RU2278861C2 - Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией - Google Patents

Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией Download PDF

Info

Publication number
RU2278861C2
RU2278861C2 RU2004128931/04A RU2004128931A RU2278861C2 RU 2278861 C2 RU2278861 C2 RU 2278861C2 RU 2004128931/04 A RU2004128931/04 A RU 2004128931/04A RU 2004128931 A RU2004128931 A RU 2004128931A RU 2278861 C2 RU2278861 C2 RU 2278861C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
ethanol
tetrahydrofuran
purified
suspension
Prior art date
Application number
RU2004128931/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004128931A (ru
Inventor
Роберт Уилль м МАКЛАФЛИН (US)
Роберт Уилльям МАКЛАФЛИН
Константин СКЛАВОУНОС (US)
Константин СКЛАВОУНОС
Гарри Остин мл. УОТСОН (US)
Гарри Остин мл. УОТСОН
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of RU2004128931A publication Critical patent/RU2004128931A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2278861C2 publication Critical patent/RU2278861C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms

Abstract

Изобретение относится к способу очистки рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, который включает:
(a) суспендирование рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола в смеси этанола и тетрагидрофурана с образованием суспензии, где указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное отношение от 4:1 до 1:1;
(b) перемешивание и нагрев указанной суспензии;
(c) охлаждение указанной суспензии со стадии (b); и
(d) сбор твердого очищенного рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола. Способ обеспечивает получение продукта с примесями менее 0,1%. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 11 табл.

Description

Описание
Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к способу удаления примесей из рацемической смеси цис-изомеров соединения формулы I - цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, (далее "рацемический лазофоксифен" или "рацемат")
Figure 00000001
Данное изобретение относится также к очищенному рацемическому лазофоксифену, т.е. цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-олу, (далее "очищенный рацемический лазофоксифен" или "очищенный рацемат"), и очищенному D-тартрату лазофоксифена, или D-тартрату (-)цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, который полезен как агонист/антагонист эстрогена, известный так же как селективный модулятор рецепторов эстрогена, ("SERM"). Рацемический лазофоксифен является промежуточным соединением в синтезе D-тартрата лазофоксифена, имеющего следующую структуру:
Figure 00000002
Лазофоксифен, D-тартрат лазофоксифена, его рацемат и способы их получения раскрыты в общедоступном патенте США № 5552412, опубликованном 3 сентября 1996, и патенте США № 5948809, опубликованном 7 сентября 1999. Текст этих патентов и всех других ссылок, указанных в этом описании, включен сюда посредством ссылки во всей их полноте.
Обычно лекарственные субстанции предпочтительно содержат менее 0,2% примесей, наиболее предпочтительно менее 0,1% примеси. Однако при переходе на промышленное производство D-тартрата лазофоксифена было определено, что получающееся соединение D-тартрат лазофоксифена содержит нежелательные примеси в количестве более 0,2%. Было также определено, что очистка D-тартрата лазофоксифена до менее чем 0,1% примесей в таком масштабе была технически неосуществимой.
Следовательно, имелась потребность в получении соединения, являющегося промежуточным для D-тартрата лазофоксифена, имеющего чистоту менее 0,1% примесей. Эту проблему разрешает способ, описанный в рамках настоящего изобретения.
Краткое содержание изобретения
Данное изобретение направлено на способ очистки рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, который включает:
a) внесение рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола в смесь этанола и тетрагидрофурана с образованием суспензии;
b) перемешивание и нагрев указанной суспензии;
c) охлаждение указанной суспензии со стадии (b); и
d) сбор твердого очищенного рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола.
В предпочтительном варианте исполнения указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное отношение примерно 4:1.
В другом предпочтительном варианте исполнения указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное отношение примерно 3:1.
В более предпочтительном варианте исполнения указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное отношение примерно 2:1.
В более предпочтительном варианте исполнения указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное отношение примерно 1:1.
В предпочтительном варианте исполнения указанную суспензию, образованную на стадии (a), на стадии (b) перемешивают и нагревают от комнатной температуры до приблизительно 70°C.
В другом предпочтительном варианте исполнения указанную суспензию, образованную на стадии (a), перемешивают и нагревают от комнатной температуры до приблизительно 65°C в течение от примерно 30 минут до примерно 12 часов (b).
В предпочтительном варианте исполнения суспензию, образованную таким образом на стадии (b), на стадии (c) охлаждают и перемешивают в течение от примерно 30 минут до примерно 18 часов.
В другом предпочтительном варианте исполнения указанную суспензию, полученную таким образом на стадии (c), собирают путем фильтрации, получая очищенный рацемический цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, содержащий менее 0,1% примесей.
В другом аспекте изобретение направлено на очищенный рацемический цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол.
Используемый здесь термин "комнатная температура" означает температуру 15-25°C.
Используемые здесь термины "неочищенный рацемический лазофоксифен" или "рацемат" означают рацемическую смесь цис-изомеров цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола до проведения процесса очистки (т.е. с более 0,1 % примесей).
Используемые здесь термины "очищенный рацемат лазофоксифена" или "очищенный рацемат" означают рацемический цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, содержащий менее 0,1% примесей.
Используемый здесь термин "очищенный D-тартрат лазофоксифена" означает D-тартрат (-)цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, содержащий менее 0,2% примесей.
Подробное описание схемы I изобретения
Figure 00000003
Лазофоксифен является ценным антагонистом эстрогена и полезен, помимо прочего, для оральной контрацепции; для облегчения симптомов менопаузы; для предотвращения угрожающего или привычного выкидыша; для облегчения дисменореи, для облегчения дисфункционального маточного кровотечения; для облегчения эндометриоза; для содействия развитию; для лечения прыщей (акне); для уменьшения чрезмерного роста волос на теле у женщин (гирсутизм); для предупреждения и лечения сердечно-сосудистых заболеваний; для предупреждения и лечения артериосклероза; для предупреждения и лечения остеопороза; для лечения доброкачественной аденомы предстательной железы и ожирения при раке простаты и для подавления послеродовой лактации.
Лазофоксифен также оказывает благоприятное влияние на уровень липидов в плазме и поэтому полезен для лечения и профилактики гиперхолестеринемии. Хотя лазофоксифен является агонистом эстрогена в костях, он является антиэстрогеном в тканях молочной железы и поэтому может быть полезным при лечении и предупреждении рака молочной железы.
Рацемический лазофоксифен является цис-рацематом лазофоксифена, содержащим два асимметричных атома углерода, соответствующих двум оптически активным соединениям. Разрешение рацемата было проведено путем кристаллизации соли с гидрофосфатом R-(-)-1,1'-бинафтил-2,2'-диила ("R-бинафт"), как описано в общедоступном патенте США № 5552412. Разрешение рацемата было также выполнено путем добавления D-винной кислоты в рацемический или частично оптически обогащенный цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол с образованием соли в соотношении 1:1 в водном растворе этанола, как описано в патенте США № 5948809. После охлаждения (-) изомер отделяли в виде твердого вещества и собирали, получая желаемую фармацевтически приемлемую соль изомера (-)цис-D-тартрата с высоким выходом.
Для снижения количества примесей в D-тартрате лазофоксифена до менее чем 0,2% было исследовано несколько методов очистки, включая рекристаллизацию и хроматографию. Эти методы были неудовлетворительными либо из-за низкого выхода, либо из-за недостаточной чистоты D-тартрата лазофоксифена. Было определено, что желаемый уровень очистки (менее 0,1%) и оптимальный выход получаются способами очистки, описанными в данной заявке.
Как показано на схеме I и в примерах, на стадии 1(a) неочищенный рацемический лазофоксифен соединяют со смесью этанола и тетрагидрофурана. Специалисты, обладающие обычными познаниями в данной области техники, поймут, что отношение этанола к тетрагидрофурану можно менять. Предпочтительно, однако, чтобы объемное отношение составляло от 1:1 до 4:1.
На стадии 1(b) полученную суспензию нагревают от комнатной температуры до примерно 70°C и перемешивают в течение от примерно 30 минут до примерно 12 часов. Предпочтительно, однако, суспензию перемешивают от примерно 8 до примерно 12 часов. Специалист средних знаний в данной области техники поймет, что длительность перемешивания данной суспензии может быть более 12 часов. На стадии 1(c) нагретую суспензию охлаждают затем до примерно комнатной температуры при перемешивании в течение от примерно 30 минут до примерно 18 часов. Наконец, на стадии 1(d) твердое вещество может быть собрано средствами, известными специалисту в данной области (например, фильтрацией), промыто подходящим растворителем (например, этанолом) и высушено (например, в вакууме), давая в результате очищенный рацемический лазофоксифен.
Очищенный рацемический лазофоксифен может быть растворен, как показано на стадии II и описано в патенте США № 5948809, с получением очищенного D-тартрата лазофоксифена.
Специалист средней квалификации в данной области техники поймет, что отношения этанола к тетрагидрофурану, температура, длительность нагревания и перемешивания могут меняться. Эти изменения находятся в рамках данного изобретения.
Примеры
Примеры ниже предназначены для иллюстрации частных вариантов исполнения изобретения и не имеют целью каким-либо образом ограничить подробное описание, в том числе формулу изобретения.
Пример 1
Очистка цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола смесью этанол:тетрагидрофуран 2:1
60 граммов неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли со 150 мл этанола и 76,8 мл тетрагидрофурана. Полученную суспензию нагревали до примерно 65-70°C и перемешивали в течение примерно 3 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали около 18 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, дважды промывали 25 мл этанола и сушили в вакууме при 45°C с получением 49,36 граммов очищенного рацемического лазофоксифена (выход 82,3%).
Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного рацемического лазофоксифена анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (далее "ВЭЖХ") с обращенной фазой, используя ВЭЖХ-систему с ультрафиолетовым ("УФ") детектором, установленным на 230 нм, и колонку Symmetry c картриджем C18 (длиной 50 мм и внутренним диаметром 3,9 мм при 40°C). Подвижная фаза состояла из следующих компонентов в объемных отношениях 1400:600:5:4 вода: ацетонитрил: трифторуксусная кислота: гидроксид аммония, и имела pH 3,0 при скорости потока 2,0 мл/мин. Время удержания рацемического лазофоксифена составляет 5,7 минут. Результаты сведены в таблицу 1 и даны в процентах (%) площади пиков.
ТАБЛИЦА 1
Процент примесей в неочищенном и очищенном рацемическом лазофоксифене
Относительные времена удержания 0,91 1,9 2,19 2,3 2,34
Неочищенный рацемический лазофоксифен 0,19 0,38 0,2 0,38 0,42
Очищенный рацемический лазофоксифен <0,02 0,09 <0,02 <0,02 <0,02
Пример 2
Крупномасштабная очистка цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола смесью этанол:тетрагидрофуран 2:1
24,9 килограммов неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли с 62 литрами этанола и 31 литром тетрагидрофурана. Полученную суспензию нагревали до 60-65°C и перемешивали в течение примерно 12 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали около двух часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 22 литрами этанола и сушили в вакууме при температуре около 45°C с получением 20,5 кг очищенного рацемического лазофоксифена (выход 82,3%).
Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного лазофоксифена анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 2 и даны в процентах (%).
ТАБЛИЦА 2
Процент примесей в неочищенном и очищенном рацемическом лазофоксифене
Относительные времена удержания 0,91 1,9 2,19 2,3 2,34
Неочищенный рацемический лазофоксифен 0,19 0,38 0,2 0,38 0,42
Очищенный рацемический лазофоксифен <0,02 0,05 <0,02 <0,02 <0,02
Пример 3
Очистка цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола смесью этанол:тетрагидрофуран 2:1
8,14 граммов неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли с 20 мл этанола и 10 мл тетрагидрофурана. Полученную суспензию нагревали до 60-65°C и перемешивали в течение примерно 8 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение примерно двух часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 2 мл этанола и сушили в вакууме при температуре около 40°C с получением 6,81 граммов очищенного рацемического лазофоксифена (выход 83,7%).
Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного рацемического лазофоксифена анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 3 и даны в процентах (%).
ТАБЛИЦА 3
Процент примесей в неочищенном и очищенном рацемическом лазофоксифене
Относительные времена удержания 0,92 1,93 2,08 2,25 2,36 2,43
Неочищенный рацемический лазофоксифен 0,54 0,49 0,2 0,07 0,12 0,25
Очищенный рацемический лазофоксифен <0,02 0,03 0,05 0,01 <0,02 <0,02
Пример 4
Очистка цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола смесью этанол:тетрагидрофуран 2:1
8,2 граммов неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли с 41,1 мл этанола и 20,6 мл тетрагидрофурана. Полученную суспензию нагревали до 60-65°C и перемешивали в течение примерно 8 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали около двух часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 2 мл этанола и сушили в вакууме при температуре около 40°C с получением 6,76 граммов очищенного рацемического лазофоксифена (выход 82,5%).
Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного рацемического лазофоксифена анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 4 и даны в процентах (%).
ТАБЛИЦА 4
Процент примесей в неочищенном и очищенном рацемическом лазофоксифене
Относительные времена удержания 0,92 1,93 2,08 2,25 2,36 2,43
Неочищенный рацемический лазофоксифен 0,18 0,29 0,38 <0,02 0,03 0,19
Очищенный рацемический лазофоксифен <0,02 0,05 0,1 <0,02 <0,02 <0,02
Пример 5
Очистка цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола смесью этанол:тетрагидрофуран 2:1
8,2 граммов неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли с 13,7 мл этанола и 6,8 мл тетрагидрофурана. Полученную суспензию нагревали до 60-65°C и перемешивали в течение примерно 8 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали около двух часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 2 мл этанола и сушили в вакууме при температуре около 40°C с получением 7,65 граммов очищенного рацемического лазофоксифена (выход 93,3%).
Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного рацемического лазофоксифена анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 5 и даны в процентах (%).
ТАБЛИЦА 5
Процент примесей в неочищенном и очищенном рацемическом лазофоксифене
Относительные времена удержания 0,92 1,93 2,08 2,25 2,36 2,43
Неочищенный рацемический лазофоксифен 0,18 0,29 0,38 <0,02 0,03 0,19
Очищенный рацемический лазофоксифен <0,03 0,07 0,16 <0,02 <0,02 0,02
Пример 6
Очистка цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола смесью этанол:тетрагидрофуран 1:1
4,0 грамма неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли с 7,5 мл этанола и 7,5 мл тетрагидрофурана. Полученную суспензию нагревали до 60-65°C и перемешивали в течение примерно 8 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали около двух часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 0,5 мл этанола и сушили в вакууме при температуре около 40°C с получением 3,31 граммов очищенного рацемического лазофоксифена (выход 82,8%).
Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного рацемического лазофоксифена анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 6 и даны в процентах (%).
ТАБЛИЦА 6
Процент примесей в неочищенном и очищенном рацемическом лазофоксифене
Относительные времена удержания 0,92 1,93 2,08 2,25 2,36 2,43
Неочищенный рацемический лазофоксифен 0,11 0,24 0,22 <0,02 0,05 0,12
Очищенный рацемический лазофоксифен >0,02 0,04 0,07 <0,02 <0,02 <0,02
Пример 7
Очистка цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола смесью этанол:тетрагидрофуран 5:1
4,0 грамма неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли с 12,5 мл этанола и 2,5 мл тетрагидрофурана. Полученную суспензию нагревали до 60-65°C и перемешивали в течение примерно 8 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали около двух часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 0,5 мл этанола и сушили в вакууме при температуре около 40°C с получением 3,69 граммов очищенного рацемического лазофоксифена (выход 92,3%).
Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного рацемического лазофоксифена анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 7 и даны в процентах (%).
ТАБЛИЦА 7
Процент примесей в неочищенном и очищенном рацемическом лазофоксифене
Относительные времена удержания 0,92 1,93 2,08 2,25 2,36 2,43
Неочищенный рацемический лазофоксифен 0,11 0,24 0,22 <0,02 0,05 0,12
Очищенный рацемический лазофоксифен >0,02 0,08 0,13 <0,02 <0,02 <0,02
Пример 8
Попытка очистки цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола этанолом
4,0 грамма неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли с 15 мл этанола. Полученную суспензию нагревали до 60-65°C и перемешивали в течение примерно 8 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали около двух часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 0,5 мл этанола и сушили в вакууме при температуре около 40°C с получением 3,31 грамма очищенного рацемического лазофоксифена (выход 82,8%).
Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного рацемического лазофоксифена анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 8 и даны в процентах (%).
ТАБЛИЦА 8
Процент примесей в неочищенном и очищенном рацемическом лазофоксифене
Относительные времена удержания 0,92 1,93 2,08 2,25 2,36 2,43
Неочищенный рацемический лазофоксифен 0,11 0,24 0,22 <0,02 0,05 0,12
Очищенный рацемический лазофоксифен 0,05 0,13 0,18 <0,02 <0,02 0,03
Пример 9
Рекристаллизация цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола тетрагидрофураном
4,0 грамма неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли с 15 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор нагревали до 60-65°C и перемешивали в течение примерно 8 часов, охлаждали до комнатной температуры, при которой кристаллизация не происходила. Кристаллизация начиналась после использования затравки. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение примерно двух часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 0,5 мл этанола и сушили в вакууме при температуре около 40°C с получением 2,65 г продукта (выход 66,3%).
Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного рацемического лазофоксифена определяли по ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 9 и даны в процентах (%).
ТАБЛИЦА 9
Процент примесей в неочищенном и очищенном рацемическом лазофоксифене
Относительные времена удержания 0,92 1,93 2,08 2,25 2,36 2,43
Неочищенный рацемический лазофоксифен 0,11 0,24 0,22 <0,02 0,05 0,12
Очищенный рацемический лазофоксифен <0,02 <0,02 0,05 <0,02 <0,02 <0,02
Пример 10
Попытка очистки D-тартрата лазофоксифена, т.е. D-тартрата (-)цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, рекристаллизацией из смеси этанол/вода
8,28 граммов неочищенного D-тартрата лазофоксифена растворяли в 166 мл смеси этанола и воды 1:1 путем нагревания до примерно 50°C. После фильтрования раствор медленно охлаждали до температуры примерно 0°C, при которой начинается кристаллизация. Смесь перемешивали при комнатной температуре около 48 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием и дважды промывали 10 мл этанола. Затем его сушили в вакууме при температуре около 45°C с получением 6,37 граммов очищенного D-тартрата лазофоксифена (выход 76,9%).
Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного D-тартрата лазофоксифена анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 10 и даны в процентах (%).
ТАБЛИЦА 10
Процент примесей в неочищенном и очищенном D-тартрате лазофоксифена
Относительные времена удержания 0,92 2,06 2,14 2,26 2,38
Неочищенный лазофоксифен 0,21 0,16 0,07 0,28 0,11
Очищенный лазофоксифен <0,02 0,14 0,04 0,32 0,09
Пример 11
Крупномасштабная очистка неочищенного рацемического лазофоксифена, т.е цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, смесью этанол/тетрагидрофуран
20,4 килограммов неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли с 50 литрами этанола и 25 литрами тетрагидрофурана. Полученную суспензию нагревали до 55-65°C и перемешивали в течение примерно 8 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали около четырех часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, дважды промывали 40 литрами этанола и сушили в вакууме при температуре около 40°C с получением 16,8 килограммов очищенного рацемического лазофоксифена (выход 82,3%).
Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного рацемического лазофоксифена анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 11 и даны в процентах (%).
ТАБЛИЦА 11
Процент примесей в неочищенном и очищенном лазофоксифене
Относительные времена удержания 0,92 1,93 2,08 2,25 2,36 2,43
Неочищенный рацемический лазофоксифен 1,60 0,22 <0,02 <0,02 0,06 0,11
Очищенный рацемический лазофоксифен 0,07 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02

Claims (11)

1. Способ очистки рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, включающий
(a) суспендирование рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола в смеси этанола и тетрагидрофурана с образованием суспензии, где указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное соотношение от 4:1 до 1:1;
(b) перемешивание и нагрев указанной суспензии;
(с) охлаждение указанной суспензии со стадии (b) и
(d) сбор твердого очищенного рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола.
2. Способ по п.1, в котором указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное соотношение 4:1.
3. Способ по п.1, в котором указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное соотношение 3:1.
4. Способ по п.1, в котором указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное соотношение 2:1.
5. Способ по п.1, в котором указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное соотношение 1:1.
6. Способ по пп.1-4 или 5, в котором указанную суспензию, образованную на стадии (а), перемешивают и нагревают от комнатной температуры до температуры, не превышающей 70°С, на стадии (b).
7. Способ по п.6, в котором указанную суспензию, образованную на стадии (а), перемешивают и нагревают от комнатной температуры до температуры, не превышающей 65°С, в течение до 12 ч на стадии (b).
8. Способ по п.7, в котором образованную на стадии (b) указанную суспензию охлаждают и перемешивают до 18 ч на стадии (с).
9. Способ по п.8, в котором твердый очищенный рацемический цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол в указанной суспензии, образованной на стадии (с), собирают фильтрованием с получением содержания примесей менее 0,2%.
10. Способ по п.8, в котором твердый очищенный рацемический цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол в указанной третьей суспензии, образованной на стадии (с), собирают фильтрованием с получением содержания примесей менее 0,1%.
11. Способ очистки рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, включающий
(a) суспендирование рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола в смеси этанола и тетрагидрофурана в объемном соотношении 2:1 с образованием суспензии;
(b) перемешивание и нагрев указанной суспензии от комнатной температуры до температуры, не превышающей 65°С, в течение до 12 ч;
(с) охлаждение полученной таким образом указанной суспензии при перемешивании до 18 ч и
(d) сбор твердого рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола путем фильтрования.
RU2004128931/04A 2002-03-28 2003-03-17 Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией RU2278861C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36887202P 2002-03-28 2002-03-28
US60/368,872 2002-03-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004128931A RU2004128931A (ru) 2005-04-10
RU2278861C2 true RU2278861C2 (ru) 2006-06-27

Family

ID=28675551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004128931/04A RU2278861C2 (ru) 2002-03-28 2003-03-17 Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6906202B2 (ru)
EP (1) EP1487790B1 (ru)
JP (1) JP4268055B2 (ru)
KR (1) KR100636953B1 (ru)
CN (1) CN1283625C (ru)
AR (1) AR039152A1 (ru)
AT (1) ATE459599T1 (ru)
AU (1) AU2003209603B2 (ru)
BR (1) BR0308758A (ru)
CA (1) CA2479924C (ru)
DE (1) DE60331527D1 (ru)
DK (1) DK1487790T3 (ru)
ES (1) ES2339936T3 (ru)
HK (1) HK1073111A1 (ru)
HU (1) HUP0500025A3 (ru)
IL (2) IL162929A0 (ru)
MX (1) MXPA04009259A (ru)
PL (1) PL372727A1 (ru)
RS (1) RS80604A (ru)
RU (1) RU2278861C2 (ru)
TW (1) TW200306974A (ru)
WO (1) WO2003082814A1 (ru)
ZA (1) ZA200405209B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2278861C2 (ru) * 2002-03-28 2006-06-27 Пфайзер Продактс Инк. Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией
US7795427B2 (en) * 2006-02-14 2010-09-14 New York University Methods for inhibiting osteoclast differentiation, formation, or function and for increasing bone mass
CZ2007373A3 (cs) * 2007-05-29 2008-12-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy lasofoxifenu
CN102311406A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 武汉启瑞药业有限公司 拉索昔芬中间体的制备方法
NZ752443A (en) 2016-10-11 2022-11-25 Univ Duke Lasofoxifene treatment of er+ breast cancer
CN112261937B (zh) 2018-04-10 2023-11-14 杜克大学 乳腺癌的拉索昔芬治疗
KR102412089B1 (ko) 2021-09-13 2022-06-22 주식회사 세라수 Dmts의 정제방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5326865A (en) * 1990-06-08 1994-07-05 Hercules Incorporated Arylazo and poly(arylazo) dyes having at least one core radical selected from naphthyl or anthracyl and having at least one 2,3-dihydro-1,3-dialkyl perimidine substituent
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
EP0756205A3 (en) * 1995-07-26 1998-10-14 Eastman Kodak Company Pattern transfer techniques for fabrication of lenslet arrays using specialized polyesters
UA51676C2 (ru) * 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)Цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирРолидин-1-илетокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол D-тартрат, способ его получения, способы лечения заболеваний поддающихся лечению агонистами эстрогена, и фармацевтическая композиция
YU26700A (sh) 1999-05-24 2002-06-19 Pfizer Products Inc. Postupak za cis-1-(2-(4-(6-metoksi-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)fenoksi)etil)pirolidin
US6180375B1 (en) 1999-08-27 2001-01-30 Pfizer Inc. Microbial biotransformation
AP2003002900A0 (en) 2001-05-01 2003-12-31 Pfizer Prod Inc Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition
RU2278861C2 (ru) * 2002-03-28 2006-06-27 Пфайзер Продактс Инк. Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0500025A2 (hu) 2005-04-28
JP4268055B2 (ja) 2009-05-27
BR0308758A (pt) 2004-12-28
KR100636953B1 (ko) 2006-10-19
PL372727A1 (en) 2005-07-25
ES2339936T3 (es) 2010-05-27
US7358374B2 (en) 2008-04-15
MXPA04009259A (es) 2005-01-25
US20030212122A1 (en) 2003-11-13
AU2003209603B2 (en) 2008-07-17
RU2004128931A (ru) 2005-04-10
US6906202B2 (en) 2005-06-14
AR039152A1 (es) 2005-02-09
CN1283625C (zh) 2006-11-08
CA2479924A1 (en) 2003-10-09
EP1487790A1 (en) 2004-12-22
WO2003082814A1 (en) 2003-10-09
IL162929A (en) 2009-11-18
KR20040108693A (ko) 2004-12-24
CA2479924C (en) 2008-07-15
CN1625548A (zh) 2005-06-08
ATE459599T1 (de) 2010-03-15
ZA200405209B (en) 2005-08-31
DK1487790T3 (da) 2010-05-10
IL162929A0 (en) 2005-11-20
JP2005521727A (ja) 2005-07-21
US20050171189A1 (en) 2005-08-04
HK1073111A1 (en) 2005-09-23
HUP0500025A3 (en) 2005-10-28
TW200306974A (en) 2003-12-01
EP1487790B1 (en) 2010-03-03
DE60331527D1 (de) 2010-04-15
AU2003209603A1 (en) 2003-10-13
RS80604A (en) 2007-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0307303B1 (fr) [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
US7358374B2 (en) Purified racemic lasofoxifene and purified lasofoxifene D-tartrate and a method for effective purification of racemic lasofoxifene
CA2152902C (fr) Ligands selectifs des recepteurs 5-ht1d-5ht1b derives d&#39;indole-piperazine utiles comme medicaments
FR2659323A1 (fr) Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0351255B1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
CZ181891A3 (en) Hexahydroazepine derivatives
EP0301936B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
AU2004309315B2 (en) Preparation of R-5-(2-(2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino)propyl)-2-methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical purity
FR2549059A1 (fr) Procede de preparation de 1-pyridyl-alkyl-4-aryl-piperazines, leur separation en les antipodes optiques (enantiomorphes) respectifs et les stereo-isomeres ainsi obtenus
EP0532398A1 (fr) Dérivés de N-(4,7-diméthoxyindan-2-yl)-1-(phénylcarbonyl)-N-propyl-pipéridine-4-méthanamine, leur préparation et leur application en thérapeutique
CA2155849A1 (fr) Nouveaux derives heterocycliques de l&#39;aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP6894490B2 (ja) ベラプロスト−３１４ｄ結晶形及びその調製方法
US5137908A (en) 4-azahexacyclododecane compounds
EP0302787A1 (fr) Dérivés de (pipéridinyl-4)méthyl-2 benzofuro[2,3-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
JP2021098689A (ja) 超高純度トレプロスチニルを調製するための効率的な結晶化プロセス及びそれから調製された結晶
JP2022074008A (ja) トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法
EP0419297A1 (fr) Nouveau procédé de séparation d&#39;isomères optiques des dérivés de la dihydro-1,4 pyridine
MXPA06007477A (en) Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2- methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical
FR2634208A1 (fr) Derives de ((piperidinyl-4)methyl)-2 dihydro-2,3 1h-isoindole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2459800A2 (fr) Enantiomeres du dihydro-4,5 phenyl-1 epoxy-1,4, 1h, 3 h-(1-4) oxazepino (4-3a) benzimidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090318