在本发明中，当R2和R3独立选自-COOR7、R4为甲基或氨基、X如式VII所示结构时，L优选连接在X的苯环上，R7优选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
在本发明中，当R2和R3独立选自-COOR7、R3为-COOCH3、R4为甲基、X如式VII所示结构且Ar为氯代苯基时，L优选不为-CH2OCH2-，R7优选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
作为优选，本发明提供的化合物，R4选自C1-C4烷基，R2和R3独立选自-COOR7且X如式VII所示结构时，Ar可以选自苯基，其C1-C4位可以任选被卤素原子、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷硫基、-COOR7、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基取代，R5和R6可以选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，R7可以选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
在本发明中，当R1和R4均为甲基、R3为-COOCH3且X如式IV所示结构时，L连接在X的苯环上。
在本发明中，当R1和R4均为甲基、R3为-COOCH3且X如式IX所示结构时，L不连接在X的苯环上。
作为优选，本发明提供的化合物，R1和R4独立选自C1-C4烷基，R3可以为-COOR7，X如式IV、式VII或IX所示结构，Ar选自苯基或苯并噁二唑基，其C1-C4位可以任选被卤素原子、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷硫基、-COOR7、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基取代，R5和R6可以选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，R7可以选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
在本发明中，烷基指的是饱和的直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；亚烷基指的是二价烷基；烷硫基指的是硫取代的烷基；链烯基指的是由至少一个碳-碳双键组成的不饱和的直链或支链烃基，包括乙烯基、丙烯、异丙烯、丁烯、异丁烯、叔丁烯、正戊烯、正己烯；亚链烯基指的是二价链烯基；炔基指的是由一个或两个以上碳-碳参键组成的不饱和的直链或支链烃基，包括乙炔基、丙炔、异丙炔、丁炔、异丁炔、叔丁炔、戊炔、己炔；亚炔基指的是二价炔基；环烷基指的是环状烷基，包括环丁基、环戊基、环已基、环庚基、环辛基。亚环烷基指的是二价环烷基；环烯基指的是环状烯基，包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基；烷氧基指的是通过氧键连接的烷基；烯氧基指的是通过氧键连接的链烯基；取代的苯基指的是被一个或两个以上取代基取代的苯基，其中取代基包括C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、苄氧基、羟基、羧基、过氧羟基、脲基、氨基甲酰基、氨甲酰基、羰基、carbozoyl、氨基、羟氨基、甲酰氨基、甲酰基、脒基、氰基、氰氨基、异氰基、异氰酸基、重氮基、叠氮基、肼基、三氮烷基、次氮基、硝基、亚硝基、异亚硝基、亚硝氨基、亚氨基、亚硝亚氨基、氧代、C1-C6烷硫基、磺氨基、氨磺酰基、亚氧硫基、巯基、亚硫酰基、磺基、磺酰基、硫代烷氧基、氰硫基、异氰硫基、硫代甲酰氨基、卤代、卤代烷基、亚氯氧基、氯氧基、高氯酸基、三氟甲基、亚碘酰基、碘酰基、膦基、氧膦基、二氧磷基、膦酰基、胂基、硒烷基、乙硅烷基，甲硅烷氧基、甲硅烷基、亚甲硅烷基和碳环及杂环部分；芳基指的是有一个或两个以上闭环的环状芳烃部分，包括苯基、苄基、萘基、蒽基、菲基、联苯基；亚芳基指的是二价芳基；杂芳基指的是有一个或两个以上闭环的环状芳族部分，其至少在一个环上有一个或多个杂原子，如硫、氮或氧，包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；亚杂芳基指的是二价杂芳基；杂脂环基表示单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个、两个或三个环原子是选自N、O或SOm的杂原子，其中m是0至2的整数，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统；未取代的杂脂环基包括吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪子基等；杂脂环基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或两个以上，更优选为一个或两个或三个，进而更优选为一个或两个，包括低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷基硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基；优选地，杂脂环基可选地被一个或两个取代基取代，取代基包括卤素、低级烷基、三卤烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基；亚杂脂环基指的是二价杂脂环基；卤代指的是被氟、氯、溴或碘基团取代。
本发明提供的化合物还包含该化合物的异构体、在药学上可接受的等价物或两者以上的混合物。
作为优选，本发明提供的化合物的异构体指具有相同数量和种类的原子，并具有相同的分子量，但原子排列和构型不同的化合物。包括立体异构体、非对映异构体、对映异构体、非外消旋体、外消旋体中的一种或两者以上的混合物。
异构体指的是具有相同数量和种类的原子，相同的分子量，但是原子排列和构型不同的化合物；立体异构体指的是只在原子的空间排列有所不同的异构体；非对映异构体指的是彼此非镜像的立体异构体；非对映异构体发生在有两个或多个不对称碳原子的化合物中，这样的化合物有2n个光学异构体，其中n是不对称碳原子的数量；对映异构体指的是彼此不可叠加的互为镜像的立体异构体；外消旋体指的是含有相同等分的各单一对映异构体的混合物；非外消旋体指的是含有不同等分的单一对映异构体的混合物。
由于本发明化合物可具有一个或多个不对称碳中心，其可能以光学异构体的方式存在，又可以光学异构体的外消旋或非外消旋混合物的形式存在。光学异构体可按照常规的方法通过拆分外消旋混合物而获得。该方法包括用旋光活性的酸或碱处理形成非对映异构体盐，然后用结晶法分离非对映异构体混合物，随后从该盐解离旋光活性的碱。适宜的酸可以包括酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。分离光学异构体的方法包括使用最佳选择性的手性色谱柱以最大化地分离对映体。还可以使本发明化合物与激活形式的旋光活性的酸或二醇或异氰酸盐反应，合成共价的非对映异构体分子，如酯、酰胺、缩醛或缩酮，然后使用常规的方法如色谱法、蒸馏法、结晶法或升华能够分离合成的非对映异构体，然后水解释放对映体纯的化合物。在某些情况下，由于该化合物可以为前药，在给予患者服药之前没有必要水解母体的旋光活性的药物。同样地，使用旋光活性的起始原料可得到本发明的旋光活性化合物。
本发明化合物包括单个的光学异构体及外消旋或/和非外消旋混合物。在某些非外消旋混合物中，可富含R构型，而在其它非外消旋混合物中，可富含S构型。
作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物可以包含药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、代谢物、前药或等排物中的一种或两者以上的混合物。
作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，药学上可接受的盐包含本发明所提供化合物的酸式盐或碱式盐。所述药学上可接受的盐具有该化合物的药学活性，且在生物学上和实际应用中均符合需要。本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，药学上可接受的酸式盐可以包含醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢涣酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，药学上可接受的碱式盐可以包含铵盐、碱金属盐如钠和钾盐、碱土金属盐如钙和镁盐、与有机碱所成的盐如二环己胺盐、N-甲基-D葡糖胺盐，与和氨基酸如精氨酸和赖氨酸所成的盐。优选地，含碱性氮基团可被下述试剂季铵化，包括低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苯基溴化物。
作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，前药指的是本发明化合物的衍生物，在表现其药理学效用之前需要经过生物转化，如代谢。前药由改善化学稳定性、改善患者接受和依从度、改善生物利用度、延长作用时间、改善了器官选择性、改善制剂如增强水溶解性，或减少副作用如毒性的物质配制而成。前药可由本发明化合物用常规方法制备而成，见BURGER′SMEDICINALCHEMISTRYANDDRUGCHEMISTRY，第5版，Vol.1，pp.172-178，949-982(1995)。
在本发明中，等排物指的是具有不同的分子式但显示出相似的或同样的物理特性的元素、官能团、取代基、分子或离子。例如，四唑是羧酸的等排物，因为它有与羧酸相似的性质，即使它们有不同的分子式。典型地，两个等排的分子有相似的或同样的大小和形状。理想地，等排的分子将是同构的和能够共同结晶。等排物分子其它物理性质通常都包括沸点、密度、粘性和热传导性。然而，因为外部轨道可以不同地杂化，故某些性质可能会不同：偶极力矩、极性、极化作用、大小和形状。等排物包括生物等排物。生物等排物之间，除了物理的相似性之外，共有某些生物学性质。典型地，生物等排物与之相同的识别部位相互作用或广泛地产生相似的生物学作用。
在本发明中，有效量指的是产生预想的效果的必须的量，所述效果例如：调节钙体内稳态，治疗涉及钙体内稳态失调的疾病，治疗心血管疾病、中风或痴呆或者抑制乙酰胆碱酯酶或L-型钙通道。
在本发明中，代谢物指的是由代谢或由代谢过程产生的物质。
作为优选，本发明提供的化合物具体为：
化合物1：二甲基-4-(3-(二甲氨基甲酰氧)苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；主要结构如下式
化合物2：3-异丙基-5-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物3：二甲基-4-(3-硝基-4-(二甲氨基甲酰氧)苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物4：5-异丙基-3-甲基-2-(4-(二甲基氨基甲酰氧基)苯基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物5：5-异丙基-3-甲基-2-(4-(二甲基氨基甲酰氧基)苯基)-6-甲基-4-(1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物6：3-乙基-5-甲基-2-((2-((5-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)氨基)乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物7：3-乙基-5-甲基-4-(2-氯)-2-((2-(4-(二甲基氨基甲酰氧基)苯基氨基)乙氧基)甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物8：3-(5-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊烷基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物9：3-(5-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊烷基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物10：3-(2-((1-(3-(甲基氨基甲酰氧基)苯基)乙基)(甲基)氨基)乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物11：3-(2-((4-(二甲基氨基甲酰氧基)苯基)(甲基)氨基)乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物12：3-(4-(4-(6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)哌嗪-1-基)苯乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物13：3-(3-(4-(3-(二甲基甲酰氧基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物14：3-甲基-5-(2-(甲基(2-((1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)乙基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物15：3-(2-(甲氨基)-2-(3-(二甲基胺甲酰氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物16：3-(2-(6-((二甲氨基甲酰)氧)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物17：3-甲基-5-(1-(2-((1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)哌啶-4-基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物18：3-(2-(2-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙氧基)乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物19：3-(2-(6-((二甲氨基甲酰)氧)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物20：3-((6-((二甲氨基甲酰)氧)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物21：3-甲基-5-(1-(3-((1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)哌啶-4-基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物22：3-甲基-5-((5-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)氨基甲酰基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯；
化合物23：3-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-((1-(2-((1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯；
化合物24：3-甲基-5-(5-((1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物25：3-(5-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物26：3-(5-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)-5-甲基-4-(2-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物27：3-(10-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)癸基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物28：3-(2-((2-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)硫代)乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物29：3-(5-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)-5-乙基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物30：5-(5-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)-3-甲基-2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物31：3-(5-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)-5-异丙基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物32：3-(5-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)-5-甲基-4-(苯并[c][1，2，5]恶二唑-4-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物33：3-(1-(4-(二甲基氨基甲酰氧基)苯基)哌啶-4-基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物34：3-(3-(4-(二甲基氨基甲酰氧基)苯基氨基)丙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物35：(E)-3-(5-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)-5-甲基-4-(2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物36：3-(4-(2-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)环己基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物37：3-甲基-5-((1-(2-((1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；
化合物38：3-(4-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁醇-2-炔-1-基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯。
本发明还提供了该化合物作为L-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
本发明还提供了该化合物在制备调节钙体内稳态、治疗心血管疾病、中风或痴呆药物中的应用。钙体内稳态指的是在细胞内钙的内在平衡；心血管疾病指的是心脏、血管或者循环的疾病；痴呆指的是一种比较严重的智能障碍，病人的大脑发育已基本成熟，智能也发育正常，但以后由于各种有害因素引起大脑器质性损害，造成智能严重障碍；治疗指的是：在易患疾病、失调或病症但尚未确诊断已经患病的动物中、预防疾病、失调或病症的发生或者抑制疾病、失调或病症，即阻止它的发展、解除疾病、失调或病症，即使得疾病、失调或病症的消退。
作为优选，本发明提供的该化合物在制备痴呆药物的应用中，痴呆为阿尔茨海默病或血管性痴呆。
本发明还提供了根据所述化合物制备的药物组合物，该药物组合物包含本发明提供的化合物，还包含药学上可接受的载体。
作为优选，药学上可接受的载体包含药学上可接受的材料、组合物或媒介物，可以为液体或固体填充物、稀释剂、赋形剂或可溶性胶囊成形材料，携带或转运目标化合物从一个器官或身体的某个部分到另外一个器官或身体的另一部分。
作为优选，药学上可接受的载体包含糖类、淀粉、纤维素及其衍生物、粉末状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石粉、赋形剂、油、二醇类、多元醇、酯类、琼脂、缓冲剂、藻酸、无热源水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇、pH缓冲溶液、聚酯、聚碳酸酶、聚酐以及其他在要用组合物中使用的能够相容的无毒性物质。作为优选，药学上可接受的载体中，糖类可以包含乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉可以包含玉米淀粉、马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物包含羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；赋形剂可以包含可可油、栓剂用蜡；油可以包含花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油；二醇类可以包含丙二醇；多元醇可以包含甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇；酯类包含油酸乙酯、月桂酸乙酯；缓冲剂包含氢氧化镁、氢氧化铝。
本发明提供的化合物对L-型钙通道阻滞活性的检测结果显示，100nmol/L的该化合物对L-型钙通道的抑制率为8.71-35.77％，1000nmol/L的该化合物对L-型钙通道的抑制率为26.43-83.54％；本发明提供的化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测结果显示，当乙酰胆碱酯酶活性的抑制率为50％时，该化合物的用量为16-1470nmol/L，可见，该化合物能够有效阻滞L-型钙通道，对乙酰胆碱酯酶也具有明显的抑制作用；因此根据发病机理，该化合物及含有该化合物的药物组合物对心血管疾病、中风、老年性痴呆有改善效果，对阿尔兹海默氏病或血管性痴呆具有治疗作用。
具体实施方式
本发明公开了化合物及该化合物作为L-型钙通道阻滞剂或乙酰胆碱酯酶活性抑制剂的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1制备本发明提供的化合物1
制备流程如下：
准确称取3.0g约为24.6mmol的3-羟基苯甲醛，溶于100mL丙酮中，搅拌溶解，加入6.8g，相当于50mmol的K2CO3固体粉末，剧烈搅拌，然后缓慢滴加2.75g即25.6mmol的N，N-二甲基甲酰氯，有少量气泡产生。待反应平稳后，将反应器移入60℃油浴中加热回流，TLC检测，21h后停止反应，冷却，过滤，弃滤渣，将滤液蒸干后加入饱和NaHCO3溶液稀释，静置分层后用乙酸乙酯萃取，收集有机萃取液，用水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩得油状物，进行硅胶柱层析色谱提纯，按照石油醚与乙酸乙酯的体积比为5∶1-3∶1的梯度进行洗脱，得到无色油状化合物3-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯甲醛1.5g，收率为31.9％。ESI-MS[M+H]+＝194.1。
将0.5g约2.6mmol上述制得的3-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯甲醛，连同0.6g约为5.2mmol的乙酰乙酸甲酯及0.4g约为5.2mmol的乙酸铵一起加入反应体系中，再加入40mL甲醇，加热至80℃，TLC检测，18h后停止反应，冷却，用乙酸乙酯萃取有机层，水洗、无水硫酸钠干燥后，过滤收集滤液，加压浓缩得黄色固体，进行硅胶柱层析色谱纯化分离，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1-1∶1的梯度进行洗脱，得到本发明提供的化合物1，为黄色固体，0.5g，收率为50％。
对本发明提供的化合物1进行检测，结果如下：
ESI-MS[M+Na]+＝411.1；[M-H]-＝387.2；
1HNMR(500Hz，CDCl3)：δ2.30(6H，s)，2.99(3H，s)，3.08(3H，s)，3.66(6H，s)，5.01(1H，s)，5.83(1H，s)，6.89(1H，ddd，J＝1.0，2.4，8.0)，6.96(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝1.2，6.6)，7.18(1H，m)。
实施例2制备本发明提供的化合物2
制备流程如下所示：
准确称取乙酰乙酸异丙酯2.0g，溶于15mL无水乙醇中，再加入1.6g约为20.83mmol的乙酸铵，90℃油浴加热回流，TLC检测，24h后停止反应，低温减压蒸干反应液，即得化合物S12.0g，收率100％。ESI-MS[M+H]+＝144.1。
称取1.0g约为4.0mmol的3-羟基苯甲醛，溶于50mL丙酮中，搅拌溶解，再加入2.3g约为16.3mmol的K2CO3固体粉末，剧烈搅拌后，缓慢滴加0.5g约为4.5mmol的N，N-二甲基甲酰氯，有少量气泡产生，待反应平稳后，60℃油浴加热回流，TLC检测，12h后停止反应，冷却，过滤，弃滤渣，收集滤液蒸干，进行硅胶柱层析色谱分离。洗脱液中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为7∶1，进行洗脱，得到无色油状化合物S2566mg，收率73.3％。ESI-MS[M+H]+＝194.1。
称取300mg约为0.90mmol的乙酰乙-2-甲氧基乙基酯，在冰浴下加入醋酐0.2mL，搅拌30min后，加入浓硫酸35μL，待体系颜色逐渐加深，缓慢加入365mg约为0.91mmol上述制得的化合物S2，室温搅拌过夜，停止反应后，将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中淬灭，用乙酸乙酯萃取有机层，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得油状物，对制得的油状物进行硅胶柱层析色谱分离，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为5∶1-4∶1的梯度进行洗脱，得到化合物S3330mg，收率50.1％，ESI-MS[M+H]+＝336.1。
将330mg约为0.96mmol的S3溶于10mL无水乙醇中，加入200mg约为1.41mmol的化合物S1，加热回流，TLC检测，12h后停止反应，冷却，蒸干溶剂后进行硅胶柱层析色谱，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为4∶1-3∶1的梯度洗脱，得到本发明所述化合物2，180mg，收率40.3％。
对本发明提供的化合物2进行检测，结果如下：
ESI-MS[M+NH4]+＝478.0；[M-H]-＝459.0。
1HNMR(500Hz，CDCl3)：δ1.12(3H，d，J＝6.3)，1.26(3H，d，J＝6.3)，2.31(6H，d，J＝3.4)，2.98(3H，s)，3.07(3H，s)，3.36(3H，s)，3.55(2H，t，J＝4.9)，4.17(2H，m)，5.02(1H，m)，5.65(1H，d，J＝16.2)，6.89(1H，ddd，J＝1.1，2.3，3.4)，6.98(1H，t，J＝1.9)，7.12(1H，d，J＝7.8)，7.17(1H，td，J＝2.0，7.8)。
实施例3制备本发明提供的化合物3
制备流程如下所示：
准确称取0.5g相当于2.99mmol的3-硝基-4-羟基苯甲醛，溶于5mL无水吡啶溶液中，搅拌溶解，然后缓慢滴加0.38g约为3.55mol的N，N-二甲基甲酰氯，有少量气泡产生，待反应平稳后，室温静置，TLC检测，14h后停止反应，有固体析出，过滤后弃滤渣，收集滤液用乙酸乙酯稀释，然后滴加1mol/L的盐酸调节pH值＞7，萃取有机层，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得白色固体，对上述制得的白色固体进行硅胶柱层析色谱提纯，采用石油醚与丙酮的体积比为2∶1的洗脱液进行洗脱，得到白色固体粉末S4420mg，收率60％，ESI-MS[M+H]+＝239.1。
准确称取420mg即1.76mmol上述制得的白色固体粉末S4，即3-硝基-4-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯甲醛，520mg即4.0mmol的乙酰乙酸甲酯，1.3g即16.8mmol的乙酸铵及200mg即0.88mmol的相转移催化剂TEBA，并加入10mL蒸馏水，90℃加热反应，TLC检测，18h后停止反应，冷却、乙酸乙酯萃取有机层、水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、加压浓缩得黄色固体，对该黄色固体进行硅胶柱层析色谱纯化分离，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为4∶1-3∶1的梯度进行洗脱，得到本发明提供的化合物3，为黄色固体粉末400mg，收率52.4％。
对本发明提供的化合物3进行检测，结果如下：
ESI-MS[M+NH4]+＝451.1；[M-H]-＝432.1。
1HNMR(300Hz，CDCl3)：δ2.20(6H，s)，3.02(3H，s)，3.12(3H，s)，3.64(6H，s)，5.01(1H，s)，6.02(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.4)，7.56(1H，dd，J＝2.2，8.4)，7.93(1H，d，J＝2.2)。
实施例4制备本发明提供的化合物4
制备流程如下所示：
准确称取5g即36.8mmol的4-羟基苯乙酮，溶于30mLDMF溶液中，冰浴下缓慢加入NaH粉末，有大量气体生成，待反应平稳后，向体系中加入13.2g约为146.7mmol的碳酸二甲酯，室温下开始反应，伴随产生大量的泡沫，TLC检测，24h后停止反应，将反应液倒入冰水中淬灭反应，用1mol/L的盐酸溶液调节反应液的pH值为2，乙酸乙酯萃取有机层，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后，硅胶柱层析色谱进行分离，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为5∶1-4∶1的梯度进行洗脱，得到化合物S51.3g，收率18.3％。ESI-MS[M-H]-＝193.1。
准确称取1.3g即6.7mmol上述制得的化合物S5，溶于50mL丙酮中，搅拌溶解，加入3.0g约为21.7mmol的K2CO3固体粉末，剧烈搅拌，然后缓慢滴加0.8g约为7.3mmol的N，N二甲基甲酰氯，有少量气泡产生，待反应平稳后，将反应器移入60℃油浴中加热回流，TLC检测，12h后停止反应，冷却、过滤反应体系，弃滤渣，收集滤液蒸干后，硅胶柱层析色谱进行分离，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为6∶1-5∶1的梯度进行洗脱，得到无色油状化合物S6880mg，收率51.7％，ESI-MS[M+H]+＝266.1。
准确称取0.4g即1.56mmol上述制得的化合物S6，溶于20mL苯中，加入0.25g约为1.65mol的三硝基苯甲醛及催化量的哌啶0.1mL，冰醋酸0.2mL，进行回流，TLC检测，12h停止反应，冷却后，反应液直接进行硅胶柱层析色谱，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为6∶1-4∶1的梯度进行洗脱，得到化合物S7410mg，收率66.1％，ESI-MS[M+H]+＝399.1。
将410mg即1.03mmol上述制得的化合物S7，溶于20mL无水乙醇中，加入260mg约为1.8mmol制得的化合物S1，进行回流，TLC检测，40h后停止反应，冷却，低温下蒸干溶剂，进行硅胶柱层析色谱分离，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为4∶1-2∶1的梯度进行洗脱，得到本发明提供的化合物4，0.2g，收率26.7％。
对本发明提供的化合物4进行检测，结果如下：
ESI-MS[M+NH4]+＝540.9；[M-H]-＝521.9。
1HNMR(500Hz，CDCl3)：δ1.13(2H，d，J＝6.3)，1.27(3H，m)，2.36(3H，s)，3.02(3H，s)，3.11(3H，s)，3.40(3H，s)，4.99(1H，m)，5.20(1H，d，J＝11.9)，5.88(1H，d，J＝15.6)，7.17(2H，m)，7.32(2H，m)，7.42(1H，t，J＝7.9)，7.75(1H，d，J＝7.7)，8.03(1H，m)，8.25(1H，t，J＝1.8)。
实施例5制备本发明提供的化合物5
制备流程如下所示：
准确称取0.5g即3.5mmol的1，2-二甲基-5-硝基-1H-咪唑，加入反应瓶中，再加入0.8g约为7.2mmol的二氧化硒，抽真空，在氮气保护下140℃反应5min，冷却体系，停止反应，加水稀释后，用乙酸乙酯萃取有机层，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，对浓缩后的反应液进行硅胶柱层析色谱纯化，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为8∶1-6∶1的梯度进行洗脱，得到化合物S8120mg，收率22.1％，ESI-MS[M+H]+＝156.1。
将0.2g约为0.77mmol上述制得的化合物S6，溶于20mL苯中，加入120mg约为0.77mol制得的化合物S8及催化量的哌啶0.05mL，冰醋酸0.1mL，进行回流，TLC检测，12h后停止反应，冷却，对反应液直接进行硅胶柱层析色谱纯化，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1-2∶1的梯度进行洗脱，得到化合物S9220mg，收率71.1％，ESI-MS[M+H]+＝403.1。
将220mg约为0.55mmol上述制得的S9溶于20mL无水乙醇中，加入150mg约为1.05mmol上述制得的化合物S1，回流，TLC检测，48h后停止反应，冷却，将反应液低温蒸干，直接进行硅胶柱层析色谱纯化，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1-2∶1的梯度进行洗脱，得到本发明提供的化合物5，60mg，收率20.8％。
对本发明提供的化合物5进行检测，结果如下：
ESI-MS[M+H]+＝527.9；[M-H]-＝525.9。
1HNMR(500Hz，CDCl3)：δ1.19(3H，m)，1.28(3H，m)，2.36(3H，d，J＝3.1)，3.01(3H，s)，3.11(3H，s)，3.30(3H，s)，4.23(3H，s)，5.05(1H，m)，5.18(1H，s)，6.11(1H，s)，7.14(2H，m)，7.29(2H，m)，7.99(1H，s)。
实施例6制备本发明提供的化合物6
制备流程如下式所示：
准确称取380mg即1mmol的化合物S12和449mg约为1.1mmol的氨氯地平溶于10mL乙腈中，再加入414mg约为3mmol的碳酸钾。混合反应物在回流状态下反应过夜，冷却至室温后，过滤滤去碳酸钾，用CH2Cl2洗涤滤液，旋转蒸发除去溶剂，将残留物经柱层析分离纯化得到本发明提供的化合物6，356mg，收率为50％。
对本发明提供的化合物6进行检测，结果如下：
ESI-MS(m/z)：709(M+H+)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.89(1H，s)，7.87(1H，s)，7.58(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.22(1H，dd，J＝1.5，8.5Hz)，7.11(1H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，7.03(1H，dt，J＝2.0，7.5Hz)，5.40(1H，s)，4.78(1H，d，J＝16.5Hz)，4.69(1H，d，J＝16.5Hz)，4.02-4.06(2H，m)，3.88-4.01(1H，m)，3.64(2H，dt，J＝1.5，5.5Hz)，3.62(3H，s)，3.48(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01-3.05(2H，m)，2.85(2H，t，J＝5.5Hz)，2.65-2.68(4H.m)，2.34(3H，s)，1.88-1.93(4H.m)，1.65-1.71(2H.m)，1.52-1.57(2H.m)，1.41-1.47(2H.m)，1.17(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例7制备本发明提供的化合物7
制备流程如下式所示：
准确称取500mg即2.34mmol的化合物S23，溶于乙腈中，并加入1.0g约为2.53mmol的氨氯地平，即3-乙基5-甲基2-((2-氨基甲基)甲基)-4-(2-氯)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，1.04g约为7.59mmol的碳酸钾粉末及35mg约为0.23mmol催化量的NaI，将反应体系移入80℃油浴中回流，TLC跟踪监测，16h待反应完全后，停止反应，蒸干有机溶剂，将反应液进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，其中洗脱液石油醚与乙酸乙酯的体积比为2∶1-1∶1的梯度进行洗脱，得到本发明提供的化合物7，750mg，收率54.1％。
对本发明提供的化合物7进行检测，结果如下：
ESI-MS[M+H]+＝586.1[M-H]-＝584.1。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.17(3H，s)，1.23(3H，s)，2.29(3H，s)，2.86(2H，m)，3.00(3H，s)，3.09(3H，s)，3.64(2H，m)，3.71(2H，t，J＝7.0)，3.83(2H，s)，4.03(2H，m)，4.68(1H，d，J＝16.5)，4.77(1H，d，J＝16.5)，5.40(1H，s)，7.03(1H，m)，7.08(2H，m)，7.12(1H，td，J＝1.4，7.5)，7.22(1H，dd，J＝1.3，8.0)，7.30(2H，m)，7.36(1H，dd，J＝1.7，7.8)，7.57(1H，s)。
实施例8制备本发明提供的化合物8
制备流程如下式所示：
准确称取17.1g即0.1mol的4-氯-2氨基苯甲酸和9.8g即0.1mol的环己酮，置于冰浴中，缓慢加入90mL三氯氧磷溶液，然后将反应体系缓慢移入油浴中，缓慢加热回流，2h后停止反应，蒸除三氯氧磷溶剂，用乙酸乙酯稀释剩余反应物，再缓慢滴加碳酸钾溶液，调节反应液pH值大于8，分离有机层，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到深色粘稠状物质，向其中加入适量丙酮，加热溶解后，置于冰箱结晶，过滤后得到化合物S1011.0g，收率43.8％，ESI-MS[M+H]+＝252.0。
将1g约为3.9mmol上述制得的S10，即6，9-二氯-1，2，3，4-四氢吖啶和0.4g约为3.9mmol的5-氨基正戊醇及100mg约为0.67mmol催化量的NaI，再准确称取苯酚2g加入体系中，抽真空，在氮气保护下，缓慢升温至180℃，2h后停止反应，冷却，反应液经二氯甲烷稀释后，进行硅胶柱层析色谱纯化，采用二氯甲烷与甲醇的体积比为15∶1，洗脱得到化合物S110.85g，收率47.2％，ESI-MS[M+H]+＝319.1。
将1.3g约为4.08mmol上述制得的S11溶于20mL无水二氯甲烷中，加入32.6g约为10.0mmol的PPh，42.6g约为7.95mmol的CBr于反应体系中，室温搅拌过夜，TLC检测，待反应完全后，停止反应，有部分沉淀生成，过滤弃滤渣，收集反应液，加水萃取有机层，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤并减压蒸干，得黄色油状物，进行硅胶柱层析色谱纯化，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1，得到S12900mg，收率73.5％，ESI-MS[M+H]+＝381.1。
准确称取650mg约为2.0mmol的5-(甲氧羰基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸，溶于10mLDMF中，搅拌溶解，加入900mg约为2.3mmol上述制得的S12及160mg约为1.1mmol饿K2CO3粉末，置于50℃油浴中反应，TLC检测，5h后停止反应，冷却、过滤反应体系，弃滤渣，收集滤液用水稀释，二氯甲烷萃取有机层，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，对浓缩后的反应液进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1-2∶1的梯度进行洗脱，得到本发明提供的化合物8，为黄色固体，990mg，收率61.8％。
对本发明提供的化合物8进行检测，结果如下：
ESI-MS[M+H]+＝633.1；[M-H]-＝631.1。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.15(2H，m)，1.66(4H，m)，1.91(4H，m)，2.35(6H，s)，2.66(2H，s)，3.04(2H，s)，3.40(2H，s)，3.63(3H，s)，4.01(2H，m)，4.05(1H，m)，5.09(1H，s)，5.97(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝2.0，9.1)，7.32(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，m)，7.88(1H，d，J＝9.1)，7.92(1H，d，J＝2.0)，7.95(1H，m)，8.11(1H，t，J＝2.0)。
实施例9制备本发明提供的化合物9
制备流程如下式所示：
准确称取6.6g即57mmol的乙酰乙酸甲酯，5.0g即28.7mmol的2，3-二氯苯甲醛，2.0g即57mmol的氨水置于单颈瓶中，加入甲醇40mL，在氮气保护下加热至回流，反应过夜，待反应完全后，旋转蒸发除去溶剂，残留反应物经柱层析分离纯化得到化合物S138.9g，收率为84％，ESI-MS(m/z)：370(M+H+)。
将1.03g约为2.8mmol上述制得的化合物S13溶于15mL甲醇溶液中，加入260mg约为1.14mmol的TEBAc和浓度为40％的NaOH2.5mL，在70℃下搅拌回流，反应过夜后，旋转蒸发除去甲醇，加水稀释，用2mol/L盐酸调节pH值至2-3，将反应体系中析出的固体过滤，得到产物S14200mg，收率为20％，ESI-MS(m/z)：354(M-H+)。
将75mg约为0.21mmol上述制得的S14，80mg，约为0.21mmol的化合物S12，55mg约为0.4mmolK2CO3置于单颈瓶中，加入5mLDMF，在氮气保护下加热至50℃，反应2h，降温至30℃反应过夜，待反应完全后，加入20mL水，加入氯仿萃取，收集合并有机相经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到本发明提供的化合物9，46mg，收率为35％。
对本发明提供的化合物9进行检测，结果如下：
ESI-MS(m/z)：656(M+H+)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.15(2H，m)，1.66(4H，m)，1.91(4H，m)，2.35(6H，s)，2.66(2H，s)，3.04(2H，s)，3.40(2H，s)，3.63(3H，s)，4.01(2H，m)，4.05(1H，m)，5.09(1H，s)，5.97(1H，s)，7.01(1H，t，J＝7.8)，7.15(1H，dd，J＝7.8，1.5)，7.27(1H，m)，7.29(1H，m)，7.88(1H，d，J＝9.0)，7.92(1H，d，J＝1.8)。
实施例10制备本发明提供的化合物10
制备流程如下式所示：
准确称取5g即36.8mmol的3-羟基苯乙酮，溶于60mL吡啶中，搅拌溶解，缓慢滴加7.9g约为73.5mol的N，N-二甲基甲酰氯，有少量气泡产生，待反应平稳后，加热至50℃，TLC检测，12h后停止反应，冷却，冰浴下向体系中加入3mol/L的盐酸溶液，中和过量的吡啶，然后加入乙酸乙酯萃取有机相、无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩得油状物，进行硅胶柱层析色谱提纯，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为4∶1-3∶1的梯度洗脱，得到无色油状化合物S187.3g，收率94.8％，ESI-MS[M+H]+＝208.1。
将1.0g约为4.8mmol上述制得的S18溶解于21mL甲醇溶液中，冰浴下搅拌溶解，10min后缓慢分次加入65mg约为1.7mmolNaBH4固体粉末，开始反应有大量的气泡产生，将反应体系逐渐升至室温，TLC检测，3h后停止反应，低温减压蒸干溶剂，在残余反应物中加水稀释，二氯甲烷萃取有机层，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，得到无色油状物S19900mg，收率90％，ESI-MS[M+Na]+＝232.1。
将900mg约为4.3mmol上述制得的S19，溶于氯仿中，冰浴下滴加含有1.6g约为14.4mmol二氯亚砜的氯仿溶液，滴加完毕，缓慢升至室温反应，TLC跟踪监测，12h后待反应完全，停止反应，蒸除有机溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液稀释残余反应物，乙酸乙酯萃取有机层，水洗、干燥、过滤、浓缩，得到油状物S20910mg，收率93.8％，ESI-MS[M+H]+＝228.1。
将600mg约为2.64mmol上述制得的S20，溶于20mL乙腈中，并向其中加入0.6g，约为7.9mmol的N-甲基乙醇胺及420mg约为3.0mmol的碳酸钾粉末，将反应体系移入80℃油浴中回流，TLC跟踪监测，12h后待反应完全，停止反应，蒸除有机溶剂，对反应产物进行硅胶柱层析色谱提纯，采用乙酸乙酯与三乙胺的体积比为100∶0-100∶1的梯度进行洗脱，得到无色油状化合物S21380mg，收率51.3％，ESI-MS[M+H]+＝267.1。
准确称取0.16g即0.5mmol的3-硝基-二氢吡啶单酸溶于DMF中，加入0.16g约为1.0mmol的DCC，160mg约为1mmol催化量的DMAP和130mg约为0.49mmol的S21，抽真空，在氮气保护下，将反应体系移入80℃油浴中反应，TLC跟踪监测，24h后待反应完全，停止反应，冷却、过滤反应体系，弃滤渣，滤液用水稀释，乙酸乙酯萃取有机层，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，对浓缩后的反应液进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液汇总石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶3-0∶1的梯度进行洗脱，得到本发明提供的化合物10，为黄色油状化合物，65mg，收率22％。
对本发明提供的化合物10进行检测，结果如下：
ESI-MS[M+H]+＝581.1；[M-H]-＝579.1。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.26(3H，m)，2.04(2H，s)，2.18(3H，d，J＝4.9)，2.33(3H，s)，2.36(3H，s)，3.00(3H，s)，3.09(3H，s)，3.58(1H，d，J＝2.1)，3.62(3H，s)，4.10(2H，m)，5.11(1H，d，J＝1.6)，5.73(1H，s)，6.98(1H，d)，7.03(1H，d，J＝7.7)，7.12(1H，t，J＝4.0)，7.32(1H，tdJ＝1.7，8.0)，7.63(1H，dd，J＝6.4，7.6)，7.98(1H，m)，8.09(1H，dd，J＝2.0，4.0)。
实施例11制备本发明提供的化合物11
制备流程如下式所示：
准确称取1g即8.06mmol的4-羟基苯甲醇，溶于100mL丙酮中，搅拌溶解，加入5.56g约为40mmol的K2CO3固体粉末，剧烈搅拌，然后缓慢滴加0.9g约为8.06mmol的N，N二甲基甲酰氯，有少量气泡产生，待反应平稳后，将反应器移入60℃油浴中加热回流，TLC检测，18h后待反应完全后停止反应，冷却，过滤反应体系，弃滤渣，收集滤液蒸干，加入饱和NaHCO3溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取有机相，然后将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，得到无色油状化合物S221.4g，收率93.1％，ESI-MS[M-H]-＝194.1，不需进行分离，直接参与下一步反应。
将1.4g约为7.2mmol上述制得的产品S22，溶于50mL氯仿中，冰浴下滴加二氯亚砜的氯仿溶液，约为11mmol/L，滴加完毕，缓慢升至室温，TLC跟踪监测，4h后待反应完全，停止反应，蒸除有机溶剂，加入适量纯水稀释，用乙酸乙酯萃取有机层，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到油状物S231.4g，收率93.3％，ESI-MS[M+H]+＝214.1。
将0.4g约为1.8mmol上述制得的S23，溶于乙腈中，加入0.21g约为2.7mmol的N-甲基乙醇胺及560mg约为4.0mmol的碳酸钾粉末，将体系移入80℃油浴中回流，TLC跟踪监测，16h后待反应完全，停止反应，蒸除有机溶剂，加入适量纯水稀释，用乙酸乙酯萃取有机层，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤，弃滤渣，对滤液进行硅胶柱层析色谱提纯，采用乙酸乙酯与三乙胺的体积比为100∶0-100∶1的梯度进行洗脱，得到无色油状化合物S24200mg，收率44.0％，ESI-MS[M+H]+＝253.1。
准确称取0.17g即0.51mmol的3-硝基-二氢吡啶单酸溶于10mLDMF中，加入0.17g约为1.0mmol的DCC，20mg约为0.16mmol催化量的DMAP和130mg约为0.51mmol上述制得的S24，抽真空，在氮气保护下，将体系移入80℃油浴中反应，TLC跟踪监测，14h后待反应完全，停止反应，冷却、过滤反应体系，弃滤渣，收集滤液用水稀释，用乙酸乙酯萃取有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1-1∶1的梯度进行洗脱，得到本发明提供的化合物11，为黄色油状化合物，125mg，收率43.1％。
对本发明提供的化合物11进行检测，结果如下：
ESI-MS[M+H]+＝566.9；[M-H]-＝564.9。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ2.19(3H，s)，2.26(3H，s)，2.34(3H，s)，2.62(2H，t，J＝6.0)，3.01(3H，s)，3.10(3H，s)，3.47(2H，m)，3.63(3H，s)，4.16(2H，m)，5.12(1H，s)，6.16(1H，s)，7.01(2H，m)，7.24(2H，m)，7.32(1H，t，J＝8.0)，7.64(1H，dt，J＝1.3，7.7)，7.97(1H，ddd，J＝1.1，2.3，8.2)，8.09(1H，t，J＝2.0)。
实施例12制备本发明提供的化合物12
制备流程如下式所示：
准确称取1.05g即74mmol的对氨基苯乙醇和6.61g即37mmol的盐酸氮芥于正丁醇中搅拌回流反应24h，降至室温后，加水稀释，以15％NaOH调节pH值至10左右，用二氯甲烷萃取有机相，萃取液用无水Na2SO4干燥后，浓缩、硅胶柱分离纯化，采用二氯甲烷与甲醇的体积比为5∶1-1∶1的洗脱液进行洗脱，得到化合物S255.8g，收率为76％。
准确称取1.20g即5.8mmol上述制得的S25和1.46g即5.8mmol的S10，即6，9-二氯他克林于正戊醇中搅拌回流反应16h，降至室温后，浓缩、硅胶柱分离纯化，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶1的洗脱液进行洗脱，得到化合物S26230mg，收率为9.4％。
准确称取42mg即0.1mmol的S26溶于5mL二氯甲烷，加入125mg约为0.4mmol四溴化碳和125mg即0.5mmol的三苯基膦，于室温下搅拌反应18h，浓缩、硅胶柱分离纯化，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶1进行洗脱，得到化合物S2734mg，收率为71％。
称取34mg约为0.07mmol的S27，24mg约为0.07mmol的4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯和9.7mg约为0.07mmol的碳酸钾溶于4mLDMF中，50℃下搅拌反应12h，加入20mL水，以20mL乙酸乙酯萃取有机相2次，合并有机相，干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为2∶1的洗脱体系进行洗脱，得到本发明提供的化合物12，50mg，收率为97％。
对本发明提供的化合物12进行检测，结果如下：
ESI-MS：736.1[M+H]+；734.1[M-H]-。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(t，J＝2.0Hz，1H)，7.98-8.00(m，2H)，7.55(dt，J＝1.3，7.7Hz，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，5.84(s，1H)，5.10(s，1H)，4.26(t，J＝7.1Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.46(bs，4H)，3.35(bs，4H)，3.12(t，J＝6.5Hz，2H)，2.95-2.97(m，2H)，2.84-2.88(m，2H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，1.85-1.96(m，4H)。
实施例13制备本发明提供的化合物13
制备流程如下式所示：
准确称取2g即16mmol的3-羟基苯甲醇，溶于150mL丙酮中，搅拌溶解，加入8.3g约为60mmol的K2CO3固体粉末，剧烈搅拌，缓慢滴加1.8g约为16mmol的N，N-二甲基甲酰氯，有少量气泡产生，待反应平稳后，将反应器移入60℃油浴中加热回流反应，TLC检测反应，12h后停止反应，冷却，过滤弃滤渣，收集滤液蒸干，加入饱和NaHCO3溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取有机想，萃取液用水洗涤，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到无色油状化合物S283.1g，收率99.8％，ESI-MS[M-H]-＝194.1，不进行分离直接下一步反应。
将3.1g约为16mmol的上述制得的化合物S28溶于氯仿中，冰浴下滴加二氯亚砜2.8g约为24mmol的氯仿溶液，滴加完毕缓慢升至室温反应，TLC跟踪监测，12h后反应完全，停止反应，蒸除有机溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取有机层，水洗、干燥、过滤、浓缩得淡黄色油状物S292.2g，收率88.0％，ESI-MS[M+H]+＝214.0。
将1.0g约为4.4mmol的化合物S29溶于乙腈中，加入2.0g约为23.2mmol的无水哌嗪和1.6g，约为11.6mmol的碳酸钾粉末，将反应体系移入80℃油浴中回流反应，TLC跟踪监测，12h后待反应完全，停止反应，冷却、过滤反应体系，收集滤液蒸干，进行硅胶柱层析色谱提纯，采用乙酸乙酯作为洗脱液进行洗脱，得到无色油状化合物S301.04g，收率87.7％，ESI-MS[M+H]+＝264.1。
将160mg约为0.61mmol的化合物S30，溶于乙腈中，加入160mg约为1.16mmol的三溴丙醇及200mg约为1.5mmol的碳酸钾粉末，将体系移入80℃油浴中回流反应，TLC跟踪监测反应，12h后反应完全，停止反应，冷却，过滤反应体系，滤液蒸干，直接进行硅胶柱层析色谱提纯，采用乙酸乙酯作为洗脱液进行洗脱，得到无色油状化合物S3170mg，收率40％，ESI-MS[M+H]+＝322.2。
将0.1g约为0.3mmol的3-硝基-二氢吡啶单酸溶于DMF中，加入0.1g约为0.5mmol的DCC，12mg约为0.1mmol催化量的DMAP和70mg约为0.22mmol的S31，抽真空，在氮气保护下，将反应体系移入80℃油浴中反应，TLC跟踪监测，15h后待反应完全，停止反应，冷却、过滤，弃滤渣，收集滤液用水稀释，乙酸乙酯萃取有机相，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，进行硅胶柱层析色谱提纯，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为10∶1-1∶1的梯度进行洗脱，得到本发明提供的化合物13，80mg，为黄色油状化合物，收率50.8％。
对本发明提供的化合物13进行检测，结果如下：
ESI-MS[M+H]+＝636.2；[M-H]-＝634.2。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.75(2H，m)，2.41-2.45(4H，m)，2.30(2H，t)，2.32(6H，s)，2.61-2.67(4H，m)，3.00(3H，s)，3.09(3H，S)，3.48(2H，s)，3.63(3H，s)，4.08(2H，m)，5.07(1H，s)，6.63(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝1.5，3.0)，7.08(1H，d，J＝2.0)，7.13(1H，d，J＝7.7)，7.28(1H，t，J＝7.8)，7.36(1H，t，J＝7.9)，7.62(1H，d，J＝7.7)，7.98(1H，ddd，J＝1.0，2.3，8.2)，8.09(1H，t，J＝2.0)。
实施例14制备本发明提供的化合物14
制备流程如下式所示：
准确称取7.0g即51mmol的邻氨基苯甲酸和6.0g即61mmol的环己酮置于冰浴中搅拌，缓慢滴加25mL三氯氧磷，滴加完毕后，将反应体系移至110℃油浴中，搅拌回流反应3h，然后降至室温，缓慢倒入约200mL冰水中，以1mol/L的NaOH调节pH值至9左右，用乙酸乙酯萃取有机相3次，合并萃取液，浓缩，硅胶柱分离纯化，用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为20∶1，得到化合物S323g，收率为27％。取1.0g约为4.6mmol的S32和280mg约为4.6mmol的乙醇胺于正戊醇中搅拌回流反应18h，降至室温后，加入约5倍体积的乙酸乙酯，析出大量灰白色固体，抽滤、干燥，得固体S331.2g，收率为93％。
准确称取0.96g即4.0mmol的S33溶于18mLDMF后，加入3.92g约为11.9mmol的四溴化碳和3.14g约为11.9mmol的三苯基膦，于室温下搅拌反应18h。加入0.01mol/L的稀盐酸稀释，以乙酸乙酯萃除杂质，收集酸水层，以1mol/L的NaOH调节pH值至9左右，再用二氯甲烷萃取2次。合并萃取液，干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，用含有1％三乙胺的洗脱液进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为5∶1，得到S34650mg，收率为54％。
将650mg约为2.1mmol的S34，481mg约为6.3mmol的2-甲胺基乙醇和885mg约为6.3mmol的碳酸钾溶于10mL乙腈，于室温下搅拌反应12h。抽滤，滤液干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，采用含有1％三乙胺的洗过体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶1-1∶3的梯度进行洗脱，得到化合物S35330mg，收率为52％。
将330mg约为1.1mmol的化合物S35溶于5mL二氯甲烷中，加入902mg约为2.7mmol四溴化碳和723mg约为2.7mmol三苯基膦，于室温下搅拌反应18h。再加入0.01mol/L的稀盐酸稀释，用乙酸乙酯萃除杂质，取酸水层，用1mol/L的NaOH调节pH值至9左右，再用二氯甲烷萃取2次。合并萃取液，干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，其中洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为5∶1，得到化合物S36230mg，收率为58％。
将230mg约为0.64mmol的S36，212mg约为0.64mmol的4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯和88mg约为0.64mmol的碳酸钾溶于10mLDMF中，50℃下搅拌反应12h。加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取有机相3次，合并萃取液，干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1∶2，得到本发明提供的化合物14，250mg，收率为64％。
对本发明提供的化合物14进行检测，结果如下：
ESI-MS：614.2[M+H]+；612.1[M-H]-。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(t，J＝2.0Hz，1H)，7.91-7.93(m，1H)，7.69(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)，7.59-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.28(s，1H)，5.21(t，J＝5.3Hz，1H)，5.01(s，1H)，4.02-4.12(m，2H)，3.46(s，3H)，3.43-3.45(m，2H)，2.87(t，J＝6.3Hz，2H)，2.59-2.63(m，4H)，253-2.56(m，2H)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)，1.75-1.80(m，4H)。
实施例15制备本发明提供的化合物15
制备流程如下式所示：
准确称取10g约为7.4mmol的3-羟基苯乙酮，溶于180mL丙酮溶液中，搅拌溶解，加入10.3g约为7.6mmol的碳酸钾粉末，缓慢滴加8.9g约为7.5mmol的N-甲基，N-乙基甲酰氯，有少量气泡产生，待反应平稳后，60℃回流，TLC检测，12h后停止反应，冷却、过滤、滤液蒸干，加入饱和NaHCO3溶液稀释，用乙酸乙酯萃取有机相，将萃取液用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得油状物，得到无色油状化合物S3717.1g，收率90％，ESI-MS[M+H]+＝222.1。
将12mg约为2.3mmol的上述制得的化合物S375溶解于冰醋酸中，缓慢滴加约2.3mmol溴水120μL，室温反应，TLC检测，3h后停止反应，向体系中加水稀释，并在冰浴下加入碳酸氢钠调节pH值大于7，用乙酸乙酯萃取有机层，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到黄色油状物S38600mg，收率87.2％，ESI-MS[M+H]+＝284.0。
准确称取760mg即2.3mmol的5-(甲氧羰基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸溶于10mLDMF中，搅拌溶解，加入600mg约为2.0mmol的S38及160mg约为1.15mmol的K2CO3粉末，置于50℃油浴中反应，TLC检测，5h后停止反应，冷却，过滤，滤液用水稀释，乙酸乙酯萃取有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，对浓缩后的萃取物进行硅胶柱层析色谱提纯，采用洗脱剂进行洗脱，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为2∶1，得到黄色固体化合物S39876mg，收率87.6％，ESI-MS[M+H]+＝538.1。
将876mg约为1.6mmol的化合物S39溶解于20mL甲醇溶液中，冰浴下搅拌溶解，10min后向其中缓慢分次加入NaBH4120mg约为3.2mmol的固体粉末，开始反应有大量的气泡产生，体系逐渐升至室温反应，TLC检测反应，5h后停止反应，低温减压蒸干溶剂，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到无色油状物S40800mg，收率92.0％，ESI-MS[M+Na]+＝562.1。
将500mg约为1.45mmol的S40，溶于氯仿中，冰浴下滴加220μL约为2.90mmol的二氯亚砜的氯仿溶液，滴加完毕，缓慢升至室温反应，TLC跟踪监测，12h后待反应完全后，停止反应，冰浴下向体系中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，氯仿萃取有机相，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得油状物S41440mg，收率55.0％，ESI-MS[M+H]+＝572.1。
将440mg约为0.77mmol的S41，溶于乙腈中，加入124mg约为1.8mmol的盐酸二甲氨和539mg约为3.9mmol的碳酸钾粉末，将反应体系移入80℃油浴中回流，TLC跟踪监测，12h后待反应完全后，停止反应，冷却、过滤，弃滤渣，收集滤液蒸干，进行硅胶柱层析色谱提纯，采用二氯甲烷与甲醇的体积比为3∶1的洗脱液进行洗脱，得到本发明提供的化合15，300mg，收率67.2％。
对本发明提供的化合物15进行检测，结果如下：
ESI-MS[M+H]+＝581.1；[M-H]-＝579.1。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.22(3H，m)2.19(3H，s)2.31(3H，s)2.39(3H，s)3.07(3H，s)2.99(3H，s)3.57(2H，m)3.65(3H，s)4.29(1H，m)4.51(1H，d，J＝6.8)4.92(1H，d，J＝11.7)5.48(1H，s)5.84(1H，s)7.06(1H，m)7.28(1H，m)7.32(1H，m)7.42(1H，m)7.52(1H，m)7.94(1H，m)7.99(1H，t，J＝1.2)8.06(1H，t，J＝1.9)。
实施例16制备本发明提供的化合物16
制备流程如下式所示：
准确称取1.4g约为6.4mmol的Boc2O加入到含有1.0g约为4.3mmol的S46的THF溶液中，室温搅拌1h，旋转蒸发除去溶剂，残留反应物经柱层析分离纯化得到化合物S531.15g。ESI-MS(m/z)：336(M+H+)。
室温下，将0.47mL约为5.07mmol的N，N-二甲基甲酰氯滴加到含有1.15g约为3.44mmol的化合物S53和700g约为5.07mmol碳酸钾的8mLDMF溶液中，室温下搅拌过夜。待反应完全后，加入20mL水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留反应物经柱层析分离纯化得到化合物S541.2g，收率为92％。ESI-MS(m/z)：407(M+H+)。
在-78℃下，将LiAlH4缓慢加入含有1.2g约为3mmol的化合物S54的20mLTHF溶液中，反应体系在相同温度下搅拌20min，0℃下搅拌20min后，向反应液中依次加入水0.6mL，15％的NaOH溶液3mL，水0.9mL，无水硫酸镁，过滤，弃滤渣，收集滤液，旋转蒸发除去溶剂，残留反应物经柱层析分离纯化得到化合物S55717mg，收率为73％。ESI-MS(m/z)：365(M+H+)。
在0℃下，将314mg约为1.2mmol的PPh3分批缓慢加入到含有220mg约为0.6mmol的化合物S55和400mg约为1.2mmolCBr4的10mLDCM溶液中，自然升至室温，并在室温下反应过夜。加水淬灭反应，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S56101mg，收率为39％。ESI-MS(m/z)：427(M+H+)。
将55mg约为0.13mmol的化合物S56和43mg约为0.13mmol的4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯溶于3mLDMF中，加入35mg约为0.25mmol的碳酸钾。所得混合物在50℃反应3h，冷却至室温，加入10mL水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S5783mg，收率为94％。ESI-MS(m/z)：679(M+H+)。
0℃下，将含有5molHCl、乙醚2.5mmol的乙醚溶液0.5mL缓慢滴入83mg约为0.122mmol的化合物S23的3mLDCM溶液中，自然升至室温，在室温下反应过夜。旋转蒸发除去溶剂，残留反应物经薄层色谱分离纯化得到本发明提供的化合物16，27mg，收率为38％。
对本发明提供的化合物16进行检测，结果如下：
ESI-MS(m/z)：579(M+H+)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.10-8.11(1H，m)，7.97-7.99(1H，m)，7.62-7.65(1H，m)，7.34-7.39(1H，m)，6.94-6.97(1H，m)，6.86-6.89(1H，m)，6.84(1H，s)，5.84(1H，s)，5.10(1H，d，J＝3.0Hz)，4.18-4.40(3H，m)，3.94-4.06(1H，m)，3.65(3H，d，J＝4.5Hz)，3.19-3.24(1H，m)，3.05(6H，d，J＝40.5Hz)，2.83-2.90(1H，m)，2.72-2.79(1H，m)，2.35(6H，d，J＝7.0Hz)，2.01-2.21(2H.m)。
实施例17制备本发明提供的化合物17
制备流程如下式所示：
准确称取2.0g即6.6mmol的化合物S34，1.3g即13.2mmol的4-羟基哌啶，493mg即3.3mmol的碘化钠和908mg即6.6mmol的碳酸钾溶于于30mL丙酮中，于室温下搅拌反应18h。抽滤，收集滤液干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，采用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1，得到S421.9g，收率为89％。
称取2.0g即5.8mmol的4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯，溶于16mL二氯甲烷和4mLDMF的混合溶液中，置于冰浴中搅拌，缓慢滴加1.0g约为8.4mmol的二氯亚砜，冰浴反应2h。然后加入含有1.9g约为5.8mmol化合物S42的二氯甲烷溶液9mL，继续冰浴反应3h。然后加入饱和NaHCO3调节反应溶液pH值至9左右，有机相用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷萃取液，用无水NaSO4干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，采用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶1，得到本发明提供的化合物17，2.8g，收率为74％。
对本发明提供的化合物17进行检测，结果如下：
ESI-MS：640.0[M+H]+；638.0[M-H]-。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.14(t，J＝2.0Hz，1H)，7.99-8.03(m，2H)，7.95-7.96(m，1H)，7.65(dt，J＝1.3，7.7Hz，1H)，7.56(t，J＝7.1Hz，1H)，7.38(t，J＝7.9Hz，1H)，7.33-7.35(m，1H)，5.91(s，1H)，5.12(s，1H)，4.81(bs，1H)，3.67(s，3H)，3.57-3.58(m，2H)，3.09(bs，2H)，2.76(bs，2H)，2.68-2.74(bs，2H)，2.55-2.57(m，4H)，2.40(s，3H)，2.36(s，3H)，1.93-1.95(m，4H)，1.76-1.80(m，4H)。
实施例18制备本发明提供的化合物18
制备流程如下式所示：
准确称取1.0g即4.0mmol的化合物S10，即6，9-二氯他克林和420mg即4.0mmol的二甘醇胺溶于5mL正戊醇中搅拌回流，反应16h，降至室温后，加入约25mL的乙酸乙酯，析出大量灰白色固体，抽滤、干燥，制得化合物S511.2g，收率为86％。
准确称取1.0g即3.1mmol的化合物S51溶于3mLDMF，置于冰浴中，滴加0.3mL三溴化磷，移至室温反应8h。加50mL水稀释，用碳酸钾溶液调节反应液的pH值至9左右，有机相用乙酸乙酯萃取2次，合并萃取液，干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，采用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1∶，得到化合物S52620mg，收率为52％。
准确称取620mg即1.6mmol的S52，539mg即1.6mmol的4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯和224mg即1.6mmol的碳酸钾，溶于8mLDMF中，于50℃下搅拌，反应12h。加入50mL水稀释，用50mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相萃取液，干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，采用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶1，得到本发明提供的化合物18，410mg，收率为40％。
对本发明提供的化合物18进行检测，结果如下：
ESI-MS：634.8[M+H]+；632.9[M-H]-。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.11(t，J＝1.9Hz，1H)，7.92-7.94(m，1H)，7.90(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86(d，9.0Hz，1H)，7.62(dt，J＝1.3，7.7Hz，1H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，5.94(s，1H)，5.11(s，1H)，4.48(bs，1H)，4.20-4.28(m，2H)，3.67-3.70(m，2H)，3.54-3.59(m，7H)，3.03(t，J＝6.2Hz，2H)，2.65-2.71(m，2H)，2.35(s，6H)，1.86-1.91(m，4H)。
实施例19制备本发明提供的化合物19
制备流程如下所示：
在0℃下，将0.92mL约为7.2mmol的氯甲酰乙酸乙酯滴加到含有1.0g约为6.6mmol的间甲氧基苯乙胺和1.1g约为8mmol碳酸钾的10mLCH2Cl2溶液中，搅拌1h。反应完全后，加入50mL水稀释反应液，水相用CH2Cl2萃取，合并萃取的有机相，经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留反应物经柱层析分离纯化得到化合物S431.4g，收率为81％。ESI-MS(m/z)：266(M+H+)。
准确称取500mg约为1.89mmol的S43溶于2.5mLPOCl3中，加热至80℃下反应4h，冷却后将反应混合物缓慢倒入冰水中，水相经过碳酸钾固体碱化后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S44260mg，收率为56％。ESI-MS(m/z)：248(M+H+)。
准确称取380mg约为1.54mmol的S44，溶于3mL醋酸中，加入20mgPtO2，室温搅拌吸氢3h，滤去催化剂，甲醇洗涤后，旋转蒸发除去溶剂，残留物加水，用碳酸钾固体碱化后乙酸乙酯萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S45330mg，收率为86％。ESI-MS(m/z)：250(M+H+)。
氮气环境中，在含有1.0molBBr3和18mmolDCM的18mL溶液中，缓慢滴加已降温至-78℃，含有2.5g约为10mmol化合物S45的30mLDCM溶液中，滴加完毕后，逐渐升至室温，反应3h，加水10mL淬灭反应，用NaHCO3饱和溶液中和至弱碱性，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，得到化合物S46800mg，无需纯化，直接用于下一步。ESI-MS(m/z)：236(M+H+)。
准确称取710mg即3.0mmol上述制得的粗产品S46，溶于8mLHCOOH中，与8mL浓度为37％的HCHO混合，加热至80℃下反应3h，冷却后用NaHCO3饱和溶液缓慢中和至弱碱性，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S47508mg。ESI-MS(m/z)：250(M+H+)。
室温下，将0.36mL约为3.9mmol的N，N-二甲基甲酰氯滴加到330mg约为1.33mmol的化合物S47和1.1g约为8mmol的碳酸钾的5mLDMF溶液中，搅拌过夜，反应完全后，加入15mL水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S48374mg，收率为88％。ESI-MS(m/z)：321(M+H+)。
在-20℃下，将LiAlH4缓慢加入300mg约为0.94mmol化合物S48的5mLTHF溶液中，在此温度下，搅拌30min后，向反应液中依次加入水0.2mL，浓度为15％的NaOH水溶液0.4mL，水0.5mL，少量无水硫酸镁，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S49165mg，收率为63％。ESI-MS(m/z)：279(M+H+)。
在0℃下将283mg约为1.08mmol的PPh3分批缓慢加入到含有150mg约为0.54mmol的化合物S49和357mg约为1.08mmolCBr4的10mLDCM溶液中，自然升至室温，并在室温下反应过夜。加水淬灭反应，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S50106mg，收率为58％。ESI-MS(m/z)：341(M+H+)。
将53mg约为0.16mmol的化合物S50和52mg约为0.16mmol的4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯溶于3mLDMF中，加入43mg约为0.32mmol的碳酸钾。在50℃反应3h，冷却至室温，加入10mL水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到本发明提供的化合物19，88mg，收率为96％。
对本发明提供的化合物19进行检测，结果如下：
ESI-MS(m/z)：593(M+H+)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.10(1H，t，J＝2.0Hz)，7.98(1H，ddd，J＝1.5，2.5，8.5Hz)，7.64(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，7.36(1H，dt，J＝1.5，8.0Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，6.83(2H，dt，J＝2.5，8.0Hz)，5.91(1H，d，J＝9.0Hz)，5.11(1H，d，J＝9.0Hz)，4.19-4.31(1H，m)，4.02-4.11(1H，m)，3.65(3H，s)，3.50-3.58(1H，m)，3.04(6H，d，J＝39Hz)，2.80-2.86(1H，m)，2.67-2.75(2H，m)，2.41(3H，d，J＝33.5Hz)，2.35(3H，s)，2.33(3H，s)，2.08-2.15(1H.m)，1.95-2.02(1H.m)，1.70-1.74(1H.m)。
实施例20制备本发明提供的化合物20
制备流程如下所示：
准确称取2.4g即15.9mmol的间甲氧基苯乙胺，溶于12mL浓度为48％的HBr溶液，加热回流5h，冷却至室温，旋去溶剂，制得化合物S583.2g，收率为93％，无需纯化，直接用于下一步。ESI-MS(m/z)：138(M+H+)。
室温下，将0.3g约为2mmol的苄氧基乙醛滴加到0.31g约为2mmol化合物S58的10mL甲醇溶液中，搅拌回流2d。旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S59328mg，收率为61％。ESI-MS(m/z)：270(M+H+)。
将1.5g约为5.58mmol化合物S59的HCOOH溶液16mL和浓度为37％的HCHO溶液16mL混合，加热至80℃下反应3h，冷却后用NaHCO3饱和溶液缓慢中和至弱碱性，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S60570mg，收率为36％。ESI-MS(m/z)：284(M+H+)。
室温下，将0.28mL约为3.0mmol的N，N-二甲基甲酰氯滴加到570mg约为2mmol的化合物S60和1.38g约为10mmol碳酸钾的12mLDMF溶液中，室温下搅拌过夜。反应完全后，加入20mL水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S61529mg，收率为75％。ESI-MS(m/z)：355(M+H+)。
将529mg约为1.5mmol的化合物S61溶于15mL乙醇中，加入265mgPd/C，室温搅拌吸氢3d，滤去催化剂，反应液用甲醇洗涤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S62250mg，收率为63％。ESI-MS(m/z)：265(M+H+)。
在氮气保护下，将28mg约为0.106mmol的化合物S62，41mg约为0.123mmol的4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯，46mg约为0.223mmol的DCC和14mg约为0.115mmol的DMAP置于单颈瓶中，加入3mLDMF，加热至80℃，反应过夜，待反应完全后，加入10mL水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到本发明提供的化合物20，63mg，收率为57％。
对本发明提供的化合物20进行检测，结果如下：
ESI-MS(m/z)：579(M+H+)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.09(1H，t，J＝2.0Hz)，7.97-8.00(1H，m)，7.64(1H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，7.37(1H，d，J＝8.0Hz)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，6.82-6.90(2H，m)，5.73(1H，s)，5.08(1H，d，J＝6.5Hz)，4.45-4.50(1H，m)，4.29-4.38(1H，m)，3.68-3.74(1H，m)，3.65(3H，s)，3.03-3.12(1H，m)，3.09(6H，d，J＝6.5Hz)，2.74-2.83(2H，m)，2.60-2.71(1H，m)，2.45(3H，d，J＝3.5Hz)，2.34(3H，d，J＝2.0Hz)，2.21(3H，d，J＝23Hz)。
实施例21制备本发明提供的化合物21
制备流程如下所示：
准确称取3.0g约为13.8mmol的S32和1.2g约为16.5mmol的3-氨基丙醇，溶于10mL正戊醇中搅拌回流反应18h，降至室温后，加入约30mL的乙酸乙酯，析出大量灰白色固体，抽滤、干燥，得固体化合物S632.4g，收率为68％。
将上述制得的2.4g约为9.4mmol的化合物S63溶于20mLDMF后，加入6.1g约为18.8mmol的四溴化碳和4.9g约为18.8mmol的三苯基膦，于室温下搅拌，反应18h。再加入0.01mol/L的稀盐酸稀释，以乙酸乙酯萃除杂质，取酸水层，用碳酸钾调节反应液pH值至9左右，再以二氯甲烷萃取3次。合并萃取液，干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，采用含有0.5％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为5∶1，得到S642.5g，收率为84％。
分别准确称取2.5g约为7.9mmol的化合物S64，1.6g约为15.7mmol的4-羟基哌啶，590mg约为3.9mmol的碘化钠和1.1g约为7.9mmol的碳酸钾，溶于30mL丙酮中，于室温下搅拌，反应18h。抽滤，收集滤液干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，采用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中二氯甲烷与甲醇的体积比为5∶1，得到化合物S652.6g，收率为97％。
1.2g约为3.5mmol的4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯，溶于8mL二氯甲烷和2mLDMF的混合溶液中，置于冰浴中搅拌，缓慢滴加625mg约为5.2mmol的二氯亚砜，冰浴反应2h。然后加入包含1.0g约为3.0mmolS65的7mL二氯甲烷溶液，继续冰浴反应3h。再加入饱和NaHCO3调节反应液pH值至9左右，有机相用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷萃取液，干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，采用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶4，制得本发明提供的化合物21，呈油状，1.5g，收率为78％。
对本发明提供的化合物21进行检测，结果如下：
ESI-MS：654.1[M+H]+；652.2[M-H]-。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.12(t，J＝2.0Hz，1H)，7.98-8.03(m，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(dt，J＝1.3，7.7Hz，1H)，7.54-7.57(m，1H)，7.32-7.37(m，2H)，6.09(s，1H)，5.11(s，1H)，4.80(bs，1H)，3.66(s，3H)，3.59(t，J＝6.3Hz，2H)，3.06-3.08(m，2H)，2.75-2.76(m，2H)，2.48(t，J＝6.3Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，1.92-1.96(m，6H)，1.82-1.85(m，4H)，1.69-1.75(m，4H)。
实施例22制备本发明提供的化合物22
制备流程如下所示：
准确称取1.07g约为4.26mmol的化合物S10，即6，9-二氯他克林和1.74g约为17mmol的1，5-二氨基正戊烷，溶于5mL正戊醇溶液中，加热到160-165℃，使其在回流状态下反应过夜，冷却至室温，加入20mLDCM稀释反应液，有机层依次用2mol/L的NaOH2次、水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化得化合物S661.24g，收率为92％。ESI-MS(m/z)：318(M+H+)。
准确称取252mg即0.76mmol的4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯，34mg即0.25mmol的HOBt以及145mg即0.76mmol的EDCI溶于8mLDMF中，室温搅拌5min后，再滴加含有200mg约为0.63mmol化合物S66的DMF溶液2mL，反应物在室温下搅拌过夜。加入水稀释，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤、旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速柱层析分离纯化得本发明提供的化合物22，333g，收率为84％。
对本发明提供的化合物22进行检测，结果如下：
ESI-MS(m/z)：632(M+H+)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.38(1H，d，J＝1.5Hz)，8.25(1H，d，J＝9.0Hz)，8.08(1H，s)，7.92(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.64(1H，d，J＝7.5Hz)，7.37(1H，t，J＝8.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，7.22(1H，s)，6.56(1H，s)，5.89(1H，t，J＝6.0Hz)，4.95(1H，s)，3.83-3.88(2H，m)，3.60(3H，s)，3.21-3.26(4H，m)，2.64-2.69(2H，m)，2.39(3H，s)，2.25(3H，s)，1.78-1.89(8H.m)，1.45-1.54(2H.m)。
实施例23制备本发明提供的化合物23
制备流程如下式所示：
0℃下将0.56mL约为7.2mmol的MsCl滴加到20mL含有1.17g约为3.6mmol化合物S42和1.56mL约为10.8mmol的TEA的DCM溶液中，室温下搅拌2h。反应完全后，加入20mL水，水相用DCM萃取，合并萃取后的有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S671.15g，收率为79％。ESI-MS(m/z)：404(M+H+)。
室温下，将403mg约为6.2mmol的NaN3分批加到20mL含有500mg约为1.24mmol化合物S67的DMF溶液中，加热至80℃反应过夜。反应完全后，加水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S68300mg，收率为70％。ESI-MS(m/z)：351(M+H+)。
将300mg约为0.86mmol的化合物S68溶于10mL甲醇中，加入30mgPd/C，室温搅拌吸氢过夜，滤去催化剂，甲醇洗涤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S69235mg，收率为85％。ESI-MS(m/z)：325(M+H+)。
分别准确称取243mg约为0.73mmol的4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯，33mg约为0.24mmol的HOBt以及139mg约为0.73mmol的EDCI，溶于8mLDMF中，室温搅拌5min后，滴加含有198mg约为0.61mmol化合物S69的DMF溶液2mL，反应物在室温下搅拌过夜。加水稀释，水相用乙酸乙酯萃取，合并萃取的有机相，依次用H2O和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速柱层析分离纯化得本发明提供的化合物23，272mg，收率为70％。
对本发明提供的化合物23进行检测，结果如下：
ESI-MS(m/z)：639(M+H+)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.14(1H，t，J＝2.0Hz)，8.05(1H，ddd，J＝1.5，2.5，8.0Hz)，7.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65(1H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，7.55(2H，td，J＝1.5，8.0Hz)，7.43(1H，t，J＝8.0Hz)，7.33(1H，td，J＝1.5，7.5Hz)，5.94(1H，s)，5.28(1H，d，J＝8.0Hz)，4.92(1H，s)，3.79-3.86(1H，m)，3.65(3H，s)，3.55(2H，t，J＝6.0Hz)，3.08(2H，t，J＝6.0Hz)，2.72(2H，t，J＝6.0Hz)，2.61-2.70(2H，m)，2.54(2H，t，J＝6.0Hz)，2.34(3H，s)，2.24(3H，s)，2.13-2.23(2H.m)，1.85-1.95(6H.m)，1.75-1.85(1H.m)，1.58-1.74(1H.m)。
实施例24制备本发明提供的化合物24
制备流程如下式所示：
分别称取2.2g约为10.0mmol的S32和1.0g约为10.0mmol的5-氨基戊醇，溶于10mL正戊醇中，搅拌回流反应18h，降至室温后，反应液浓缩、硅胶柱分离纯化，采用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中二氯甲烷与甲醇的体积比为50∶1，得S702.5g，收率为88％。
准确称取3.5g即10.6mmol的4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯溶于20mL二氯甲烷和5mLDMF的混合溶液中，置于冰浴中搅拌，缓慢滴加1.26g即10.6mmol的二氯亚砜，冰浴反应2h。然后加入含有2.5g约为8.8mmolS70的二氯甲烷溶液10mL，继续冰浴反应3h。加入饱和NaHCO3调节反应液的pH值至9左右，用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷萃取液，无水NaSO4干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，采用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶1，制得黄色固体产物，即本发明提供的化合物24，2.9g，收率为55％。
对本发明提供的化合物24进行检测，结果如下：
ESI-MS：599.0[M+H]+；597.0[M-H]-。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.11(t，J＝2.0Hz，1H)，7.90-7.96(m，3H)，7.61(dt，J＝1.3，7.7Hz，1H)，7.54-7.57(m，1H)，7.30-7.37(m，2H)，5.98(s，1H)，5.09(s，1H)，3.98-4.13(m，2H)，3.93(bs，1H)，3.63(s，3H)，3.41-3.43(m，2H)，3.06-3.07(m，2H)，2.70-2.72(m，2H)，2.35(s，6H)，1.92-1.93(m，4H)，1.62-1.67(m，4H)，1.32-1.36(m，2H)。
实施例25制备本发明提供的化合物25
制备流程如下所示：
准确称取2.3g即15mmol的化合物S71，2.27g即15mmol的邻硝基苯甲醛，1.73g即15mmol的3-氨基巴豆酸甲酯，在氮气保护下，置于单颈瓶中，加入50mL异丙醇，加热回流，过夜，反应完全后，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S785.0g，收率为87％。ESI-MS(m/z)：386(M+H+)。
将上述制得的5.0g约为13mmol的化合物S78溶于50mL乙醇中，室温下加入601mg约为14.3mmol的LiOH-H2O，搅拌2h后，将反应体系中的乙醇旋蒸除去，加入水并用2mol/L的盐酸调节pH值至4-5，然后将体系中析出的固体过滤，得到化合物S792.3g，收率为53％。ESI-MS(m/z)：333(M+H+)。
准确称取332mg即1mmol的化合物S79，318mg即1mmol化合物S11，412mg即2mmol的DCC和122mg即1mmol的DMAP置于单颈瓶中，在氮气保护下，加入DMF10mL，加热至80℃，反应过夜，反应完全后，加入20mL水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到本发明提供的化合物25，436mg，收率为69％。
对本发明提供的化合物25进行检测，结果如下：
ESI-MS(m/z)：633(M+H+)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.97(1H，d，J＝1.0Hz)，7.91(1H，d，J＝9.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，7.42(1H，td，J＝1.0，8.0Hz)，7.29(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，7.17(1H，td，J＝1.5，8.0Hz)，5.91(1H，s)，5.77(1H，s)，4.10-4.20(1H，m)，4.05-4.12(1H，m)，3.92-3.97(1H，m)，3.56(3H，s)，3.47(2H，t，J＝6.5Hz)，3.03-3.08(2H，m)，2.63-2.67(2H，m)，2.34(3H，s)，2.31(3H，s)，1.90-1.93(4H，m)，1.59-1.64(4H，m)，1.25-1.30(2H，m)。
实施例26制备本发明提供的化合物26
制备流程如下式所示：
准确称取2.3g即15mmol的化合物S71，2.1g即15mmol的邻氯苯甲醛，1.73g即15mmol的3-氨基巴豆酸甲酯置于单颈瓶中，在氮气保护下，加入乙醇50mL，加热至回流，反应过夜，反应完全后，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S744.2g，收率为75％。ESI-MS(m/z)：375(M+H+)。
将4.2g约为11.2mmol的化合物S74溶于50mL乙醇溶液中，室温下，加入518mg约为12.3mmol的LiOH-H2O，搅拌2h后，将反应体系中的乙醇旋转蒸发除去，加入水，用2mol/L的盐酸调节反应液的pH值至4-5，将体系中析出的固体过滤得到化合物S752.8g，收率为78％。ESI-MS(m/z)：322(M+H+)。
称取321mg约为1mmol的化合物S75，318mg约为1mmol的化合物S11，412mg约为2mmol的DCC和122mg约为1mmol的DMAP置于单颈瓶中，在氮气保护下，加入DMF10mL，加热至80℃，反应过夜，反应完全后，加入20mL水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到本发明提供的化合物26，538mg，收率为87％。
对本发明提供的化合物26进行检测，结果如下：
ESI-MS(m/z)：622(M+H+)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.94(1H，d，J＝1.5Hz)，7.88(1H，d，J＝9.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝1.5，8.5Hz)，7.08(1H，td，J＝1.0，7.5Hz)，6.96(1H，td，J＝1.5，8.5Hz)，5.75(1H，s)，5.37(1H，s)，3.98-4.10(3H，m)，3.60(3H，s)，3.43(2H，t，J＝2.0Hz)，3.03-3.08(2H，m)，2.62-2.67(2H，m)，2.31(3H，s)，2.30(3H，s)，1.90-1.93(4H，m)，1.58-1.66(4H，m)，1.24-1.30(2H，m)。
实施例27制备本发明提供的化合物27
制备流程如下式所示：
准确称取502mg即2.0mmol的化合物S10，即6，9-二氯他克林和346mg约为2.0mmol的10-氨基癸醇，溶于4mL正戊醇中，搅拌回流，反应18h，降至室温后，用饱和NaHCO3溶液稀释，二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，无水NaSO4干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，采用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为2∶1，制得化合物S76400mg，收率为52％。
称取376mg约为1.1mmol的4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯，溶于4mL二氯甲烷和1mLDMF的混合溶液中，置于冰浴中搅拌，缓慢滴加184mg约为1.5mmol的二氯亚砜，冰浴反应2h。然后加入含有400mg约为1.0mmolS76二氯甲烷溶液4mL，继续冰浴反应3h。再加入饱和NaHCO3调节反应液的pH值至9左右，二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷萃取液，无水NaSO4干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，采用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为2∶1，制得本发明提供的化合物27，420mg，收率为58％。
对本发明提供的化合物27进行检测，结果如下：
ESI-MS：702.8[M+H]+；700.9[M-H]-。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.11(t，J＝2.0Hz，1H)，7.97-8.00(m，1H)，7.89-7.92(m，2H)，7.63(dt，J＝1.4，7.8Hz，1H)，7.36(t，J＝7.9Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，5.99(s，1H)，5.10(s，1H)，3.97-4.08(m，2H)，3.65(s，3H)，3.46-3.50(m，2H)，3.03(bs，2H)，2.67(bs，2H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，1.90-1.93(m，4H)，1.55-1.67(m，4H)，1.36-1.39(m，2H)，1.19-1.24(m，10H)。
实施例28制备本发明提供的化合物28
制备流程如下式所示：
准确称取502mg即2.0mmol的化合物S10，即6，9-二氯他克林和242mg约为2.0mmol的2-(2-氨基乙基)硫乙醇，溶于4mL正戊醇中，搅拌回流，反应18h，降至室温后，加入约12mL的乙酸乙酯，析出大量白色固体，抽滤、干燥，得固体化合物S77625mg，收率为93％。
称取365mg约为1.1mmol的4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯，溶于4mL二氯甲烷和1mLDMF的混合溶液中，置于冰浴中搅拌，缓慢滴加179mg约为1.5mmol的二氯亚砜，冰浴反应2h。然后加入含有336mg约为1.0mmolS77的二氯甲烷溶液4mL，继续冰浴反应3h。然后加入饱和NaHCO3调节反应液的pH值至9左右，用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷萃取液，无水NaSO4干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，采用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为2∶1，制得本发明提供的化合物28，620mg，收率为95％。
对本发明提供的化合物28进行检测，结果如下：
ESI-MS：650.8[M+H]+；648.8[M-H]-。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.11(t，J＝2.0Hz，1H)，7.96-7.98(m，1H)，7.89-7.91(m，2H)，7.62(dt，J＝1.4，7.7Hz，1H)，7.35(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.2，9.0Hz1H)，6.10(s，1H)，5.09(s，1H)，4.56(bs，1H)，4.16-4.25(m，2H)，3.62-3.65(m，5H)，3.03-3.04(m，2H)，2.78(t，J＝6.2Hz，2H)，2.73(dt，J＝1.6，6.8Hz，4H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，1.90-1.92(m，4H)。
实施例29制备本发明提供的化合物29
制备流程如下式所示：
准确称取1.42g即10mmol的2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁英-4-酮和0.82mL约为12mmol的2-羟基乙腈，溶于10mL乙烯中，加热到140-145℃，回流反应1h，冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速柱层析分离纯化得化合物S711.4g，收率为90％。ESI-MS(m/z)：156(M+H+)。
将2.3g约为15mmol的化合物S71，2.27g约为15mmol的间硝基苯甲醛，1.94g约为15mmol的3-氨基巴豆酸乙酯置于单颈瓶中，在氮气保护下，加入异丙醇50mL，加热至回流反应过夜，反应完全后，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S725.7g，收率为95％。ESI-MS(m/z)：400(M+H+)。
将5.7g约为14.3mmol的化合物S72溶于50mL乙醇中，室温下，加入661mg约为15.7mmolLiOH-H2O，搅拌1h后将反应体系中的乙醇旋转蒸发除去，加入水，用2mol/L的盐酸调节反应液pH值至4-5，将体系中析出的固体过滤得到化合物S734.49g，收率为91％。ESI-MS(m/z)：347(M+H+)。
将346mg约为1mmol的化合物S73，318mg约为1mmol的化合物S11，412mg约为2mmol的DCC和122mg约为1mmol的DMAP置于单颈瓶中，在氮气保护下，加入DMF10mL，加热至80℃，反应过夜，反应完全后，加入20mL水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到本发明提供的化合物29，380mg，收率为59％。
对本发明提供的化合物29进行检测，结果如下：
ESI-MS(m/z)：647(M+H+)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ8.12(1H，t，J＝2.0Hz)，7.95(1H，ddd，J＝1.0，2.5，8.0Hz)，7.90(1H，d，J＝2.5Hz)，7.88(1H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，dt，J＝1.0，7.5Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.28(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，5.88(1H，s)，5.09(1H，s)，3.98-4.12(4H，m)，3.92-3.97(1H，m)，3.42(2H，q，J＝7.0Hz)，3.01-3.06(2H，m)，2.64-2.68(2H，m)，2.35(6H，s)，1.90-1.93(4H，m)，1.57-1.67(4H，m)，1.28-1.37(2H，m)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)。
实施例30制备本发明提供的化合物30
制备流程如下式所示：
将0.3mL冰醋酸加入到含有10g约为65mmol化合物S71的15mL氨水溶液中，室温搅拌2h后，将体系中析出的固体过滤得到产物S801.93g，收率为19％。ESI-MS(m/z)：155(M+H+)。
在氮气保护下，将7.26g约为38mmolN-(2-羟乙基)邻苯二甲酰亚胺的THF溶液40mL滴加到已降至-10℃，含有2.28g约为57mmolNaH的15mLTHF溶液中，滴加完毕后于-10℃下搅拌30min。再将含有4.2mL约为36.2mmol4-氯乙酰乙酸甲酯的THF溶液15mL缓慢滴加入到上述体系中，滴加完毕后，将反应体系自然升温至室温，搅拌过夜。冰浴下，加入4mL乙醇淬灭反应，反应液缓慢倒入100mL1mol/L的冰盐酸中，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱和碳酸氢钠溶液、水相继洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S815.93g，收率为54％。ESI-MS(m/z)：306(M+H+)。
在氮气保护下，将3.81g约为12.5mmol的化合物S81、1.76g约为12.5mmol邻氯苯甲醛、1.93g约为12.5mmol的化合物S80置于单颈瓶中，加入异丙醇50mL，加热至回流，反应过夜，反应完全后，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S823.53g，收率为50％。ESI-MS(m/z)：564(M+H+)。
称取210mg约为0.37mmol的化合物S82溶于5mL乙醇中，室温下，加入含有17mg，约为0.41mmol的LiOH水溶液，搅拌2h后，将反应体系中的乙醇旋转蒸发除去，加入水稀释，用2mol/L的盐酸调节pH值至4-5，将体系中析出的固体过滤，得到化合物S83130mg。ESI-MS(m/z)：511(M+H+)。
在氮气保护下，称取130mg约为0.255mmol饿化合物S83，81mg约为0.255mmol的化合物S11，105mg约为0.51mmol的DCC和31mg约为0.255mmolDMAP置于单颈瓶中，加入5mLDMF，加热至80℃反应过夜，反应完全后，加入20mL水稀释，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S8460mg。ESI-MS(m/z)：811(M+H+)。
将60mg约为0.074mmol的化合物S84溶于含有8.94mmol甲胺、浓度为40％的甲胺水溶液0.77mL中，室温搅拌过夜。加水稀释，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经薄层色谱分离纯化得到本发明提供的化合物30，39mg，收率为78％。
对本发明提供的化合物30进行检测，结果如下：
ESI-MS(m/z)：681(M+H+)。
1HNMR(CD3OD，500MHz)：δ8.30(1H，d，J＝9.5Hz)，7.79(1H，d，J＝2.5Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，7.37(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.16(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，7.13(1H，td，J＝1.0，7.5Hz)，7.00(1H，td，J＝2.0，7.5Hz)，5.35(1H，s)，4.74(1H，d，J＝13.5Hz)，4.64(1H，d，J＝13.5Hz)，3.97-4.08(2H，m)，3.77-3.82(4H，m)，3.57(3H，s)，3.22(2H，t，J＝5.0Hz)，2.98-3.03(2H，m)，2.65-2.70(2H，m)，2.36(3H，s)，1.92-1.98(4H，m)，1.72-1.79(2H，m)，1.60-1.66(2H，m)，1.22-1.33(2H，m)。
实施例31制备本发明提供的化合物31
制备流程如下式所示：
在氮气保护下，将2.3g约为15mmol的化合物S71，2.27g约为15mmol的间硝基苯甲醛，2.15g约为15mmol的3-氨基巴豆酸异丙酯置于单颈瓶中，加入异丙醇50mL，加热至回流，反应过夜，反应完全后，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S855.9g，收率为95％。ESI-MS(m/z)：414(M+H+)。
称取6.05g约为14.6mmol的化合物S85溶于50mL乙醇中，室温下，加入含有674mg约为16mmol的LiOH水溶液，搅拌1h后，将反应体系中的乙醇旋蒸除去，加入水稀释，并用2mol/L的盐酸调节反应液pH值至4-5，将体系中析出的固体过滤得到化合物S865.1g，收率为97％。ESI-MS(m/z)：361(M+H+)。
在氮气保护下，称取360mg约为1mmol的化合物S86，318mg，约为1mmol的化合物S11，412mg约为2mmol的DCC和122mg约为1mmol的DMAP置于单颈瓶中，加入DMF10mL，加热至80℃反应过夜，反应完全后，加入20mL水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到本发明提供的化合物31，430mg，收率为65％。
对本发明提供的化合物31进行检测，结果如下：
ESI-MS(m/z)：661(M+H+)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ8.13(1H，t，J＝2.0Hz)，7.95(1H，ddd，J＝1.0，2.0，8.5Hz)，7.90(1H，d，J＝2.0Hz)，7.87(1H，d，J＝9.5Hz)，7.62(1H，dt，J＝1.0，7.0Hz)，7.32(1H，t，J＝8.0Hz)，7.28(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，5.89(1H，s)，5.07(1H，s)，4.92-4.97(1H，m)，3.97-4.10(2H，m)，3.90-3.98(1H，m)，3.42(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01-3.06(2H，m)，2.64-2.68(2H，m)，2.35(6H，s)，1.90-1.93(4H，m)，1.58-1.65(4H，m)，1.30-1.36(2H，m)，1.23(3H，d，J＝6.5Hz)，1.09(3H，d，J＝6.5Hz)。
实施例32制备本发明提供的化合物32
制备流程如下式所示：
在氮气保护下，称取542mg约为3.5mmol的化合物S71，518mg约为3.5mmol的苯并二唑-4-甲醛，402mg约为3.5mmol的3-氨基巴豆酸甲酯置于单颈瓶中，加入异丙醇10mL，加热至回流，反应过夜，反应完全后，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S871.3g，收率为97％。ESI-MS(m/z)：383(M+H+)。
将1.3g约为3.4mmol的化合物S87溶于15mL乙醇中，室温下加入含有157mg约为3.7mmolLiOH的水溶液中，搅拌1h后，将反应体系中的乙醇旋蒸除去，加入水稀释，并用2mol/L的盐酸调节反应液pH值至4-5，将体系中析出的固体过滤，得到化合物S880.99g，收率为88％。ESI-MS(m/z)：330(M+H+)。
在氮气保护下，将329mg约为1mmol的化合物S88，318mg约为1mmol的化合物S11，412mg约为2mmol的DCC和122mg约为1mmol的DMAP置于单颈瓶中，加入DMF10mL，加热至80℃反应过夜，反应完全后，加入20mL水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到本发明提供的化合物32，354mg，收率为56％。
对本发明提供的化合物32进行检测，结果如下：
ESI-MS(m/z)：630(M+H+)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：7.92(1H，s)，7.89(1H，d，J＝9.0Hz)，7.55-7.58(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，7.23-7.25(2H，m)，6.01(1H，s)，5.51(1H，s)，3.94-4.03(3H，m)，3.56(3H，s)，3.40-3.45(2H，m)，3.03-3.07(2H，m)，2.63-2.68(2H，m)，2.33(6H，s)，1.90-1.93(4H，m)，1.47-1.63(4H，m)，1.23-1.28(2H，m)。
实施例33制备本发明提供的化合物33
制备流程如下式所示：
准确称取500mg约为2.4mmol的化合物S23，溶于乙腈中，加入250mg约为2.5mmol的4-羟基哌啶，40mg约为0.24mmol催化量的碘化钠及1.0g约为7.5mmol的碳酸钾粉末，将反应体系移入80℃油浴中回流，TLC跟踪监测，14h后反应完全，停止反应，冷却，过滤，弃滤渣，收集滤液蒸干，进行硅胶柱层析色谱提纯，采用乙酸乙酯与三乙胺的体积比为100∶0-100∶1的梯度进行洗脱，得到无色油状化合物S89550mg，收率为81.2％。ESI-MS[M+H]+＝279.1
将0.7g约为2.1mmol的3-硝基-二氢吡啶单酸溶于DMF中，加入0.7g约为4.3mmol的DCC，40mg约为0.32mmol催化量的DMAP和0.55g约为2.0mmol的化合物S89，抽真空，在氮气保护下，将反应体系移入80℃油浴中开始反应，TLC跟踪监测，15h后待反应完全，停止反应，冷却，过滤，弃滤渣，收集滤液用水稀释，乙酸乙酯萃取有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，并进行硅胶柱层析色谱提纯，采用采用石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺1∶1∶0～1∶1∶0.01的洗脱体系进行洗脱，得到无色油状产物，即为本发明提供的化合物33，310mg，收率为26.3％。
对本发明提供的化合物33进行检测，结果如下：
ESI-MS[M+H]+＝593.2；[M-H]-＝591.2。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.67(4H，m)，2.27(3H，s)，2.34(3H，s)，2.61(4H，m)，3.03(3H，s)，3.08(3H，s)，3.47(2H，s)，3.65(3H，s)，4.78(1H，m)，5.08(1H，s)，5.88(1H，s)，7.05(2H，dd，J＝2.0，6.6)，7.27(2H，d，J＝8.5)，7.36(1H，t，J＝3.0)，7.63(1H，dt，J＝1.3，7.7)，7.98(1H，ddd，J＝1.0，2.2，3.3)，8.09(1H，t，J＝2.0)。
实施例34制备本发明提供的化合物34
制备流程如下式所示：
称取1.5g约为7.04mmol的化合物S23，溶于乙腈中，加入1.0g约为14.08mmol的丙醇胺，104mg约为0.69mmol催化量的碘化钠及3.0g约为21.73mmol的碳酸钾粉末，将反应体系移入80℃油浴中回流，TLC跟踪监测，15h后待反应完全，停止反应，冷却，过滤，弃滤渣，收集滤液蒸干，进行硅胶柱层析色谱提纯，采用乙酸乙酯与三乙胺的体积比为100∶0-100∶1梯度洗脱，得到无色油状化合物S90720mg，收率为40.6％。ESI-MS[M+H]+＝253.1。
将720mg约为2.6mmol的S90，溶于二氯甲烷中，冰浴，缓慢加入2.8g约为13mmol的BOC2O，体系缓慢升至室温反应，TLC跟踪监测，12h后反应完全，停止反应，蒸除有机溶剂，进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为4∶1-0∶1，得到无色油状化合物S911.0g，收率99.8％。ESI-MS[M+Na]+＝375.1。
将1.0g约为3.0mmol的3-硝基-二氢吡啶单酸溶于DMF中，加入1.0g约为6.1mmol的DCC，50mg约为0.4mmol的DMAP和1.0g约为2.8mmol的化合物S91，抽真空，在氮气保护下，将反应体系移入80℃油浴中，开始反应，TLC跟踪监测，14h后待反应完全，停止反应，冷却，过滤，弃滤渣，收集滤液用水稀释，乙酸乙酯萃取有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，并进行硅胶柱层析色谱提纯，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为2∶1-1∶1的梯度进行洗脱，得到无色油状化合物S921.6g，收率为86.1％。ESI-MS[M-H]-＝665.2。
称取1.6g约为2.4mmol的化合物S92溶于20mL二氯甲烷中，冰浴，缓慢加入4.0mL约为12.2mmol的三氟乙酸，体系缓慢升至室温反应，TLC跟踪监测，12h后停止反应，冰浴下，向体系中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液稀释，待水层pH值大于7，萃取有机层，用饱和NaCl洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥2次，过滤并减压浓缩，进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶1-0∶1，制得黄色油状产物，即为本发明提供的化合物34，1.2g，收率为92.3％。
对本发明提供的化合物34进行检测，结果如下：
ESI-MS[M+H]+＝567.2；[M-H]-＝565.2。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.58(1H，s)，1.79(2H，m)，2.03(3H，s)，2.34(3H，s)，2.61(2H，m)，3.02(3H，s)，3.11(3H，S)，3.63(3H，s)，3.72(2H，s)，4.15(2H，m)，5.07(1H，s)，6.30(1H，s)，7.02(2H，dd，J＝2.0，6.6)，7.25(2H，dd，J＝2.0，6.6)，7.35(1H，t，J＝8.0)，7.63(1H，dt，J＝1.3，7.7)，7.97(1H，ddd，J＝1.0，2.3，8.0)，8.07(1H，d，J＝2.0)。
实施例35制备本发明提供的化合物35
制备流程如下式所示：
在-5℃下，将含有77mg约为0.58mmol的邻苯二甲醛和228mg约为0.5mmol的叔丁氧羰基甲基三苯基溴化磷的DCM溶液8mL缓慢滴加到含有100mg约为2.5mmol氢氧化钠的2mL水溶液中。搅拌1h后，分液，分出有机层，收集水相用CH2Cl2萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S9360mg，收率为52％。ESI-MS(m/z)：233(M+H+)。
在氮气保护下，称取666mg约为4.3mmol的化合物S71，1.0g约为4.3mmol的化合物S93，496mg约为4.3mmol的3-氨基巴豆酸甲酯置于单颈瓶中，加入乙醇20mL，加热至回流，反应过夜，待反应完全后，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S941.29g，收率为65％。ESI-MS(m/z)：467(M+H+)。
将1.29g约为2.77mmol饿化合物S94溶于15mL乙醇中，室温下，加入含有126mg约为3.01mmol的LiOH水溶液，搅拌1h后，将反应体系中的乙醇旋蒸除去，加入水并用2mol/L的盐酸调节反应液pH值至4-5，将体系中析出的固体过滤，得到化合物S95980mg，收率为86％。ESI-MS(m/z)：414(M+H+)。
在氮气保护下，称取413mg约为1mmol的化合物S95，318mg约为1mmol饿化合物S71，412mg约为2mmol的DCC和122mg约为1mmol的DMAP置于单颈瓶中，加入10mLDMF，加热至80℃，反应过夜，待反应完全后，加入20mL水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到本发明提供的化合物35，357mg，收率为50％。
对本发明提供的化合物35进行检测，结果如下：
ESI-MS(m/z)：714(M+H+)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：8.43(1H，d，J＝15.9Hz)，7.93(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝8.7Hz)，7.39(2H，ddd，J＝1.2，3.0，7.2Hz)，7.28(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.22(1H，td，J＝1.5，7.5Hz)，7.04(1H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，6.24(1H，d，J＝15.6Hz)，5.88(1H，s)，5.32(1H，s)，4.08-4.17(1H，m)，3.92-4.01(2H，m)，3.51(3H，s)，3.41(2H，t，J＝6.0Hz)，3.01-3.08(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，2.34(3H，s)，2.31(3H，s)，1.88-1.93(4H，m)，1.51-1.60(4H，m)，1.53(9H，s)，1.19-1.30(2H，m)。
实施例36制备本发明提供的化合物36
制备流程如下式所示：
准确称取502mg约为2.0mmol的化合物S10，即6，9-二氯他克林和286mg约为2.0mmol的4-(2-氨乙基)环己醇溶于3mL正戊醇中，搅拌回流，反应18h，降至室温后，用饱和NaHCO3溶液稀释，二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，无水NaSO4干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，采用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为2∶1，制得化合物S97553mg，收率为77％。
称取564mg约为1.7mmol的4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯，溶于4mL二氯甲烷和1mLDMF的混合溶液中，置于冰浴中搅拌，缓慢滴加276mg约为2.3mmol的二氯亚砜，冰浴反应2h，然后加入含有553mg约为1.5mmol化合物S97的二氯甲烷4mL，继续冰浴反应3h。然后加入饱和NaHCO3调节反应液的pH值至9左右，用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷萃取液，无水NaSO4干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，采用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1，制得本发明提供的化合物36，53mg，收率为5％。
对本发明提供的化合物36进行检测，结果如下：
ESI-MS：673.2[M+H]+；671.2[M-H]-。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.11(t，J＝2.0Hz，1H)，7.98-8.00(m，1H)，7.89-7.93(m，2H)，7.61(dt，J＝1.3，7.7Hz，1H)，7.36(t，J＝7.9Hz，1H)，7.28-7.29(m，1H)，6.01(s，1H)，5.05(s，1H)，4.58-4.64(m，1H)，4.31(s，1H)，3.63(s，3H)，3.52-3.55(m，2H)，3.05(bs，2H)，2.65(bs，2H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，1.91-1.92(m，6H)，1.70-1.79(m，6H)，1.55-1.60(m，3H)。
实施例37制备本发明提供的化合物37
制备流程如下式所示：
准确称取3.3g约为10.9mmol的化合物S34，832mg约为7.2mmol的4-哌啶甲醇，543mg约为3.6mmol的碘化钠和998mg约为7.2mmol的碳酸钾分散于10mL丙酮中，于室温下搅拌反应18h。抽滤，弃滤渣，收集滤液干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，采用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶2，得到化合物S961.7g，收率为68％。
称取664mg约为2.0mmol的4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯，溶于4mL二氯甲烷和1mLDMF的混合溶液中，置于冰浴中搅拌，缓慢滴加280mg约为2.4mmol的二氯亚砜，冰浴反应2h。然后加入含有678mg约为2.0mmol化合物S96的二氯甲烷2mL，继续冰浴反应3h。再加入饱和NaHCO3调节反应液pH值至8左右，二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水NaSO4干燥、浓缩、硅胶柱分离纯化，采用含有1％三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶1，得到本发明提供的化合物37，871mg，收率为67％。
对本发明提供的化合物37进行检测，结果如下：
ESI-MS：654.2[M+H]+；652.2[M-H]-。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.14(t，J＝2.0Hz，1H)，7.99-8.03(m，3H)，7.64(dt，J＝1.3，7.7Hz，1H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，7.37(t，J＝7.9Hz，1H)，7.32-7.35(m，1H)，6.02(s，1H)，5.37(bs，1H)，5.11(s，1H)，3.87-4.02(m，2H)，3.65(s，3H)，3.58(bs，2H)，3.09-3.11(m，2H)，2.84-2.90(m，2H)，2.72-2.74(m，2H)，2.57(t，J＝5.7Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.36(s，3H)，1.97-2.06(m，3H)，1.90-1.92(m，4H)，1.66-1.70(m，4H)。
实施例38制备本发明提供的化合物38
制备流程如下式所示：
在0℃下，称取21g约为110mmol的TsCl分批加到60mL含有8.6g约为100mmol丁炔二醇和16mL约为200mmol吡啶的DCM中，室温下搅拌2h。加入50mL水，水相用DCM萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S151.93g，收率为8％。ESIMS(m/z)：241(M+H+)。
1.93g约为8mmol化合物S15溶于15mL氨水中，室温下搅拌过夜。旋转蒸发除去溶剂得化合物S161.9g。
将含有1.2g约为5mmol的化合物S10，即6，9-二氯他克林，1.9g约为8mmol的化合物S16和2.1mL约为15mmolTEA的正戊醇溶液60mL加热到160-165℃，使其在回流状态下反应过夜，冷却至室温，旋转蒸发除去大部分溶剂，残留物用饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性。然后用CH2Cl2萃取有机相，合并萃取液，依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化得化化合物S17133mg。ESI-MS(m/z)：301(M+H+)。
在氮气保护下，称取120mg约为0.4mmol化合物S17，133mg约为0.4mmol的5-(甲氧羰基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸，165mg，0.8mmol的DCC和49mg约为0.4mmol的DMAP置于单颈瓶中，加入5mLDMF，加热至80℃反应过夜，反应完全后，加入10mL水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化，得到本发明提供的化合物38，60mg，收率为24％。
对本发明提供的化合物38进行检测，结果如下：
ESI-MS(m/z)：615(M+H+)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ8.14(1H，t，J＝2.0Hz)，7.99(1H，d，J＝2.0Hz)，7.96(1H，ddd，J＝1.0，2.5，8.5Hz)，7.90(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，dt，J＝1.5，8.0Hz)，7.31-7.35(2H，m)，6.09(1H，s)，5.07(1H，s)，4.66(1H，dt，J＝2.0，16Hz)，4.55(1H，dt，J＝2.0，16Hz)，4.23(2H，s)，3.64(3H，s)，3.10(2H，t，J＝5.5Hz)，2.77(2H，t，J＝5.5Hz)，2.39(3H，s)，2.25(3H，s)，1.88-1.94(4H，m)。
实施例39化合物对L-型Ca2+通道阻滞活性的检测
根据膜片钳技术，依照以下方法，测量大鼠背根神经节细胞的钙电流，由此测定本发明提供的化合物对L型钙离子通道的抑制活性。
背根神经节细胞培养：
试剂：D-MEM/F-12Medium，Gibco；胎牛血清即FBS，Gibco；胶原酶，Sigma；聚左旋赖氨酸，Sigma；胰蛋白酶，Invitrogen；胰蛋白酶抑制剂，Sigma；背根神经节细胞培养液：90％D-MEM/F-12、10％FBS、P/S100U/mL；消化液，实验前新鲜配制：5mLD-MEM/F-12、5mg胶原酶、2.5mg胰蛋白酶。
仪器：Multiclamp700B放大器，MolecularDevices，美国；DigiData1440A/DD/A转换器，MDC，美国；Pclamp10软件，MolecularDevices，美国；倒置显微镜，NikonTi-S，日本；程控微量吸管制作器DMZ-UniversalPuller，德国；程控微量吸管制作器，DMZ-UniversalPuller，德国。
大鼠背根神经节细胞的调制方法：在戊巴比妥麻醉下将2只，140g的Wister大鼠断头，迅速从脊椎中分离腰部L4-L6背根神经节，置于解剖液PBS中；剔除神经节上的结缔组织和隔膜，将神经节切成若干片段，置于消化液中在37℃、5％CO2的条件下处理25-30min，加入胰蛋白酶抑制剂终止消化；将消化后的细胞悬浊液在1000rpm下离心2min，移去上清液并加入培养液，混合均匀后处理后，再次在1000rpm下离心2min，移去上清液并加入培养液；将细胞转移到涂布35mm25μg/mL的聚左旋赖氨酸的培养皿中，培养2h，得到背根神经节细胞供膜片钳实验。
分别称取10mmol、100mmol实施例1、实施例8-11、实施例17、19、23中分别制备的化合物1、化合物8-11、化合物17、化合物19、化合物23，在室温下溶于浓度为100％的DMSO，制得浓度为100mmol/L、1000mmol/L的溶液。然后将上述DMSO溶液按照1∶1000的比例稀释，得到最终的测试溶液。
膜片钳测试液分为细胞外溶液和习惯溶液，配比见表1、表2。
表1细胞外溶液配比
细胞外溶液 mmol/L
CsCl 139
BaCl2 5.0
羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES) 10
MgCl2 1.0
葡萄糖 10
氯化四乙铵(TEA) 30
4-氨基比林(4-AP) 5
河豚毒素 0.002
用CsOH调pH7.4，渗透压305-310毫渗量。
表2吸管溶液配比
吸管溶液 mmol/L
甲磺酸铯 126.5
MgCl2 2.0
乙二醇双(2-氨基乙醚)四乙酸(EGTA) 11
Mg-ATP 8
HEPES 10
用CsOH调节pH7.3，渗透压290-295毫渗量。吸管溶液分成若干份，用前保存于-20℃。
膜片钳测试：测试在室温下进行，使用全细胞膜片钳技术，通过Multiclamp700B放大器、DigiData1440A/DD/A转换器、1kHz的滤器，使用Pclamp10软件控制。测试的细胞不间断的通过灌注系统——生物快速溶液转换器，RSC-160，灌注洗浴液1-2mL/min，此过程在倒置显微镜下进行，灌注点通过手工插入。使用程控微量吸管制作器拉出硼硅玻璃毛细管(BF150-86-10，SutterInstrumentCo.)。吸管端电阻为2-4MΩ。电压控制序列，从-60mV保持电位经300ms达到0mV，再经60ms降回-60mV。在测试过程中每10s重复一次此电压控制序列。在初始记录期间，当峰电流达到稳定即＜5％变化，5-10个记录点时，以低浓度加入待测化合物直到峰电流再次达到稳定5个记录点，若峰电流一直没有变化就等待5min。必要时再加入高浓度的化合物测试。每个化合物测试两个细胞。
使用Clampfit(V10.2，MolecularDevices)，Excel2003(Microsoft)和SigmaPlot进行数据分析和曲线拟合。测试化合物的抑制率。计算公式如下：
[(空白电流-加入化合物后的剩余电流)/空白电流]×100％
100nmol/L和1μmol/L化合物的抑制效果见表3：
表3本发明提供的化合物对L-型Ca2+通道阻滞活性
实施例40化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测
采用大鼠脑匀浆作为乙酰胆碱酯酶的酶源。
化合物：实施例1、3、实施例6-11、实施例13、14、实施例16-38中制备的化合物1、化合物3、化合物6-11、化合物13、化合物14、化合物16-38。
实验试剂及耗材：缓冲液：10×PBS，0.1mol/L，PH7.4，购自invitrogen；
TritonX-100，购自碧云天；底物，Ach-S-CL，sigma：现用现配，每次用PBS配制成0.1mol/L的储液；显色剂，DTNB，sigma：用PBS配制成0.005mol/L的储液；终止液，3％SDS：用PBS配制3％的SDS溶液。96孔透明板，corning；移液枪，枪头。Vistar大鼠，购自江苏南京青龙山养殖场。实验仪器：匀浆机以及TecanM200酶标仪。
实验步骤：
脑匀浆的制备：大鼠两只，完整取下全脑，用冰冷PBS洗涤全脑直到将黏附的血液清洗干净，在冰袋上将全脑切成碎片，分装到8个5mLEP管中，每管加入含0.5％Triton的10×PBS2mL，用匀浆机搅匀得到悬液，以12000rpm，4℃离心10min，小心吸取各管上清液，混合至另一新的预冷的EP管中，以每管50μL分装上清夜，保存于-20℃备用。
化合物工作液的配置：将0.01mol/L储备液的化合物用DMSO稀释成100×浓度的工作液，由高到低分别为1000、250、62.5、15.625、3.9063、0.9766、0.2441，依次以四倍倍比进行稀释，一共七个浓度梯度，单位：μmol/L。
脑匀浆工作液的稀释：按照体积比为1∶100的比例用PBS稀释脑匀浆上清液即得到酶工作液。
底物工作液的配制：将0.1mol/L储备液的底物用PBS稀释到4mmol/L，工作液备用。
操作过程：取96孔板，每孔加入48μL的PBS；每孔加入2μL一系列浓度梯度的待筛化合物工作液，其中阳性对照组和阴性对照组直接加入2μLDMSO；每孔加入50μL脑匀浆工作液，用孔板震荡仪混匀，用膜封好各孔，放于37℃孵育48h；每孔加入50μL0.005mol/L的显色液；每孔加入50μL底物工作液，其中阴性对照组直接加入50μL10×PBS，孔板震荡仪混匀，37℃静置1h；于TecanM200酶标仪上测定各孔412nm吸光值。
数据处理：计算所有给药组和对照组的平均值，计算抑制率的公式如下所示：
求出给药浓度以10为底的对数值，以该对数值为横坐标，抑制率为纵坐标，在origin6.0中画图，拟合出一条药理学量效关系S形曲线，求出对应50％抑制率时的药物浓度，即为此化合物抑制乙酰胆碱酯酶活性的IC50值。
实施例41化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测
材料与仪器：AmplexRRedAcetylcholine/AcetylcholinesteraseAssayKit，A12217，invitrogen；96孔黑板，Costar#3925；InfiniteM200酶标检测仪，Tecan公司。
试剂盒储备液配置：
一支AmplexRedreagent，ComponentA，加入200μLDMSO，ComponentB，-20℃避光保存；5×buffer，ComponentE使用时根据所需要的体积用去离子水稀释到1×，即为1×ReactionBuffer；一支hrp，ComponentC，加入1mL1×ReactionBuffer，分装后-20℃保存；5μL3.3％的H2O2，ComponentD，加入到234.1μL去离子水中，得到20mmol/L的H2O2工作液，现配现用；一支CholineOxidase，加入600μL1×ReactionBuffer，分装后-20℃保存；5mgAch-cl，ComponentG，加入275μL去离子水的比例配置100mmol/LAch应用液，现称现配现用；一支AchE，加入600μL1×ReactionBuffer，分装后-20℃保存。
化合物的配置：根据样品质量及分子量将化合物用DMSO配置成0.01mol/L的储液；配制100×化合物浓度：即先用DMSO将化合物储液配置成1000μmol/L、200μmol/L、40μmol/L、8μmol/L、1.6μmol/L、0.32μmol/L、0.064μmol/L的浓度梯度。
4×AchE应用液的配置：根据实际需要的体积按照1∶250的比例将AchE储备液用1×ReactionBuffer稀释。
2×工作液的配置：根据实际需要的体积按照200μLAmplexRedreagent∶100μLHorseradishperoxidas∶100μLCholineOxidase∶10μLAch∶9590μL1×ReactionBuffer的比例将各储备液进行混合得到2×工作液。
操作过程：在设计好的96孔黑板的化合物测定孔中每孔先加入48μL的1×ReactionBuffer，以每孔2μL的量加入100×化合物浓度的溶液于上述化合物测定孔中，化合物每个浓度设置2个复孔；阳性对照孔加入2μLDMSO+48μL1×ReactionBuffer，阳性验证孔直接加入100μL20mM的H2O2工作液，阴性对照孔加入2μLDMSO+98μL1×ReactionBuffer，每孔均设置两个复孔；化合物测定孔与阳性对照孔每孔加入50μL4×AchE应用液，所有的孔以每孔100μL加入2×工作液，混匀，启动酶促反应，总反应体系为200μL，这样得到的化合物终浓度分别为10μmol/L、2μmol/L、0.4μmol/L、0.08μmol/L、0.016μmol/L、0.0032μmol/L、0.00064μmol/L；室温孵育30-45min。
荧光检测：在InfiniteM200酶标检测仪下检测各孔在激发波长540nm，发射波长590nm下的荧光值，参数设置gain值选择optimal。
数据处理：计算所有给药组和对照组的平均值，按如下公式计算抑制率：
求出给药浓度以10为底的对数值，以该对数值为横坐标，抑制率为纵坐标，在origin6.0中画图，拟合出一条药理学量效关系S形曲线，求出对应50％抑制率时的药物浓度，即为此化合物抑制乙酰胆碱酯酶活性的IC50值。
实施例42化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测结果
本发明提供的化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测结果见表4。
表4化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测结果
本发明提供的化合物 抑制活性IC50(nmol/L)
化合物1 670
化合物3 1190
化合物6 600
化合物7 560
化合物8 140
化合物9 24
化合物10 1470
化合物11 140
化合物13 270
化合物14 390
化合物16 90
化合物17 17
化合物18 280
化合物19 100
化合物20 1300
化合物21 16
化合物22 65
化合物23 22
化合物24 790
化合物25 350
化合物26 450
化合物27 300
化合物28 230
化合物29 190
化合物30 170
化合物31 400
化合物32 140
化合物33 410
化合物34 70
化合物35 56058 -->
化合物36 110
化合物37 72
化合物38 1100
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种化合物，具体为：
二甲基-4-(3-(二甲氨基甲酰氧)苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
二甲基-4-(3-硝基-4-(二甲氨基甲酰氧)苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-乙基-5-甲基-2-((2-((5-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)氨基)乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-乙基-5-甲基-4-(2-氯)-2-((2-(4-(二甲基氨基甲酰氧基)苯基氨基)乙氧基)甲基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(5-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊烷基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(5-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊烷基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(2-((1-(3-(甲基氨基甲酰氧基)苯基)乙基)(甲基)氨基)乙基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(2-((4-(二甲基氨基甲酰氧基)苯基)(甲基)氨基)乙基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(3-(4-(3-(二甲基甲酰氧基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-甲基-5-(2-(甲基(2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)乙基)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(2-(6-((二甲氨基甲酰)氧)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)乙基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-甲基-5-(1-(2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)哌啶-4-基)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(2-(2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙氧基)乙基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(2-(6-((二甲氨基甲酰)氧)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)乙基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-((6-((二甲氨基甲酰)氧)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-甲基-5-(1-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)哌啶-4-基)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-甲基-5-((5-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)氨基甲酰基)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸酯；
3-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-((1-(2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸酯；
3-甲基-5-(5-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(5-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(5-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)-5-甲基-4-(2-氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(10-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)癸基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(2-((2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)硫代)乙基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(5-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)-5-乙基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
5-(5-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)-3-甲基-2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(5-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)-5-异丙基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(5-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)-5-甲基-4-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-4-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(1-(4-(二甲基氨基甲酰氧基)苯基)哌啶-4-基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(3-(4-(二甲基氨基甲酰氧基)苯基氨基)丙基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
(E)-3-(5-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)-5-甲基-4-(2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(4-(2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)环己基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-甲基-5-((1-(2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯；
3-(4-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁醇-2-炔-1-基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，包括其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1至2中任一项所述的化合物在制备L-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。
4.如权利要求1至2中任一项所述的化合物在制备调节钙体内稳态、治疗心血管疾病、中风或痴呆药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述痴呆包括阿尔茨海默病或血管性痴呆。
6.一种包含如权利要求1至2中任一项所述化合物的药物组合物。
CN201010546303.5A 2010-11-15 2010-11-15 化合物及其作为l-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用 Active CN102464608B (zh)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106187898B (zh) * 2015-04-29 2019-01-18 中南大学 氨基甲酸酯衍生物及其合成方法和用途
CN106748974A (zh) * 2017-01-06 2017-05-31 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种丁酸氯维地平双甲酯的合成方法
CN108101798A (zh) * 2018-01-23 2018-06-01 重庆康刻尔制药有限公司 一种3-氨基巴豆酸异丙酯的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4572908A (en) * 1982-12-21 1986-02-25 Pfizer Inc. Dihydropyridines
US4757071A (en) * 1984-12-14 1988-07-12 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases
US5580871A (en) * 1992-11-20 1996-12-03 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 4-Heteroaryl- 1,4-dihydropyridine compounds with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
CN101631770A (zh) * 2007-02-02 2010-01-20 科露西德医药品公司 抑制胆碱酯酶的化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4572908A (en) * 1982-12-21 1986-02-25 Pfizer Inc. Dihydropyridines
US4757071A (en) * 1984-12-14 1988-07-12 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases
US5580871A (en) * 1992-11-20 1996-12-03 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 4-Heteroaryl- 1,4-dihydropyridine compounds with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
CN101631770A (zh) * 2007-02-02 2010-01-20 科露西德医药品公司 抑制胆碱酯酶的化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Long acting dihydropyridine calcium antagonists.2.2-[2-aminoheterocycloethoxy]methyl derivatives;John E.Arrowsmith et al.;《 Journal of Medicinal Chemistry》;19891231;第32卷(第3期);第562页摘要，第565页 *

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