CN109280024A - 一种高纯度阿托伐他汀叔丁酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度阿托伐他汀叔丁酯的制备方法，属于治疗心脑血管药物领域。将化合物L1用有机溶剂溶解，再用酸性溶液调节反应体系的pH值为2~3，于30~40℃反应完后将反应体系的pH值调至7，进行旋蒸待到有大量固体析出进行抽滤，烘干得到阿托伐他汀叔丁酯粗品；将阿托伐他汀叔丁酯粗品用合适溶剂进行重结晶，过滤并用冰冻溶剂洗涤，滤饼鼓风烘干得到纯度高于99.9%的阿托伐他汀叔丁酯。本发明通过使阿托伐他汀叔丁酯在合适溶剂中重结晶，从而使其得到纯化，满足了制作高纯度阿托伐他汀钙盐作为药物的要求。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高纯度阿托伐他汀叔丁酯的制备方法。
背景技术
心脑血管疾病一直被称为威胁人类健康的头号杀手。目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，每年死于心脑血管疾病的人有300万左右，占我们国每年总死亡病因的51％，而幸存下来的患者有75％不同程度丧失劳动能力，其中40％重残。
动脉粥样硬化是缺血性心脑血管病的病理基础，其特点是受累动脉病变从内膜开始，一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，病变常累及弹性及大中等肌性动脉，一旦发展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。
抗动脉粥样硬化的药物较多：有调血制药、抗氧化剂、保护动脉内皮药等。其中HMG-CoA还原酶抑制药是调血制药的一种，美伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀等他汀类药物是目前作为降血浆胆固醇、对原发性高胆固醇症、III型高脂蛋白症以及糖尿病性和肾性高血脂症的首选药物，具有广阔的市场前景。
现在很多专利都已经报道了制备阿托伐他汀钙盐，专利号为WO02/083637A1介绍阿托伐他汀钙的合成方法是以结构式(I)所示的化合物阿托伐他汀叔丁酯为原料，其中阿托伐他汀叔丁酯由式(I)所示的化合物L1为原料制得，该阿托伐他汀叔丁酯在有机溶剂中经酸脱除丙酮保护基，然后在酸与水的混合溶剂中用碱皂化脱除叔丁基保护基后成为阿托伐他汀钠的溶液，然后向溶液中加入醋酸钙溶液使其成为钙盐，再经过滤、洗涤、干燥得到阿托伐他汀钙成品。这也是阿托伐他汀钙的通常合成路线，但该工艺所制备的阿托伐他汀钙的纯度不高，难以达到高品质阿托伐他汀钙的质量要求。专利号为CN00814458.3也是介绍非结晶性阿托伐他汀钙的制备，涉及一种从有机溶剂中通过粗品阿托伐他汀的重结晶而制备非结晶形阿托伐他汀钙的方法，该方法介绍了在加热条件下，在包含2-4个碳子的低级链烷醇或这样链烷醇的混合物中，溶解粗非晶形阿托伐他汀钙，在冷却之后分离原沉淀的晶性阿托伐他汀钙。该方法简单，但制得的非晶形阿托伐他汀钙的纯度较低，药物毒性较大，病人服用不良反应多。专利号为CN02803968.8介绍了非结晶性阿托伐他汀钙的制备，涉及一种将阿托伐他汀钙合成的中间体或阿托伐他汀乳糖转化为非结晶阿托伐他汀钙的新方法，该方法将合成的中间体溶液浓缩至最初体积的15％～50％，再加入被浓缩水体积1～5倍的溶剂如正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、二异丙醚等，通过振动将上述所得溶液剧烈混合，然后分离有机相，加入无机酸中和，加热至30～40℃，使用适宜的钙盐形成阿托伐他汀钙盐。上述反应可知反应操作繁琐，并伴有溶剂挥发造成人体的伤害，同时通过该方法制备的药物生物利用度较低，治疗高血脂等动脉粥样硬化的效果较差。
发明内容
本发明针对上述制备工艺中所存在的制备阿托伐他汀钙纯度不高，难以达到高品质阿托伐他汀钙的质量要求，而提供了一种高纯度阿托伐他汀钙关键中间体阿托伐他汀叔丁酯的制备方法，目的是降低阿托伐他钙的杂质含量，达到高品质阿托伐他汀钙的质量要求。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种高纯度阿托伐他汀叔丁酯的制备方法，其特征在于该阿托伐他汀叔丁酯的结构式为：
具体合成步骤为：
步骤S1：阿托伐他汀叔丁酯粗品的制备，将化合物L1用有机溶剂溶解，再用酸性溶液调节反应体系的pH值为2～3，于30～40℃反应完后将反应体系的pH值调至7，进行旋蒸待到有大量固体析出进行抽滤，烘干得到阿托伐他汀叔丁酯粗品，其中有机溶剂为甲醇，酸性溶液为质量浓度5％～27％的盐酸溶液；
步骤S2：阿托伐他汀叔丁酯精品的制备，将步骤S1得到的阿托伐他汀叔丁酯粗品用合适溶剂进行重结晶，过滤并用冰冻溶剂洗涤，滤饼鼓风烘干得到纯度高于99.9％的阿托伐他汀叔丁酯，其中合适溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈或异丙醇；
所述化合物L1的结构式为：
优选的，步骤S2中所述合适溶剂与化合物L1的投料配比为30mL:10g。
本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明所涉及的高纯度阿托伐他汀叔丁酯通常只作为合成阿托伐他汀钙的中间体，改变以往一般以化合物L1的甲醇溶液直接进行进行一锅法合成阿托伐他汀钙，一方面解决了阿托伐他汀叔丁酯未经纯化，所合成钙盐纯度不高的问题；另一方面解决了阿托伐他汀叔丁酯未经纯化，有些杂质除不去，也造成钙盐的纯度不高的问题，最终满足了制作高纯度阿托伐他汀钙盐作为药物的要求。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
所用化合物L1的纯度为98％。
实施例1
首先将甲醇90mL、化合物L1 10g投入250mL三口瓶中，缓慢滴加质量浓度为5％的盐酸溶液15mL，于35℃反应2h，TLC监控原料反应完毕，加入饱和NaHCO3溶液调节反应体系的pH值为7；抽滤，并用25mL×2蒸馏水洗涤滤饼，于60℃鼓风烘干；将得到的阿托伐他汀叔丁酯粗品和30mL四氢呋喃加入到50mL单口瓶回流30min，冷冻析晶，抽滤，用5mL冷冻的四氢呋喃洗涤，于60℃鼓风干燥，称重为9.33g，收率为93.3％，纯度为99.9％。
实施例2
首先将甲醇82mL、化合物L1 10g投入250mL三口瓶中，缓慢滴加质量浓度为27％的盐酸溶液12mL，于35℃反应2h，TLC监控原料反应完毕，加入饱和NaHCO3溶液调节反应体系的pH值为7；抽滤，并用25mL×2蒸馏水洗涤滤饼，于60℃鼓风烘干；将得到的阿托伐他汀叔丁酯粗品和30mL甲醇加入到50mL单口瓶回流30min，冷冻析晶，抽滤，用5mL冷冻的甲醇洗涤，于60℃鼓风干燥，称重为9.26g，收率为92.6％，纯度为99.95％。
实施例3
首先将甲醇90mL、化合物L1 10g投入250mL三口瓶中，缓慢滴加质量浓度为15％的盐酸溶液12mL，于35℃反应2h，TLC监控原料反应完毕，加入饱和NaHCO3溶液调节反应体系的pH值为7；抽滤，并用25mL×2蒸馏水洗涤滤饼，60℃鼓风烘干；将得到的阿托伐他汀叔丁酯粗品和30mL乙醇加入到50mL单口瓶回流30min，冷冻析晶，抽滤，用5mL冷冻的乙醇洗涤，于60℃鼓风干燥，称重为9.35g，收率为93.5％，纯度为99.9％。
实施例4
首先将甲醇90mL、化合物L1 10g投入250mL三口瓶中，缓慢滴加质量浓度为5％的盐酸溶液12mL，于35℃反应2h，TLC监控原料反应完毕，加入饱和NaHCO3溶液调节反应体系的pH值为7；抽滤，并用25mL×2蒸馏水洗涤滤饼，于60℃鼓风烘干；将得到的阿托伐他汀叔丁酯粗品和30mL乙腈加入到50mL单口瓶回流30min，冷冻析晶，抽滤，用5mL冷冻的乙腈洗涤，于60℃鼓风干燥，称重为9.48g，收率为94.8％，纯度为99.9％。
实施例5
首先将甲醇90mL、化合物L1 10g投入250mL三口瓶中，缓慢滴加质量浓度为5％的盐酸溶液12mL，于35℃反应2h，TLC监控原料反应完毕，加入饱和NaHCO3溶液调节反应体系的pH值为7；抽滤，并用25mL×2蒸馏水洗涤滤饼，于60℃鼓风烘干；将得到的阿托伐他汀叔丁酯粗品和30mL异丙醇加入到50mL单口瓶回流30min，冷冻析晶，抽滤，用5mL冷冻的异丙醇洗涤，于60℃鼓风干燥，称重为9.53g，收率为95.3％，纯度为99.97％。
实施例6
以实施例1～5所制备的高纯度阿托伐他汀叔丁酯为原料，最终制备的阿托伐他汀钙含量见下表1。具体过程为：首先将乙醇360mL、实施例1～5制得的阿托伐他汀叔丁酯50g投入2L三口瓶中，温度控制在45～60℃缓慢滴加质量浓度为6％的氢氧化钠溶液150mL，滴加完搅拌3h，TLC监控反应完毕；将1L蒸馏水加入到反应液中，升温到45～60℃，匀速滴加质量浓度为3.5％的氯化钙溶液290mL，滴加时间为3h，滴加完保温搅拌1.5h，冷却至室温静置8h，抽滤用甲醇和水洗涤，再用甲基叔丁基醚洗涤，最后用水洗涤烘干得到阿托伐他汀钙粗品。
表1本发明高纯度阿托伐他汀叔丁酯为原料，最终制备的阿托伐他汀钙纯度
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点,本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (2)
1.一种高纯度阿托伐他汀叔丁酯的制备方法，其特征在于该阿托伐他汀叔丁酯的结构式为：
具体合成步骤为：
步骤S1：阿托伐他汀叔丁酯粗品的制备，将化合物L1用有机溶剂溶解，再用酸性溶液调节反应体系的pH值为2～3，于30～40℃反应完后将反应体系的pH值调至7，进行旋蒸待到有大量固体析出进行抽滤，烘干得到阿托伐他汀叔丁酯粗品，其中有机溶剂为甲醇，酸性溶液为质量浓度5％～27％的盐酸溶液；
步骤S2：阿托伐他汀叔丁酯精品的制备，将步骤S1得到的阿托伐他汀叔丁酯粗品用合适溶剂进行重结晶，过滤并用冰冻溶剂洗涤，滤饼鼓风烘干得到纯度高于99.9％的阿托伐他汀叔丁酯，其中合适溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈或异丙醇；
所述化合物L1的结构式为：
2.根据权利要求1所述的高纯度阿托伐他汀叔丁酯的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述合适溶剂与化合物L1的投料配比为30mL:10g。
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