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Abstract

A PRESENTE INVENÆO REFERE-SE A UM PROCESSO INDUSTRIAL E MELHORADO PARA O ISOLAMENTO DE TIGECICLINA POR SECAGEM POR ATOMIZAÆO. O PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÆO é VANTAJOSO QUANDO COMPARADO COM O ESTADO DA TéCNICA. INESPERADAMENTE E SURPREENDEMENTE UMA FORMA AMORFA MAIS ESTáVEL DE TIGECICLINA COM UM BAIXO TEOR DE IMPUREZAS é OBTIDA. O AUMENTO DE ESCALA DO PROCESSO DE ISOLAMENTO DESCRITO NESTA INVENÆO é DE FáCIL EXECUÆO E TEM APLICAÆO ‚ ESCALA INDUSTRIAL.

Description

Descrição:
Processo de isolamento de tigeciclina A tigeciclina é a primeira glicilciclina introduzida no mercado, um antibiótico de largo espectro derivado da minociclina que tem demonstrado grande eficiência no tratamento de infecções complicadas de pele e tecidos moles e infecções graves intra-abdominais.
Tem mostrado uma actividade notável contra uma grande variedade de bactérias gram-positivas, gram-negativas e anaeróbicas incluindo estirpes multi resistentes. A tigecclina é comercializada com o nome Tygacyl®, teve a aprovação do FDA em 2005 e nos Estados Unidos da América iniciou a sua comercialização em Junho de 2006.
Como apresenta uma baixa biodisponibilidade a sua administração é só feita por via intravenosa. É apresentada como um pó liofilizado e estéril para injecções intravenosas.
Em todo o processo de fabrico os níveis de oxigénio e a temperatura têm que ser controlados para evitar a formação do epímero e a degradação por oxidação. A estabilidade do material amorfo usado na preparação das injecções intravenosas é um parâmetro chave.
Surpreendentemente, o material amorfo obtido por secagem por atomização é mais estável que o produto obtido por liofilização.
Estado da Técnica1 A tigeciclina está descrita na patente US 5 494 903, patente de produto, enquanto que o processo de preparação está descrito na patente US 5 675 030. A estrutura química da tigeciclina é mostrada na fórmula [1]. 1
US 5 675 030 menciona o isolamento da tigeciclina sólida por evaporação de uma solução de diclorometano. A tigeciclina obtida por este método de isolamento é amorfa. O pedido de patente US 2007/ 0026080 descreve um processo de liofilização para obtenção de um pó, para reconstituição directamente num frasco WO 2008/066935 descreve duas maneiras distintas de preparação de uma forma amorfa de tigeciclina: . Através de uma suspensão em acetato de metilo . Através de precipitação - a tigeciclina é completamente dissolvida em metil isobutil cetona, adicionado n-heptano e a precipitação ocorre. US2007/0123497, US2008/090789 e W02008/066935 descrevem diferentes formas cristalinas de tigeciclina.
Descrição detalhada da invenção: A presente invenção descreve um sólido amorfo obtido por um processo que comprende a secagem da tigeciclina por atomização.
Vantajosamente, o processo de isolamento descrito nesta invenção, produz um material amorfo mais estável que o produto obtido por liofilização ou por evaporação de um solvente adequado. A tigeciclina pode ser dissolvida num solvente adequado, tal como água ou um solvente orgânico adequado, tal como diclorometano, podendo ser o solvente evaporado em segurança num equipamento de secagem por atomização. 2
Uma qualquer concentração adequada pode ser usada. Contudo uma concentração entre 2% w/w e 28% w/w é preferível, sendo a concentração preferida 10% w/w. Por % w/w queremos significar a massa do composto com a fórmula [1] como uma percentagem da massa da solução total. A concentração usada será limitada pela solubilidade de [1] no solvente. A secagem por atomização pode ser realizada utilizando qualquer equipamento adequado e comercialmente disponível.
Os métodos de atomização usados podem ser vários, dependendo do equipamento disponível. Por exemplo um orifício de pulverização pneumático de 0,7mm é adequado, contudo métodos de atomização alternativos por sistemas rotativos, de pressão ou com o auxílio de ultrasons podem ser usados. 0 caudal do gás de atomização preferencial em termos de litros por hora pode ser ajustado ao equipamento usado e qualquer caudal de gás adequado pode ser usado. Tipicamente para uma unidade de pequena escala, 300 a 670 litros por hora é o caudal preferido. Preferencialmente, o acoplador do orifício pode ser arrefecido com um fluido adequado durante a secagem por atomização para minimizar a degradação do produto.
Uma qualquer temperatura de secagem pode ser usada. O intervalo da temperatura de saída pode ser entre 60 °C e 110 °C, preferencialmente entre 70 ° e 90 °C e sendo a temperatura preferida 80 °C. A temperatura de entrada pode ser ajustada para se atingir a temperatura de saída pretendida.
Qualquer caudal da solução adequado pode ser usado. O caudal da solução pode ser preferencialmente entre 1 e 20 ml/ min, mais preferencialmente entre 3 e 9 ml/min para um orifício de 0,7mm.
Num caso particular, a temperatura de saída, o caudal de atomização, a concentração da solução e o caudal da solução, entre outros parâmetros testados, podem ser combinados para obter o composto [1] com pureza adequada. 3 0 composto [1] obtido usando o método desta invenção é um sólido amorfo. 0 difractograma de raio X da tigeciclina obtida por secagem por atomização de acordo com o processo descrito está representado na fig.l.
Este difractograma apresenta halos que são caracteristicos de um material amorfo.
Calorimetria Diferencial de Varrimento em modo modulado (mDSC) do composto amorfo de fórmula [1] obtido por secagem por atomização mostra uma temperatura de transição vitrea de 129 °C enquanto o composto liofilizado de fórmula [1] tem uma temperatura de transição vitrea de 126 °C. A fig.2 mostra as curvas mDSC reversíveis de fluxo de calor dos dois produtos.
Além de um valor de Tg mais alto, a tigeciclina obtida por secagem por atomização também cristaliza e funde a uma temperatura mais elevada que a tigeciclina liofilizada. Por Tg queremos dizer a temperatura crítica à qual o material modifica o seu comportamento de "vidrado" para "semelhante a borracha".
Fig.3 mostra as curvas DSC totais de fluxo de calor (reversível + irreversível) para os dois produtos. Surpreendentemente, este comportamento indica uma maior estabilidade da forma amorfa obtida por secagem por atomização quando comparada com a correspondente forma obtida por liofilização. A tigeciclina obtida por secagem por atomização e a tigeciclina liofilizada foram submetidas a condições de stress acelerado colocando as amostras numa estufa a 100 °C durante 24 horas.
As curvas mDSC reversíveis de fluxo de calor e as curvas DSC totais de fluxo de calor estão apresentadas nas fig.4 e fig.5 respectivamente.
Tal como anteriormente apresentado nas fig. 2 e 3, também as fig.4 e 5 mostram que a tigeciclina obtida por secagem por atomização tem uma temperatura de transição vítrea e uma 4 temperatura de cristalização mais elevadas, depois de 24 horas a 100 °C, do que a tigeciclina obtida por liofilização.
Este facto reforça a maior estabilidade da forma amorfa obtida por secagem por atomização quando comparada com a da forma amorfa obtida por liofilização.
Também foram efectuados estudos de Absorção Dinâmica de Vapor (DVS) e esses estudos mostraram que as amostras de tigeciclina isoladas por secagem por atomização e por liofilização têm comportamentos higroscópicos diferentes.
Em particular, o material amorfo obtido por liofilização absorve mais água que o material amorfo isolado por secagem por atomização. Este comportamento sugere diferenças nas propriedades fisico-quimicas entre as amostras.
Na fig.6 é mostrada a comparação do perfil das isotérmicas absorção /desorção das duas amostras: material amorfo da secagem por atomização e material amorfo da liofilização.
As isotérmicas da adsorção de humidade de princípios activos (APIs) são usadas para avaliar a estabilidade dos APIs e os requisitos de processo.
Como se pode observar na fig.6, a amostra obtida por secagem por atomização adsorve menos água que a liofilizada. A diferença entre a adsorção de água entre amostras aumenta com RH. Por RH queremos dizer humidade relativa, a quantidade de vapor de água que existe numa mistura gasosa de ar e água.
Com uma humidade relativa de 45% a amostra obtida por secagem por atomização adsorve 2,9 % p/p de água e a amostra liofilizada 3,9% p/p de água. Com uma humidade de 95%, a diferença é ainda mais evidente: A amostra obtida por secagem por atomização adsorve 22,6% p/p de água e a amostra liofilizada 24,5% p/p. Amostras obtidas por liofilização são mais higroscópicas que as amostras obtidas por secagem por atomização e portanto menos estáveis o que pode ter implicações na estabilidade a curto e longo prazo. O exemplo 1 destina-se a ajudar a entender esta invenção mas não pretende, e não deve ser considerado como tal, limitar o 5 âmbito da mesma de qualquer maneira. A experiência reportada foi executada usando um BUCHI modelo B-290 de um secador por atomização.
Exemplo 1: Secagem por atomização de Tigeciclina Tigeciclina purificada foi obtida aplicando a técnica descrita na literatura.
Tigeciclina (16g) é dissolvida em água para se obter uma solução a 10% p/p. A temperatura externa foi mantida entre 75° e 85 °C. O caudal de atomização entre 357 e 473 litros por hora e o caudal da solução entre 4 ml/min e 9 ml/min. O produto foi recolhido num ciclone de alta eficiência. O sólido resultante (14,7 g) tem uma pureza de 98,6% (HPLC em área), com um conteúdo do epimero em 4 (4-epi) de 0,80%em área. O cromatograma de HPLC da tigeciclina obtida por secagem por atomização é apresentado na fig.7. 4 Maio 2009 6

Claims (13)

  1. Reivindicações : 1 Processo de isolamento de tigeciclina por evaporação de uma solução de tigeciclina num solvente adequado, caracterizado por compreender a operação de secagem por atomização.
  2. 2 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente ser água.
  3. 3 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente ser um solvente orgânico.
  4. 4 Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o solvente ser diclorometano.
  5. 5 Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pela concentração de tigeciclina estar entre 2% p/p e 28% p/p, preferencialmente ser 10% p/p.
  6. 6 Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pela temperatura de secagem estar entre 60°C e 100°C, preferencialmente entre 70°C e 90°C, mais preferencialmente ser 80°C.
  7. 7 Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a secagem por atomização ser asséptica.
  8. 8 Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a tigeciclina obtida ter uma pureza superior a 98,5%.
  9. 9 Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a tigeciclina obtida ter um conteúdo inferior a 1% do epimero em C4.
  10. 10 Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a tigeciclina obtida ter uma temperatura de transição vítrea igual ou superior a 129 °C. 1
  11. 11 Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a tigeciclina obtida ter um comportamento higroscópico expresso por um valor de absorção de água inferior ou igual a 2,9 % p.p H2O, num ambiente com humidade relativa igual 45% e inferior ou igual a 22,6 % p/p H20, num ambiente com humidade relativa igual a 95%.
  12. 12 Tigeciclina obtida por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por a tigeciclina obtida ter um comportamento higroscópico expresso por um valor de absorção de água inferior ou igual a 2,9 % p.p H20, num ambiente com humidade relativa igual a 45% e inferior ou igual a 22,6 % p/p H20, num ambiente com humidade relativa igual a 95%.
  13. 13 Tigeciclina obtida por um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 com uma temperatura de transição vítrea igual ou superior a 129 °C. 4 Maio 2009 2
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