KR20110050447A - 에리트로마이신염의 수화물, 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents

에리트로마이신염의 수화물, 그의 제조방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 마크롤라이드 유도체와 그의 제조방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명의 마크롤라이드 유도체, 즉 에리트로마이신염의 수화물은 화학식 C37H67NO13·A·nH2O(n=1.0 내지 11.0)로 표시되고, 여기에서 A는 유기산 또는 무기산으로, 락토비온산, 티오시안산, 말레산, 푸마르산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 니코틴산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 아스파트산, 글루탐산 및 인산에서 선택되며, 수화물은 양호한 수용성과 저장 안정성을 가지므로, 그람 양성 또는 음성 박테리아로 인한 사람 또는 동물의 감염 질환의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 적합하다.

Description

에리트로마이신염의 수화물, 그의 제조방법 및 용도{HYDRATES OF ERYTHROMYCIN SALTS, THE PREPARATION AND THE USE THEREOF}
본 발명은 의약 기술 분야에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 에리트로마이신염의 수화물, 마크롤라이드(macrolide) 유도체, 그의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
에리트로마이신 락토비오네이트(C37H67NO13·C12H22O12, CAS No.: 3847-29-8), 에리트로마이신 티오시아네이트(C37H67NO13·HCNS, CAS No.: 7704-67-8) 등과 그의 용도가 선행 기술에서 보고되었지만, 이제까지 마크롤라이드 유도체 에리트로마이신염의 수화물과 그의 조제물을 기술하고 있는 문헌이 공개된 바는 없다.
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 C37H67NO13·A·nH2O를 특징으로 하는 에리트로마이신염의 수화물에 관한 것으로, 상기 식에서 n은 1.0 내지 11.0이며, 예를 들면 n은 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.2, 7, 8, 10, 11이고, A는 약제학적으로 허용가능한 산이다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 에리트로마이신염의 수화물과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
제3 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 에리트로마이신염의 수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 에리트로마이신염의 수화물을 사용하는, 에리트로마이신에 감수성이 있는 박테리아, 마이코플라스마(mycoplasma) 또는 클라미디아(chlamydia)로 인한 질병을 치료하기 위한 방법 또는 약제 제조에서 본 발명에 따른 에리트로마이신염의 수화물의 용도에 관한 것이다.
제1 양태에 따른 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 C37H67NO13·A·nH2O를 가지며, 상기 식에서 n은 1.0 내지 11.0이고, A는 약제학적으로 허용가능한 산인 에리트로마이신염의 수화물을 제공하는 것으로, 상기 약제학적으로 허용가능한 산은 락토비온산, 티오시안산, 말레산, 푸마르산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 니코틴산, 락트산, 시트르산, 타르타르산(광학적으로 활성인 타르타르산과 라세믹 타르타르산 포함), (L-아스파르트산, D-아스파르트산, DL-아스파르트산 포함), 글루탐산(L-글루탐산, D-글루탐산, DL-글루탐산 포함) 또는 인산이다.
제1 양태에 따른 다른 구현예에서, 본 발명은 에리트로마이신 락토비오네이트 11수화물인, 에리트로마이신염의 수화물을 제공한다.
제1 양태에 따른 다른 구현예에서, 본 발명은 에리트로마이신 락토비오네이트 6수화물인, 에리트로마이신염의 수화물을 제공한다.
제1 양태에 따른 다른 구현예에서, 본 발명은 에리트로마이신 락토비오네이트 5수화물인, 에리트로마이신염의 수화물을 제공한다.
제1 양태에 따른 다른 구현예에서, 본 발명은 에리트로마이신 락토비오네이트 3.5수화물인, 에리트로마이신염의 수화물을 제공한다.
제1 양태에 따른 다른 구현예에서, 본 발명은 에리트로마이신 락토비오네이트 3수화물인, 에리트로마이신염의 수화물을 제공한다.
제1 양태에 따른 다른 구현예에서, 본 발명은 에리트로마이신 티오시아네이트 3수화물인, 에리트로마이신염의 수화물을 제공한다.
제1 양태에 따른 다른 구현예에서, 본 발명은 에리트로마이신 티오시아네이트 2수화물인, 에리트로마이신염의 수화물을 제공한다.
제1 양태에 따른 다른 구현예에서, 본 발명은 에리트로마이신 티오시아네이트 1.5수화물인, 에리트로마이신염의 수화물을 제공한다.
제1 양태에 따른 다른 구현예에서, 본 발명은 에리트로마이신 포스페이트 2.5수화물인, 에리트로마이신염의 수화물을 제공한다.
본 발명에 따른 에리트로마이신염의 수화물은 상이한 결정 형태일 수 있으며, 그러나 임의의 경우에, 특징적으로 본 발명의 수화물이 상승된 온도에서 2수화되는 경우, 이들의 써모그램(TG-DTA/DSC)은 명백한 흡열성 피크를 나타내고 이들의 흡습성은 일반적으로 무수물의 흡습성 보다 더 낮았다. 일부 수화물은 안정적으로 저장되며 고체 제제의 조제 또는 제조와 제제의 무균 충전이 편리한 이점이 있다.
칼 피셔(Karl Fischer) 방법으로 측정된 수분 함량 결과는 열중량 측정에 의한 결과와 일치한다. 열중량 측정 결과는 다음과 같은 수화물을 나타내었다: 에리트로마이신 락토비오네이트의 결정성 3-, 4-, 5-, 6-, 11수화물(C38H69NO13·C12H22O12·3H2O, C38H69NO13·C12H22O12·4H2O, C38H69NO13·C12H22O12·5H2O, C38H69NO13·C12H22O12·6H2O, C38H69NO13·C12H22O12·11H2O), 에리트로마이신 티오시아네이트의 결정성 수화물(1.5-, 2-, 2.5-, 3-수화물) 및 (C38H69NO13·H3PO4·2.5H2O)를 포함하는 에리트로마이신 포스페이트 수화물.
제2 양태에 따른 일 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 에리트로마이신염의 수화물과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 에리트로마이신염의 수화물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제는 제형화되어 동결건조된 분말 주사제, 무균 충전된 분말 주사제, 저용량 주사제, 장내(intraenteral) 투여용 투약제, 경피 투여용 연고제 및 겔제, 발포정제 또는 질내 또는 직장 투여용 좌약제를 형성할 수 있다.
제3 양태에 따른 일 구현예에서, 본 발명은 다음으로 구성되는 본 발명에 따른 에리트로마이신염의 수화물을 제조하는 방법을 제공한다.
방법 A: 반응 용기 중에서, 클로로포름, C3-C6 케톤, C2-C6 에스테르, 물 및 C1-C5 알코올 또는 이들의 혼합물 중 하나를 용매로 사용하여 에리트로마이신을 첨가하고 교반한 다음, 유기산을 첨가하고, 반응을 완료한 후에 C3-C6 케톤, 클로로포름, C1-C5 알코올, C2-C6 에테르, C2-C6 에스테르 및 벤젠 중 하나 이상을 첨가하고, 냉각한 다음 여과하고 얻어진 고체를 C1-C5 알코올, C3-C6 케톤, C2-C6 에테르 및 클로로포름 중 하나의 유기 용매로 세척하고, 감압 하에서 여과하고 건조하여 에리트로마이신염의 수화물을 얻거나; 또는
방법 B: 에리트로마이신과 용매로서 물, C1-C5 알코올 및 C3-C6 케톤 중 하나 이상을 함유하는 반응 용기에 원하는 몰 비율의 약학적으로 허용가능한 산 용액을 첨가하고, 교반하고, 0.5 내지 24시간 동안 -10℃ 내지 30℃ 사이의 온도를 유지하고, 활성 탄소로 탈색하거나 또는 한외여과막으로 여과하고, -70℃ 내지 -30℃에서 냉각한 후 진공 하에서 건조하여 에리트로마이신염의 수화물을 얻거나; 또는
방법 C: 에리트로마이신과 물을 함유하는 반응 용기에 원하는 몰 비율의 약학적으로 허용가능한 산 또는 그의 용액을 첨가하고, 교반하고, 0.5 내지 24시간 동안 -5℃ 내지 20℃ 사이의 온도를 유지하고, 활성 탄소로 탈색하거나 또는 한외여과막으로 여과하고, 분무 건조하여 에리트로마이신염의 수화물을 얻는다.
네 번째 양태에 따른 일 구현예에서, 본 발명은 약제 제조에 있어서 본 발명에 따른 에리트로마이신염 수화물의 용도를 제공하며, 여기에서 상기 약제는 에리트로마이신에 감수성이 있는 박테리아, 마이코플라스마 또는 클라미디아로 인한 사람 또는 동물의 감염을 치료하는데 유용하다.
다섯 번째 양태에 따른 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 에리트로마이신염의 수화물을 사용하여 에리트로마이신에 감수성이 있는 박테리아, 마이코플라스마 또는 클라미디아로 인한 사람 또는 동물의 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 발명자들은 본 발명에 따른 에리트로마이신염의 수화물이 놀라운 기술적 효과를 가지는 것을 연구에 의해 발견하였다. 특히 본 발명에 따른 에리트로마이신염의 수화물은 상응하는 무수물 보다 일반적으로 더 낮은 흡습성(수분 흡수)을 가지며 안정하다. 예를 들면, 물에 극소량 용해되는 에리트로마이신과 흡습성이 높은 에리트로마이신 락토비오네이트 무수물과는 달리, 결정수를 가지는 에리트로마이신 락토비오네이트 등은 물에 용해되고, 실온에서 저장하는 동안 양호한 안정성을 가지며, 가용성 및 흡수성 제형의 제조가 편리하고, 저장 및 운송이 편리하다. 또한 무수물은 수분을 흡수하기 때문에 점착을 피하기 위해 공기가 제거된 조건 하에서 취급해야 하지만, 수화물은 제형화 공정을 개선하고 약학 제제의 제조를 촉진하는 양호한 유동 특성을 가진다.
본 발명에 따른 에리트로마이신염의 수화물은 안정하게 저장될 수 있다. 상기한 수화물의 샘플을 바이알에 밀봉하고 30 ℃에서 가속화된 안정성 시험을 실시하여 함량 및 관련 물질의 변화를 HPLC 방법(C18 역상 컬럼, 이동상: 0.01M KH2PO4-아세토니트릴(60:40), 검출 파장: 215nm, 컬럼 온도: 35 ℃, 유속: 1.0 ml/분)으로 측정하였다(에리트로마이신 티오시아네이트의 결정성 수화물과 같은 에리트로마이신염의 상이한 수화물에 대하여는 이동상의 pH를 조절할 수 있으며 KH2PO4를 NaH2PO4로 변경하고, 검출 파장은 210 nm로 하며, 컬럼 온도는 35 내지 55 ℃, 예를 들면 분석과 측정 동안 50 ℃로 고정할 수 있다). 놀라웁게도, 본 발명에 따른 에리트로마이신의 유기산염의 수화물의 함량과 관련 물질들은 의미있는 변화를 나타내지 않았다. 중국 약전 CP2005에 따라, 에리트로마이신염의 수화물 샘플 5g을 25 ℃와 75% 상대 습도에서 흡수성 시험을 실시한 결과, 본 발명의 유기산염의 수화물이 수분 흡수로 인한 중량 증가분이 상대적으로 적은 비율인 것을 발견하였다. 에리트로마이신염의 무수물과 비교하여 본 발명에 따른 에리트로마이신염의 수화물은 더 낮은 흡습성을 가지며, 즉 흡습성에 대해 양호한 안정성을 가져서 그의 포장 및 저장이 용이하거나 또는 무수물과 관련하여 저장 시에 보다 더 유리한 안정한 형태를 가진다. 이러한 결과를 다음 표에 나타내었다.
Figure pct00001
Figure pct00002

Figure pct00003

Figure pct00004
Figure pct00005

Figure pct00006

Figure pct00007
Figure pct00008
에리트로마이신염의 수화물을 물 또는 에탄올 수용액에 용해한 다음, NaHCO3 또는 Na2CO3 또는 암모니아 또는 다른 염기성 용액을 첨가하고 얻어진 침전물을 여과하고 물로 세척한 후, 물 또는 메탄올, 에탄올 또는 아세톤 중 하나 이상으로 재결정한다. 얻어진 결정은 비선광도, MS 및 다른 데이터 또는 스펙트럼에 대하여 에리트로마이신과 일치하였다.
본 발명에 따른 에리트로마이신염의 수화물은 에리트로마이신의 제조 또는 정제, 에리트로마이신 옥심의 제조, 또는 록시트로마이신(roxithromycin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 아지트로마이신(azithromycin), 디리트로마이신(dirithromycin), 가교된 에리트로마이신, 세트로마이신(cethromycin) 등의 마크롤라이드의 중간체 및 이들의 약제의 추가 합성에 사용될 수 있다.
장내 투여용 투약 형태의 조제를 위한 정제, 캡슐, 분말, 가루약, 프리믹스, 가용성 분말, 그래뉼은 약학적으로 허용가능한 충전제, 예를 들면 전분, 변성 전분, 락토스, 미정질 셀룰로스, 시클로덱스트린, 소르비톨, 만니톨, 인산칼슘, 아미노산; 약학적으로 허용가능한 붕해제, 예를 들면 전분, 변성 전분, 미정질 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스, 계면활성제; 약학적으로 허용가능한 습윤제 및 접착제, 예를 들면 프리(pre)젤라틴화된 전분, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 및 이들의 염; 약학적으로 허용가능한 윤활제 및 첨가제(flow aid), 예를 들면 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 4,000-6,000, 탈크 분말, 미분된 실리카겔, 마그네슘 라우릴설페이트; 약학적으로 허용가능한 감미제 및 향미제, 예를 들면 아스파탐, 소듐 시클라메이트, 사카린 소듐, 슈크로스 및 식용 향 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 수화물은 물에 미량 용해되는 에리트로마이신과는 다르기 때문에 이들의 고체 투약형태의 용해 속도는 제형화 방법에 의해 상당히 영향받는다. 유기산 또는 무기산의 에리트로마이신염의 수화물은 물에 자유롭게 용해되어 그의 고체 투여 형태는 양호한 융해도를 가지며, 용이하게 흡수되어 혈류에 유입되며, 개선된 생체이용성을 가지며 이들의 항세균성 효과의 신속한 개시를 촉진한다.
본 발명에 따른 에리트로마이신염 수화물의 프리믹스는 수화물과 동물에서 허용가능한 약물 또는 사료(옥수수 사료 등), 사료 첨가제(아미노산, 비타민, 향미 에센스 등), 결합제를 혼합하여 얻어질 수 있다. 본 발명에 따른 에리트로마이신염 수화물의 가루약 또는 가용성 분말은 종래의 방법 및 장치에 의해 다른 약학적으로 허용가능한 충전제, 붕해제, 습윤제 및 결합제로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 좌약과 겔은 에리트로마이신 좌약 또는 연고와는 다르다. 에리트로마이신은 물에 극소량이 용해되므로 통상적으로 유용성 첨가제를 첨가하는데, 이로 인해 쉽게 오염되어 거의 정화되지 않는다. 그러나, 에리트로마이신염의 수화물은 물에 훨씬 더 가용성이므로 이들의 좌약과 겔은 양호한 방출 특성을 가지며 쉽게 흡수될 수 있고, 혈류로 유입되어 생체이용성이 개선되며, 항세균 효과의 신속한 개시를 촉진한다. 유용성 첨가제가 필요없기 때문에 일반적으로 오염이 일어나지 않으며 쉽게 정화된다.
에리트로마이신염 수화물의 좌약은 에리트로마이신염의 수화물 5 내지 50% 및 좌약 기제 50 내지 95%로 구성되고, 상기 기제는 에탄올, 글리세롤, 글리세롤 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜 200-8,000, 폴록사머, 반합성 지방산 에스테르, 카보머(931, 934, 940, 974, AA-1, 1342, 등) 및 트윈 60-80이다. 제조방법: 활성 성분을 기제와 혼합하고, 항온조에서 가열하고, 교반 및 용융하고, 균일하게 교반하고, 윤활제로 코팅된 좌약 몰드에 좌약 몰드를 약간 넘칠 때까지 신속하게 따르고, 냉각하여 다듬질한 후, 몰드에서 분리하여 좌약을 얻는다.
에리트로마이신염 수화물의 겔 제조방법: 에리트로마이신염의 수화물(에리트로마이신에 기초한 양으로 첨가)과 50 내지 95%의 기제를 균일하게 혼합하며, 상기 기제는 에탄올, 글리세롤, 트리에탄올아민, 글리세롤 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜 200-8,000, 폴록사머, 폴리비닐피롤리돈, 반합성 지방산 에스테르, 수용성 모노글리세라이드, 카보머(931, 934, 940, 974, AA-1, 1342, 등) 및 트윈 60-80이다. 겔은 약학적으로 허용가능한 보존제와 안정화제를 포함할 수 있다. 제형화하는데 있어서, 카보머를 물에 분산한 다음, 글리세롤과 폴리에틸렌 글리콜 200-8,000을 첨가하여 가열하고 교반 및 혼합하고, 에리트로마이신 락토비오네이트 수화물의 미리 계산된 양을 첨가하고 교반한 다음, 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 베이스를 첨가하여 pH를 약 5.0 내지 7.0으로 조절한 후, 물을 전체 용량까지 첨가한다. 이 혼합물을 균일하게 교반하고 충전하여 겔을 얻는다.
동결건조된 분말 주사제의 제조방법: 에리트로마이신 유기산염의 수화물(에리트로마이신에 기초한 양)과 임의의 약학적으로 허용가능한 동결건조 보조제 또는 첨가제를 주사용 물에 용해하고, 약학적으로 허용가능한 산/염기를 첨가하여 pH를 5.0 내지 7.5로 조절하고, 필요하다면 0.005 내지 0.5% (W/V)의 활성 탄소를 첨가하고 15 내지 45분 동안 교반한 후 여과하고, 이 여과액을 물로 보충하여 무균 상태에서 여과하고 25 내지 250 mg/병(활성 성분 기준)으로 충전하여 동결건조하고 마개하여 제품을 생산하였다.
에리트로마이신 유기산염 수화물의 저용량 주사제의 제조방법: 에리트로마이신 유기산염의 수화물을 주사제용 물 및, 예를 들면 약학적으로 허용가능한 pH 조절제, 약학적으로 허용가능한 산화방지제, 불활성 기체 등의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하고, 여과한 다음, 이 여액을 멸균하여 pH가 5.0 내지 7.5인 저용량 주사제를 제조하였다.
약학적으로 허용가능한 pH 조절제는 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산, 무기 염기 또는 유기 염기 및 일반적인 루이스산 또는 염기일 수 있으며, 염산, 인산, 프로피온산, 아세트산 및 소듐 아세테이트 등의 아세트산염, 락트산 및 약학적으로 허용가능한 락테이트, 약학적으로 허용가능한 시트레이트, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 포스페이트, 타르타르산 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 붕산나트륨, 붕산, 숙신산, 카프로산, 아디프산, 푸마르산, 말레산, 트리히드록시아미오메탄, 디에탄올아민, 에탄올아민, 이소프로판올아민, 디이소프로판올아민, 2-아미노-2-(히드록시메틸) 1,3-프로판-1,3-디올-아민, 헥산-1,2-디아민, N-메틸 글루카민, 디이소프로필아민 및 그의 염, 글루쿠론산, 글루콘산, 락토비온산, 말산, 트레온산, 글루코헵톤산 등의 폴리히드록시 카르복실산 및 그의 염, 아미노산과 그의 염으로 구성되는 군에서 하나 이상을 선택할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산화방지제와 안정화제로는 설핀산, 설파이트, 하이드로설파이트, 파이로설파이트, 하이포설파이트, 티오설페이트, 유기 황화합물, 예를 들면 티오우레아, 글루타티온, 디머캡토프로판올, 티오글리콜산 및 그의 염, 티오락트산 및 그의 염, 티오디프로피온산 및 그의 염, 페놀 화합물, 예를 들면 갈산과 그의 염, 카페산, 카페에이트(caffeate), 페룰산(ferulic acid), 페룰레이트, 디-tert-부틸-p-페놀, 2,5-디히드록시벤조산, 2,5-디히드록시벤조에이트, 페놀 및 그의 유도체, 살리실산 및 그의 염; 아미노산과 그의 염; 아스코르브산 및 아스코르베이트, 이소아스코르브산 및 이소아스코르베이트, 니코틴아미드, 타르타르산, 니트레이트, 포스페이트, 약학적으로 허용가능한 아세테이트, 시트레이트, EDTA 및 EDTA 염, 예를 들면 디소듐 EDTA, 테트라소듐 EDTA, N-디(2-히드록시에틸)글리신 중 하나 이상을 사용할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 등장 조절제는 글루코스, 프럭토스, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 인버토스, 말토스, 덱스트란, 염화나트륨, 염화칼륨, 소듐 락테이트 중 하나 이상일 수 있다.
파이로젠과 박테리아를 제거하는 방법은 다음을 포함할 수 있다: 0.005 내지 3%의 활성 탄소를 첨가하여 파이로젠을 제거, 미세공 필터를 사용하여 박테리아를 제거하고 오토클레이브 멸균기 사용, 및 한외여과기를 사용하여 박테리아와 파이로젠을 제거. 한외여과방법에서, 사용되는 한외여과기는 플레이트, 롤, 튜브, 중공 섬유 또는 라운드 박스의 형태일 수 있으며, 바람직하기로는 롤과 중공 섬유이다. 대부분의 발열 후에, 기질과 박테리아를 50,000 내지 300,000의 상대적 분자량 컷오프를 가지는 여과막을 사용하여 제거한 다음, 남은 파이로젠을 4,000 내지 60,000의 상대적 분자량 컷오프를 가지는 한외여과기 막을 사용하여 제거하며, 바람직하게는 한외여과기 막은 6,000 내지 30,000의 상대적 분자량 컷오프를 가진다.
에리트로마이신 락테이트의 수화물은 에리트로마이신 기제 또는 에리트로마이신 유기산염 또는 이들의 수화물을 고품질로 제조하는데 사용할 수 있다: 에리트로마이신 티오시아네이트의 수화물은 에리트로마이신 기제 또는 에리트로마이신 옥심 또는 에리트로마이신 A 옥심 또는 이들의 염을 제조하는데 사용될 수 있다. 에리트로마이신 옥심 또는 그의 염은 또한 마크롤라이드, 예를 들면 록시트로마이신, 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 디리트로마이신, 가교된 에리트로마이신, 세트로마이신 등의 중간체와 약제를 합성하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 반응 용기에 에리트로마이신 티오시아네이트의 수화물, 히드록시아민 또는 히드록시아민 하이드로클로라이드, 수산화나트륨 또는 탄산수소암모늄 또는 다른 루이스 염기 또는 이들의 수용액, 메탄올 또는 이소프로판올을 첨가하고, 약 20 내지 60 ℃에서 6 내지 72 시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 20℃ 이하로 냉각하고, 여과하여 여과 케이크를 이소프로판올 또는 아세톤에 첨가하고 암모니아 또는 탄산나트륨 또는 수산화나트륨 용액으로 pH를 9.5 내지 12로 조절한 다음, 교반하고 냉각하여 침전시켜서 침전물을 여과하여 에리트로마이신 옥심을 얻는다.
에리트로마이신 염 수화물의 항세균 활성을 임상적으로 얻어진 박테리아를 배양하고 약리학적 시험 방법(시험관 이중 희석법)에 따라 측정하여, 그 결과를 다음 표 9, 10, 11 및 12에 기재하였다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012

본 발명에 따른 에리트로마이신염 수화물의 임상적 적용
본 발명의 마크롤라이드 유도체 에리트로마이신염의 수화물은, 항세균제로서, 광범위한 스펙트럼의 항세균 활성을 가지며, 에리트로마이신에 대한 감수성이 있는 박테리아, 마이코플라스마 또는 클라미디아로 인한 사람과 동물의 감염을 치료하거나 예방하기 위한 약제로서 유용하다: 상기 감염은, A. 코인두의 감염: 편도선염, 인두염, 부비강염; B. 하부 호흡기관 감염: 급성 기관지염, 만성 기관지염의 급발작, 및 폐렴; C. 피부 및 연조직의 감염: 농가진, 단독(erysipelas), 모낭염, 종기 및 상처 감염; D. 급성 이염, 마이코플라스마성 폐렴, 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)로 인한 요도염 및 자궁경부염; 및 E. legionella 감염, 미코박테륨아비움균 감염, 헬리코박터 파이롤리 감염 등이다.
일반적으로, 체중이 10 내지 70 kg인 동물 또는 사람에 있어서, 근육내 주사는 25 내지 500 mg(에리트로마이신 기준); 정맥내 주사는 수혈용 0.9% NaCl 용액 또는 5% 글루코스 용액 50 내지 500 ml 중에 본 발명의 에리트로마이신 주사 25 내지 500 mg(에리트로마이신 기준)을 혼합, 정맥내로는 1일 1 내지 2회 주사한다.
체중이 10 내지 70 kg인 사람 또는 동물에 대한 경구 투여용 투여량 및 용법(에리트로마이신 기준)은, 일반적으로 50 내지 500 mg/일, 6 내지 8시간 마다 1회이다.
좌약용 투여량 및 용법(에리트로마이신 기준): 일반적으로 50 내지 500 mg/일.
도 1은 에리트로마이신 락토비오네이트 11수화물의 온도기록도이다.
도 2는 에리트로마이신 락토비오네이트 6수화물의 온도기록도이다.
도 3은 에리트로마이신 락토비오네이트 5수화물의 온도기록도이다.
도 4는 에리트로마이신 락토비오네이트 3수화물의 온도기록도이다.
도 5는 에리트로마이신 티오시아네이트 3수화물의 온도기록도이다.
도 6은 에리트로마이신 티오시아네이트 2수화물의 온도기록도이다.
도 7은 에리트로마이신 티오시아네이트 1.5수화물의 온도기록도이다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것으로, 본 발명이 하기 실시예에 의해 제한되지는 않는다.
실시예 1 에리트로마이신 락토비오네이트 11수화물의 제조
3구 플라스크에 아세톤 50 ml와 에리트로마이신 8 g을 첨가 및 교반하고, 락토비온산 또는 그의 수용액을 첨가하여 5 내지 35 ℃에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 무수 아세톤을 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 약 -30 내지 5℃로 냉각하였다. 고체를 침전시켜서 여과하고, 이 고체를 무수 아세톤으로 세척한 다음 감압 하에서 여과하여 황백색의 결정성 분말을 얻었으며, 이 분말은 물에 매우 잘 용해되었다.
HPLC: 샘플의 메인 피크는 대조용 에리트로마이신과 일치하는 잔류시간을 나타내었으며, 에리트로마이신의 함량은 56.79%였다(이론값: 56.88%); 녹는점: 95.1 내지 116.3 ℃(보정 안됨), 칼 피셔법에 의한 수분 함량: 15.53% (이론값: 15.36%), TG: 200℃ 이전의 플랫폼에서의 중량 손실 약 15.56%(도 1 참조), MS(ESI) m/z: 1092, 734, 358. 원소 분석: 측정값: C 45.73, H 8.54, N 1.15; 이론값: C 45.61, H 8.67, N 1.09.
실시예 2 에리트로마이신 락토비오네이트 6수화물의 제조
3구 플라스크에 아세톤 50 ml와 에리트로마이신 10 g을 첨가하고, 등몰의 락토비온산 또는 그의 아세톤-물 용액을 10 내지 40 ℃에서 교반하면서 첨가하여 0.2 내지 4시간 동안 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 1 내지 8배의 무수 아세톤을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 약 -45℃ 내지 -10℃로 냉각하고 여과하여, 얻어진 고체를 아세톤으로 세척한 다음, 감압 하에서 여과하고 약 80℃로 건조하여 황백색의 분말을 얻었으며, 이 분말은 물에 매우 잘 용해되었다.
HPLC: 샘플의 메인 피크는 대조용 에리트로마이신과 일치하는 잔류시간을 나타내었으며, 에리트로마이신의 함량은 61.91% (이론값: 62.08%)였다; 녹는점: 132.6 내지 137.7 ℃(보정 안됨), 칼 피셔법에 의한 수분 함량: 9.16%, TG: 200℃ 이전의 플랫폼에서의 중량 손실 약 9.09%(이론값: 9.01%)(도 2 참조), MS(ESI, FAB) m/z: 1092, 1091, 734, 733, 358, 357; 원소 분석: 측정값: C 49.11, H 8.55, N 1.21; 이론값: C 49.03, H 8.48, N 1.17. 얻어진 샘플을 물에 용해하고, 포화 Na2CO3 용액을 첨가하여 침전을 생성한 다음, 이 침전을 여과하고 물로 세척하여 물-에탄올 중에서 재결정하였으며, 이 생성물은 비선광도와 MS 데이터가 에리트로마이신 원료와 일치하였다.
실시예 3 에리트로마이신 락토비오네이트 3수화물의 제조
일정 몰비(1:1)의 락토비온산과 에리트로마이신 10 g을 반응 용기에 투입하고, 물을 첨가한 후, 교반하고 온도를 5 내지 40 ℃로 유지하면서 용해하였다. 반응을 완료한 후, 생성된 혼합물 1 ml를 20 ml의 용기 각각에 채우고 -50℃로 0.5 내지 6시간 동안 냉각하였다. 응축기의 온도를 -55℃로 냉각하고 진공으로 한 다음, 온도를 쉘프에 의해 약 -16℃까지 점차 상승시켰다. 이 혼합물을 약 28시간 동안 약 -16℃를 유지하고, 그런 다음 온도를 약 30℃까지 추가로 상승시켜서 약 10시간 동안 유지하여 황백색의 분말을 99%의 수득률로 얻었다. 얻어진 샘플은 물에 잘 용해되었다.
HPLC: 샘플의 메인 피크는 대조용 에리트로마이신과 일치하는 잔류시간을 나타내었으며, 녹는점: 137.2 내지 138.7 ℃(보정 안됨), 칼 피셔법에 의한 수분 함량: 4.67%(이론값: 4.72%), TG-DTA: 200℃ 이전의 플랫폼에서의 중량 손실은 약 4.39%이며, 이 값은 3 결정수를 함유하는 샘플의 오차 범위 내에 있다(도 4 참조). MS(ESI, FAB) m/z: 1092, 1091, 734, 733, 358, 357. 얻어진 샘플을 물에 용해하고, 탄산나트륨 용액을 첨가하여 침전을 생성한 다음, 이 침전을 물로 세척하여 물-에탄올 중에서 재결정하였으며, 이 생성물은 비선광도와 MS 데이터가 에리트로마이신 원료와 일치하였다. 원료 분석: 측정값: C 51.21%, H 8.43%, N 1.17%; 이론값: C 51.34%, H 8.35%, N 1.22%.
실시예 4 에리트로마이신 락토비오네이트 5수화물의 제조
3구 플라스크에 무수 아세톤 50 ml와 에리트로마이신 12 g을 첨가하여 용해한 다음, 등몰의 락토비온산 수용액을 에리트로마이신에 첨가하여 10 내지 60 ℃에서 연속 교반하였다. 반응을 완료한 후, 무수 아세톤 60 내지 400 ml를 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 약 -45℃ 내지 -10℃로 냉각하였다. 여과한 후, 얻어진 고체를 아세톤 또는 클로로포름으로 세척하고, 감압 하에서 여과하고 80℃의 진공 하에서 약 4 내지 10시간 동안 건조하여 황백색의 결정성 분말을 얻었으며, 이 분말은 물에 매우 잘 용해되었다.
HPLC 분석: 샘플의 메인 피크는 대조용 에리트로마이신과 일치하는 잔류시간을 나타내었으며, 에리트로마이신의 함량은 61.78% (이론값: 62.08%)였다; 녹는점: 142.2 내지 145.9 ℃(보정 안됨), 칼 피셔법에 의한 수분 함량: 7.68% (이론값: 7.62%), TG-DTA: 200℃ 이전의 중량 손실은 약 7.62%이며, 이 값은 5 결정수를 함유하는 샘플의 오차 범위 내에 있다(도 3 참조). MS(ESI, FAB) m/z: 1092, 1091, 734, 733, 358, 357. 원소 분석: 측정값: C 49.66, H 8.57, N 1.12; 이론값: C 49.78, H 8.44, N 1.18. 얻어진 샘플을 탄산나트륨 용액에 첨가하여 침전을 생성한 다음, 이 침전을 물로 세척하여 물-에탄올 중에서 재결정하였으며, 이 생성물은 비선광도와 MS 데이터가 에리트로마이신 원료와 일치하였다.
실시예 5 에리트로마이신 락토비오네이트 3.5수화물의 제조
3구 플라스크에 에리트로마이신 12 g을 첨가하고 아세톤을 첨가하여 용해한 다음, 등몰 락토비온산 수용액을 에리트로마이신에 첨가하여 0 내지 30 ℃에서 연속 교반하였다. 반응을 완료한 후, 무수 아세톤 60 내지 400 ml를 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 약 -45℃ 내지 -10℃로 냉각하였다. 여과한 후, 얻어진 고체를 아세톤 또는 클로로포름으로 세척하고, 감압 하에서 여과하고 100℃의 진공 하에서 약 4시간 동안 건조하여 황백색의 결정성 분말을 얻었으며, 이 분말은 물에 매우 잘 용해되었다.
HPLC 분석: 샘플의 메인 피크는 대조용 에리트로마이신과 일치하는 잔류시간을 나타내었으며, 에리트로마이신의 함량은 63.07% (이론값: 63.53%); 녹는점: 159.0 내지 161.2 ℃(보정 안됨), 칼 피셔법에 의한 수분 함량: 5.62% (이론값: 5.46%), TG-DTA: 200℃ 이전의 중량 손실은 약 5.36%이며, 이 값은 3.5 결정수를 함유하는 샘플의 오차 범위 내에 있다. MS(ESI, FAB) m/z: 1092, 1091, 734, 733, 358, 357. 원소 분석: 측정값: C 50.82, H 8.52, N 1.13; 이론값: C 50.94, H 8.38, N 1.21. 얻어진 샘플을 탄산나트륨 용액에 첨가하여 침전을 생성한 다음, 이 침전을 물로 세척하여 물-에탄올 중에서 재결정하였으며, 이 생성물은 MS 데이터가 에리트로마이신 원료와 일치하였다.
실시예 6 에리트로마이신 티오시아네이트 3수화물의 제조
3구 플라스크에 물 50 ml와 에리트로마이신 10 g을 첨가하여 교반하고, 등몰의 2M 락트산 수용액을 에리트로마이신에 첨가하여 5 내지 40 ℃에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 이 혼합물을 여과하고, 10% 소듐 티오시아네이트 용액을 에리트로마이신에 대하여 1:1 내지 1:1.2의 몰비율로 적가하고 약 -15℃ 내지 10℃ 사이의 온도로 냉각하여 얻어진 고체를 물로 세척한 다음, 감압 하에서 여과하고 실온에서 48시간 동안 건조하여 황백색의 결정성 분말을 얻었다.
HPLC 분석: 샘플의 메인 피크는 대조용 에리트로마이신과 일치하는 잔류시간을 나타내었으며, 에리트로마이신의 함량은 86.61% (이론값: 86.65%); 녹는점: 161.9 내지 165.1 ℃(보정 안됨), 칼 피셔법에 의한 수분 함량: 6.42% (이론값: 6.38%), 써모그램 TG-DTA: 140℃ 이전의 중량 손실은 약 6.39%이며, 이 값은 3 결정수를 함유하는 샘플의 오차 범위 내에 있다(도 5 참조), MS(ESI, FAB) m/z: 793, 792, 734, 733, 59, 58. 원소 분석: 측정값: C 53.95, H 8.88, N 3.39, S 3.70; 이론값: C 53.88, H 8.81, N 3.31, S 3.79.
실시예 7 에리트로마이신 티오시아네이트 2수화물의 제조
3구 플라스크에서 에리트로마이신 12 g을 부틸 아세테이트 또는 아세톤에 용해하고 2M 아세트산 수용액과 10% 소듐 티오시아네이트 용액(에리트로마이신에 대하여 1 : 1 : 1 내지 1.2의 몰비)을 첨가하여 15 내지 60℃에서 연속 교반하였다. 반응을 완료한 후, 이 혼합물에 물을 첨가하고 약 -25℃ 내지 10℃ 사이의 온도로 냉각하고 여과하여, 얻어진 고체를 물로 세척하고, 감압 하에서 여과한 다음, 60℃에서 약 4시간 동안 건조하여 황백색의 결정성 분말을 얻었다.
HPLC 분석: 샘플의 메인 피크는 대조용 에리트로마이신과 일치하는 잔류시간을 나타내었으며, 에리트로마이신의 함량은 88.46% (이론값: 88.54%); 녹는점: 165.8 내지 169.8 ℃(보정 안됨), 칼 피셔법에 의한 수분 함량: 4.62% (이론값: 4.35%), TG-DTG: 140℃ 이전의 중량 손실은 약 4.51%이며, 이 값은 2 결정수를 함유하는 샘플의 오차 범위 내에 있다(도 6 참조), MS(ESI, FAB) m/z: 793, 792, 734, 733, 59, 58. 원소 분석: 측정값: C 54.93, H 8.87, N 3.29, S 3.76; 이론값: C 55.05, H 8.75, N 3.38, S 3.87. 얻어진 2 결정수를 가지는 샘플을 탄산나트륨 용액에 첨가하여 침전을 생성한 다음, 이 침전을 물로 세척하여 물-에탄올 중에서 재결정하였으며, 이 생성물은 비선광도와 MS 데이터가 에리트로마이신 원료와 일치하였다.
실시예 8 에리트로마이신 티오시아네이트 1.5수화물의 제조
3구 플라스크에 0.02 mol 에리트로마이신과 물 12 ml를 첨가하고, 현탁한 후, 여기에 2M 아세트산 수용액을 0 내지 30 ℃에서 첨가하고 교반하여 현탁액을 투명하게 만들었다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 2M 소듐 티오시아네이트 또는 암모늄 티오시아네이트 용액(에리트로마이신에 대하여 1 내지 1.2의 몰비)에 서서히 적가하고 교반하여, -10℃ 내지 10℃ 사이의 온도로 냉각하고 여과하여, 얻어진 고체를 물로 세척하고 감압 하에서 여과하였다. 생성된 고체를 메탄올에 용해하여 물 60 ml를 첨가하고 -15℃ 내지 10℃ 사이의 온도에서 완전히 결정화 및 침전될 때까지 냉각하고, 진공 하, 60℃에서 약 3시간 동안 건조하여 황백색의 결정성 분말을 얻었다.
HPLC 분석: 샘플의 메인 피크는 대조용 에리트로마이신과 일치하는 잔류시간을 나타내었으며, 에리트로마이신의 함량은 89.66% (이론값: 89.51%)였다; 녹는점: 162.4 내지 165.7 ℃(보정 안됨), 칼 피셔법에 의한 수분 함량: 3.47% (이론값: 3.30%), TG-DTA: 125℃ 이전의 중량 손실은 약 3.45%이며, 이 값은 1.5 결정수를 함유하는 샘플의 오차 범위 내에 있다(도 7 참조). MS(ESI, FAB) m/z:793, 792, 734, 733, 59, 58. IR(KBr) (cm-1) 3400-3600(b, s), 978(s), 2879(s), 2046(s), 1681(s), 1467(s), 1380(s), 1175(s), 1095(s); 원소 분석: 측정값: C 55.58, H 8.82, N 3.35, S 3.84; 이론값: C 55.66, H 8.73, N 3.42, S 3.91.
실시예 9 에리트로마이신 락토비오네이트 6수화물의 제조
20% 락토비온산 용액을 에리트로마이신과 물을 몰 비율로 함유하는 반응 용기에 적가하고, 이 혼합물을 교반한 다음, 온도를 -2℃ 내지 10℃ 사이의 범위로 조절하였다. 이 반응을 0.5 내지 4시간 동안 수행하고 pH를 6.4 내지 7로 조절하여 활성 탄소로 탈색하거나 한외여과막으로 여과하고 103 내지 115℃의 유입구 온도, 78 내지 88℃의 배출구 온도 및 1.1 내지 1.3 kg/cm2의 분무압으로 분무 건조하여 에리트로마이신 락토비오네이트 6수화물을 얻었다.
실시예 10 에리트로마이신 락토비오네이트 3.5수화물의 제조
20% 락토비온산 용액을 에리트로마이신 20kg, 물 100L 및 아세톤 10L를 몰 비율로 함유하는 반응 용기에 적가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 온도를 0 내지 10℃로 조절하여 1 내지 8시간 동안 반응시키고 pH를 6.4 내지 7로 조절한 후, 활성 탄소로 탈색하거나 한외여과막으로 여과하고, 108 내지 120℃의 유입구 온도, 80 내지 90℃의 배출구 온도 및 1.2 내지 1.5 kg/cm2의 분무압으로 분무 건조하여 에리트로마이신 락토비오네이트 5수화물을 얻었다: 녹는점: 139.6 내지 143.7℃ (보정 안됨), HPLC 분석: 샘플의 메인 피크는 대조용 에리트로마이신과 일치하는 잔류시간을 나타내었으며; 포텐시: 626 u/mg, pH=7.0, 칼 피셔법에 의한 수분 함량은 7.72%(이론값: 7.62%)였고, TG-DTA 스펙트럼: 198℃ 이전의 중량 손실은 약7.856%였으며, 이 값은 5 결정수를 함유하는 샘플의 오차 범위 내에 있다(도 3 참조). MS(ESI, FAB) m/z: 1092, 1091, 734, 733, 358, 357; 상기 샘플을 약 100℃에서 약 4시간 동안 건조하여 에리트로마이신 락토비오네이트 3.5수화물을 얻었다. 얻어진 샘플을 물에 용해하여, 포화 탄산나트륨 용액에 첨가하여 침전을 생성한 다음, 이 침전을 물로 세척하여 물-에탄올 중에서 재결정하였으며, 이 생성물은 MS 데이터가 에리트로마이신 원료와 일치하였다.
실시예 11 에리트로마이신 락토비오네이트 수화물의 동결건조 분말의 제조
20 Kg의 에리트로마이신 락토비오네이트 수화물(에리트로마이신 기준)에 0 내지 5 Kg의 자일리톨과 700 내지 1000L의 주사제용 물을 첨가하고, 이 혼합물을 교반하여 용해하였다. pH를 측정하여, pH가 5.0 내지 7.0의 범위이면 조절이 필요치 않으나, pH가 상기 범위를 벗어나면 1M NaH2PO4와 1M Na2HPO4를 첨가하여 pH가 5.0 내지 7.0이 되게 한다. 상기 혼합물을 0.01 내지 0.5%(W/V)의 활성 탄소에 첨가하여 15 내지 45분 동안 교반하고, 여과한 다음, 부피가 800 내지 1200L가 되도록 물을 보충하고, 0.22 ㎛의 미세공 여과막 또는 1,000 내지 8,000의 상대적 분자량 컷오프를 가지는 한외여과막으로 여과한 후, 62.5 mg/용기 또는 125 mg/용기 (에리트로마이신 기준)로 충전하여 동결건조하고 마개하여 제품을 얻었다.
실시예 12 에리트로마이신 락토비오네이트 수화물의 주사제 제조
무균성 에리트로마이신 락토비오네이트 수화물 또는 에리트로마이신 시트레이트 수화물 또는 에리트로마이신 포스페이트 수화물 25 Kg (에리트로마이신 기준)을 칭량하고 125 mg/용기 또는 250 mg/용기 또는 500 mg/용기 (에리트로마이신 기준)에 무균 충전방법에 따라 충전하였다. 상기 용기를 마개하고 알루미늄 캡을 씌워서 제품을 제조하였다.
실시예 13 에리트로마이신 티오시아네이트 수화물 정제의 제조
에리트로마이신 티오시아네이트 2수화물 또는 에리트로마이신 락토비오네이트 3수화물 (250 mg/정제, 에리트로마이신 기준)의 정제
조성:
에리트로마이신 티오시아네이트 2수화물 또는 에리트로마이신
락토비오네이트 3수화물 250g(에리트로마이신 기준)
미정질 셀룰로스 200g
소듐 카복시메틸 전분 20g
아스파탐 2g
폴리비닐피롤리돈 5% 충분량
마그네슘 스테아레이트 2g
에리트로마이신 티오시아네이트 2수화물 또는 에리트로마이신 락토비오네이트 3수화물, 미정질 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 전분 및 아스파탐을 100 메쉬 체를 통과시키고, 5% 폴리비닐피롤리돈으로 처리하여 연성 물질을 얻었고, 이 물질을 18 내지 24 메쉬 체를 통과시켜서 그래뉼을 형성하였다. 이 그래뉼을 건조하고, 14 내지 20 메쉬 체를 통과시켜 마감하고, 미분된 실리카겔과 마그네슘 스테아레이트를 첨가한 후, 혼합하여 정제화하였다.
실시예 14 에리트로마이신 락토비오네이트 3수화물 캡슐제의 제조
조성:
에리트로마이신 락토비오네이트 3수화물 125g (에리트로마이신 기준)
미정질 셀룰로스 100g
락토스 20g
젤라틴화된 전분, 10% 충분량
마그네슘 스테아레이트 2g
에리트로마이신 락토비오네이트 3수화물, 미정질 셀룰로스, 및 락토스를 100 메쉬 체를 통과시키고, 10% 젤라틴화된 전분으로 처리하여 연성 물질을 얻었고, 이 물질을 18 내지 24 메쉬 체를 통과시켜서 그래뉼을 형성하였다.이 그래뉼을 건조하고, 14 내지 20 메쉬 체를 통과시켜 마감하고, 마그네슘 스테아레이트를 첨가한 후, 혼합하여 캡슐에 충전하였다(125 mg/캡슐, 에리트로마이신 기준).
실시예 15 에리트로마이신염 수화물 그래뉼의 제조
에리트로마이신 락토비오네이트 수화물 또는 에리트로마이신 락테이트 수화물 또는 에리트로마이신 니코티네이트 수화물 또는 에리트로마이신 시트레이트 수화물 또는 에리트로마이신 티오시아네이트 수화물 (125 mg/포장, 에리트로마이신 기준) 등의 그래뉼을 다음과 같이 제조하였다:
조성:
에리트로마이신 유기산염의 수화물 125g(에리트로마이신 기준)
만니톨 100g
락토스 20g
소듐 시클라메이트 2g
고체 식용 향 1g
폴리비닐피롤리돈, 5% 충분량
에리트로마이신 유기산염의 수화물, 만니톨, 락토스, 소듐 시클라메이트 및 고체 식용 향을 100 메쉬 체를 통과시키고 5% 폴리비닐피롤리돈으로 처리하여 연성 물질을 형성하였다. 상기 물질을 18 내지 24 메쉬의 체를 통과시키고, 60℃ 이하의 온도에서 건조한 후, 14 내지 20 메쉬의 체를 통과하고, 마감한 다음, 충전하였다.
실시예 16 에리트로마이신염 수화물 좌약제의 제조
에리트로마이신 락토비오네이트 수화물 또는 에리트로마이신 락테이트 수화물 또는 에리트로마이신 니코티네이트 수화물 또는 에리트로마이신 시트레이트 수화물 또는 에리트로마이신 티오시아네이트 수화물 등의 좌약제를 다음과 같이 제조하였다:
조성:
에리트로마이신 유기산염의 수화물 25g (에리트로마이신 기준, 좌약제 100 개당)
폴리에틸렌 글리콜 4000 80g
프로필렌 글리콜 60ml
폴록사머 80g
물 100ml
글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴록사머 및 프로필렌 글리콜을 혼합하였다. 상기 혼합물을 항온조에서 가열하고, 녹을 때까지 교반하고, 에리트로마이신 유기산염의 수화물을 첨가하여 균일하게 교반하고, 미리 윤활제로 코팅한 좌약제 몰드에 약간 흘러 넘칠 때까지 신속하게 투입하고, 냉각 후 매끈하게 다듬고, 몰드를 제거하여 제품을 얻었다.
실시예 17 에리트로마이신 락토비오네이트 수화물 겔의 제조
조성:
에리트로마이신 락토비오네이트 수화물 25g(에리트로마이신 기준)
폴리에틸렌 글리콜 6000 50g
폴리에틸렌 글리콜 400 10g
글리세롤 5ml
카보머 934 8g
카보머 1342 2g
물 400 내지 500ml
카보머 1342와 카보머 934를 각각 물에 분산시키고, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 6,000과 폴리에틸렌 글리콜 400을 첨가하고, 교반 및 혼합한 다음, 에리트로마이신 락토비오네이트 수화물을 첨가하고, 가열하고, 균일하게 교반하고, Na2HPO4 및 NaH2PO4 용액을 첨가하여 pH를 약 5.0 내지 7.0으로 조절한 다음, 충전하여 제품을 얻었다(250 mg/dose, 에리트로마이신 기준).
실시예 18 에리트로마이신 A 옥심 티오시아네이트 및 에리트로마이신 옥심의 제조
20ml의 무수 메탄올과 9g의 히드록시아민 하이드로클로라이드를 250ml 용량의 3구 플라스크에 실온에서 첨가하였다. 교반 하에 이 혼합물을 서서히 일정량씩 7.8g의 중탄산암모늄에 첨가하고, 20g의 에리트로마이신 A 티오시아네이트 수화물(무수물 기준)을 첨가하고, 40 내지 80℃의 온도와 6 내지 7의 pH를 유지하면서 10 내지 40시간 동안 반응시키고, -10 내지 10℃로 냉각하여 여과하고, 얻어진 여과 케이크를 40 내지 60ml의 얼음물로 2회 세척하고 오븐에서 건조하여 생성물 16g을 얻었다. 녹는점: 160℃ (분해). 15g의 이소프로판올과 8g의 에리트로마이신 A 옥심 티오시아네이트를 100ml 용량의 3구 플라스크에 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 40 내지 70℃의 온도를 유지하면서 교반하고, 암모니아를 적가하여 pH를 9.5 내지 12로 유지하고, 30 내지 90분 동안 교반한 후, 50ml의 물을 첨가하고, 0 내지 15℃로 냉각하고, 0.5 내지 1시간 동안 교반하여 여과한 다음, 건조하여 생성물 6.2g을 83%의 수율로 얻었고, 에리트로마이신 A (E) 옥심 함량은 92%였다; 녹는점: 154 내지 157 ℃.
실시예 19 본 발명의 에리트로마이신염 수화물의 열중량법
방법 및 조건: Setaram Company의 Setsys 16, 온도 증가율: 10 K/분, N2 유속: 50 ml/분, 실온 내지 약 400 ℃, 약 5mg의 샘플.
실시예 20 본 발명의 에리트로마이신염 수화물의 수분 함량 측정
측정 방법: 수분 함량은 중국 약전 2005년 판(CP2005)에 따른 칼 피셔(Karl Fischer) 방법으로 측정되었다.

Claims (15)

  1. 화학식 C37H67NO13·A·nH2O(n=1.0 내지 11.0)로 표시되고, A가 약학적으로 허용가능한 산인 것을 특징으로 하는 에리트로마이신염의 수화물.
  2. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 산이 락토비온산, 티오시안산, 말레산, 푸마르산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 니코틴산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 아스파트산, 글루탐산 또는 인산인 에리트로마이신염의 수화물.
  3. 제1항에 있어서, 에리트로마이신 락토비오네이트 11수화물인 에리트로마이신염의 수화물.
  4. 제1항에 있어서, 에리트로마이신 락토비오네이트 6수화물인 에리트로마이신염의 수화물.
  5. 제1항에 있어서, 에리트로마이신 락토비오네이트 5수화물인 에리트로마이신염의 수화물.
  6. 제1항에 있어서, 에리트로마이신 락토비오네이트 3.5수화물인 에리트로마이신염의 수화물.
  7. 제1항에 있어서, 에리트로마이신 락토비오네이트 3수화물인 에리트로마이신염의 수화물.
  8. 제1항에 있어서, 에리트로마이신 티오시아네이트 3수화물인 에리트로마이신염의 수화물.
  9. 제1항에 있어서, 에리트로마이신 티오시아네이트 2수화물인 에리트로마이신염의 수화물.
  10. 제1항에 있어서, 에리트로마이신 티오시아네이트 1.5수화물인 에리트로마이신염의 수화물.
  11. 제1항에 있어서, 에리트로마이신 포스페이트 2.5수화물인 에리트로마이신염의 수화물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 에리트로마이신염의 수화물과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물.
  13. 다음 방법에서 선택되는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 에리트로마이신염의 수화물의 제조방법:
    방법 A: 반응 용기 중에서, 클로로포름, C3-C6 케톤, C2-C6 에스테르, 물 및 C1-C5 알코올 또는 이들의 혼합물 중 하나를 용매로 사용하여 에리트로마이신을 첨가하고 교반한 다음, 유기산을 첨가하고, 반응 완료 후 C3-C6 케톤, 클로로포름, C1-C5 알코올, C2-C6 에테르, C2-C6 에스테르 및 벤젠 중 하나 이상을 첨가하고, 냉각한 다음 여과하고 얻어진 고체를 C1-C5 알코올, C3-C6 케톤, C2-C6 에테르 및 클로로포름 중 하나의 유기 용매로 세척하고, 감압 하에서 여과하고 건조하여 에리트로마이신염의 수화물을 얻거나; 또는
    방법 B: 에리트로마이신과 용매로서 물, C1-C5 알코올 및 C3-C6 케톤 중 하나 이상을 함유하는 반응 용기에 원하는 몰 비율의 약학적으로 허용가능한 산 용액을 첨가하고, 교반하고, 0.5 내지 24시간 동안 -10℃ 내지 30℃ 사이의 온도에서 반응시키고, 반응 완료 후 활성 탄소로 탈색하거나 또는 한외여과막으로 여과하고, -70℃ 내지 -30℃의 온도로 냉각하고 진공 하에서 건조하여 에리트로마이신염의 수화물을 얻거나; 또는
    방법 C: 에리트로마이신과 물을 함유하는 반응 용기에 원하는 몰 비율의 약학적으로 허용가능한 산 또는 그의 용액을 첨가하고, 교반하고, 0.5 내지 24시간 동안 -5℃ 내지 20℃ 사이의 온도에서 반응시키고, 반응 완료 후 활성 탄소로 탈색하거나 또는 한외여과막으로 여과하고, 분무 건조하여 에리트로마이신염의 수화물을 얻는 방법.
  14. 에리트로마이신에 감수성이 있는 박테리아, 마이코플라스마 또는 클라미디아로 인한 사람 또는 동물의 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 에리트로마이신염 수화물의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 약제는 동결건조된 분말 주사제, 멸균-충전된 분말 주사제, 저용량 주사제, 장내 투여용 투약제, 경피 투여용 연고제 및 겔제, 발포정제 또는, 질내 또는 직장 투여용 좌약제를 형성하도록 제형화되는 용도.


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