RS80604A - Prečišćen lazofoksifen i postupci prečišćavanja lazofoksifena rekristalizacijom - Google Patents

Prečišćen lazofoksifen i postupci prečišćavanja lazofoksifena rekristalizacijom

Info

Publication number
RS80604A
RS80604A YUP-806/04A YUP80604A RS80604A RS 80604 A RS80604 A RS 80604A YU P80604 A YUP80604 A YU P80604A RS 80604 A RS80604 A RS 80604A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
ethanol
pyrrolidin
racemic
ylethoxy
Prior art date
Application number
YUP-806/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert William McLaughlin
Constantine Sklavounos
Harry Austin Watson
Original Assignee
Pfizer Products Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc., filed Critical Pfizer Products Inc.,
Publication of RS80604A publication Critical patent/RS80604A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Postupak za uklanjanje nečistoća iz racemskog cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola, i prečišćenog cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola, koristan estrogen agonist/antagonist.

Description

Prečišćen lazofoksifen i postupci prečišćavanja Iazofoksifena ,
rekristalizacij om
Oblast pronalaska
Pronalazak se odnosi na postupak uklanjanja nečistoća iz racemske smeše cis izomera jedinjenja Formule I, cz's-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (u daljem tekstu "racemski lazofokifen" ili "racemat").
Pronalazak se takođe odnosi na prečišćen racemski lazofoksifen, c/5-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (u daljem tekstu "racemski lazofokifen" ili "racemat") i prečišćen lazofoksifen D-tartarat, (-)-sis-6(S)-fenil5(R)-[4-(2-pirolidin-l-iletoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol D-tartarat, koji je koristan kao agonist/antagonist estrogena, poznat kao selektivni estrogen receptor modulator ("SERM"). Racemski lazoksifen je intermedijer u sintezi lazoksifen D-tartarata, i ima sledeću strukturu:
Lazoksifen, lazoksifen D-tartarat, njegov racemat i postupci za njihovo dobijanje, opisani su u U.S: Patentnu Br. 5,552,412, izdat 3 septembra 1996 i U.S. Patent Br. 5,948,809, izdat 7 septembra 1999. Tekst ovih patenata i drugih referenci su navedene u specifikacijama i ovde su date referencom.
Obično supstanca leka sadrži manje od 0.2% nečistoća, bolje manje od 0.1% nečistoća. U toku postupka za komercijalnu proizodnju lazofoksifen D-tartarata je određeno da dobijeno jedinjenje lazofoksifen D-tartarata sadrži više od 0.2% nepoželjnih nečistoća. Takođe je odeređeno da prečišćavanje lazofoksifen D-tartarat da tako sadrži manje od 0.1% nečistoća, nije komercijalno isplativ. Dhodno tome, postoji potreba za dobijanjem intermedijera Lazofoksifen D-tartarata, sa manje od 0.1%.nečistoća. postupak opisan u ovom pronalasku rešava ovaj problem.
Opis pronalaska
Pronalazak se odnosi na postupak prečišćavanja racemskog czs-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola koji obuhvata: a) suspendovanje racemskog c/j-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola u smeši etanola i tetrahidrofurana, pri čemu se obrazuje suspenzija; b) mešanje i zagrevanje date suspenzije;
c) hlađenje suspenzije dobijene u stupnju (b); i
d) prikupljanje čvrstog prerađenog cM-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola.
U preferentnom pristupu, ova smeša etanola i tetrahidrofurana ima približno 4:1 odnos zapremina.
U preferentnom pristupu, ova smeša etanola i tetrahidrofurana ima približan odnos zapremina od oko 3:1.
U preferentnijem pristupu, ova smeša etanola i tetrahidrofrana ima odnos zapremina od oko 2:1.
U preferentnijem pristupu, ova smeša etanola i tetrahidrofurana ima odnos zapremina od oko 1:1.
U preferentnom pristupu, data suspenzija dobijena u stupnju (a) je mešana i zagrevana na temperaturi od sobne do oko 70°C u stupnju (b).
U preferentnom pristupu, suspenzija dobijena u stupnju (a) je mešana i zagrevana na temepraturi od sobne do oko 65°C u trajanju od 30 minuta.
U preferentnom pristupu, suspenzija dobijena u stupnju (b) je ohlađena i mešana od 30 minuta do oko 18 sati u stupnju (c).
U preferentnom pristupu, suspenzija dobijena u stupnju (c) je profiltrirana, pri čemu je dobijen prečišćen racemski cw-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tctrahidronaftalen-2-ol, sa manje od 0.1% nečistoća.
U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na prečišćen racemski cw-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol.
Izraz "sobna temperatura", kao što je ovde korišćen, označava temperature od oko 15-25°C.
Izraz "neprečišćen racemski lazofoksifen" ili "racemat", kao što je ovde korišćen, odnosi se na racemsku smešu cis izomera cz's-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola pre procesa prečišćavanja (više od 0.1 % nečistoća).
Izraz "prečišćen racemat lazoksifena" ili " prečišćen racemat", kao što je ovde korišćen, odnosi se na racemski cw-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, sa manje od 0.1% nečistoća.
Izraz "prečišćen lazoksifen F-tartarat", kao što je ovde korišćen, odnosi se na(-)cz'5-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol D-tartarat, sa manje od 0.2% nečistoća.
Lazofoksifen je važan estrogen/ antagonist i koristan je za,inte aha,oralnu kontracepciju; olakšavanje simtoma koji se javljaju u menopauzi; prevenciju pretećeg ili spontanog pobačaja; ublažavanja dismenoreje, ublažavanje disfunkcionalnog krvarenja uterusa; ublažavanje endometrioze; kao pomoć u razvoju jajnika; lečenje akni; smanjenje neumerene maljavosti kod žena (hirsuitizam); prevenciju i lečenje kardiovaskularnih bolesti; prevenciju i lečenje arterioskleroze; prevenciju i lečenje osteoporoze; lečenje benigne hiperplazije prostate i gojaznost nastalu zbog raka prostate; i suprcsiju post-parum laktacije. Lazofoksifen može imati ovoljan efekat na nivo lipida u plazmi i, kao takav, je koristan za lečenje i prevenciju hiperholesterolemije.Lazoksifen je estrogen agonist u kostima, ali i antiestrogen u tkivu dojski, pa kao takav je koristan za lečenje i pervencijum raka dojki.
Racemski lazofoksifen je cz's-racemat lazofoksifena, koji sadrži dva asimetrična ugljenika, te shodno tome i odgovarajučća dva optički aktivna jedinjenja. Razdvajanje racemata je postignuto kristalizacijom soli sa R-(-)-l,l 'binaftil-2,2'-diil hidrogen fosfatom ("R-binap") kao što je opisano u U.S: Pat. Br. 5,552,412. Razdvajanje racemata se može postići i dodatkom D-vinske kiseline ili delimočno optički obogaćenog cis izomera cz's-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola, pri čemu se dbija 1:1 so u ovdenom rastvoru etanola, kao što je opisano u U.S.Pat. Br.5,948,809. Nakon hlađenja (-) izmoer je razdvojen kao čvrsta supstanca i prikupljen je, pri čemu se dobija željena farmaceutski prihvatljiva so izomera (-)cis-D-tartarata, u visokom prinosu.
Ispitano je nekoliko metoda za smanjenje količine nečistoća u lazofoksifen D-tartaratu na manje od 0.2% uključujući rekristalizaciju i hromatografiju. Ovi postupci su ispali nezadovoljavajući, i to ili zbog gubitka prinosa ili zbog nedovoljne čistoće lazofoksifen D-tartarata. Određeno je da su željeni nivo čistoće (manje od 0.1%) i optimalan prinos dobijeni tehnikama prečišćavanja koje su opisane u ovom tekstu.
Kao što je dato na Shemi I i Primerima, neprečišćen racemski lazofoksifen je kombinovan sa smešom etanola i tetrhidrofurana u Stupnju l(a). Prosečan stručnjak će uvideti da odnos etanola i tetrahidrofurana može da varira. Preferentno je međutim da odnos zapremina bude 1:1 do 4:1.
U Stupnju l(b), dobijena suspenzija je zagrevana od oko sobne temperature pa do oko 70°C, u trajanju od oko 30 minuta do oko 12 sati. Prosečan stručnjak će uvideti da dužina mešanja ove suspnzije se može produžiti i preko 12 sati. U Stupnju l(c), zagrevana suspenzija je zatim ohlađena na temperaturu oko sobne uz mešanje za period od oko 30 minuta do oko 18 sati. Konačno, U stupnju l(d), čvrsta supstanca se može prikupiti na način poznat prosečnom stručnjaku (npr. filtriranjem) i isprana odovarajućim rastvaračem (npr., etanolom) i osušena (np.,u vakuumu),dajući prečišćen racemski lazofoksifen.
Prečišćen racemski lazofoksifen se može rastvoriti, kao što je opisano u Stuipnju II i opisan u U.S. 5,948,809, dajući prečišćen lazofoksefen D-tartarat.
Prosečan stručnjak će ceniti činjenivu odnosi etanola i tetrahidrofurana, temperatura i dužina zagrevanja mogu da variraju. Ove varijacije su obuhvaćene pronalaskom.
Primeri
Primeri koji slede opisuju određene pristupe pronalaska, a pri tom ni na koji način ne ograničavaju spcifikaciju, uključujući zahteve.
Primer 1
Prečišćavanje cf' 5i- 6- fenil- 5- f4( 2- pirolidin- l- iIetoksi) fenin- 5, 6., 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- ola
sa 2:1 etanol: tetrahidrofuranom
60 grama neprečišćenog racemskog lazofoksifena je kombinovano sa 150ml etanola i 76.8ml tetrahidrofurana. Dobijena smeša je zagrevana na oko 65-70°C i mešana oko 3 sata, ohlađena do sobne temperature i mešana još oko 18 sati. Čvrsti ostatak je sakupljen filtriranjem, ispran dva puta sa 25 ml etanola i osušenu vakuumuna oko 15°C da bi se dobilo 9.36 grama prečišćenog racemskog lazofoksifena (prinos 82.3%).
Profil nečistoća za neprečišćen i prečišćen racemski lazofoksifen je analiziaran reverzno-faznom Tečnom Hromatografijom pod visokim pritiskom (u daljem tekstu "HPLC"), korišćenjem HPLC sistema sa ultravioletnim ("UV") detektorom podešenog na 230 nm i Symmetry C18 kartridž kolonom (50mm dužine x 3.9mm I.D. na 40°C). Mobilna faza se sastoj od 1400:600:5:4 odnosa v/v/v/v voda:acetonitril:trifluorsirćetna kiselina:amonijum hidroksid, sa pH od 3.0 i brzinom toka od 2.0 ml/min. Retenciono vreme racemskog lazofoksifena je 5.7 minuta. Rezultati su dati u tablici i izraženi u (%) površine.
Primer 2
Prečišćavanje c/ 5- 6- fenil- 5- f4( 2- pirolidin- l- iletoksi) fenill- 5, 6, 7., 8- tetrahidronaftalen- 2- ola
sa 2:1 etanol: tetrahidrofuranom na veliko
24.9 kilograma neprečišćenog racemskog lazofoksifena je kombinovano sa 62 litra etanola i 31 litrem tetrahidrofurana. Dobijena suspenzija je zagrevana na oko 60-65°C i mešana oko 12 sati, ohlađena do sobne temperature i mešana još dva sata. Čvrsti ostatak je prikupljen filtriranjem, ispran sa 22 litara etanola i osušenu vakuumuna oko 45°C da bi se dobilo 20.5kg prečišćenog racemskog lazofoksifena (prinos 82.3%).
Profil nečistoća za neprečišćen i prečišćen racemski lazofoksifen je analiziaran HPLC-om kao što je ranije opisano. Rezultati su dati u tablici i izraženi u (%) površine.
Primer 3
Prečišćavanjec/ y- 6- fenil- 5- r4( 2- pirolidin- l- iletoksi) fenill- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftaIen- 2- ola
sa 2:1 etanol: tetrahidrofuranom
8.14 grama neprečišćenog racemskog lazofoksifena je kombinovano sa 20ml etanola i lOml tetrahidrofurana. Dobijena suspenzija je zagrevana na oko 60-65°C i mešana oko 8 sati, ohlađena do sobne temperature i mešana još dva sata. Čvrsti ostatak je prikupljen filtriranjem, ispran sa 2ml etanola i osušenu vakuumuna oko 40°C da bi se dobilo 6.8lg prečišćenog racemskog lazofoksifena (prinos 83.7%).
Profil nečistoća za neprečišćen i prečišćen racemski lazofoksifen je analiziaran HPLC-om kao stoje ranije opisano. Rezultati su dati u tablici i izraženi u (%) površine.
Primer 4
Prečišćavanjec/ s- 6- fenil- 5-[ 4( 2- pirolidin- l- iletoksi) fenill- 5, 6, 7., 8- tetrahidronaftaIen- 2- ola
sa 2:1etanol: tetrahidrofuranom
8.2 grama neprečišćenog racemskog lazofoksifena je kombinovano sa 41.1 ml etanola i 20.6 ml tetrahidrofurana. Dobijena suspenzija je zagrevana na oko 60-65°C i mešana oko 8 sati, ohlađena do sobne temperature i mešana još dva sata. Čvrsti ostatak je prikupljen filtriranjem, ispran sa 2ml etanola i osušenu vakuumuna oko 40°C da bi se dobilo 6.76g prečišćenog racemskog lazofoksifena (prinos 82.5%).
Profil nečistoća za neprečišćen i prečišćen racemski lazofoksifen je analiziaran HPLC-om kao što je ranije opisano. Rezultati su dati u tablici i izraženi u (%) površine.
Primer 5
Prečišćavanje m- 6- fenil- 5-[ 4( 2- pirolidin- l- iletoksi) fenil]- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- ola
sa 2:1 etanol: tetrahidrofuranom
8.2 grama neprečišćenog racemskog lazofoksifena je kombinovano sa 13.7 ml etanola i 6.8 ml tetrahidrofurana. Dobijena suspenzija je zagrevana na oko 60-65°C i mešana oko 8 sati, ohlađena do sobne temperature i mešana još dva sata. Čvrsti ostatak je prikupljen filtriranjem, ispran sa 2ml etanola i osušenu vakuumuna oko 40°C da bi se dobilo 7.65g prečišćenog racemskog lazofoksifena (prinos 93.3%).
Profil nečistoća za neprečišćen i prečišćen racemski lazofoksifen je analiziaran HPLC-om kao što je ranije opisano. Rezultati su dati u tablici i izraženi u (%) površine.
Primer 6
Prečišćavanje cts- 6- fenil- 5-[ 4( 2- pirolidin- l- Uetoksi>fenin- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftaIen- 2- ola
sa 1:1 etanol: tetrahidrofuranom
40.0 grama neprečišćenog racemskog lazofoksifena je kombinovano sa 7.5 ml etanola i 7.5 ml tetrahidrofurana. Dobijena suspenzija je zagrevana na oko 60-65°C i mešana oko 8 sati, ohlađena do sobne temperature i mešana još dva sata. Čvrsti ostatak je prikupljen filtriranjem, ispran sa 0.5ml etanola i osušenu vakuumuna oko 40°C da bi se dobilo 3.31 gram prečišćenog racemskog lazofoksifena (prinos 82.8%).
Profil nečistoća za neprečišćen i prečišćen racemski lazofoksifen je analiziaran HPLC-om kao što je ranije opisano. Rezultati su dati u tablici i izraženi u (%) površine.
Primer 7
Prečišćavanje cis- 6- fenil- 5-[ 4( 2- pirolidin- l- iletoksi) fenill- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- ola
sa 5:1 etanol: tetrahidrofuranom
4.0 grama neprečišćenog racemskog lazofoksifena je kombinovano sa 12.5 ml etanola i 2.5 ml tetrahidrofurana. Dobijena suspenzija je zagrevana na oko 60-65°C i mešana oko 8 sati, ohlađena do sobne temperature i mešanajoš dva sata. Čvrsti ostatak je prikupljen
filtriranjem, ispran sa 2ml etanola i osušenu vakuumuna oko 40°C da bi se dobilo 3.69g prečišćenog racemskog lazofoksifena (prinos 92.3%).
Profil nečistoća za neprečišćen i prečišćen racemski lazofoksifen je analiziaran HPLC-om kao što je ranije opisano. Rezultati su dati u tablici i izraženi u (%) površine.
Primer 8
Pokušaj prečišćavanja m- 6- fenil- 5- f4( 2- pirolidin- l- iIetoksi) feniIl- 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen- 2- ola, etanolom
4.0 grama neprečišćenog racemskog lazofoksifena je kombinovano sa 15 ml etanola. Dobijena suspenzija je zagrevana na oko 60-65°C i mešana oko 8 sati, ohlađena do sobne temperature i mešana još dva sata. Čvrsti ostatak je prikupljen filtriranjem, ispran sa 0.5ml etanola i osušenu vakuumuna oko 40°C da bi se dobilo 3.3 lg prečišćenog racemskog lazofoksifena (prinos 82.8%).
Profil nečistoća za neprečišćen i prečišćen racemski lazofoksifen je analiziaran HPLC-om kao stoje ranije opisano. Rezultati su dati u tablici i izraženi u (%) površine.
Primer 9
Rekristalizacija c/ 5- 6- fenil- 5-[ 4( 2- pirolidin- l- iletoksi) fenill- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2-
ola, tetrahidrofuranom
4.0 grama neprečišćenog racemskog lazofoksifena je kombinovano sa 15 ml tetrahidrofurana. Dobijena suspenzija je zagrevana na oko 60-65°C i mešana oko 8 sati, ohlađena do sobne temperature pri čemu nije došlo dokristalizacije Do kristalizacije je došlo tek nakod zasejavanja kristala. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi još dva sata. Čvrsti ostatak je prikupljen fdtriranjem, ispran sa 0.5ml etanola i osušenu vakuumuna oko 40°C da bi se dobilo 2.65g prečišćenog racemskog lazofoksifena (prinos 66.3%).
Profd nečistoća za neprečišćen i prečišćen racemski lazofoksifen je analiziaran HPLC-om kao što je ranije opisano. Rezultati su dati u tablici i izraženi u (%) površine.
Primer 10
Pokušaj prečišćavanja lazofoksifen D- tartarata, (-) cis- 6( S)- fenil- 5-( RH4( 2- pirolidin- l-iletoksi) fenill- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- ol D- tartarata rekristalizacijom iz etanol/ vode
8.28g neprečišćenog lazofoksifen D-tartarata je rastvoreno zagrevanjem na oko 50°C u 166ml 1:1 smeše etanola i vode. Posle fitriranja, rastvor je postepeno ohlađen na oko 0°C, kada je došlo do kristalizacije. Smeša je mešana 48 sati na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je prikupljena fitracijom i isprana dva puta etanolom. Zatim je ohlađenau vakuumuna oko 45°C, pri čemu je dobijeno 6.37 grama prečišćenog lazofoksifen D-tartarata (prinos 76.9%).
Profil nečistoća za neprečišćen i prečišćen racemski lazofoksifen je analiziaran HPLC-om kao što je ranije opisano. Rezultati su dati u tablici i izraženi u (%) površine.
Primer 11
Prečišćavanje na veliko neprečišćenog racemskog lazofoksifena, cf' s- 6- fenil- 5-[ 4( 2-
pirolidin- l- iletoksi) fenill- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- ola , etanol/ tetrahidrofuranom
20.4 kilograma neprečišćenog racemskog lazofoksifena je kombinovano sa 50 litra etanola i 25 litrara tetrahidrofurana. Dobijena suspenzija je zagrevana na oko 55-65°C i mešana oko 8 sati, ohlađena do sobne temperature i mešana još četiri sata. Čvrsti ostatak je prikupljen filtriranjem, ispran dva puta sa 40 litara etanola i osušenu vakuumuna oko 40°C da bi se dobilo 16.8kg prečišćenog racemskog lazofoksifena (prinos 82.3%).
Profil nečistoća za neprečišćen i prečišćen racemski lazofoksifen je analiziaran HPLC-om kao što je ranije opisano. Rezultati su dati u tablici i izraženi u (%) površine.

Claims (12)

1. Postupak prečišćavanja racemskog cz's-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)feniI]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-oia, naznačen time, što obuhvata: a) suspendovanje racemskog cz'5-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola u smeši etanola i tetrahidrofurana, pri čemu se obrazuje suspenzija; b) mešanje i zagrevanje date suspenzije; c) hlađenje suspenzije dobijene u stupnju (b); i d) prikupljanje čvrstog prerađenog cz"5-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaft al en-2 -ol a.
2. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što data smeša etanola i tetrahidrofurana ima odnos zapremina 4:1.
3. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što data smeša etanola i tetrahidrofurana ima odnos zapremina 3:1.
4. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što data smeša etanola i tetrahidrofurana ima odnos zapremina 2:1.
5. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što data smeša etanola i tetrahidrofurana ima odnos zapremina 1:1.
6. Postupak prema Zahtevima 1,2, 3, 4 ili 5, naznačen time, stoje data suspenzija dobijena u stupnju (a), mešana i zagrevana na temperaturi od sobne do oko 70°C u stupnju (b).
7. Postupak prema Zahtevu 6, naznačen time, što je data suspenzija dobijena u stupnju (a), mešana i zagrevana do 12 sati na temperaturi od sobne do oko 65°C u stupnju (b).
8. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što je data suspenzija dobijena u stupnju (b) ohlađena i mešana u trajanju do 18 sati u stupnju (c).
9. Postupak prema Zahtevu 8, naznačen time, što je prečišćen racemski cw-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, u datoj suspenziji dobijenoj u stupnju (c) prikupljen filtiranjem sadrži manje od 0.2% nečistoća.
10. Postupak prema Zahtevu 8, naznačen time, što je čvrst, prečišćen racemski cw-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, u datoj trećoj suspenziji dobijenoj u stupnju (c) prikupljen filtiranjem, sadrži manje od 0.1% nečistoća.
11. Postupak prečišćavanja racemskog cw-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola, naznačen time, što obuhvata: a) suspendovanje racemskog cz's-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola u smeši etanola i tetrahidrofurana u odnosu 2:1, pri čemu se dobija suspenzija; b) mešanje i zagrevanje date suspenzije na temperaturi od sobne do 65°C, u trajanju do 12 sati; c) hlađenje ovako dobijene suspenzije uz mešanje u trajanju do 18 sati; i d) prikupljanje čvrstog racemskog cw-6-fenil-5-[4(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola, filtriranjem..
12. Prečišćen cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, naznačen time, što sadrži manje od 0.1% nečistoća.
YUP-806/04A 2002-03-28 2003-03-17 Prečišćen lazofoksifen i postupci prečišćavanja lazofoksifena rekristalizacijom RS80604A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36887202P 2002-03-28 2002-03-28
PCT/IB2003/001033 WO2003082814A1 (en) 2002-03-28 2003-03-17 Purified lasofoxifene and a method for purification of racemic lasofoxifene by recrystallization

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS80604A true RS80604A (sr) 2007-02-05

Family

ID=28675551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-806/04A RS80604A (sr) 2002-03-28 2003-03-17 Prečišćen lazofoksifen i postupci prečišćavanja lazofoksifena rekristalizacijom

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6906202B2 (sr)
EP (1) EP1487790B1 (sr)
JP (1) JP4268055B2 (sr)
KR (1) KR100636953B1 (sr)
CN (1) CN1283625C (sr)
AR (1) AR039152A1 (sr)
AT (1) ATE459599T1 (sr)
AU (1) AU2003209603B2 (sr)
BR (1) BR0308758A (sr)
CA (1) CA2479924C (sr)
DE (1) DE60331527D1 (sr)
DK (1) DK1487790T3 (sr)
ES (1) ES2339936T3 (sr)
HU (1) HUP0500025A3 (sr)
IL (2) IL162929A0 (sr)
MX (1) MXPA04009259A (sr)
PL (1) PL372727A1 (sr)
RS (1) RS80604A (sr)
RU (1) RU2278861C2 (sr)
TW (1) TW200306974A (sr)
WO (1) WO2003082814A1 (sr)
ZA (1) ZA200405209B (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0308758A (pt) * 2002-03-28 2004-12-28 Pfizer Prod Inc Lasofoxifeno purificado e método para purificação de lasofoxifeno racêmico por recristalização
WO2007095161A2 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 New York University Methods and compositions for treating disorders associated with increased bone turnover and osteopenia
CZ2007373A3 (cs) * 2007-05-29 2008-12-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy lasofoxifenu
CN102311406A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 武汉启瑞药业有限公司 拉索昔芬中间体的制备方法
US20190231718A1 (en) 2016-10-11 2019-08-01 Duke University Treatment of breast cancer
CN112261937B (zh) 2018-04-10 2023-11-14 杜克大学 乳腺癌的拉索昔芬治疗
KR102412089B1 (ko) 2021-09-13 2022-06-22 주식회사 세라수 Dmts의 정제방법
GB202116903D0 (en) 2021-11-18 2022-01-05 Sermonix Pharmaceuticals Inc Lasofoxifene treatment of aromatase-resistant er+ cancer
TW202523288A (zh) 2023-08-21 2025-06-16 美國公爵大學 利用拉索昔芬（lasofoxifene）之實體癌症治療
KR102663941B1 (ko) 2024-03-04 2024-05-08 주식회사 세라수 Drometrizole trisiloxane(DMTS)의 제조방법

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1440380A (en) * 1972-09-11 1976-06-23 Sandoz Ltd Pyrrolidine derivatives
US5326865A (en) * 1990-06-08 1994-07-05 Hercules Incorporated Arylazo and poly(arylazo) dyes having at least one core radical selected from naphthyl or anthracyl and having at least one 2,3-dihydro-1,3-dialkyl perimidine substituent
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
EP0756205A3 (en) * 1995-07-26 1998-10-14 Eastman Kodak Company Pattern transfer techniques for fabrication of lenslet arrays using specialized polyesters
UA51676C2 (uk) * 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
YU26700A (sh) 1999-05-24 2002-06-19 Pfizer Products Inc. Postupak za cis-1-(2-(4-(6-metoksi-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)fenoksi)etil)pirolidin
EP1086692A3 (en) * 1999-07-28 2003-07-09 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists and antagonists for multiple indications
US6180375B1 (en) 1999-08-27 2001-01-30 Pfizer Inc. Microbial biotransformation
EE200300537A (et) 2001-05-01 2004-04-15 Pfizer Products Inc. Meetod madalaannuselise farmatseutilise kompositsiooni tootmiseks
BR0308758A (pt) * 2002-03-28 2004-12-28 Pfizer Prod Inc Lasofoxifeno purificado e método para purificação de lasofoxifeno racêmico por recristalização

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04009259A (es) 2005-01-25
US20050171189A1 (en) 2005-08-04
ES2339936T3 (es) 2010-05-27
HUP0500025A2 (hu) 2005-04-28
AR039152A1 (es) 2005-02-09
HK1073111A1 (en) 2005-09-23
US20030212122A1 (en) 2003-11-13
EP1487790A1 (en) 2004-12-22
HUP0500025A3 (en) 2005-10-28
CN1625548A (zh) 2005-06-08
JP2005521727A (ja) 2005-07-21
IL162929A0 (en) 2005-11-20
EP1487790B1 (en) 2010-03-03
RU2004128931A (ru) 2005-04-10
AU2003209603B2 (en) 2008-07-17
KR100636953B1 (ko) 2006-10-19
RU2278861C2 (ru) 2006-06-27
KR20040108693A (ko) 2004-12-24
US6906202B2 (en) 2005-06-14
WO2003082814A1 (en) 2003-10-09
ATE459599T1 (de) 2010-03-15
CA2479924A1 (en) 2003-10-09
ZA200405209B (en) 2005-08-31
US7358374B2 (en) 2008-04-15
PL372727A1 (en) 2005-07-25
TW200306974A (en) 2003-12-01
DE60331527D1 (de) 2010-04-15
BR0308758A (pt) 2004-12-28
AU2003209603A1 (en) 2003-10-13
JP4268055B2 (ja) 2009-05-27
CA2479924C (en) 2008-07-15
DK1487790T3 (da) 2010-05-10
CN1283625C (zh) 2006-11-08
IL162929A (en) 2009-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS80604A (sr) Prečišćen lazofoksifen i postupci prečišćavanja lazofoksifena rekristalizacijom
JPH06501262A (ja) 新規な製法
IE69017B1 (en) Improved process for resolution of racemic cimaterol (-)-cimaterol and derivatives thereof
IL103096A (en) Process for purification 2 -]) Dimethylamino (methyl-1-) 3-methoxycinyl (cyclohexanol and its salts.
CN107531636B (zh) 茚达特罗或其盐的制备方法
CN105859686A (zh) 一种高纯度达比加群酯的制备工艺
WO2007083318A1 (en) Process for isolation of desired isomers of nebivolol intermediates
JP3160041B2 (ja) アミン誘導体の製造方法
US3931184A (en) Purification method for prolyl-leucylglycinamide
CA2996674A1 (en) Crystalline form of androgen receptor inhibitor and preparation method thereof
CN100469759C (zh) 托瑞米芬的结晶方法
CN101973904A (zh) 一种具有高光学纯度的n2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n6-三氟乙酰基-l-赖氨酸的制备方法
US5286740A (en) Carbamoyl derivatives
RU2741389C1 (ru) Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства
WO1999036389A1 (en) Purification of tramadol
CN107098842B (zh) 一种维格列汀的纯化方法
CN119409612A (zh) 一种富马酸氯马斯汀的拆分精制方法
CN102924452A (zh) 5,6,7,8-四氢-2H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-酮的合成方法
CN120965483A (zh) 一种基于绿原酸产品制备高含量新绿原酸和绿原酸的方法
CN118666671A (zh) 一种鲁拉西酮中间体的精制方法
CN109503319A (zh) 一种手性化合物r-(+)-2-甲基-3-苯基-1-丙醇的合成方法
WO2008107777A2 (en) Improved method for the preparation of desloratadine with reduced levels of organic solvents