CN106748974A - 一种丁酸氯维地平双甲酯的合成方法 - Google Patents

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李立标
张瑾
郑爱
陈昀
胡媛
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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Abstract

本发明涉及一种制备丁酸氯维地平双甲酯的方法。一种丁酸氯维地平双甲酯的合成方法，其特征在于，将2,3‑二氯苯甲醛、3‑氨基巴豆酸甲酯、乙酰乙酸甲酯加入有机溶剂中发生反应，反应结束后将反应液减压浓缩、打浆、过滤，所得滤饼重结晶，即得。本发明所述制备工艺反应条件温和，易于控制，产品纯度高。

Description

一种丁酸氯维地平双甲酯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种丁酸氯维地平双甲酯的合成方法，属于制药工程技术领域。
背景技术
丁酸氯维地平(Clevidipine butyrate)是阿斯利康制药公司开发的第四代注射用二氢吡啶类钙通道阻滞剂。它是近年来美国FDA首个批准上市的静脉注射抗高血压药物。用于治疗不宜口服或口服无效的高血压，具有短效、速效的特点。与目前许多经肾、肝代谢的高血压药物不同，本品在血液和组织中代谢，因而不在体内积蓄。更重要的是剂量易调节，可精准控制血压。
药理研究表明，丁酸氯维地平作为一种最新的地平类抗高血压药物，能够选择性阻滞钙离子，诱发钙离子流动，降低细胞内钙离子浓度，减少血管平滑肌的张力及其对内源性加压物质的反应，从而舒张血管，降低血压。
国内对于丁酸氯维地平的合成方法研究较多，但对其杂质的制备研究较少。专利WO2010014234A1虽然报道了丁酸氯维地平的较多杂质，但是其未能提供这些杂质的制备方法。由于杂质的研究有利于提高药物质量的研究，因此，目前CFDA对药物申报中杂质研究要求较高，获得杂质对照品对药物申报具有重要的意义。
但是目前丁酸氯维地平药物质量研究中所采用的丁酸氯维地平双甲酯通常是由国外进口获得，价格昂贵。有鉴于此，本发明特提供一种丁酸氯维地平双甲酯的新的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种丁酸氯维地平双甲酯的合成方法，该丁酸氯维地平双甲酯可用于药物质量研究。本发明所述的合成方法具有成本低、操作简便、产物纯度较高等特点。
本发明采用的技术方案如下：
一种丁酸氯维地平双甲酯的合成方法，将2,3-二氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、乙酰乙酸甲酯加入有机溶剂中发生反应，反应结束后将反应液减压浓缩、打浆、过滤，所得滤饼重结晶，即得。
所述丁酸氯维地平双甲酯的结构式如下：
所述合成方法的反应历程如下：
在本发明所述合成方法中，所述2,3-二氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、乙酰乙酸甲酯的摩尔比为(0.9～1.1)：1：1。
所述有机溶剂选自醇溶剂，优选为甲醇、乙醇或异丙醇；进一步优选为甲醇。
所述反应是在温度60～80℃条件下避光进行。
所述反应时间为6～10小时，优选7～8小时。
所述减压浓缩是在50℃以下进行，用于蒸除有机溶剂；优选40℃。
所述打浆的时间≥1h。
所述打浆选用的试剂为无水乙醚。
所述重结晶具体为：将所得滤饼加入重结晶溶剂中溶解，搅拌降至室温，0～5℃冷藏过夜，次日过滤。
所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮；优选甲醇。
作为本发明优选的实施方式，所述丁酸氯维地平双甲酯的合成方法具体如下：
将2,3-二氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、乙酰乙酸甲酯溶于有机溶剂中，升温至60～80℃避光反应6～10h；反应结束后将反应液于50℃以下减压浓缩蒸除有机溶剂，向残余物中加入无水乙醚打浆1h以上，过滤，所得滤饼在重结晶，即得。
本发明所述的合成方法具有成本低、操作简便、产物纯度较高等特点，所得丁酸氯维地平双甲酯可用于药物质量研究。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：
向反应瓶中加入80mL甲醇，搅拌下2,3-二氯苯甲醛(14g，0.08mol)，3-氨基巴豆酸甲酯(9.2g，0.08mol)，乙酰乙酸甲酯(9.3g，0.08mol)，然后升温至60℃，避光反应10h。
将上述反应液倒入单口瓶中，40℃减压浓缩至干，加入80mL无水乙醚，打浆2h，过滤，滤饼加入40mL甲醇，65℃溶解后，搅拌降至室温，放入冰箱中0～5℃冷藏过夜，次日过滤，滤饼50℃下真空干燥得淡黄色固体(即丁酸氯维地平双甲酯)24.3g，收率82.1％，纯度(HPLC法)：98.72％。
实施例2：
向反应瓶中加入80mL乙醇，搅拌下2,3-二氯苯甲醛(12.6g，0.08mol)，3-氨基巴豆酸甲酯(9.2g，0.08mol)，乙酰乙酸甲酯(9.3g，0.08mol)，然后升温至70℃，避光反应8h。
将上述反应液倒入单口瓶中，40℃减压浓缩至干，加入80mL无水乙醚，打浆1h，，过滤，滤饼加入40mL乙醇，70℃溶解后，搅拌降至室温，放入冰箱中0～5℃冷藏过夜，次日过滤，滤饼50℃下真空干燥得淡黄色固体(即丁酸氯维地平双甲酯)20.9g，收率78.4％，纯度(HPLC法)：98.14％。
实施例3：
向反应瓶中加入80mL异丙醇醇，搅拌下2,3-二氯苯甲醛(15.4g，0.088mol)，3-氨基巴豆酸甲酯(9.2g，0.08mol)，乙酰乙酸甲酯(9.3g，0.08mol)，然后升温至80℃，避光反应6h。
将上述反应液倒入单口瓶中，40℃减压浓缩至干，加入80mL无水乙醚，打浆2h，，过滤，滤饼加入40mL异丙醇，80℃溶解后，搅拌降至室温，放入冰箱中0～5℃冷藏过夜，次日过滤，滤饼50℃下真空干燥得淡黄色固体(即丁酸氯维地平双甲酯)23.1g，收率78.0％，纯度(HPLC法)：98.02％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种丁酸氯维地平双甲酯的合成方法，其特征在于，将2,3-二氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、乙酰乙酸甲酯加入有机溶剂中发生反应，反应结束后将反应液减压浓缩、打浆、过滤，所得滤饼重结晶，即得。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2,3-二氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、乙酰乙酸甲酯的摩尔比为(0.9～1.1)：1：1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自醇溶剂，优选为甲醇、乙醇或异丙醇；进一步优选为甲醇。
4.根据权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于，所述反应是在温度60～80℃条件下避光进行。
5.根据权利要求1、3、4任一所述的合成方法，其特征在于，所述反应时间为6～10小时，优选7～8小时。
6.根据权利要求1-5任一所述的合成方法，其特征在于，所述减压浓缩是在50℃以下进行；优选40℃。
7.根据权利要求1-6任一所述的合成方法，其特征在于，所述打浆选用的试剂为无水乙醚；所述打浆的时间≥1h。
8.根据权利要求1-7任一所述的合成方法，其特征在于，所述重结晶具体为：将所得滤饼加入重结晶溶剂中溶解，搅拌降至室温，冷藏过夜，次日过滤。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮；优选甲醇。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，将2,3-二氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、乙酰乙酸甲酯溶于有机溶剂中，升温至60～80℃避光反应6～10h；反应结束后将反应液于50℃以下减压浓缩蒸除有机溶剂，向残余物中加入无水乙醚打浆1h以上，过滤，所得滤饼在重结晶，即得。
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