KR20040108693A - 정제된 라소폭시펜 및 재결정화에 의한 라세미라소폭시펜의 정제 방법 - Google Patents

정제된 라소폭시펜 및 재결정화에 의한 라세미라소폭시펜의 정제 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20040108693A
KR20040108693A KR10-2004-7015249A KR20047015249A KR20040108693A KR 20040108693 A KR20040108693 A KR 20040108693A KR 20047015249 A KR20047015249 A KR 20047015249A KR 20040108693 A KR20040108693 A KR 20040108693A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
ethanol
racemic
ylethoxy
purified
Prior art date
Application number
KR10-2004-7015249A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100636953B1 (ko
Inventor
맥래프린로버트윌리암
스클라보우노스콘스탄틴
왓슨해리오스틴주니어
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 filed Critical 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Publication of KR20040108693A publication Critical patent/KR20040108693A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100636953B1 publication Critical patent/KR100636953B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms

Abstract

라세미 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올로부터 불순물을 제거하는 방법 및 에스트로겐 작용제/길항제로서 유용한 정제된 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올.

Description

정제된 라소폭시펜 및 재결정화에 의한 라세미 라소폭시펜의 정제 방법{PURIFIED LASOFOXIFENE AND A METHOD FOR PURIFICATION OF RACEMIC LASOFOXIFENE BY RECRYSTALLIZATION}
라소폭시펜, 라소폭시펜 D-타르트레이트, 그의 라세메이트 및 이들의 제조방법은 통상적으로 양도된 1996년 9월 3일 허여된 미국 특허 제 5,552,412 호 및 1999년 9월 7일 허여된 미국 특허 제 5,948,809 호에 개시되어 있다. 이들 특허 명세서 및 이 명세서에 인용된 다른 모든 참조 문헌은 본원에 전체가 참조로 혼입된다.
전형적으로, 약물 물질은 바람직하게는 0.2% 미만, 가장 바람직하게는 0.1% 미만의 불순물을 함유한다. 그러나, 라소폭시펜 D-타르트레이트의 상업적인 제조방법을 대규모화하는 동안에 생성된 라소폭시펜 D-타르트레이트 화합물이 0.2% 초과의 원치않는 불순물을 함유하는 것이 측정되었다. 또한, 0.1% 미만의 불순물로의 라소폭시펜 D-타르트레이트의 순도는 제안된 대규모에서 상업적으로 가능하지 않는 것으로 결정되었다. 결과적으로, 불순물의 함량이 0.1% 미만인 순도의 라소폭시펜 D-타르트레이트의 중간체를 수득할 필요가 있다. 본 발명에서 기술된 방법은 이 문제를 해결하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 라세미 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 정제 방법에 관한 것으로,
(a) 에탄올 및 테트라하이드로푸란의 혼합물중에 라세미 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-l-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계;
(b) 상기 현탁액을 교반 및 가열하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)의 현탁액을 냉각하는 단계; 및
(d) 고체의 정제된 라세미 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 수집하는 단계
를 포함한다.
바람직한 양태에서, 에탄올 및 테트라하이드로푸란의 상기 혼합물은 약 4:1의 부피비를 갖는다.
바람직한 양태에서, 에탄올 및 테트라하이드로푸란의 상기 혼합물은 약 3:1의 부피비를 갖는다.
더욱 바람직한 양태에서, 에탄올 및 테트라하이드로푸란의 상기 혼합물은 약 2:1의 부피비를 갖는다.
더욱 바람직한 양태에서, 에탄올 및 테트라하이드로푸란의 상기 혼합물은 약 1:1의 부피비를 갖는다.
바람직한 양태에서, 단계 (a)에서 형성된 상기 현탁액을 단계 (b)에서 교반하고 상온으로부터 70℃까지 가열한다.
바람직한 양태에서, 단계 (a)에서 형성된 상기 현탁액을 단계 (b)에서 교반하고 상온으로부터 약 65℃까지 약 30분 내지 약 12시간동안 가열한다.
바람직한 양태에서, 단계 (b)에서 형성된 상기 현탁액을 단계 (c)에서 약 30분 내지 약 18시간동안 냉각 및 교반한다.
바람직한 양태에서, 단계 (c)에서 형성된 상기 현탁액을 불순물이 0.1% 미만이 되도록 정제된 라세미 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 여과에 의해 수집한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 정제된 라세미 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "상온"은 약 15 내지 25℃를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "비정제된 라세미 라소폭시펜" 또는 "라세메이트"는 정제 공정을 수행하기 이전의 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 시스 이성질체의 라세미 혼합물을 의미한다(즉, 0.1% 초과의 불순물).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "정제된 라세미 라소폭시펜" 또는 "정제된 라세메이트"는 불순물이 0.1% 미만이 되는 라세미 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "정제된 라소폭시펜 D-타르트레이트"는 불순물이 0.2% 미만이 되는 (-)시스-6(S)-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 D-타르트레이트를 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 화합물의 시스 이성질체의 라세미 혼합물(이하, "라세미 라소폭시펜" 또는 "라세메이트"로 지칭됨)로부터 불순물을 제거하는 방법에 관한 것이다:
또한, 본 발명은 정제된 라세미 라소폭시펜, 즉 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올(이하, "정제된 라세미 라소폭시펜" 또는 "정제된 라세메이트"로 지칭됨) 및 정제된 라소폭시펜 D-타르트레이트, 즉 (-)시스-6(S)-페닐-5(R)-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 D-타르트레이트에 관한 것이고, 이는 에스트로겐 작용제/길항제로서 유용하고 또한 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제("SERM")로서 공지되어 있다. 라세미 라소폭시펜은 하기 화학식 I'의 구조를 갖는 라소폭시펜 D-타르트레이트의 합성의 중간체이다:
라소폭시펜은 유용한 에스트로겐 작용제/길항제이고, 특히 경구 피임; 폐경기의 증상의 완화; 위협적 또는 습관적 낙태의 예방; 월경불순의 완화, 기능장애성 자궁 출혈의 완화; 자궁내막증의 완화; 난소의 발달 보조; 좌창의 치료; 여성에서 체모의 과도한 성장(다모증)의 감소; 심혈관 질환의 예방 및 치료; 동맥경화증의 예방 및 치료; 골다공증의 예방 및 치료; 양성의 전립성 증생 및 전립선 악성 종양 비대의 치료; 및 산후 포유기의 억제에 유용하다. 라소폭시펜은 또한 혈장 지질수준에 유리한 효과를 갖고 예컨대 고콜레스테롤혈증의 치료 및 예방에 유용하다. 라소폭시펜은 골에서 에스트로겐 작용제인 반면, 유방 조직에서 항에스트로겐이므로 예컨대 유방암의 치료 및 예방에 유용하다.
라세미 라소폭시펜은 라소폭시펜의 시스-라세메이트이고, 두 개의 광학적으로 활성이 있는 화합물에 해당하는 두 개의 비대칭적인 탄소를 함유한다. 라세메이트의 분해는 미국 특허 제 5,552,412 호에 기술되어 있는 바와 같이 R-(-)-1,1'-바이나프틸-2,2'-다이일 수소 인산염("R-바이나프(binap)")을 사용하여 염을 결정화함으로써 수행되었다. 라세메이트의 분해는 또한 미국 특허 제 5,948,809 호에 기술된 바와 같이 라세미 또는 부분적으로 광학적으로 농축된 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올에 D-타르타르산을 첨가하여 수성 에탄올중에 1:1 염을 형성함으로써 수행되었다. 냉각시에 (-)이성질체는 고체로서 분리되고 수집되어 높은 수율로 (-)시스-D-타르트레이트 이성질체의 필요한 약학적으로 허용가능한 염을 제공하였다.
몇몇의 정제 방법은 재결정 및 크로마토그래피를 포함하여, 라소폭시펜 D-타르트레이트중의 불순물의 양을 0.2% 미만으로 감소시키게 하였다. 이들 방법은 수율의 손실 또는 라소폭시펜 D-타르트레이트의 불충분한 순도때문에 불만족스럽다. 정제의 필요한 수준(0.1% 미만) 및 최적 수율은 본원에서 기술된 정제 방법으로 수득됨이 확인되었다.
반응식 I 및 실시예에서, 비정제된 라세미 라소폭시펜을 단계 1(a)에서 에탄올 및 테트라하이드로푸란의 혼합물과 합한다. 당해분야의 숙련자는 에탄올 대 테트라하이드로푸란의 비가 다양할 수 있음을 인지한다. 그러나, 바람직하게는 부피비가 1:1 내지 4:1이다.
단계 1(b)에서, 생성된 현탁액을 약 상온으로부터 약 70℃까지 가열하고 약 30분 내지 약 12시간의 시간동안 교반하였다. 그러나, 바람직하게는 현탁액을 약 8 내지 약 12시간동안 교반한다. 당해분야의 숙련자는 상기의 현탁액의 교반 시간이 12시간 초과로 연장될 수 있음을 인지한다. 이어서, 단계 1(c)에서, 가열된 현탁액을 약 30분 내지 약 18시간동안 교반하에서 약 상온으로 냉각한다. 마지막으로 단계 1(d)에서, 당해분야의 숙련자에게 공지된 방법(예를 들어, 여과)으로 고체를 수집하고 적당한 용매(예를 들어, 에탄올)로 세척하고 건조하여(예를 들어, 진공하에서) 정제된 라세미 라소폭시펜을 제공할 수 있다.
정제된 라세미 라소폭시펜을 단계 II에 도시되고 미국 특허 제 5,948,809 호에 기술된 바와 같이 분해하여 정제된 라소폭시펜 D-타르트레이트를 제공할 수 있다.
당해분야의 숙련자는 에탄올 대 테트라하이드로푸란의 비, 온도 및 가열 및 교반의 시간이 다양할 수 있음을 인지한다. 이들 변형은 본 발명의 범위내에 속한다.
다음 실시예는 본 발명의 특정 양태를 설명하고 어떠한 방식으로든 청구항을 포함한 명세서를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
2:1 에탄올:테트라하이드로푸란으로 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 정제
비정제된 라세미 라소폭시펜 60g을 에탄올 150㎖ 및 테트라하이드로푸란 76.8㎖와 합하였다. 생성된 현탁액을 약 65 내지 70℃에서 가열하고 약 3시간동안 교반하고 상온으로 냉각하고 추가로 약 18시간동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 에탄올 25㎖로 2회 세척하고 진공하에서 약 45℃에서 건조하여 정제된 라세미 라소폭시펜 49.36g을 제공하였다(82.3% 수율).
비정제된 및 정제된 라세미 라소폭시펜 둘다의 불순물 프로필을, 230nm로 설정된 자외선("UV") 검출기 및 대칭 C18 카트리지 칼럼(40℃에서 50mm 길이 x 3.9mm I.D.)을 갖춘 HPLC 시스템을 사용하여 역-상 고압 액체 크로마토그래피(이하, "HPLC"로 지칭됨)로 분석하였다. 이동상은 2.0㎖/분 유동 속도로 pH 3.0을 갖는 1400:600:5:4(v/v/v/v) 비의 물:아세토니트릴:트라이플루오로아세트산:수산화 암모늄으로 구성되었다. 라세미 라소폭시펜의 체류 시간은 5.7분이다. 결과를 다음 표로 만들고 퍼센트(%) 면적으로 기록하였다.
실시예 2
2:1 에탄올:테트라하이드로푸란으로 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 대규모 정제
비정제된 라세미 라소폭시펜 24.9kg을 에탄올 62ℓ 및 테트라하이드로푸란 31ℓ와 합하였다. 생성된 현탁액을 약 60 내지 65℃에서 가열하고 약 12시간동안 교반하고 상온으로 냉각하고 추가로 약 2시간동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 에탄올 22ℓ로 세척하고 진공하에서 약 45℃에서 건조하여 정제된 라세미 라소폭시펜 20.5kg을 제공하였다(82.3% 수율).
비정제된 및 정제된 라세미 라소폭시펜 둘다의 불순물 프로필을 상기에서 기술된 바와 같이 HPLC로 분석하였다. 결과를 다음 표로 만들고 퍼센트(%) 면적으로 기록하였다.
실시예 3
2:1 에탄올:테트라하이드로푸란으로 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 정제
비정제된 라세미 라소폭시펜 8.14g을 에탄올 20㎖ 및 테트라하이드로푸란 10㎖와 합하였다. 생성된 현탁액을 약 60 내지 65℃에서 가열하고 약 8시간동안 교반하고 상온으로 냉각하고 추가로 약 2시간동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 에탄올 2㎖로 세척하고 진공하에서 약 40℃에서 건조하여 정제된 라세미 라소폭시펜 6.81g을 제공하였다(83.7% 수율).
비정제된 및 정제된 라세미 라소폭시펜 둘다의 불순물 프로필을 상기에서 기술된 바와 같이 HPLC로 분석하였다. 결과를 다음 표로 만들고 퍼센트(%) 면적으로 기록하였다.
실시예 4
2:1 에탄올:테트라하이드로푸란으로 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 정제
비정제된 라세미 라소폭시펜 8.2g을 에탄올 41.1㎖ 및 테트라하이드로푸란 20.6㎖와 합하였다. 생성된 현탁액을 약 60 내지 65℃에서 가열하고 약 8시간동안 교반하고 상온으로 냉각하고 추가로 약 2시간동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 에탄올 2㎖로 세척하고 진공하에서 약 40℃에서 건조하여 정제된 라세미 라소폭시펜 6.76g을 제공하였다(82.5% 수율).
비정제된 및 정제된 라세미 라소폭시펜 둘다의 불순물 프로필을 상기에서 기술된 바와 같이 HPLC로 분석하였다. 결과를 다음 표로 만들고 퍼센트(%) 면적으로 기록하였다.
실시예 5
2:1 에탄올:테트라하이드로푸란으로 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 정제
비정제된 라세미 라소폭시펜 8.2g을 에탄올 13.7㎖ 및 테트라하이드로푸란 6.8㎖와 합하였다. 생성된 현탁액을 약 60 내지 65℃에서 가열하고 약 8시간동안 교반하고 상온으로 냉각하고 추가로 약 2시간동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 에탄올 2㎖로 세척하고 진공하에서 약 40℃에서 건조하여 정제된 라세미 라소폭시펜 7.65g을 제공하였다(93.3% 수율).
비정제된 및 정제된 라세미 라소폭시펜 둘다의 불순물 프로필을 상기에서 기술된 바와 같이 HPLC로 분석하였다. 결과를 다음 표로 만들고 퍼센트(%) 면적으로 기록하였다.
실시예 6
1:1 에탄올:테트라하이드로푸란으로 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 정제
비정제된 라세미 라소폭시펜 4.0g을 에탄올 7.5㎖ 및 테트라하이드로푸란 7.5㎖와 합하였다. 생성된 현탁액을 약 60 내지 65℃에서 가열하고 약 8시간동안 교반하고 상온으로 냉각하고 추가로 약 2시간동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 에탄올 0.5㎖로 세척하고 진공하에서 약 40℃에서 건조하여 정제된 라세미 라소폭시펜 3.31g을 제공하였다(82.8% 수율).
비정제된 및 정제된 라세미 라소폭시펜 둘다의 불순물 프로필을 상기에서 기술된 바와 같이 HPLC로 분석하였다. 결과를 다음 표로 만들고 퍼센트(%) 면적으로 기록하였다.
실시예 7
5:1 에탄올:테트라하이드로푸란으로 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 정제
비정제된 라세미 라소폭시펜 4.0g을 에탄올 12.5㎖ 및 테트라하이드로푸란 2.5㎖와 합하였다. 생성된 현탁액을 약 60 내지 65℃에서 가열하고 약 8시간동안 교반하고 상온으로 냉각하고 추가로 약 2시간동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 에탄올 0.5㎖로 세척하고 진공하에서 약 40℃에서 건조하여 정제된 라세미 라소폭시펜 3.69g을 제공하였다(92.3% 수율).
비정제된 및 정제된 라세미 라소폭시펜 둘다의 불순물 프로필을 상기에서 기술된 바와 같이 HPLC로 분석하였다. 결과를 다음 표로 만들고 퍼센트(%) 면적으로 기록하였다.
실시예 8
에탄올로 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 시도된 정제
비정제된 라세미 라소폭시펜 4.0g을 에탄올 15㎖와 합하였다. 생성된 현탁액을 약 60 내지 65℃에서 가열하고 약 8시간동안 교반하고 상온으로 냉각하고 추가로 약 2시간동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 에탄올 0.5㎖로 세척하고 진공하에서 약 40℃에서 건조하여 정제된 라세미 라소폭시펜 3.31g을 제공하였다(82.8% 수율).
비정제된 및 정제된 라세미 라소폭시펜 둘다의 불순물 프로필을 상기에서 기술된 바와 같이 HPLC로 분석하였다. 결과를 다음 표로 만들고 퍼센트(%) 면적으로 기록하였다.
실시예 9
테트라하이드로푸란으로 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 재결정
비정제된 라세미 라소폭시펜 4.0g을 테트라하이드로푸란 15㎖와 합하였다. 생성된 현탁액을 약 60 내지 65℃에서 가열하고 약 8시간동안 교반하고 상온으로 냉각하고, 이때 결정화는 발생하지 않았다. 결정화는 접종(seeding) 후 시작하였다. 현탁액을 상온에서 약 2시간동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 에탄올 0.5㎖로 세척하고 진공하에서 약 40℃에서 건조하여 생성물 2.65g을 제공하였다(66.3% 수율).
비정제된 및 정제된 라세미 라소폭시펜 둘다의 불순물 프로필을 상기에서 기술된 바와 같이 HPLC로 분석하였다. 결과를 다음 표로 만들고 퍼센트(%) 면적으로 기록하였다.
실시예 10
에탄올/물로부터 재결정화에 의해 라소폭시펜 D-타르트레이트, (-)시스-6(S)-페닐-5-(R)-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 D-타르트레이트의 시도된 정제
비정제된 라소폭시펜 D-타르트레이트 8.28g을 약 50℃에서 가열함으로써, 에탄올 및 물의 1:1 혼합물 166㎖에 용해시켰다. 여과 후, 용액을 결정화가 시작할 때까지 약 0℃로 천천히 냉각하였다. 혼합물을 약 48시간동안 상온에서 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 에탄올 10㎖로 2회 세척하였다. 이어서, 진공하에서 약 45℃에서 건조하여 정제된 라소폭시펜 D-타르트레이트 6.37g을 제공하였다(76.9% 수율).
비정제된 및 정제된 라소폭시펜 D-타르트레이트 둘다의 불순물 프로필을 상기에서 기술된 바와 같이 HPLC로 분석하였다. 결과를 다음 표로 만들고 퍼센트(%) 면적으로 기록하였다.
실시예 11
에탄올/테트라하이드로푸란으로 비정제된 라세미 라소폭시펜, 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 대규모 정제
비정제된 라세미 라소폭시펜 20.4kg을 에탄올 50ℓ및 테트라하이드로푸란 25ℓ와 합하였다. 생성된 현탁액을 약 55 내지 65℃에서 가열하고 약 8시간동안 교반하고 상온으로 냉각하고 추가로 약 4시간동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 에탄올 40ℓ로 2회 세척하고 진공하에서 약 40℃에서 건조하여 정제된 라세미 라소폭시펜 16.8kg을 제공하였다(82.3% 수율).
비정제된 및 정제된 라세미 라소폭시펜 둘다의 불순물 프로필을 상기에서 기술된 바와 같이 HPLC로 분석하였다. 결과를 다음 표로 만들고 퍼센트(%) 면적으로 기록하였다.

Claims (12)

  1. (a) 에탄올 및 테트라하이드로푸란의 혼합물중에 라세미 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-l-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 형성된 현탁액을 교반 및 가열하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)의 현탁액을 냉각하는 단계; 및
    (d) 고체의 정제된 라세미 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 수집하는 단계
    를 포함하는, 라세미 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 정제 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    에탄올 및 테트라하이드로푸란의 혼합물이 4:1의 부피비를 갖는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    에탄올 및 테트라하이드로푸란의 혼합물이 3:1의 부피비를 갖는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    에탄올 및 테트라하이드로푸란의 혼합물이 2:1의 부피비를 갖는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    에탄올 및 테트라하이드로푸란의 혼합물이 1:1의 부피비를 갖는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (a)에서 형성된 현탁액을 단계 (b)에서 교반하고 상온으로부터 70℃까지 가열하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    단계 (a)에서 형성된 현탁액을 단계 (b)에서 교반하고 상온으로부터 65℃까지 12시간동안 가열하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    단계 (b)에서 형성된 현탁액을 단계 (c)에서 18시간동안 냉각 및 교반하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    단계 (c)에서 형성된 현탁액중의 고체의 정제된 라세미 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 불순물이 0.2% 미만의 되도록 여과하여 수집하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    단계 (c)에서 형성된 현탁액중의 고체의 정제된 라세미 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 불순물이 0.1%미만이 되도록 여과하여 수집하는 방법.
  11. (a) 2:1의 부피비의 에탄올 및 테트라하이드로푸란의 혼합물중에 라세미 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 형성된 현탁액을 교반하고 상온으로부터 65℃까지 12시간동안 가열하는 단계;
    (c) 형성된 현탁액을 18시간동안 교반하에 냉각하는 단계; 및
    (d) 여과에 의해 고체의 라세미 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 수집하는 단계
    를 포함하는, 라세미 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 정제 방법.
  12. 불순물이 0.1% 미만의 수준이 되도록 정제된 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올.
KR1020047015249A 2002-03-28 2003-03-17 정제된 라소폭시펜 및 재결정화에 의한 라세미라소폭시펜의 정제 방법 KR100636953B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36887202P 2002-03-28 2002-03-28
US60/368,872 2002-03-28
PCT/IB2003/001033 WO2003082814A1 (en) 2002-03-28 2003-03-17 Purified lasofoxifene and a method for purification of racemic lasofoxifene by recrystallization

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040108693A true KR20040108693A (ko) 2004-12-24
KR100636953B1 KR100636953B1 (ko) 2006-10-19

Family

ID=28675551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047015249A KR100636953B1 (ko) 2002-03-28 2003-03-17 정제된 라소폭시펜 및 재결정화에 의한 라세미라소폭시펜의 정제 방법

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6906202B2 (ko)
EP (1) EP1487790B1 (ko)
JP (1) JP4268055B2 (ko)
KR (1) KR100636953B1 (ko)
CN (1) CN1283625C (ko)
AR (1) AR039152A1 (ko)
AT (1) ATE459599T1 (ko)
AU (1) AU2003209603B2 (ko)
BR (1) BR0308758A (ko)
CA (1) CA2479924C (ko)
DE (1) DE60331527D1 (ko)
DK (1) DK1487790T3 (ko)
ES (1) ES2339936T3 (ko)
HK (1) HK1073111A1 (ko)
HU (1) HUP0500025A3 (ko)
IL (2) IL162929A0 (ko)
MX (1) MXPA04009259A (ko)
PL (1) PL372727A1 (ko)
RS (1) RS80604A (ko)
RU (1) RU2278861C2 (ko)
TW (1) TW200306974A (ko)
WO (1) WO2003082814A1 (ko)
ZA (1) ZA200405209B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0500025A3 (en) * 2002-03-28 2005-10-28 Pfizer Prod Inc Purified lasofoxifene and a method for purification of racemic lasofoxifene by recrystallization
US7795427B2 (en) * 2006-02-14 2010-09-14 New York University Methods for inhibiting osteoclast differentiation, formation, or function and for increasing bone mass
CZ2007373A3 (cs) * 2007-05-29 2008-12-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy lasofoxifenu
CN102311406A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 武汉启瑞药业有限公司 拉索昔芬中间体的制备方法
RU2019114079A (ru) 2016-10-11 2020-11-13 Дьюк Юниверсити Лечение er+ рака молочной железы лазофоксифеном
WO2019199891A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Duke University Lasofoxifene treatment of breast cancer
KR102412089B1 (ko) 2021-09-13 2022-06-22 주식회사 세라수 Dmts의 정제방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5326865A (en) * 1990-06-08 1994-07-05 Hercules Incorporated Arylazo and poly(arylazo) dyes having at least one core radical selected from naphthyl or anthracyl and having at least one 2,3-dihydro-1,3-dialkyl perimidine substituent
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
EP0756205A3 (en) * 1995-07-26 1998-10-14 Eastman Kodak Company Pattern transfer techniques for fabrication of lenslet arrays using specialized polyesters
UA51676C2 (uk) * 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
YU26700A (sh) 1999-05-24 2002-06-19 Pfizer Products Inc. Postupak za cis-1-(2-(4-(6-metoksi-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)fenoksi)etil)pirolidin
US6180375B1 (en) 1999-08-27 2001-01-30 Pfizer Inc. Microbial biotransformation
CZ20032959A3 (cs) 2001-05-01 2004-01-14 Pfizer Products Inc. Způsob přípravy farmaceutické kompozice s nízkou dávkou léčiva mající rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva
HUP0500025A3 (en) * 2002-03-28 2005-10-28 Pfizer Prod Inc Purified lasofoxifene and a method for purification of racemic lasofoxifene by recrystallization

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003082814A1 (en) 2003-10-09
CN1283625C (zh) 2006-11-08
AR039152A1 (es) 2005-02-09
US20030212122A1 (en) 2003-11-13
US6906202B2 (en) 2005-06-14
EP1487790A1 (en) 2004-12-22
IL162929A0 (en) 2005-11-20
ZA200405209B (en) 2005-08-31
ES2339936T3 (es) 2010-05-27
DK1487790T3 (da) 2010-05-10
CN1625548A (zh) 2005-06-08
ATE459599T1 (de) 2010-03-15
HK1073111A1 (en) 2005-09-23
US20050171189A1 (en) 2005-08-04
RU2004128931A (ru) 2005-04-10
KR100636953B1 (ko) 2006-10-19
RS80604A (en) 2007-02-05
DE60331527D1 (de) 2010-04-15
AU2003209603B2 (en) 2008-07-17
PL372727A1 (en) 2005-07-25
CA2479924C (en) 2008-07-15
EP1487790B1 (en) 2010-03-03
IL162929A (en) 2009-11-18
HUP0500025A3 (en) 2005-10-28
BR0308758A (pt) 2004-12-28
JP4268055B2 (ja) 2009-05-27
TW200306974A (en) 2003-12-01
AU2003209603A1 (en) 2003-10-13
RU2278861C2 (ru) 2006-06-27
US7358374B2 (en) 2008-04-15
HUP0500025A2 (hu) 2005-04-28
JP2005521727A (ja) 2005-07-21
MXPA04009259A (es) 2005-01-25
CA2479924A1 (en) 2003-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5434304A (en) Process for preparing formoterol and related compounds
EP0307303B1 (fr) [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
US7358374B2 (en) Purified racemic lasofoxifene and purified lasofoxifene D-tartrate and a method for effective purification of racemic lasofoxifene
CZ44293A3 (en) Novel process for preparing formoterol and related compounds
IE69017B1 (en) Improved process for resolution of racemic cimaterol (-)-cimaterol and derivatives thereof
KR20170102204A (ko) 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조용의 합성 중간체를 제조하기 위한 방법
ZA200604240B (en) Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2-methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical purity
AU632844B2 (en) Halogenoalkylphenyl-alcohols, -keytones and hydrates thereof
JP2002531429A (ja) トラマドールの分割のための方法
EP1149101B1 (fr) Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0301936B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0532398A1 (fr) Dérivés de N-(4,7-diméthoxyindan-2-yl)-1-(phénylcarbonyl)-N-propyl-pipéridine-4-méthanamine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0916657B9 (en) 1-phenylpyrrolidone derivatives having optical activity
SU1082318A3 (ru) Способ выделени / @ /-1,2-дифенил-1-/ @ -/2-диметиламиноэтокси /-фенил/-бутена-1 или его солей
BE882361R (fr) PROCEDE DE PREPARATION DE 10,11-DIHYDRO-5H-DIBENZO (a,d) CYCLOHEPTENE-5,10-IMINES SUBSTITUEES EN POSITION 5
FR2494584A1 (fr) Medicaments constitues par de nouveaux 2-aminoethanols et leur procede de fabrication
CN109280024A (zh) 一种高纯度阿托伐他汀叔丁酯的制备方法
WO2004078761A1 (en) Enantiomerically pure cilazapril,process for preparation
CH315802A (fr) Procédé de préparation d'un sel d'ammonium quaternaire
MXPA06007477A (en) Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2- methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical
ITMI20071657A1 (it) Procedimento per la sintesi del nebivololo

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120926

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130930

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141001

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150918

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160921

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170919

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180918

Year of fee payment: 13