CN101381386B - 乳糖酸阿奇霉素水合物及其制备和用途 - Google Patents

Abstract

乳糖酸阿奇霉素(azithromycin lactobionate)水合物及其制备和用途。本发明的乳糖酸阿奇霉素水合物，其分子式为C₃₈H₇₂N₂O₁₂·2C₁₂H₂₂O₁₂·nH₂O，n＝2.0～5.5，该水合物具有良好的水溶性、良好的存储稳定性，适用于对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌，所致的人或动物的感染性疾病的治疗和预防。

Description

乳糖酸阿奇霉素水合物及其制备和用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供乳糖酸阿奇霉素水合物及其制备和用途。

背景技术

文献仅报道了乳糖酸阿奇霉素[C₃₈H₇₂N₂O₁₂·2C₁₂H₂₂O₁₂分子量：1465.58](azithromycin lactobionate)及其用途，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道乳糖酸阿奇霉素水合物[C₃₈H₇₂N₂O₁₂·2C₁₂H₂₂O₁₂·nH₂O，n＝2.0～5.5]及其制备方法和用途。

发明内容

本发明所涉及的是乳糖酸阿奇霉素(azithromycin lactobionate)水合物及其制备和用途。本发明的乳糖酸阿奇霉素水合物，其分子式为C₃₈H₇₂N₂O₁₂·2C₁₂H₂₂O₁₂·nH₂O，n＝2.0～5.5，n可以是2、2.3、2.5、4.5、5.0、5.2、5.5以及之间的数字。本发明的乳糖酸阿奇霉素的水合物可以具有不同的晶型，但无论如何，特征性的，本发明的这些水合物在升温失水的同时，热分析图谱(TG-DTA/DSC)对应可见明显的吸热峰。

令人惊奇的是，我们通过研究发现，我们获得的含有结晶水的乳糖酸阿奇霉素水合物[C₃₈H₇₂N₂O₁₂·2C₁₂H₂₂O₁₂·nH₂O，n＝2.0～5.5]能稳定的存在，含有结晶水的乳糖酸阿奇霉素不同于阿奇霉素难溶于水的特性，无水的乳糖酸阿奇霉素易吸潮的特性，含有结晶水的乳糖酸阿奇霉素均易溶于水，具有良好的室温储存稳定性，便于制备易直接溶解和吸收的制剂，便于储存和运输，能够方便用于药物制剂的制备。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。热分析试验(TG)图谱可以看出失重平台具有对应的吸热峰(见附图1、2、3、4)，用卡尔费休法测定水分结果与热分析结果相吻合，实施例后所附的热分析图谱TG-DTA明显看出乳糖酸阿奇霉素水合物的2.5水合物C₃₈H₇₂N₂O₁₂·2C₁₂H₂₂O₁₂·2.5H₂O，乳糖酸阿奇霉素5水合物C₃₈H₇₂N₂O₁₂·2C₁₂H₂₂O₁₂·5H₂O，乳糖酸阿奇霉素水合物4.5水合物C₃₈H₇₂N₂O₁₂·2C₁₂H₂₂O₁₂·4.5H₂O。

本发明的乳糖酸阿奇霉素水合物为类白色粉末，不同于阿奇霉素在水中不易溶解的特性，在室温下具有良好的水溶性，易于制成水溶性的制剂。本发明的结晶水合物在同一的HPLC条件下具有相同的色谱行为，将本发明的实施例的水合物溶解后，两两或多个化合物溶液混合后进样，在本文本采用的检测条件下，在可检测的浓度范围内，在HPLC图谱上主峰均显示为单峰。

本发明的乳糖酸阿奇霉素水合物，能稳定存储。将上述样品按照CP2005版要求密封于西林瓶中，在30℃下进行加速稳定性试验，用HPLC法(C₁₈反相柱，0.1M的磷酸二氢钾溶液(用三乙胺调节pH至7.0)-乙腈(70:30)为流动相，检测波长为210nm，流速为1.0ml/min，检测含量和有关物质的变化情况。出人意料地发现，本发明的乳糖酸阿奇霉素水合物含量和有关物质没有明显变化，乳糖酸阿奇霉素无水物加速试验6个月与0月相比，有关物质增加倍数远高于乳糖酸阿奇霉素水合物，说明乳糖酸阿奇霉素水合物具有良好的存储稳定性。

按中国药典要求进行引湿性试验：取乳糖酸阿奇霉素无水物和本发明的水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25℃、相对湿度为75％，分别于试验0h和48h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，说明本发明的乳糖酸阿奇霉素水合物具有更好的存储稳定性。

结果见表1～表5。

表1.乳糖酸阿奇霉素2.5水合物加速稳定性试验结果

表2.乳糖酸阿奇霉素5水合物加速稳定性试验结果

表3.乳糖酸阿奇霉素4.5水合物加速稳定性试验结果

表4.乳糖酸阿奇霉素无水物和水合物加速稳定性试验结果

表5.引湿试验结果(RH75％25℃)

乳糖酸阿奇霉素水合物制备方法包括：

方法A.在反应容器中，以低级(C3-C6)酮，如丙酮、低级(C2-C6)酯、水或低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种为溶剂，加乳糖酸和阿奇霉素，搅拌，溶解，使反应完毕，缓慢加入低级(C3-C6)酮，如丙酮、氯仿或低分子醇如甲醇、乙醇、异丙醇，低级(C2-C6)醚，低级(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂的一种或几种，冷却，待固体析出，过滤，固体物用有机溶剂低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇、低级(C3-C6)酮，如丙酮、低级(C2-C6)醚如乙醚、氯仿中一种或几种润洗，抽干，干燥得乳糖酸阿奇霉素水合物；

或者方法B 在反应容器中，加乳糖酸或其水溶液，加阿奇霉素，搅拌，使溶解，使反应完毕，缓慢加入低级(C3-C6)酮，如丙酮、氯仿，低级(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂、或低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种，冷却，待固体析出，过滤，固体物用有机溶剂低分子醇C1-C5如甲醇、无水乙醇、异丙醇、低级(C3-C6)酮，如丙酮、低级(C2-C6)醚、低级(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂、氯仿中一种或几种润洗，抽干，干燥得乳糖酸阿奇霉素水合物；

或者方法C.将乳糖酸和阿奇霉素按摩尔比(2：1)投入反应瓶中，加水，控制温度0-40℃之间，反应0.56h，待反应完毕，加活性炭搅拌，过滤，将其冷冻到—60～—40℃，真空冷冻干燥，再升温干燥，得乳糖酸阿奇霉素水合物。

将所得样品用碳酸氢钠或者氨水的乙醇溶液中和，沉淀过滤，水洗，水、甲醇、乙醇或丙酮中一种或几种重结晶，熔点、比旋光度、IR、MS等数据或图谱均与原料阿奇霉素二水合物一致。

将乳糖酸阿奇霉素水合物在80-125℃之间，五氧化二磷为干燥剂，真空干燥6小时以上，可得乳糖酸阿奇霉素无水物，无水物具有引湿性，该无水物可含少量水。

本发明稳定的乳糖酸阿奇霉素水合物用于乳糖酸阿奇霉素水合物用于制备注射用冻干粉针制剂、或者无菌分装粉针制剂、或者大输液制剂、或者小水针注射剂，经肠道给药制剂，包括片剂，胶囊，颗粒剂，经皮肤给药的软膏和凝胶，泡腾片、阴道凝胶、以及经阴道或者直肠给药的栓剂。

用于制备经肠道给药制剂的片剂，胶囊，颗粒剂，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000—6000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。

本发明的固体制剂不同于阿奇霉素难溶解于水的特性，导致其固体制剂的溶出度受制剂工艺影响较大特点，乳糖酸阿奇霉素水合物易溶解于水，所以其制备的固体制剂具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环，提高生物利用度，并有利于快速发挥其抗菌作用。

本发明的栓剂和凝胶剂不同于阿奇霉素栓或软膏，由于阿奇霉素难溶解于水，一般情况下需要加油溶性的辅料，易于污染，而且较难清洗，乳糖酸阿奇霉素水合物易溶解于水，所以其制备的栓剂和凝胶剂具有良好的释放性能，使得其容易被吸收进入血液循环，提高生物利用度，并有利于快速发挥其抗菌作用。无需加油溶性的辅料，不易污染，而且较易清洗，

乳糖酸阿奇霉素水合物的栓剂：乳糖酸阿奇霉素水合物5—50％、栓剂基质50—95％组成，基质可以是乙醇、甘油、甘油明胶、聚乙二醇200—8000、泊洛沙姆、半合成硬脂肪酸脂、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1、1342等)、吐温60—80。制备方法：将主药与基质混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。

乳糖酸阿奇霉素水合物的凝胶制备：乳糖酸阿奇霉素水合物(以阿奇霉素计，投料)与50—95％基质混匀，基质可以是乙醇、甘油、三乙醇胺、甘油明胶、聚乙二醇200—8000、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、半合成硬脂肪酸脂、水溶性单甘酯、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1、1342等)、吐温60—80。栓剂中可含有药学上可接收的防腐剂和稳定剂，制备时可分别将卡波姆用水分散，加入甘油、聚乙二醇200—8000、水浴加热，搅拌混合，加处方量的乳糖酸阿奇霉素水合物、搅拌、用药学上可接收的无机碱或者有机碱调节pH＝6.0—7.0左右，加水至全量、搅拌至匀、分装，即得。

冻干粉针制剂的制备方法为：取乳糖酸阿奇霉素水合物(按无水物计)，加药学上可接受的冻干支持剂或辅形剂，加注射用水搅拌使溶解，药学上可接受的酸碱调节pH为5.5-7.5，优选pH为6.2-7.0，加活性碳0.005-0.5％(W/V)搅拌15-45min，过滤，补水，无菌过滤，按75-500mg/瓶(以主药计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品。

本发明的乳糖酸阿奇霉素水合物制备注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂，一个单位剂量的制剂(75～500mg)溶解于10～15ml水中，其pH值为5.5～7.5之间。

乳糖酸阿奇霉素水合物用于制备大输液制剂：乳糖酸阿奇霉素水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，例如药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂和稳定剂、药学上可接受的等张调节剂，过滤、除菌制成大容量灭菌注射液，其pH值在5.5～7.5之间，优选pH为6.2-7.0。

乳糖酸阿奇霉素水合物小容量注射液及其制备工艺：乳糖酸阿奇霉素水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，例如：药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂、惰性气体，过滤、除菌制成灭菌小容量注射液，其pH值在5.5～7.5之间，优选pH为6.2-7.0。

其药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、如乳酸钠等、枸橼酸、枸橼酸药用盐、如枸橼酸三钠等、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、琥珀酸及盐、酒石酸及其药用盐、如酒石酸氢钠、DL-酒石酸、酒石酸钾钠等、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、碳酸铵、次磷酸、偏磷酸钠、聚偏磷酸钾、偏磷酸钾，三羟基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸，烟酸、甘草酸盐、苯甲酸及盐、苯甲酸钠、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甘油酸，甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸，等氨基酸及氨基酸盐等中的一种或者几种。

其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、甲醛次硫酸钠、硫甘油、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对苯酚、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、2，5-二羟基苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其盐；谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、氨基酸以及其盐；甘草次酸盐、甘草酸盐、烯醇类化合物，如抗坏血酸及抗坏血酸盐、抗坏血酸棕榈酯、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、丙酮合抗坏血酸、a—生育酚、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠、CDTA、DTPA、N—二(2—羟乙基)甘氨酸、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸等中的一种或者几种。

其药学上可接受的等渗调节剂可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠等中的一种或几种。

去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005-3％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式和圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量1000-30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量1000-10000的超滤膜。

乳糖酸阿奇霉素水合物抗菌活性按照药理学实验方法进行细菌培养和测定，其结果如表6、7所示：

表6 乳糖酸阿奇霉素5水合物抗菌活性MIC(mg/L)

表7 乳糖酸阿奇霉素2.5水合物抗菌活性MIC(mg/L)

本发明目标物的临床应用

由于本发明的稳定的乳糖酸阿奇霉素水合物为大环内酯类抗菌药，具广谱抗菌作用，适用于对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌，包括金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肺炎衣原体、沙眼支原体、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他摩拉菌等所致的人或动物的感染性疾病，包括呼吸道、泌尿系统感染、淋病、前列腺炎、肠道感染、肝胆感染、皮肤软组织感染、眼部感染等治疗和预防。

其用量用法：一般情况下，取本发明制剂125～500mg(以阿奇霉素计)于0.9％氯化钠输液或者5％葡萄糖50～500毫升中，作静脉滴注，每日1次，3～7日为一疗程。

口服给药用量用法(以阿奇霉素计)：成人用量：1.沙眼衣原体或敏感淋病奈瑟菌所致性传播疾病，需单次口服本品1.0g。2.对其他感染的治疗：第1日，0.5g顿服，第2～5日，一日0.25g顿服；或一日0.5g顿服，连服3日。小儿用量：1.治疗中耳炎、肺炎，第1日，按体重10mg/kg顿服(一日最大量不超过0.5g)，第2～5日，每日按体重5mg/kg顿服(一日最大量不超过0.25g)；治疗小儿咽炎、扁桃体炎，一日按体重12mg/kg顿服(一日最大量不超过0.5g)，连用5日。

栓剂给药用量用法(以阿奇霉素计)：成人女性每天一次，一次给药0.125—0.75g的肛门栓或女性阴道栓一个，成人男性每天一次，一次给药0.125—0.75g的肛门栓一个；儿童减半。

附图说明

图1为乳糖酸阿奇霉素2.5水合物的热分析图谱。

图2为乳糖酸阿奇霉素4.5水合物的热分析图谱。

图3为乳糖酸阿奇霉素5水合物的热分析图谱。

图4为乳糖酸阿奇霉素2.5水合物的热分析图谱。

测试条件：Setaram公司Setsys16，升温速度：10K/min，N₂流速：50ml/min，室温～400℃。

具体实施方式

实施例1在三颈烧瓶中，加阿奇霉素二水合物100g，加溶剂7：3的异丙醇和丙酮混合溶剂，搅拌溶解，加乳糖酸91.2g或其水溶液，5～10℃左右不断搅拌，使反应完毕，缓慢加入异丙醇1000ml，冷却到-20～5℃，待固体析出，过滤，固体物用无水丙酮润洗，抽干，80℃真空干燥，得类白色结晶性粉末，易溶于水，HPLC：样品主峰与阿奇霉素对照品主峰的保留时间一致，熔点：157-160℃，分解(未校正)，卡氏法测定水分为3.03％，这与样品含有2.5个结晶水的结果(理论值2.98％)在误差范围内。TG-DTA：130℃前平台失重约为3.11％，这与样品含有2.5个结晶水的结果在误差范围内，TG-DTA表明在130℃之前具有明显的吸热峰，说明样品中含有结晶水(见附图1)；MS(ESI)m/z：1107，749，358；元素分析实测值：C49.16％，H8.24％，N1.71％；理论值：C49.30％，H8.07％，N1.85％。

实施例2在三颈烧瓶中，加95％的异丙醇使阿奇霉素100g溶解，15～55℃搅拌下乳糖酸，使溶解，继续反应2小时，反应完毕后，缓慢加入2-15倍的甲酸乙酯和异丙醇混合溶剂，冷却，待固体析出，过滤，固体物用甲酸乙酯润洗，抽干，50℃左右干燥，得类白色粉末，易溶于水，HPLC：样品主峰与阿奇霉素对照品主峰的保留时间一致。熔点：151.5-156℃，分解，未校正；水分(卡氏法)：5.25％，TG-DTA：130℃前平台失重约为5.20％，这与样品含有4.5个结晶水的结果(理论值5.27％)在误差范围内。TG-DTA表明在130℃之前具有明显的吸热峰(见附图2)；MS(ESI)m/z：1107，749，358；元素分析实测值：C48.18，H8.19，N1.80，理论值：C48.15，H8.15，N1.81。

实施例3将乳糖酸和阿奇霉素按摩尔比例(2：1)投入反应瓶中，加水，搅拌、控制温度2-20℃之间，反应10-90min，待反应完毕，加0.5％的活性炭，搅拌30分钟左右，过滤脱碳，再用0.22微米微孔滤膜无菌过滤，将其冷冻到—50℃左右，保持6小时，降低冷凝器温度到-55℃，抽真空，通过搁板使温度逐渐上升至-20℃左右后，在-20℃左右保持24小时左右，继续加热使药品升温至28℃左右，保持6小时左右，得类白色粉末，收率99％，样品易溶于水，HPLC：样品主峰与阿奇霉素对照品主峰的保留时间一致，熔点：153-157℃(未校正)，分解；pH＝6.42，卡氏法测定水分为6.05％，这与样品含有5个结晶水的结果(理论值5.79％)在误差范围内。TG-DTA：130℃之前平台失重约为5.90％，这与样品含有5个结晶水的结果相吻合，TG-DTA表明在平台之间的失重区域之间具有明显的吸热峰(见附图3)；MS(ESI)m/z：1107，749，358；元素分析实测值：C47.85，H8.21，N1.77，理论值：C47.87，H8.16，N1.80。

将乳糖酸阿奇霉素水合物在80-105℃之间，五氧化二磷为干燥剂，真空干燥6小时以上，得乳糖酸阿奇霉素无水物1。

实施例4将乳糖酸和阿奇霉素(30g)按摩尔比例(2：1)投入反应瓶中，加水100ml，搅拌、使溶解，控制温度2-40℃之间，反应10-90min，待反应完毕，加0.5％的活性炭，搅拌30分钟左右，过滤脱碳，再无菌过滤，将其冷冻到—50℃左右，保持6小时，通过搁板使温度逐渐上升至-20℃左右后，在-20℃左右保持28小时左右，真空干燥，继续加热使样品升温至32℃左右，保持12小时左右，再在70℃左右真空干燥3小时左右，得类白色粉末，收率约99％，易溶于水，HPLC：样品主峰与阿奇霉素对照品主峰的保留时间一致，含量49.36％(49.58％)；pH＝6.41，熔点：158-160.2℃(未校正)，卡氏法测定水分为3.12％，这与样品含有2.5个结晶水的结果(理论值2.98％)在误差范围内。热分析图谱TG-DTA：140℃前平台失重约为2.84％，这与样品含有2.5个结晶水的结果相吻合，TG-DTA表明在平台之间的失重区域之间具有明显的吸热峰(见附图4)；MS(ESI)m/z：1107，749，358；元素分析实测值：C49.11％，H8.17％，N1.74％；理论值：C49.30％，H8.07％，N1.85％。将乳糖酸阿奇霉素水合物在80-105℃之间，五氧化二磷为干燥剂，真空干燥6小时以上，得乳糖酸阿奇霉素无水物2。

实施例5将乳糖酸和阿奇霉素(100g)按摩尔比例(2：1)投入反应瓶中，加水，搅拌、使溶解，控制温度10℃之间，搅拌反应30min，待反应完毕，加0.3％的活性炭，搅拌30分钟左右，过滤脱碳，再无菌过滤，将其冷冻到—42℃左右，保持6小时，启动真空，通过搁板使温度逐渐上升至-20℃左右后，在-20℃左右保持28小时左右，真空干燥，继续加热使药品升温至25℃左右，保持12小时左右，得类白色粉末，收率约99％，易溶于水，HPLC：样品主峰与阿奇霉素对照品主峰的保留时间一致，含量48.05％(48.15％)；pH＝6.45，卡氏法测定水分为6.01％，这与样品含有5个结晶水的结果(理论值5.79％)在误差范围内；TG-DTA：140℃前平台失重约为5.88％，这与样品含有5个结晶水的结果相吻合，TG-DTA表明在平台之间的失重区域之间具有明显的吸热峰，MS(ESI)m/z：1107，749，358。

实施例6取乳糖酸阿奇霉素水合物的2.5水合物20Kg(按阿奇霉素计)，加木糖醇2.0～5kg加新鲜的注射用水130～320L搅拌使溶解，用药学上可接受的酸或碱如1M磷酸二氢钠和1M磷酸氢二钠调节pH为6.0～7.0，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至150～400L，用0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜过滤，，按125mg/瓶或250mg/瓶或500mg/瓶(以阿奇霉素计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品。

实施例7取乳糖酸阿奇霉素水合物的5水合物20g(按阿奇霉素计)，加甘露醇40g，加40-60℃注射用水180～450ml搅拌使溶解，用1M的门冬氨酸酸和1M碳酸氢钠调节pH为6.2～6.5，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至220～500ml，用0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜过滤，按125mg/瓶或250mg/瓶或500mg/瓶(按阿奇霉素计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品。

实施例8取无菌的乳糖酸阿奇霉素水合物的4.5水合物或无菌的乳糖酸阿奇霉素水合物的2.5水合物或无菌的乳糖酸阿奇霉素水合物的5水合物25Kg(按阿奇霉素计)，以无菌分装工艺按125mg/瓶或250mg/瓶或500mg/瓶(按阿奇霉素计)分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。

实施例9乳糖酸阿奇霉素水合物的2.5水合物(以阿奇霉素计)25.0g，加盐酸半胱氨酸0.8g，EDTA二钠0.1g，加注射用水搅拌使溶解，2M乳酸和乳酸钠调节pH为6.5～7.0，加活性碳0.01％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至250ml，用0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜两次过滤，按5ml/瓶分装，灭菌得成品。

实施例10乳糖酸阿奇霉素水合物大容量注射液，称取葡萄糖50g加入注射用水中，搅拌使溶解完全，加入配液量0.05％的活性炭，加热10-30分钟左右，放冷，经砂滤棒过滤脱炭；将乳糖酸阿奇霉素水合物的5水合物(以阿奇霉素计)10.0g用新鲜的注射用水溶解完全后，与上述滤液混合均匀，加盐酸L-半胱氨酸1g，EDTA二钠0.2g，用1M乳酸和乳酸钠溶液调节pH值在6.5-7.0的范围内，加注射用水至5000ml，加配液量0.01％的活性炭，搅拌10-30分钟左右，过滤脱炭，再经0.22um微孔滤膜精滤或者采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜过滤，，经半成品化验，待其含量、pH值和澄明度合格后，灌封于50ml或100ml或250ml的玻璃瓶中，经热压灭菌；成品检查，包装即得。

实施例11乳糖酸阿奇霉素水合氯化钠输液的制备：将乳糖酸阿奇霉素4.5水合物(以阿奇霉素计)10.4g、氯化钠85g、焦亚硫酸钠1.1g、EDTA二钠0.2g，加入注射用水中，搅拌使溶解完全，用1M的枸橼酸和枸橼酸钠溶液调节pH值在6.3-6.8的范围内，加注射用水至10000ml，加配液量0.05％的活性炭，加热搅拌10-30分钟左右，过滤脱炭，再经0.22um微孔滤膜精滤或者采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜过滤，经半成品化验，待其含量、pH值和澄明度合格后，灌封于50ml或100ml或250ml的玻璃瓶中，经热压灭菌30分钟，成品检查，包装即得。

实施例12乳糖酸阿奇霉素片剂(250mg/片，以阿奇霉素计)

处方：乳糖酸阿奇霉素水合物                   250g(以阿奇霉素计)

      微晶纤维素                             200g

      羧甲基淀粉钠                           20g

      阿斯巴甜                               2g

      聚乙烯吡咯烷酮10％                     适量

      微粉硅胶                               1g

      硬脂酸镁                               2g

将乳糖酸阿奇霉素水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜过100目筛，用10％的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材，过18—24目筛制粒，干燥，过14—20目筛整粒后，加微粉硅胶、硬脂酸镁混合，压片。

实施例13乳糖酸阿奇霉素胶囊(125mg/粒，以阿奇霉素计)

处方：乳糖酸阿奇霉素2.5水合物              125g(以阿奇霉素计)

      微晶纤维素                          100g

      乳糖                                20g

      胶化淀粉10％                        适量

      硬脂酸镁                            2g

将乳糖酸阿奇霉素2.5水合物、微晶纤维素、乳糖过100目筛，用10％的胶化淀粉适量制软材，过18—24目筛制粒，干燥，过14—20目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，灌装胶囊。

实施例14乳糖酸阿奇霉素的颗粒剂(125mg/包，以阿奇霉素计)

处方：乳糖酸阿奇霉素水合物                125g(以阿奇霉素计)

      甘露醇                             100g

      乳糖                               20g

      甜蜜素                             2g

      固体食用香精                       1g

      聚乙烯吡咯烷酮8％                  适量

将乳糖酸阿奇霉素水合物、甘露醇、乳糖、甜蜜素、食用香精过100目筛，用8％的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材，过18—24目筛制粒，60℃以下干燥，过14—20目筛整粒后，分包装。

实施例15乳糖酸阿奇霉素水合物的栓剂(250mg/粒，以阿奇霉素计)

处方：乳糖酸阿奇霉素水合物                     25g(以阿奇霉素计，100粒投料)

      聚乙二醇4000                            80g

      甘油                                    5ml

      泊洛沙姆                                50g

      吐温80                                  1ml

将乳糖酸阿奇霉素水合物、甘油、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、吐温80混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。

实施例16乳糖酸阿奇霉素水合物的凝胶(250mg/，以阿奇霉素计)

处方：乳糖酸阿奇霉素水合物                     25g(以阿奇霉素计，投料)

      聚乙二醇6000                            50g

      聚乙二醇400                             10g

      甘油                                    5ml

      卡波姆934                               10g

      卡波姆1342                              5g

      水                                      40-60ml

将分别将卡波姆1342和卡波姆934用水分散，加入甘油、聚乙二醇6000、聚乙二醇400、搅拌混合，加乳糖酸阿奇霉素水合物、水浴加热、搅拌至匀、用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠溶液适量调节pH＝5.0～7.0左右，分装即得。

本发明并不限于上述实施例。

Claims (8)

1.乳糖酸阿奇霉素水合物，其特征在于：乳糖酸阿奇霉素水合物为C₃₈H₇₂N₂O₁₂·2C₁₂H₂₂O₁₂·nH₂O，n＝2.5、4.5、5.0，TG-DTG失重平台对应具有特征吸热峰。

2.根据权利要求1所述的乳糖酸阿奇霉素水合物，其特征在于：乳糖酸阿奇霉素5水合物为C₃₈H₇₂N₂O₁₂·2C₁₂H₂₂O₁₂·5H₂O。

3.根据权利要求1所述的乳糖酸阿奇霉素水合物，其特征在于：乳糖酸阿奇霉素4.5水合物为C₃₈H₇₂N₂O₁₂·2C₁₂H₂₂O₁₂·4.5H₂O。

4.根据权利要求1所述的乳糖酸阿奇霉素水合物，其特征在于：乳糖酸阿奇霉素2.5水合物为C₃₈H₇₂N₂O₁₂·2C₁₂H₂₂O₁₂·2.5H₂O。

5.根据权利要求1所述的乳糖酸阿奇霉素水合物制备方法，其特征在于：其制备方面包括如下：

方法A.在反应容器中，以C3-C6的低级酮、C2-C6的低级酯、水或C1-C5的低分子醇的一种或几种为溶剂，加乳糖酸和阿奇霉素，搅拌，溶解，使反应完毕，缓慢加入C3-C6的低级酮、或甲醇、乙醇、异丙醇、C2-C6的低级酯的一种或几种，冷却，待固体析出，过滤，固体物用C1-C5的低分子醇、C3-C6的低级酮中一种或几种润洗，抽干，干燥得乳糖酸阿奇霉素水合物；

或者方法B  在反应容器中，加乳糖酸或其水溶液，加阿奇霉素，搅拌，使溶解，使反应完毕，缓慢加入C3-C6的低级酮、C2-C6的低级酯、或C1-C5的低分子醇的一种或几种，冷却，待固体析出，过滤，固体物用C1-C5的低分子醇、C3-C6的低级酮、C2-C6的低级酯中一种或几种润洗，抽干，干燥得乳糖酸阿奇霉素水合物；

或者方法C.将乳糖酸和阿奇霉素按摩尔比2∶1投入反应瓶中，加水，控制温度0-40℃之间，反应0.5-6h，待反应完毕，将其冷冻到-60～-40℃，真空冷冻干燥，得乳糖酸阿奇霉素水合物。

6.根据权利要求1所述的乳糖酸阿奇霉素水合物的用途，其特征在于：乳糖酸阿奇霉素水合物用于制备注射用冻干粉针制剂、或者无菌分装粉针制剂、或者大输液制剂、或者小水针注射剂、片剂、胶囊、颗粒剂、经皮肤给药的软膏和凝胶、以及经阴道或者直肠给药的栓剂。

7.根据权利要求1所述的乳糖酸阿奇霉素水合物的注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂，其特征在于：一个规格为75-500mg的单位剂量的制剂溶解于10-15ml水中，其pH值在5.5～7.5之间。

8.根据权利要求1所述的乳糖酸阿奇霉素水合物的用途，其特征在于：适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸道、泌尿系统感染、淋病、前列腺炎、肠道感染、肝胆感染、皮肤软组织感染、眼部感染治疗和预防的药物的应用。

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