CN101157684B - 门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备和用途 - Google Patents

Abstract

本发明所涉及的是一种门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备和用途。本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物(其分子式为C₁₇H₁₉F₂N₃O₃·C₄H₇NO₄·nH₂O，n＝0.5～2.5)，本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物为氟喹诺酮类抗菌药，用于适用于对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸道感染，泌尿生殖系统感染，胃肠道细菌感染，腹腔、胆道、伤寒等感染，骨和关节感染，皮肤软组织感染，败血症等全身感染，其他感染，如副鼻窦炎、中耳炎、眼睑炎等，其优点是能稳定的存在，便于储存和运输，能够方便用于药物制剂的制备。

Description

门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备和用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供一种门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备和用途。

背景技术

文献仅报道了门冬氨酸洛美沙星[C₁₇H₁₉F₂N₃O₃·C₄H₇NO₄，分子量：484.46](Lomefloxacin Aspartate)及其用途，到目前为止，尚没有公开的文献报道稳定的门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备方法和用途。

发明内容

本发明所涉及的是一种门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备和用途。本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物(其化学名称为：1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸门冬氨酸水合物)，其分子式为C₁₇H₁₉F₂N₃O₃·C₄H₇NO₄·nH₂O，n＝0.5～2.5，n可以是0.5、0.6、1、1.5、2、2.2、2.5及其之间的数字，其热分析图谱，即TG-DTA或TG-DTG图谱的失重平台对应具有特征吸热峰，门冬氨酸洛美沙星水合物可以是L-门冬氨酸、D-门冬氨酸或者DL-门冬氨酸盐的水合物。

令人惊奇的是，我们通过研究发现，我们获得的含有结晶水的门冬氨酸洛美沙星[C₁₇H₁₉F₂N₃O₃·C₄H₇NO₄·nH₂O，n＝0.5～2.5]能稳定的存在，便于储存和运输，能够方便用于药物制剂的制备。热分析试验(TG-DTG)图谱明显看出门冬氨酸洛美沙星的结晶水合物包括半水合物、1水合物、1.5水合物、2水合物等。无水的门冬氨酸洛美沙星易吸潮，含有结晶水的门冬氨酸洛美沙星不仅容易溶解于水，而且具有良好的室温储存稳定性，较低的吸湿性，也不同于较难溶于水的洛美沙星和盐酸洛美沙星，便于制备易直接溶解和吸收的制剂，同时，门冬氨酸洛美沙星水合物的LD₅₀也较洛美沙星和盐酸洛美沙星大，毒性减少。

本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物为类白色至淡黄色粉末，在室温下具有良好的水溶性。本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物能稳定存储，将门冬氨酸洛美沙星水合物样品模拟上市包装，在RH75％、40℃条件下进行加速稳定性试验，结果见表1。

表1.L-门冬氨酸洛美沙星一水合物加速稳定性试验结果

表2.L-冬氨酸洛美沙星二水合物加速稳定性试验结果

表3.DL-门冬氨酸洛美沙星二水合物加速稳定性试验结果

表4.门冬氨酸洛美沙星无水物和水合物加速稳定性试验结果

表5.门冬氨酸洛美沙星无水物和水合物高湿试验结果

条件：RH75％、40℃，按CP2005版要求放样取样

用HPLC法(C₁₈反相柱，0.1％的磷酸二氢钾溶液-乙腈(85∶15)为流动相，检测波长为288nm)检测有关物质的变化情况，出人意料地发现，本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物含量和有关物质没有明显变化，因此，说明门冬氨酸洛美沙星水合物具有良好的存储稳定性。

门冬氨酸洛美沙星水合物制备方法为：

方法A.在反应容器中，以低级(C3-C6)酮，如丙酮、低级(C2-C6)酯、水或低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种为溶剂，加门冬氨酸和洛美沙星，10-100℃之间搅拌，溶解，使反应完毕，缓慢加入低级(C3-C6)酮，如丙酮、氯仿或低分子醇如甲醇、乙醇、异丙醇，低级(C2-C6)醚，低级(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂的一种或几种，冷却到-20-20℃，待固体析出，过滤，固体物用有机溶剂低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇、低级(C3-C6)酮，如丙酮、低级(C2-C6)醚如乙醚、氯仿中一种或几种润洗，抽干，干燥，得门冬氨酸洛美沙星结晶水合物；

或者方法B.在反应容器中，加门冬氨酸或其水溶液，再加洛美沙星；或者加洛美沙星，再加门冬氨酸或其水溶液，加热搅拌，使溶解，使反应完毕，缓慢加入低级(C3-C6)酮，如丙酮、氯仿，低级(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂、或低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种，冷却，待固体析出，过滤，固体物用有机溶剂低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇、低级(C3-C6)酮，如丙酮、低级(C2-C6)醚、低级(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂、氯仿中一种或几种润洗，抽干，干燥，得门冬氨酸洛美沙星结晶水合物；

或者方法C.将洛美沙星和门冬氨酸按等摩尔比例投入反应瓶中，加水，加热，控制温度10-100℃之间，反应0.5-6h，待反应完毕，将其冷冻到-60～-35℃，真空冷冻干燥，得门冬氨酸洛美沙星水合物。得到的固体可用用水与有机溶剂如低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇，低级(C3-C6)酮，如丙酮，低级(C2-C6)醚如乙醚，低级(C2-C6)酯如乙酸乙脂中的一种或多种溶剂结晶，过滤，用有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮，低级(C2-C6)醚如乙醚乙醚中一种或几种润洗，抽干，干燥，得类白色结晶性粉末至淡黄色粉末的门冬氨酸洛美沙星水合物。

以上方法可以结合或者交替使用制备门冬氨酸洛美沙星水合物，并对其进行重结晶纯化。

门冬氨酸洛美沙星水合物，其衍射角2θ利用粉末射线衍射法测量(8-80°)，在其测量范围内，包含在如下位置约9.5-9.9，10.3，11.6，11.8，11.9，12.0，12.6-13.3，15.7-16.3，18.5-22.5，25-26.7，31.4等可以具有相应的特征值。同一化合物可以具有不同的晶形。

将门冬氨酸洛美沙星水合物在80-125℃左右，可以使用五氧化二磷为干燥剂下，真空干燥4小时以上，或者将门冬氨酸洛美沙星水合物在140℃左右干燥得门冬氨酸洛美沙星无水物。

本发明稳定的门冬氨酸洛美沙星水合物用于制备注射用冻干粉针制剂、或者无菌分装粉针制剂、或者大输液制剂、或者小水针注射剂，经肠道给药制剂，包括片剂，胶囊，颗粒剂，经皮肤给药的软膏和凝胶，泡腾片、阴道凝胶、以及经阴道或者直肠给药的栓剂。

用于制备经肠道给药制剂的片剂，胶囊，颗粒剂，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等中的一种或几种；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂中的一种或几种；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐中的一种或几种；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000-6000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等中的一种或几种；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等中的一种或几种。

本发明的固体制剂不同于洛美沙星难溶解于水的特性，导致其固体制剂的溶出度受制剂工艺影响较大特点，门冬氨酸洛美沙星水合物易溶解于水，所以其制备的固体制剂具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环，提高生物利用度，并有利于快速发挥其抗菌作用。

本发明的栓剂和凝胶剂不同于洛美沙星栓或软膏，由于洛美沙星难溶解于水，一般情况下需要加油溶性的辅料，易于污染，而且较难清洗，而门冬氨酸洛美沙星水合物易溶解于水，所以其制备的栓剂和凝胶剂具有良好的释放性能，使得其容易被吸收进入血液循环，提高生物利用度，并有利于快速发挥其抗菌作用。无需加油溶性的辅料，不易污染，而且较易清洗，

门冬氨酸洛美沙星水合物的栓剂：门冬氨酸洛美沙星水合物1-50％、栓剂基质50-99％组成，基质可以是乙醇、甘油、甘油明胶、聚乙二醇200-8000、泊洛沙姆、半合成硬脂肪酸脂、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1、1342等)、吐温60-80中的一种或几种。制备方法：将主药与基质混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。

门冬氨酸洛美沙星水合物的软膏和凝胶制备(包括眼用凝胶、眼用在体凝胶、阴道凝胶、普通外用凝胶)：门冬氨酸洛美沙星水合物(以洛美沙星计，投料)与50-99％基质混匀，基质可以是乙醇、甘油、三乙醇胺、甘油明胶、聚乙二醇200-8000、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、半合成硬脂肪酸脂、水溶性单甘酯、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1、1342等)、吐温60-80中的一种或几种。凝胶中可含有药学上可接收的防腐剂和稳定剂，制备时可分别将卡波姆用水分散，加入甘油、聚乙二醇200-8000、水浴加热，搅拌混合，加处方量的门冬氨酸洛美沙星水合物、搅拌、用药学上可接受的无机碱或者有机碱调节pH＝3.0-7.0之间，加水至全量、搅拌至匀、分装，即得。

门冬氨酸洛美沙星水合物的眼药水的制备：制备时可将门冬氨酸洛美沙星水合物(以洛美沙星计，投料)加水溶解，制剂中可含有药学上可接收的防腐剂和稳定剂，将其溶解，与主药混合，加水至全量、搅拌、用药学上可接收的无机碱或者有机碱调节pH＝5.0-6.6之间，搅拌至匀、无菌过滤，置于容器中，测定中间体的pH和含量，密封，100-130℃流通蒸汽灭菌15-35分钟，无菌灌装于洁净的滴眼瓶中，严封即得。

本发明门冬氨酸洛美沙星水合物可用于制备注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂。冻干粉针制剂的制备方法为：取门冬氨酸洛美沙星水合物(按无水物计)，加药学上可接受的冻干支持剂或辅形剂，加注射用水搅拌使溶解，药学上可接受的酸碱调节pH为3.5-6.5，加活性碳0.005-0.5％(W/V)搅拌15-45min，过滤，补水，无菌过滤，按50-400mg/瓶(以主药计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品。

本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物制备注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂，一个单位剂量的制剂(100～400mg)溶解于10～15ml水中，其pH值为3.5～6.5之间。

门冬氨酸洛美沙星水合物用于制备大输液制剂：门冬氨酸洛美沙星水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，例如药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂和稳定剂、药学上可接受的等张调节剂，过滤、除菌制成大容量灭菌注射液，其pH值在3.5～6.5之间。

门冬氨酸洛美沙星水合物小容量注射液及其制备工艺：门冬氨酸洛美沙星水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，例如：药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂、惰性气体，过滤、除菌制成灭菌小容量注射液，其pH值在3.5～6.5之间。

其药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵、硼酸、乳酸、乳酸药用盐、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸盐、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸橼酸钾、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、植酸酒石酸盐、酒石酸氢钠、DL-酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸铵、次磷酸、偏磷酸钠、聚偏磷酸钾、偏磷酸钾，三羟基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及盐，葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸，烟酸、δ-葡萄糖酸内酯、甘草酸盐、植酸(肌醇六磷酸)及盐、苯甲酸及盐、苯甲酸钠、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甘油酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸，等氨基酸及氨基酸盐等中的一种或者几种。

其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、甲醛次硫酸钠、硫甘油、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对苯酚、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、2，5-二羟基苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸盐、植酸及盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其盐；谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、氨基酸以及其盐；甘草次酸盐、甘草酸盐、烯醇类化合物，如抗坏血酸及抗坏血酸盐、抗坏血酸棕榈酯、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、丙酮合抗坏血酸、a-生育酚、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA一钠、EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠、CDTA、DTPA、N-二(2-羟乙基)甘氨酸、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸等中的一种或者几种。

其药学上可接受的等渗调节剂可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠等中的一种或几种。

去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005-1％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式和圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量1000-30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量1000-10000的超滤膜。

由于本发明的稳定的门冬氨酸洛美沙星水合物为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，对革兰氏阴性菌，革兰氏阳性菌及部分厌氧菌均有杀菌作用，对耐甲氧西林的金黄色葡萄菌、耐氨苄青霉素的流感杆菌及耐吡哌酸的大肠杆菌及对其他药物耐药的细菌抗菌效果较好。其抗菌机制为抑制细菌DNA螺旋酶的活性，从而抑制细菌DNA转录与复制，对多种革兰氏阳性及阴性细菌均有杀菌作用。

按照药理学实验方法进行细菌培养和测定，门冬氨酸洛美沙星水合物抗菌活性如表6、7、8、9所示：

表6  L-门冬氨酸洛美沙星1水合物抗菌活性MIC(mg/L)

表7  L-门冬氨酸洛美沙星2水合物抗菌活性MIC(mg/L)

8  DL-门冬氨酸洛美沙星2水合物抗菌活性MIC(mg/L)

表9  D-门冬氨酸洛美沙星2水合物抗菌活性MIC(mg/L)

本发明目标物的临床应用

本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物为氟喹诺酮类抗菌药，用于适用于敏感菌所致的：1.呼吸道感染：慢性支气管炎急性发作、支气管扩张伴感染、急性支气管炎及肺炎等。2.泌尿生殖系统感染：急性膀胱炎、急性肾盂肾炎、复杂性尿路感染，慢性尿路感染急性发作、急慢性前列腺炎及淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎(包括产酶株所致者)等。3.胃肠道细菌感染：由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。4.腹腔、胆道、伤寒等感染。5.骨和关节感染。6.皮肤软组织感染。7.败血症等全身感染。8.其他感染，如副鼻窦炎、中耳炎、眼睑炎、结膜炎等。

其用量用法：一般情况下，50～200mg可溶于生理盐水中，作肌内注射，每日二次；或取本发明制剂50～400mg(以洛美沙星计)于5％葡萄糖50～1000毫升中，作静脉滴注，每日1-2次。或取本发明制剂50～200mg(以洛美沙星计)的5％葡萄糖或者0.9％氯化钠输液静脉滴注，每日1-2次，7～14日为一疗程。口服给药剂量为(以洛美沙星计)：200～400mg/天；经眼给药：0.3％的眼用凝胶一天1-2次，外用：一次性适量涂患处，一日1-3次，栓剂：一日1-2次。

附图说明

图1为L-门冬氨酸洛美沙星1水合物的热分析图谱。

图2为L-门冬氨酸洛美沙星2水合物的热分析图谱。

图3为D-门冬氨酸洛美沙星2水合物的热分析图谱。

图4为DL-门冬氨酸洛美沙星2水合物的热分析图谱。

图5为L-门冬氨酸洛美沙星1.5水合物的热分析图谱。

图6为L-门冬氨酸洛美沙星1水合物的粉末X射线衍射图谱。

图7为L-门冬氨酸洛美沙星2水合物的粉末X射线衍射图谱。

图8为L-门冬氨酸洛美沙星2水合物的粉末X射线衍射图谱。

(TG-DTG或TG-DTA图谱测试条件：升温速度10K/min，N₂保护，约30-450℃。)

具体实施方式

实施例1  在三颈烧瓶中，洛美沙星17.57g，加95％乙醇100ml，加热回流使溶解，加6.66g L-门冬氨酸的水溶液20ml，40～100℃搅拌至回流2h，使反应完毕，缓慢加入无水乙醇180ml，冷却至0℃以下，待固体析出，过滤，固体物用乙醇润洗数次，抽干，乙醇水重结晶，减压过滤，78℃左右干燥6小时，得类白色结晶性粉末20.56g，易溶于水，MS(ESI，EI)m/e：483(M-18)、351(M-133)，熔点：224.5-227.6℃，未校正；HPLC分析：样品主峰与洛美沙星对照品主峰的保留时间一致；卡氏法测定水分为3.69％，这与样品含有1个结晶水的结果(理论值3.58％)一致；热分析试验(TG-DTG)：样品，50～140℃之间平台失重约3.26％，热分析试验(TG-DTA见图1)表明50～140℃之间具有明显的吸热峰，说明样品中含有结晶水，这与样品含有1个结晶水的结果(理论值3.58％)一致，测定值与理论值在误差范围内，室温下测定比旋光度(20mg/ml，水)＝-0.195°，仪器未校正，粉末X射线衍射图谱见图6。

元素分析 理论值：C 50.19％，H5.62％，F7.56％ N11.15％；

         实测值：C 50.11％，H5.78％，F7.47％ N11.23％；

实施例2  在三颈烧瓶中，洛美沙星10.21g、L-门冬氨酸3.87g，加水10ml和乙醇60ml，加热溶解，70～90℃不断搅拌，使反应完毕，缓慢加入无水乙醇120ml，冷却至0℃左右，待固体析出，过滤，固体物用乙醇润洗，抽干，乙醇水重结晶，减压过滤，80℃左右干燥4小时得类白色粉末10.82g，MS(ESI，EI)m/e：483(M-18)、351(M-133)，熔点：223.3-226.9℃，未校正；HPLC分析：纯度99.3％，样品主峰与洛美沙星对照品的主峰保留时间一致。水分(卡氏法)：3.76％，热分析试验(TG-DTG)显示：样品在70℃前失重不明显，70～130℃之间平台失重约3.36％，这与样品含有1个结晶水的结果(理论值3.58％)一致，热分析试验显示在80～130℃之间具有明显的吸热峰，说明样品中含有结晶水，测定值与理论值在误差范围内。

元素分析 理论值：C 50.19％，H5.62％，F7.56％，N11.15％；

         实测值：C 50.25％，H5.76％，F7.62％，N11.28％；

实施例3  将洛美沙星9.28g和L-门冬氨酸3.52g投入反应瓶中，加水60ml，加热至回流，然后控制温度50-80℃之间，搅拌反应2h，待反应完毕，将其冷冻干燥，得到的固体用22倍左右体积的水、乙醇和异丙醇混合溶剂(2∶10∶l0)结晶，冷却，低温过滤，用无水乙醇润洗，抽干，50℃左右干燥8小时得L-门冬氨酸洛美沙星2水合物9.76g，易溶于水，MS(ESI，EI)m/e：483(M-36)、351(M-133)，熔点：215.5-218.8℃，未校正；HPLC分析：样品主峰与洛美沙星对照品的主峰主峰的保留时间一致，卡氏法测定水分为6.79％，这与样品含有2个结晶水的结果(理论值6.92％)一致，热分析试验(TG-DTG)：样品，50～140℃失重约6.89％，热分析试验(TG-DTG见图2)表明50～130℃之间具有明显的吸热峰，说明样品中含有结晶水，这与样品含有2个结晶水的结果(理论值6.92％)一致，测定值与理论值在误差范围内；室温下测定比旋光度(20mg/ml，水)＝-0.120°仪器未校正，粉末X射线衍射图谱见图7。

元素分析 理论值：C 48.46％，H5.81％，F7.30％ N10.77％；

         实测值：C 48.40％，H5.96％，F7.39％ N10.89％；

实施例4  在三颈烧瓶中，加L-门冬氨酸和洛美沙星各0.01mol，加水25ml，20～90℃搅拌下使溶解，继续反应0.5小时，反应完毕后，缓慢加入2-10倍量的无水乙醇，冷却到室温或室温以下，待固体析出，过滤，固体物用乙醇润洗，减压抽至极干，40℃左右干燥24小时左右得类白色粉末，易溶于水，MS(ESI，EI)m/e：483(M-36)、351(M-133)，HPLC分析：样品主峰与洛美沙星对照品主峰的保留时间一致。水分(卡氏法)：7.18％，TG-DTG：50～130℃失重约7.107％，这与样品含有2个结晶水的结果(理论值6.92％)相吻合，TG-DTG表明在130℃之前具有明显的吸热峰，说明样品中含有结晶水，粉末X射线衍射图谱见图8。

元素分析  理论值：C 48.46％，H5.81％，F7.30％ N10.77％；

          实测值：C 48.42％，H5.93％，F7.36％ N10.85％；

实施例5  在三颈烧瓶中，加D-门冬氨酸和洛美沙星各0.01mol，加水25ml，30～100℃搅拌下使溶解，继续反应0.5小时，反应完毕后，缓慢加入2-10倍量的无水乙醇，冷却到室温或室温以下，待固体析出，过滤，固体物用乙醇润洗，减压抽至极干，40℃左右干燥48小时得类白色粉末，易溶于水，MS(ESI，EI)m/e：483(M-36)、351(M-133)，HPLC分析：样品主峰与洛美沙星对照品主峰的保留时间一致。熔点：224.5-227.6℃，未校正；水分(卡氏法)：7.16％，TG-DTG：50～130℃失重约7.354％，这与样品含有2个结晶水的结果(理论值6.92％)相吻合，TG-DTG表明在130℃之前具有明显的吸热峰，说明样品中含有结晶水(见附图3)；室温下测定比旋光度(20mg/ml，水)＝+0.195°，仪器未校正。

元素分析  理论值：C 48.34％，H6.02％，F7.33％ N10.82％；

          实测值：C 48.40％，H5.96％，F7.39％ N10.89％；

实施例6  在三颈烧瓶中，加DL-门冬氨酸和洛美沙星各0.01mol，加水25ml，30～100℃搅拌下使溶解，继续反应0.5小时，反应完毕后，缓慢加入2-10倍量的无水乙醇，冷却到室温或室温以下，待固体析出，过滤，固体物用乙醇润洗，减压抽至极干，40℃左右干燥48小时得类白色粉末，易溶于水，MS(ESI，EI)m/e：483(M-36)、351(M-133)，HPLC分析：样品主峰与洛美沙星对照品主峰的保留时间一致。熔点：226-230℃，未校正；水分(卡氏法)：6.96％，TG-DTG：140℃前平台失重约失重约6.736％，这与样品含有2个结晶水的结果(理论值6.92％)在误差范围内，TG-DTG表明在140℃之前具有明显的吸热峰，说明样品中含有结晶水(见附图4)。

元素分析 理论值：C 48.45％，H6.03％，F7.35％ N10.85％；

         实测值：C 48.40％，H5.96％，F7.39％ N10.89％；

实施例7  将洛美沙星5g和L-门冬氨酸按等摩尔比例(1∶1)投入反应瓶中，加水30ml，加热，搅拌、控制温度40-100℃之间，反应10-60min，待反应完毕，缓慢加入2-10倍量的无水乙醇，冷却到室温或室温以下，待固体析出，过滤，固体物用乙醇润洗，抽干，乙醇与水重结晶，80℃真空干燥24小时左右，得类白色结晶性粉末，易溶于水，HPLC：样品主峰与洛美沙星对照品主峰的保留时间一致。熔点：222.3-224.5℃(未校正)，卡氏法测定水分为2.02％，这与样品含有0.5个结晶水的结果(理论值1.83％)在误差范围内；TG-DTG：150℃前平台失重约2.303％，这与样品含有0.5个结晶水的结果基本一致，TG-DTG表明在100-150℃之间具有明显的吸热峰，说明样品中含有结晶水。

元素分析 理论值：C 51.11％，H5.52％，F7.70％ N11.35％；

         实测值：C 51.06％，H5.62％，F7.66％ N11.27％；

实施例8  在三颈烧瓶中，洛美沙星10.21g、L-门冬氨酸3.87g，加水10ml和乙醇60ml，加热溶解，70～90℃不断搅拌，使反应完毕，缓慢加入无水乙醇120ml，冷却至0～-15℃左右，待固体析出，过滤，固体物用乙醇润洗，抽干，76℃干燥4小时得类白色粉末12.2g，MS(ESI，EI)m/e：483(M-27)、351(M-133)，熔点：216.1-219.5℃(未校正)，HPLC分析：样品主峰与洛美沙星对照品的主峰保留时间一致。水分(卡氏法)：5.33％，热分析试验(TG-DTG)显示：样品在50℃前失重不明显，50～130℃失重约5.098％(见附图5)，(按照本法，再次投料试验得到的样品经热分析试验(TG-DTG)显示：样品在50℃前失重不明显，50～130℃失重约5.45％)，这与样品含有1.5个结晶水的结果(理论值5.28％)一致，热分析试验显示在50～130℃之间平台具有明显的吸热峰，说明样品中含有结晶水，测定值与理论值在误差范围内。

元素分析 理论值：C 49.31％，H5.71％，F7.43％ N10.95％；

         实测值：C 49.35％，H5.77％，F7.49％ N11.05％；

实施例9  取L-门冬氨酸洛美沙星1水合物10.1g(按洛美沙星计)，加甘露醇或木糖醇2.0～5g加新鲜的注射用水80～160ml搅拌，用1M的枸橼酸和枸橼酸钠溶液调节pH为4.5左右，使保持溶解状态，加活性碳0.01％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至100～200ml，用0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜过滤，按100mg/瓶或200mg/瓶或400mg/瓶(以主药计)分装、加塞、冷冻干燥、压塞，轧铝盖得成品。

实施例10  取门冬氨酸洛美沙星2水合物20.2g(按洛美沙星计)，加甘露醇40g，加40-60℃注射用水180～450ml搅拌，用1M的乳酸和1M的氢氧化钠溶液调节pH为4.0左右，使保持溶解状态，加活性碳0.02％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至230～500ml，用0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜过滤，按100mg/瓶或200mg/瓶或400mg/瓶(按洛美沙星计)分装、加塞、冷冻干燥、压塞，轧铝盖得成品。

实施例11  取门冬氨酸洛美沙星水合物10g(按洛美沙星计)，加乳糖6.0g，加注射用水190～350ml搅拌，用1M的葡萄糖酸调节pH为4.0～6.5，使保持溶解状态，加活性碳0.008％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至220～380ml，用0.15-0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜过滤，按100mg/瓶或200mg/瓶(以洛美沙星计)分装、加塞、冷冻干燥、压塞，轧盖、得成品。

实施例12  取无菌的门冬氨酸洛美沙星水合物2000g(按洛美沙星计)，通过分装机按100mg/瓶或200mg/瓶或400mg/瓶(以洛美沙星计)进行无菌分装，加盖、压塞、轧盖、得成品。

实施例13  取门冬氨酸洛美沙星水合物(以洛美沙星计)10.2g，加盐酸半胱氨酸0.8g，EDTA二钠0.1g，加注射用水搅拌使溶解，2M乳酸和乳酸钠调节pH为3.5～5.5，加活性碳0.01％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至250ml，用0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜过滤，按5ml/瓶分装，灭菌得成品。

实施例14  门冬氨酸洛美沙星水合物大容量注射液，称取葡萄糖500g加入注射用水中，搅拌使溶解完全，加入配液量0.05％的活性炭，加热10-30分钟左右，放冷，经砂滤棒过滤脱炭；将门冬氨酸洛美沙星水合物(以洛美沙星计)10.1g用新鲜的注射用水溶解完全后，与上述滤液混合均匀，加盐酸L-半胱氨酸1g，EDTA二钠0.2g，用1M乳酸溶液调节pH值在3.5-6.5的范围内，加注射用水至5000ml，加配液量0.01％的活性炭，加热搅拌10-30分钟左右，经半成品化验，其含量及pH值合格后，过滤脱炭，再经0.22um微孔滤膜精滤或者采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜过滤，检查澄明度合格后，灌封于50ml或100ml或200ml的玻璃瓶中，经115℃热压灭菌30分钟；成品检查，包装即得。

实施例15  门冬氨酸洛美沙星水合物氯化钠输液的制备：将门冬氨酸洛美沙星水合物(以洛美沙星计)10.4g、氯化钠84g、焦亚硫酸钠1g、EDTA二钠0.2g，加入注射用水中，搅拌使溶解完全，用1M的枸橼酸和枸橼酸钠溶液调节pH值在3.5-6.5的范围内，加注射用水至10000ml，加配液量0.05％的活性炭，加热搅拌10-30分钟左右，经半成品化验，其含量及pH值合格后，过滤脱炭，再经0.22um微孔滤膜精滤或者采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜过滤，检查澄明度合格后，灌封于50ml或100ml或200ml的玻璃瓶中，经115℃热压灭菌30分钟；成品检查，包装即得。

实施例16  L-门冬氨酸洛美沙星水合物片剂(200mg/片，以洛美沙星计)

处方：L-门冬氨酸洛美沙星0.5水合物          200g(以洛美沙星计)

      微晶纤维素                           100g

      羧甲基淀粉钠                         20g

      阿斯巴甜                             2g

      聚乙烯吡咯烷酮10％                   适量

      微粉硅胶                             1g

      硬脂酸镁                             2g

将L-门冬氨酸洛美沙星0.5水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜过100目筛，用10％的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材，过18-24目筛制粒，干燥，过14-20目筛整粒后，加微粉硅胶、硬脂酸镁混合，压片。

实施例17  D-门冬氨酸洛美沙星1水合物胶囊(200mg/粒，以洛美沙星计)

处方：D-门冬氨酸洛美沙星1水合物    200g(以洛美沙星计)

微晶纤维素                           50g

乳糖                                 10g

胶化淀粉10％                         适量

硬脂酸镁                             2g

将D-门冬氨酸洛美沙星1水合物、微晶纤维素、乳糖过100目筛，用10％的胶化淀粉适量制软材，过18-24目筛制粒，干燥，过14-20目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，灌装胶囊。

实施例18  L-门冬氨酸洛美沙星1水合物的颗粒剂(200mg/包，以洛美沙星计)

处方：L-门冬氨酸洛美沙星1水合物          200g(以洛美沙星计)

      甘露醇                             100g

      乳糖                               20g

      甜蜜素                             2g

      固体食用香精                       1g

      聚乙烯吡咯烷酮8％                  适量

将L-门冬氨酸洛美沙星1水合物、甘露醇、乳糖、甜蜜素、食用香精过100目筛，用8％的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材，过18-24目筛制粒，60℃以下干燥，过14-20目筛整粒后，分包装。

实施例19  DL-门冬氨酸洛美沙星水合物的栓剂

处方：DL-门冬氨酸洛美沙星2水合物          15g(以洛美沙星计)

      聚乙二醇4000                        80g

      甘油                                5ml

      泊洛沙姆                            50g

      吐温                                801ml

      甘油明胶                            235g

将L-门冬氨酸洛美沙星水合物、甘油、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、吐温80、甘油明胶，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。

实施例20  L-门冬氨酸洛美沙星水合物的凝胶

处方：L-门冬氨酸洛美沙星1.5水合物          2g(以洛美沙星计，投料)

      丙二醇                               10g

      三乙醇胺                             2g

      甘油                                 10ml

      卡波姆934                            2g

      盐酸1M或氢氧化钠1M                   适量

      水                                   至200g

将分别将卡波姆934用水分散，加入甘油、丙二醇、三乙醇胺、搅拌混合，加L-门冬氨酸洛美沙星水合物、水浴加热、搅拌、盐酸1M或氢氧化钠1M调节pH值3-7之间，搅拌至匀，即得。

实施例21  L-门冬氨酸洛美沙星水合物滴眼液

处方：L-门冬氨酸洛美沙星1水合物         3g(以洛美沙星计，投料)

      硼砂                               0.6g

      硼酸                               0.5g

      玻璃酸钠                           1g

      依地酸二钠                         0.1g

      氯化钠                             8.5g

      尼泊金乙酯                         0.3g

      盐酸(1M)                           适量

      水                                 至1000ml

将分别将L-门冬氨酸洛美沙星1水合物和依地酸二钠加入适量的注射用水，加热溶解，备用；硼砂、硼酸、氯化钠、玻璃酸钠、尼泊金乙酯加入适量的注射用水，加热溶解，备用；将上述两种溶液合并加注射用水，盐酸适量调节pH值到5-6.5之间，搅拌至匀、无菌过滤，置于容器中，测定中间体的pH和含量，密封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，无菌灌装于洁净的滴眼瓶中，严封即得。

实施例22  L-门冬氨酸洛美沙星水合物眼用凝胶

处方：L-门冬氨酸洛美沙星2水合物          3g(以洛美沙星计，投料)

      硼砂                               0.5g

      硼酸                               0.5g

      依地酸二钠                         0.1g

      卡波姆941                          5g

      尼泊金乙酯                         0.3g

      盐酸1M或氢氧化钠1M                 适量

      水                                 至1000g

将分别将卡波姆941用水分散，分别将L-门冬氨酸洛美沙星2水合物和依地酸二钠加入适量的注射用水，加热溶解，备用；硼砂、硼酸、尼泊金乙酯加入适量的注射用水，加热溶解，备用；将上述两种溶液合并，过滤，加注射用水至配置量，盐酸1M或氢氧化钠1M适量调节pH值到5.5-6.1之间，搅拌至匀、置于容器中，真空脱气，100℃灭菌30分钟，灌装于洁净的滴眼瓶中，严封即得。

本发明并不限于上述实施例。

Claims (9)

1.一种门冬氨酸洛美沙星水合物，其特征在于：分子式为C₁₇H₁₉F₂N₃O₃·C₄H₇NO₄·nH₂O，n＝0.5～2.5。

2.根据权利要求1所述的门冬氨酸洛美沙星水合物，其特征在于：门冬氨酸洛美沙星水合物为C₁₇H₁₉F₂N₃O₃·C₄H₇NO₄·2H₂O。

3.根据权利要求1所述的门冬氨酸洛美沙星水合物，其特征在于：门冬氨酸洛美沙星水合物为C₁₇H₁₉F₂N₃O₃·C₄H₇NO₄·1.5H₂O。

4.根据权利要求1所述的门冬氨酸洛美沙星水合物，其特征在于：门冬氨酸洛美沙星水合物为C₁₇H₁₉F₂N₃O₃·C₄H₇NO₄·H₂O。

5.根据权利要求1所述的门冬氨酸洛美沙星半水合物，其特征在于：门冬氨酸洛美沙星水合物为C₁₇H₁₉F₂N₃O₃·C₄H₇NO₄·0.5H₂O。

6.根据权利要求1所述的门冬氨酸洛美沙星水合物的制备方法，其特征在于：

方法A.在反应容器中，以C3-C6的低级酮、C2-C6的低级酯、C1-C5的低分子醇、或水中的一种或几种为溶剂，加门冬氨酸和洛美沙星，10-100℃之间搅拌，溶解，使反应完毕，缓慢加入C3-C6的低级酮、氯仿、或甲醇、乙醇、异丙醇、C2-C6的低级醚、C2-C6的低级酯中的一种或几种，冷却到-20-20℃，待固体析出，过滤，固体物用有机溶剂C1-C5的低分子醇、C3-C6的低级酮、C2-C6的低级醚、氯仿中一种或几种润洗，抽干，干燥得门冬氨酸洛美沙星水合物；

或者方法B.在反应容器中，加门冬氨酸或其水溶液，加洛美沙星，或者加洛美沙星，再加门冬氨酸或其水溶液，加热搅拌，使溶解，使反应完毕，缓慢加入C3-C6的低级酮、氯仿、C2-C6的低级酯、或C1-C5的低分子醇中的一种或几种，冷却，待固体析出，过滤，固体物用有机溶剂C1-C5的低分子醇、C3-C6的低级酮、C2-C6的低级醚、C2-C6的低级酯、氯仿中一种或几种润洗，抽干，干燥得门冬氨酸洛美沙星水合物；

或者方法C.将洛美沙星和门冬氨酸按等摩尔比例投入反应瓶中，加水，加热，控制温度20-100℃之间，反应0.5-6h，待反应完毕，将其冷冻到-60～-35℃，真空冷冻干燥，得门冬氨酸洛美沙星水合物；得到的固体用水与C1-C5的低分子醇、丙酮中的一种或多种溶剂结晶，过滤，用有机溶剂润洗，抽干，干燥，得类白色结晶性粉末至淡黄色粉末的门冬氨酸洛美沙星水合物。

7.根据权利要求1所述的门冬氨酸洛美沙星水合物用途，其特征在于：门冬氨酸洛美沙星水合物用于制备注射剂、经肠道给药制剂、经皮肤给药的软膏和凝胶、眼用制剂、经阴道或者直肠给药的栓剂或阴道凝胶，其中注射剂选自注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂、小水针注射剂；经肠道给药制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆剂、口服液；眼用制剂选自眼药水、眼用凝胶。

8.根据权利要求1所述的门冬氨酸洛美沙星水合物用途，其特征在于：门冬氨酸洛美沙星水合物用于制备适用于对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、胃肠道细菌感染、腹腔、胆道、伤寒感染、骨和关节感染、皮肤软组织感染、败血症、副鼻窦炎、中耳炎、眼睑炎、结膜炎疾病的药物中的应用。

9.根据权利要求7所述的门冬氨酸洛美沙星水合物用途，其特征在于：冻干粉针制剂的制备方法为：取门冬氨酸洛美沙星水合物，加药学上可接受的冻干支持剂或辅形剂，加注射用水搅拌使溶解，药学上可接受的酸碱调节pH为3.5～6.5，加活性碳0.005～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水，无菌过滤，分装，加塞，冷冻干燥，压塞，得成品；

或者制备大输液制剂方法为：将门冬氨酸洛美沙星水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，该附加剂选自药学上可接受的pH调节剂、或药学上可接受的抗氧剂和稳定剂、药学上可接受的等渗调节剂，过滤、除菌制成大容量灭菌注射液，其pH值在3.5～6.5之间；

或者制备小水针注射剂方法为：将门冬氨酸洛美沙星水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，该附加剂选自药学上可接受的pH调节剂、或药学上可接受的抗氧剂和稳定剂，过滤，灭菌制成灭菌小水针，其pH值在3.5～6.5之间。

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