KR20100014520A - 결정형 미노사이클린 염기 및 이의 제조방법 - Google Patents

결정형 미노사이클린 염기 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 결정형 미노사이클린 염기를 제공한다. 특히, 미노사이클린 염기의 형태 I, 형태 II, 및 형태 III로 지칭되는, 3가지 결정형 결정다형 형태들이 제공된다. 이들은 XRD 및 IR 데이터를 특징으로 한다. 상기 신규의 결정다형 형태들의 제조방법이 또한 제공된다. 예를 들어, 형태 I은 무정형 미노사이클린 염기를 에테르류로부터 선택된 유기 용매 중에 용해 및/또는 현탁시킨 후, 상기 혼합물로부터 결정화함으로써 제조된다.
Figure P1020097019750
미노사이클린 염기

Description

결정형 미노사이클린 염기 및 이의 제조방법{CRYSTALLINE MINOCYCLINE BASE AND PROCESSES FOR ITS PREPARATION}
본 발명은 3개의 신규의 결정다형 형태를 포함하는 결정형 미노사이클린 염기를 제공하며, 또한 모든 불순물, 특히 불순물인 4-에피 미노사이클린이 매우 낮은 수준으로 조절되는 결정형 형태의 순수한 미노사이클린 염기를 얻는 제조방법을 기술한다.
미노사이클린은 광범위한 스펙트럼의 테트라사이클린 항생제들 중 하나이며, 상기 군의 다른 화합물들에 비해 더욱 광범위한 스펙트럼을 갖는다.
미노사이클린은 치료에 널리 사용되며, 주로 100mg의 1일 1회 용량으로 여드름(acne) 및 장미증(rosacea)의 치료에 사용된다.
미노사이클린의 제조방법은 US 3,148,212; US 3,226,436 및 US 4,849,136에 개시되어 있다.
미노사이클린은 그 자체의 염기로서 사용될 수 있거나, 혹은 예를 들어 술폰산, 트리클로로아세트산 또는 염산과 같은 유기 또는 무기산의 비-독성 산부가염으로서 사용될 수 있다.
본 발명 전에는 무정형 형태로만 기존에 알려져 있었던 미노사이클린 염기는 대응하는 산부가염만큼 안정하지 않으며, 따라서, 활성 성분으로서 이의 사용을 기대할 수 있도록 하는 안정한 형태의 미노사이클린 염기를 제공하기 위한 방법이 연구되었다.
본 발명은 결정형 미노사이클린 염기의 신규의 결정다형 형태를 포함하는 결정형 미노사이클린 염기 및 이들의 제조방법을 기술한다.
본 발명자들은, 놀랍게도, 미노사이클린 염기가 안정한 결정형으로 사실상 제공될 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 또한 결정형 미노사이클린 염기의 3개의 신규의 결정다형 형태를 발견하였다.
따라서, 가장 넓은 태양에서, 본 발명은 결정형 미노사이클린 염기를 제공한다.
일 태양에서, 결정형 미노사이클린 염기의 결정다형 형태 I이 제공된다. 이것이 현재까지 무정형 형태로만 알려져 왔던 미노사이클린 염기의 결정 형태라는 것은 물리적 특성에 의해 입증되며, 이 분야에서 상기 물리적 특성의 적용(application)은 당업자에게 잘 알려져 있다.
미노사이클린 염기의 결정형 형태 I은 특징적인 도 1에 나타낸 X-선 회절 패턴 및 도 2의 적외선 스펙트럼을 갖는다.
결정형 형태 I은, 도 1에 주어진 바와 같은, 5.2, 7.6, 8.8, 12.8, 14.5, 15.0, 15.3, 15.9, 16.4, 17.8, 19.3, 19.5, 20.7, 21.3, 21.8, 22.3, 23.1, 24.0, 25.3, 25.7 및 26.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 이는 또한, 도 2에 주어진 바와 같은, 1646, 1602, 1581, 1470, 1397, 1364, 1286, 1218, 1182, 1134, 1072, 1061, 1023, 1001, 969, 950, 874, 850, 716, 636, 620 및 545 ± 4 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다.
다른 태양에서, 본 발명은 무정형 미노사이클린 염기를 에테르류로부터 선택된 유기 용매 중에 용해 및/또는 현탁시킨 후, 상기 혼합물로부터 결정화하는 것을 포함하는, 결정형 미노사이클린 염기의 결정다형 형태 I의 제조방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 제조방법은 무정형 미노사이클린 염기를 에테르류로부터 선택된 유기 용매 중에 현탁시키고, 상기 이종의(heterogeneous) 혼합물을 O ℃ 내지 3O ℃, 바람직하게는 1O ℃ 내지 15 ℃ 범위의 온도로 냉각하고, 상기 혼합물로부터 형태 I을 분리하는 것을 포함한다.
어떠한 적절한 에테르 용매도 사용될 수 있으나, 메틸 tert-부틸 에테르를 사용하는 것이 바람직하다.
다른 태양에서, 결정형 미노사이클린 염기의 결정다형 형태 II가 제공된다. 이것이 현재까지 무정형 형태로만 알려져 왔던 미노사이클린 염기의 결정 형태라는 것은 물리적 특성에 의해 입증되며, 이 분야에서 상기 물리적 특성의 적용(application)은 당업자에게 잘 알려져 있다.
미노사이클린 염기의 결정형 형태 II는 특징적인 도 3에 나타낸 X-선 회절 패턴 및 도 4의 적외선 스펙트럼을 갖는다.
결정형 형태 II는, 도 3에 주어진 바와 같은, 3.4, 6.8, 8.0, 10.0, 13.0, 13.8, 14.6, 14.9, 15.5, 16.1, 17.6, 17.8, 18.6, 19.5, 20.2, 20.6, 21.9, 22.6, 23.9, 24.2, 25.4, 26.3, 27.1, 27.5, 28.0 및 29.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 이는 또한, 도 4에 주어진 바와 같은, 1644, 1607, 1582, 1469, 1453, 1413, 1396, 1358, 1287, 1251, 1217, 1186, 1166, 1136, 1061, 999, 970, 874, 716, 621 및 585 ± 4 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다.
다른 태양에서, 결정형 미노사이클린 염기의 결정다형 형태 II의 제조방법은 무정형 미노사이클린 염기를 에스테르류로부터 선택된 유기 용매 중에 용해 및/또는 현탁시킨 후, 상기 혼합물로부터 결정화하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 상기 제조방법은 무정형 미노사이클린 염기를 에스테르류로부터 선택된 유기 용매 중에 현탁시키고, 상기 이종의(heterogeneous) 혼합물을 O ℃ 내지 3O ℃, 바람직하게는 1O ℃ 내지 15 ℃ 범위의 온도로 냉각하고, 상기 혼합물로부터 형태 II를 분리하는 것을 포함한다.
어떠한 적절한 에스테르도 용매로서 사용될 수 있으나, 에틸 아세테이트를 사용하는 것이 바람직하다.
다른 태양에서, 결정형 미노사이클린 염기의 결정다형 형태 III가 제공된다. 이것이 현재까지 무정형 형태로만 알려져 왔던 미노사이클린 염기의 결정 형태라는 것은 물리적 특성에 의해 입증되며, 이 분야에서 상기 물리적 특성의 적용(application)은 당업자에게 잘 알려져 있다.
미노사이클린 염기의 결정형 형태 III는 특징적인 도 5에 나타낸 X-선 회절 패턴 및 도 6의 적외선 스펙트럼을 갖는다.
결정형 형태 III는, 도 5에 주어진 바와 같은, 6.5, 10.0, 13.2, 15.1, 16.5, 17.9, 19.6, 20.2, 21.1, 22.3, 23.7, 24.8, 26.4, 28.1 및 30.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 이는 또한, 도 6에 주어진 바와 같은, 1647, 1605, 1581, 1470, 1399, 1307, 1286, 1251, 1216, 1195, 1179, 1136, 1094, 1058, 1024, 1000, 973, 950, 870, 825, 806, 716, 680, 634, 615, 584, 515, 496 및 413 ± 4 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다.
다른 태양에서, 결정형 미노사이클린 염기의 결정다형 형태 III의 제조방법은 무정형 미노사이클린 염기를 알코올류로부터 선택된 유기 용매 중에 용해 및/또는 현탁시킨 후, 상기 혼합물로부터 결정화하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 상기 제조방법은 무정형 미노사이클린 염기를 알코올류로부터 선택된 유기 용매 중에 현탁시키고, 상기 이종의(heterogeneous) 혼합물을 O ℃ 내지 3O ℃, 바람직하게는 1O ℃ 내지 15 ℃ 범위의 온도로 냉각하고, 상기 혼합물로부터 형태 III를 분리하는 것을 포함한다.
어떠한 적절한 알코올도 용매로서 사용될 수 있으나, 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
상기한 제조방법에 의해 얻어지는 형태 I, II, 및 III의 결정형 미노사이클린 염기는 높은 순도를 가지며, 상기 불순물들 특히 4-에피 미노사이클린은 전형적으로 1.2% w/w 이하(즉, 상기 염기의 중량으로)로 조절된다.
그러므로, 다른 태양에서, 본 발명은 4-에피 미노사이클린이 실질적으로 없는 결정형 미노사이클린 염기을 제공한다. '실질적으로 없는'이라 함은 결정다형체 중량으로 약 1.2 % 이하(w/w)의 불순물이 존재한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 상기 불순물 수준은 1.2% w/w 미만이다.
그러므로, 또다른 태양에서, 본 발명은 1.2% w/w 미만(염기의 중량으로)의 4-에피-미노사이클린을 포함하는 결정형 미노사이클린 염기를 제공한다.
본 발명의 다른 태양은 산업적 규모로 무정형 미노사이클린 염기를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 미노사이클린 염기는 높은 순도로, 특히 4-에피-미노사이클린의 함량을 낮은 수준으로 유지하면서, 얻어진다.
일 태양에서, 유기 용매, 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에테르, 디클로로메탄 또는 이소프로필 아세테이트로부터 선택된 유기 용매 중의 미노사이클린의 용액 또는 현탁액을 분무 건조하는 것을 포함하는, 무정형 미노사이클린 염기의 제조방법이 제공된다.
무정형 미노사이클린 염기의 바람직한 제조방법은 다음 단계를 포함한다:
1) 미노사이클린 염기를 하나 이상의 유기 용매 중에 용해시켜 용액 또는 현탁액을 형성하는 단계
2) 단계 1)에서 얻어진 용액 또는 현탁액을 분무 건조하는 단계
3) 선택적으로, 이렇게 얻어진 무정형 미노사이클린 염기를, 필요할 경우 진공하에서, 25 ℃ 내지 45 ℃, 바람직하게는 35 ℃ 내지 45 ℃의 온도에서, 건조하는 단계.
어떠한 적절한 용매도 사용될 수 있으나, 바람직한 용매는 메틸 tert-부틸 에테르, 디클로로메탄 또는 이소프로필 아세테이트를 포함한다.
상기 분무 건조를 위한 어떠한 적절한 기술도 사용될 수 있다. 예를 들어, (당업자에게 명백한) 통상의 분무 건조 기술이 적용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1 : 결정형 미노사이클린 염기의 형태 I의 제조
무정형 미노사이클린 염기(0.5g)를 메틸 tert-부틸 에테르(4ml)에 현탁시키고, 얻어진 이종의 혼합물을 약 2 시간 동안 0 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 15 ℃의 온도에서 교반한다.
생성물을 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르(1 ml)로 세척하고, 약 45 ℃ 내지 50 ℃에서 진공 건조하여 결정형 미노사이클린 염기를 얻는다.
수율: 0.38g
XRPD 패턴 및 적외선 패턴은 도 1 및 도 2에 나타낸다.
4-에피 미노사이클린: 0.06% 면적(in area) (HPLC)
융점: 113 ℃
실시예 2: 결정형 미노사이클린 염기의 형태 I의 제조
무정형 미노사이클린 염기(0.5g)를 메틸 tert-부틸 에테르(6ml)에 용해시키고, 얻어진 용액을 0 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 15 ℃의 온도에서 교반한다.
약 5 분 후에, 결정형 미노사이클린 염기의 형태 I이 용액으로부터 침전한다.
얻어진 현탁액을 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르(1 ml)로 세척하고, 약 45 ℃ 내지 50 ℃에서 진공 건조하여 결정형 미노사이클린 염기의 형태 I을 얻는다.
수율: 0.45g.
융점: 113 ℃
실시예 3: 결정형 미노사이클린 염기의 형태 II의 제조
무정형 미노사이클린 염기(2Og)를 에틸 아세테이트(160ml)에 현탁시키고, 얻어진 이종의 혼합물을 약 3 시간 동안 0 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 15 ℃의 온도에서 교반한다.
생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트(10 ml)로 세척하고, 약 45 ℃ 내지 50 ℃에서 진공 건조하여 결정형 미노사이클린 염기를 얻는다.
수율: 17.4g
HPLC 순도: 99.5% 면적(in area)
4-에피 미노사이클린: 0.11% 면적(in area)
융점: 187 ℃
XRPD 패턴 및 적외선 패턴은 도 3 및 도 4에 나타낸다.
실시예 4: 결정형 미노사이클린 염기의 형태 II의 제조
무정형 미노사이클린 염기(5 g)를 에틸 아세테이트(40ml)에 용해시키고, 얻어진 용액을 약 3 시간 동안 0 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 15 ℃의 온도에서 교반하여, 결정형 미노사이클린 염기의 형태 II를 침전시킨다.
생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트(5 ml)로 세척하고, 약 45 ℃ 내지 50 ℃에서 진공 건조하여 결정형 미노사이클린 염기의 형태 II를 얻는다.
수율: 3.2g
융점: 187 ℃.
실시예 5: 미노사이클린 염기의 형태 III의 제조
무정형 미노사이클린 염기(0.5g)를 에틸 알코올(2.5ml)에 현탁시키고, 얻어진 이종의 혼합물을 적어도 10 시간 동안 0 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 15 ℃의 온도에서 교반한다.
생성물을 여과하고, 에틸 알코올(0.5ml)로 세척하고, 약 45 ℃ 내지 50 ℃에서 진공 건조하여 결정형 미노사이클린 염기의 형태 III를 얻는다.
수율: 0.44g
XRPD 패턴 및 적외선 패턴은 도 5 및 도 6에 나타낸다.
4-에피 미노사이클린: 0.12% (면적) (HPLC)
융점: 193 ℃.
실시예 6: 무정형 미노사이클린 염기의 제조
디클로로메탄, 이소프로필 아세테이트 또는 메틸 tert-부틸 에테르 중의 미노사이클린 염기의 용액을 통상의 분무 건조 장치 중에서, 45 ℃ 내지 105 ℃의 흡기 온도(inlet temperature) 및 30 ℃ 내지 75 ℃의 배기 온도(outlet temperature)를 사용하여, 분무 건조하여 분리하였다.
분리된 생성물은 결정형 미노사이클린 염기의 상기한 형태들 중 하나를 얻는데 직접 사용될 수 있거나, 혹은 약 45 ℃에서 후(post) 진공건조 단계를 거쳐 순수한 무정형 미노사이클린 염기을 얻을 수 있다.
수율: 24.5 g
HPLC 순도: 98.6% (면적)
XRPD 패턴 및 적외선 패턴은 도 7 및 도 8에 나타낸다.

Claims (18)

  1. 결정형임을 특징으로 하는 미노사이클린 염기.
  2. 도 1에 주어진 바와 같은, 5.2, 7.6, 8.8, 12.8, 14.5, 15.0, 15.3, 15.9, 16.4, 17.8, 19.3, 19.5, 20.7, 21.3, 21.8, 22.3, 23.1, 24.0, 25.3, 25.7 및 26.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형 미노사이클린 염기 형태 I.
  3. 제2항에 있어서, 도 2에 주어진 바와 같은, 1646, 1602, 1581, 1470, 1397, 1364, 1286, 1218, 1182, 1134, 1072, 1061, 1023, 1001, 969, 950, 874, 850, 716, 636, 620 및 545 ± 4 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 스펙트럼을 추가로 특징으로 하는, 결정형 미노사이클린 염기 형태 I.
  4. 무정형 미노사이클린 염기를 에테르류로부터 선택된 유기 용매 중에 용해 및/또는 현탁시킨 후, 상기 혼합물로부터 결정화하는 것을 포함하는, 결정형 미노사이클린 염기 형태 I의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 유기 용매가 메틸 tert-부틸 에테르인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 도 3에 주어진 바와 같은, 3.4, 6.8, 8.0, 10.0, 13.0, 13.8, 14.6, 14.9, 15.5, 16.1, 17.6, 17.8, 18.6, 19.5, 20.2, 20.6, 21.9, 22.6, 23.9, 24.2, 25.4, 26.3, 27.1, 27.5, 28.0 및 29.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형 미노사이클린 염기 형태 II.
  7. 제6항에 있어서, 도 4에 주어진 바와 같은, 1644, 1607, 1582, 1469, 1453, 1413, 1396, 1358, 1287, 1251, 1217, 1186, 1166, 1136, 1061, 999, 970, 874, 716, 621 및 585 ± 4 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 스펙트럼을 추가로 특징으로 하는, 결정형 미노사이클린 염기 형태 II.
  8. 무정형 미노사이클린 염기를 에스테르류로부터 선택된 유기 용매 중에 용해 및/또는 현탁시킨 후, 상기 혼합물로부터 결정화하는 것을 포함하는, 결정형 미노사이클린 염기 형태 II의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 유기 용매가 에틸 아세테이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 도 5에 주어진 바와 같은, 6.5, 10.0, 13.2, 15.1, 16.5, 17.9, 19.6, 20.2, 21.1, 22.3, 23.7, 24.8, 26.4, 28.1 및 30.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형 미노사이클린 염기 형태 III.
  11. 제10항에 있어서, 도 6에 주어진 바와 같은, 1647, 1605, 1581, 1470, 1399, 1307, 1286, 1251, 1216, 1195, 1179, 1136, 1094, 1058, 1024, 1000, 973, 950, 870, 825, 806, 716, 680, 634, 615, 584, 515, 496 및 413 ± 4 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 스펙트럼을 추가로 특징으로 하는, 결정형 미노사이클린 염기 형태 III.
  12. 무정형 미노사이클린 염기를 알코올류로부터 선택된 유기 용매 중에 용해 및/또는 현탁시킨 후, 상기 혼합물로부터 결정화하는 것을 포함하는, 결정형 미노사이클린 염기 형태 III의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 유기 용매가 에탄올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 유기 용매 중의 미노사이클린의 용액을 분무 건조하는 것을 포함하는, 무정형 미노사이클린 염기의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 용매가 메틸 tert-부틸 에테르, 디클로로메탄 또는 이소프로필 아세테이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제4항 내지 제5항, 제8항 내지 제9항, 또는 제12항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 4-에피 미노사이클린의 함량이 1.2% w/w 이하인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 4-에피 미노사이클린이 실질적으로 없는 결정형 미노사이클린 염기.
  18. 제16항에 있어서, 1.2% w/w 미만의 4-에피 미노사이클린을 포함하는 결정형 미노사이클린 염기.
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