CN101830835A - 丹皮酚磺酸钠结晶水合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

一种丹皮酚磺酸钠结晶水合物及其制备方法和用途，该结晶水合物具有较好的存储稳定性，适用于制备人和哺乳动物的镇痛、消炎药，如：对于骨折后肿痛、风湿、类风湿、腰间盘脱出、颈椎病、股骨头坏死及各种创伤，手术后所导致的疼痛及肿胀有镇痛、消炎的作用的治疗或预防的药物，以及制备人和哺乳动物的冠心病、心绞痛、心肌梗死，心律失常、缺血性脑疾病、末梢循环障碍疾病等的治疗或预防的药物中的应用。

Description

丹皮酚磺酸钠结晶水合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种丹皮酚磺酸钠结晶水合物及其制备方法和用途。

背景技术

文献仅报道了丹皮酚磺酸钠(2-甲氧基-4-羟基-5-乙酰基苯磺酸钠)及其制备方法，没有公开的文献丹皮酚磺酸钠结晶水合物的制备方法或其用途。

发明内容

本发明所涉及的是丹皮酚磺酸钠结晶水合物及其制备和用途，进一步说，是涉及丹皮酚磺酸钠结晶水合物及其制备和用途，[C₉H₉O₆SNa·nH₂O，n＝0.5～2.0，n可以是0.5、0.7、0.75、1.5、2或其之间的数字]及其制备方法和用途。，其结构式如下：

本发明获得的含有结晶水的丹皮酚磺酸钠，令人惊奇的是，含结晶水的丹皮酚磺酸钠引湿性远低于含有不结晶水的丹皮酚磺酸钠，含有结晶水的丹皮酚磺酸钠水合物比不含结晶水的更能稳定的存在，便于储存和运输，并在室温下具有良好的水溶性，易于制成水溶性的制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。

令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出丹皮酚磺酸钠结晶水合物，如其0.75、1.5结晶水合物等。

本发明的丹皮酚磺酸钠结晶水合物，能稳定存储。引湿性试验：取丹皮酚磺酸钠无水物和本发明的水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25℃、相对湿度为75％，分别于试验0h和48h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的结晶水合物都高得多，本发明的丹皮酚磺酸钠结晶水合物能更好地稳定存储，在RH75％、30℃条件下，将丹皮酚磺酸钠结晶水合物样品分别密闭与西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验，色谱条件：色谱柱：C18(200mm×4.6mm，5μm)，流动相：0.12％磷酸二氢铵溶液-乙腈(80∶20)(用磷酸调节pH值至3.5)，检测波长270nm，流速1ml/min，测定含量和有关物质，发现其含量保持稳定，有关物质无明显变化。

说明本发明的丹皮酚磺酸钠结晶水合物具有好的存储稳定性。结果见表1～2。

表1.引湿试验结果

表2丹皮酚磺酸钠结晶水合物加速试验结果

丹皮酚磺酸钠结晶水合物及其制法：

在反应容器中加入0.2～0.8mol浓硫酸或发烟硫酸和浓硫酸，搅拌下加入0.1mol丹皮酚，50～100℃加热，搅拌，反应0.5～6h，将反应液缓缓倾入500～1500ml水中，所得酸水液分别用C2-C8的低级酯、C2-C8的低级醚、C1-C6的低取代卤代烃中一种或几种萃取1～3次，酸水液加活性炭加热脱色、过滤，滤液在加热搅拌下加入氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、溴化钠、乙酸钠的一种或几种的固体或饱和水溶液，控制PH不超过7，待全溶后放冷，控制温度在-22～15℃，放置，使晶体析出，过滤，结晶用水、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C2-C8的低分子醚、DMF、C6-C12的芳香烃、C2-C8的低级酯、C3-C8的低级酮、C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃中的一种或几种洗涤，抽干，干燥，得结晶水合物；所得的结晶水合物可用水、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C2-C8的低分子醚、C6-C12的芳香烃、C2-C8的低级酯、C3-C8的低级酮、C1-C6的低取代卤代烃、C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃中的一种或几种溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，干燥得丹皮酚磺酸钠结晶水合物。

丹皮酚磺酸钠结晶水合物的重结晶溶剂，优选自水、甲醇、乙醇、异丙醇，丙酮、丁酮、异己酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、石油醚、苯中的一种或几种。

本发明中的低级醇或低分子醇的碳原子数定义为C1-C6(即：1-6个碳原子的醇)，如甲醇、乙醇、异丙醇等；低级醚或低分子醚的碳原子数定义为C2-C8，如乙醚、丁醚等；低级卤代烃的碳原子数定义为C1-C6(即：2-6个碳原子的卤代烃)，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低级酯的碳原子数定义为C2-C8(即：2-6个碳原子的酯)，除非特别指明为甲酸低级酯的外，否则为包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；C3-C8的低级酮(即：2-6个碳原子的卤代烃)，其中包括丙酮、丁酮、异己酮等；C2-C6的低分子腈(即：2-6个碳原子的腈)，包括乙腈、丙腈等；低分子直链或支链烷烃或环烷烃的碳原子数定义为C5-C10(即：5-10个碳原子的烃)，包括戊烷、正己烷、环己烷、石油醚等；低分子芳香烃的碳原子数定义为C6-C12(即：6-12个碳原子的芳香烃)，包括苯，甲苯等等。关于任何一类描述为“低级或低分子”化合物的碳原子数量的标记方法只要在文本中出现一次，其它任何未进行标记的描述为“低级或低分子”的同类化合物的碳原子数与本文本中已经标明的数量是一致的。

本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度(如20-100℃)、干燥时间(0.1小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等)的环境条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。其干燥温度优选在40-80℃。

本发明的丹皮酚磺酸钠结晶水合物可具有不同的晶型，例如，从甲醇-水-氯仿、水-甲醇-乙醚、水-乙醇-乙醚、乙醇-水-异丙醇、乙醇-水-丙酮-乙醚等体系为结晶或重结晶体系而制备出来的丹皮酚磺酸钠结晶水合物，包括丹皮酚磺酸钠0.75、1.5水合物的X-射线粉末衍射图谱可以有所不同。本发明中的结晶水合物或者实施例中的结晶水合物的溶液在同一HPLC条件下的其主峰色谱保留时间具有一致性。

本发明的丹皮酚磺酸钠结晶水合物用途：本发明的丹皮酚磺酸钠水合物用于制备固体制剂、注射剂、经皮外用制剂(包括软膏、凝胶等)，其中注射剂包括注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂，固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂等；经皮外用制剂包括乳膏、凝胶等；并可用于制备丹皮酚磺酸钠无水物。无水物的制备可由本发明的结晶水合物经不同的干燥方法获得，其制备可在不同温度(如60-100℃)、干燥时间(数小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，分子筛、五氧化二磷、氢氧化钠、无水碳酸钠、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁等)的环境条件下、或并使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥，也可先由苯蒸馏带水的方法，并结合其它本文中描述的干燥方法干燥后获得。

用于制备固体制剂的片剂、胶囊、颗粒剂，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂(十二烷基硫酸钠等)；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等；

本发明的结晶水合物不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而结晶水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性；并使制备的固体制剂具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环，改善生物利用度，并有利于快速发挥其作用。从另一个方面，使得其防止出现在进行无菌分装时不易因为吸潮而导致分装时产生堵塞使得装量发生差异导致剂量不足，从而带来产品的不合格，或因为不合格的产品没有被抽检到形成实际上的漏检，进而流入市场，在临床治疗中对患者的治疗代理负面的效果，或者因剂量不足危及病人的生命。或者在分装时，因为吸潮而导致整个生产线被迫暂停，严重降低设备的生产能力，大大增加工时费用等的隐患。此外，从结晶水合物制备无水物需要消耗较多的能量。

丹皮酚磺酸钠结晶水合物的针剂，其制备方法为：

无菌分装的粉针的制备：按照通常惯例使用无菌原料进行分装。

冻干粉针制剂的制备方法为：取丹皮酚磺酸钠结晶水合物，可以加药学上可接受冻干支持剂或辅形剂、稳定剂、注射用水，搅拌使溶解，若需要，可用药学上可接受的酸碱调节pH为5.0～7.0，加活性碳0.005～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水，无菌过滤，分装，冷冻干燥，压塞，得成品。

丹皮酚磺酸钠结晶水合物水合物小容量注射液及其制备工艺：丹皮酚磺酸钠结晶水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，例如：药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂、惰性气体，过滤、除菌制成灭菌小容量注射液，其pH值在5.0～7.0之间。

其药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸等中的一种或者几种。

其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其盐；抗坏血酸及抗坏血酸盐、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、N-二(2-羟乙基)甘氨酸等中的一种或者几种。

药学上可接受的等渗调节剂可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、氯化钾、乳酸钠等中的一种或几种。

去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～3％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量4000～30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量6000～30000的超滤膜。

丹皮酚磺酸钠结晶水合物的凝胶制备：丹皮酚磺酸钠结晶水合物与50-95％基质混匀，基质可以是乙醇、甘油、三乙醇胺、甘油明胶、聚乙二醇200-8000、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、半合成硬脂肪酸脂、水溶性单甘酯、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1、1342等)、吐温60-80。其中可含有药学上可接收的防腐剂和稳定剂，制备时可分别将卡波姆用水分散，加入甘油、聚乙二醇200-8000、水浴加热，搅拌混合，加处方量的丹皮酚磺酸钠结晶水合物、搅拌、用药学上可接收的无机碱或者有机碱调节pH＝5.0-7.0左右，加水至全量、搅拌至匀、分装，即得。

本发明的丹皮酚磺酸钠结晶水合物，适用于制备人和动物的镇痛、消炎药，如：对于骨折后肿痛、风湿、类风湿、腰间盘脱出、颈椎病、股股头坏死及各种创伤，手术后所导致的疼痛及肿胀有镇痛、消炎的作用的治疗或预防的药物，骨折：止痛消肿，促进骨愈合等的治疗或预防的药物中的应用；以及制备人和哺乳动物的冠心病、心绞痛、心肌梗死，心律失常、缺血性脑疾病、末梢循环障碍疾病等的治疗或预防的药物中的应用。

用量用法：一般情况下，注射剂：肌内注射：一次0.1～0.2g，一日1～2次；穴位注射：一次0.1～0.2g，儿童减量；固体制剂：一次0.1～0.5g，一日1～3次，儿童减量；外用则涂于患处。

附图说明

图1为丹皮酚磺酸钠1.5水合物的热分析图谱

图2为丹皮酚磺酸钠0.75水合物的热分析图谱

测试条件：Setaram公司Setsys 16，NETZSCH STA449C，样品量5mg左右，升温速度：10K/min，N₂流速：50ml/min，温度：一般为室温～400℃左右。

具体实施方式

通过对丹皮酚磺酸钠结晶水合物的制备及其药物制剂来进一步说明本发明，但并不表示实施例对本发明的限制。

实施例1、丹皮酚磺酸钠1.5水合物的制备在50ml茄形瓶中加入浓硫酸6mL和发烟硫酸5mL，加装水浴冷凝管，在搅拌下加入丹皮酚晶体6g，置70℃油浴中继续搅拌30min，然后将反应液缓缓倾入250mL蒸馏水中，所得酸水液用乙酸丁酯60ml×3萃取3次，水层加1％活性炭加热脱色、过滤，滤液在加热搅拌下加入碳酸钠2g和氯化钠60g，待全溶后放冷，置-12～0℃左右冷藏过夜，使晶体析出，过滤，出晶体进行重结晶，过滤，70℃干燥2小时，干燥得白色晶体2.1g；该固体易溶于水，熔点：mp＞323℃(熔点仪未校正)，取本品约5mg，加水2ml溶解后，加三氯化铁试液1滴，即显暗紫色；卡氏法测定水分为9.17％，这与样品含有1.5个结晶水的结果(理论值9.16％)一致，热分析：平台失重约9.11％，这与样品含有1.5个结晶水的结果在误差范围内(见附图1)，紫外：将样品溶于蒸馏水，制成每1ml中约含0.01mg的溶液，在223nm、273nm与312nm±2nm的波长处有最大吸收；ESI-MS：m/z：267；元素分析：测定值：C36.69％，H4.18％，S10.97％，Na7.82％，理论值：C36.61％，H4.10％，S10.86％，Na7.79％。

实施例2、丹皮酚磺酸钠0.75结晶水合物的制备在圆底烧瓶中加入浓硫酸浓硫酸10mL和发烟硫酸8mL，在搅拌下加入丹皮酚10g，置80℃水浴中继续搅拌1小时，将反应液缓缓倾入500mL蒸馏水中，所得酸水液分别用100ml乙酸丁酯萃取3次，水层加0.5％活性炭加热脱色30分钟、过滤，滤液在加热搅拌下加入碳酸氢钠10g搅拌使溶，加NaCl约100g搅拌使溶解，放冷，-10～4℃左右放置过夜，待晶体充分析出，抽滤，乙酸丁酯洗，抽滤，所得晶体用无水乙醇和少量异丙醇重结晶，抽滤，将所得固体于80℃干燥2小时，得白色结晶2.3g，该固体易溶于水，熔点：mp＞323℃(熔点仪未校正)；取本品约5mg，加水2ml溶解后，加三氯化铁试液1滴，即显暗紫色；卡氏法测定水分为4.92％，这与样品含有0.75个结晶水的结果(理论值4.80％)一致，热分析：平台失重约4.98％，这与样品含有0.75个结晶水的结果在误差范围内(见附图2)，紫外：将样品溶于蒸馏水，制成每1ml中约含0.01mg的溶液，在223nm、273nm与312nm±2nm的波长处有最大吸收；ESI-MS：m/z：267；元素分析：测定值：C38.28％，H3.85％，S11.46％，Na8.25％，理论值：C38.37％，H3.76％，S11.38％，Na8.16％。

实施例3、丹皮酚磺酸钠0.75结晶水合物的制备在圆底烧瓶中加入浓硫酸20mL，在搅拌下加入丹皮酚10g，置85℃左右的水浴中继续搅拌3小时，将反应液缓缓倾入500mL蒸馏水中，所得酸水液分别用100ml乙酸丁酯萃取3次，水层加0.5％活性炭加热脱色30分钟、过滤，滤液在加热搅拌下加入碳酸氢钠10g搅拌使溶，加NaCl约100g搅拌使溶解，放冷，-20～4℃左右放置过夜，待晶体充分析出，抽滤，乙酸丁酯洗，抽滤，所得晶体用无水乙醇和少量氯仿重结晶，抽滤，将所得固体于80℃干燥2小时，得白色结晶2.3g，该固体易溶于水，熔点：mp＞323℃(熔点仪未校正)；取本品约5mg，加水2ml溶解后，加三氯化铁试液1滴，即显暗紫色；卡氏法测定水分为4.92％，这与样品含有0.75个结晶水的结果(理论值4.80％)一致，热分析：平台失重约4.51％，这与样品含有0.75个结晶水的结果在误差范围内，紫外：将样品溶于蒸馏水，制成每1ml中约含0.01mg的溶液，在223nm、273nm与312nm±2nm的波长处有最大吸收；ESI-MS：m/z：267；

元素分析：测定值：C38.28％，H3.85％，S11.46％，Na8.25％，理论值：C38.37％，H3.76％，S11.38％，Na8.16％。

实施例4取无菌的丹皮酚磺酸钠0.75结晶水合物5Kg，以无菌分装工艺按0.1g/瓶或0.2g/瓶或0.5g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。

实施例5取无菌的丹皮酚磺酸钠1.5结晶水合物2Kg，以无菌分装工艺按0.1g/瓶或0.2g/瓶或0.5g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。

实施例6丹皮酚磺酸钠1.5结晶水合物10.2g，加盐酸半胱氨酸0.8g，EDTA二钠0.1g，加注射用水搅拌使溶解，2M乳酸和乳酸钠调节pH为5.5～6.g，加活性碳0.01％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至500ml，用0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量8000-30000的超滤膜过滤，按2-5ml/瓶分装，灭菌得成品。

实施例7丹皮酚磺酸钠1.5结晶水合物片(50mg/片)

处方：丹皮酚磺酸钠1.5结晶水合物                              50g

      微晶纤维素                                             145g

      羧甲基淀粉钠                                           5g

      5％PVP 30(50％的乙醇水溶液)                            适量

      硬脂酸镁                                               2g

将丹皮酚磺酸钠1.5结晶水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛，混匀，用5％PVP 30的50％的乙醇水溶液适量为粘合剂制软材，过18-24目筛制粒，干燥，过14-20目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，压片。

实施例8丹皮酚磺酸钠0.75结晶水合物胶囊(50mg/粒)

处方：丹皮酚磺酸钠0.75结晶水合物                             50g

      淀粉                                                   145g

      羧甲基淀粉钠                                           5g

      5％PVP 30(50％的乙醇水溶液)                            适量

      硬脂酸镁                                               2g

将丹皮酚磺酸钠0.75结晶水合物、淀粉、羧甲基淀粉钠过100目筛，混匀，用5％PVP 30的50％的乙醇水溶液适量为粘合剂制软材，过18-24目筛制粒，干燥，过14-20目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，压片或灌装胶囊。

实施例9丹皮酚磺酸钠结晶水合物的凝胶

处方：丹皮酚磺酸钠结晶水合物  25g

      聚乙二醇6000            50g

      聚乙二醇400             10g

      甘油                    5ml

      卡波姆934               10g

      PH调节剂                适量

      水                      400-600ml

将卡波姆934用水分散，加入甘油、聚乙二醇6000、聚乙二醇400、搅拌混合，加丹皮酚磺酸钠结晶水合物、水浴加热、搅拌至匀、PH调节剂调节酸度在5.0-7.0之间，调匀、灭菌、灌装。

本发明并不限于上述实施例。

Claims (8)

1.丹皮酚磺酸钠结晶水合物，其特征在于：其分子式为C₉H₉O₆SNa·nH₂O，n＝0.5～2.0。

2.根据权利要求1所述的丹皮酚磺酸钠结晶水合物，其特征在于：丹皮酚磺酸钠结晶水合物为丹皮酚磺酸钠1.5水合物。

3.根据权利要求1所述的丹皮酚磺酸钠结晶水合物，其特征在于：丹皮酚磺酸钠结晶水合物为丹皮酚磺酸钠0.5～0.8水合物。

4.根据权利要求1所述丹皮酚磺酸钠结晶水合物，其特征在于：所述丹皮酚磺酸钠结晶水合物适用于制备注射剂、固体制剂、经皮外用制剂，注射剂包括小水针、冻干粉针、无菌分装粉针制剂，固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂。

5.根据权利要求1所述的丹皮酚磺酸钠结晶水合物，其特征在于：所述丹皮酚磺酸钠结晶水合物适用于制备人和哺乳动物的镇痛、消炎药，如：对于骨折后肿痛、风湿、类风湿、腰间盘脱出、颈椎病、股骨头坏死及各种创伤，手术后所导致的疼痛及肿胀有镇痛、消炎的作用的治疗或预防的药物，促进骨愈合的治疗或预防的药物中的应用；以及制备人和哺乳动物的冠心病、心绞痛、心肌梗死，心律失常、缺血性脑疾病、末梢循环障碍疾病的治疗或预防的药物中的应用。

6.根据权利要求1所述的丹皮酚磺酸钠结晶水合物，其特征在于：所述丹皮酚磺酸钠结晶水合物适用于制备丹皮酚磺酸钠无水物。

7.一种丹皮酚磺酸钠结晶水合物的制备方法，其特征在于：

在反应容器中加入浓硫酸或发烟硫酸和浓硫酸，搅拌下加入丹皮酚，50～100℃加热，搅拌，反应0.5～6小时，将反应液缓缓倾入蒸馏水中，所得酸水液分别用C2-C8的低级酯、C2-C8的低级醚、C1-C6的低取代卤代烃中一种或几种萃取1～3次，酸水液加活性炭加热脱色、过滤，滤液在加热搅拌下加入氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、溴化钠、乙酸钠的一种或几种的固体或饱和水溶液，控制PH不超过7，待全溶后放冷，控制温度在-22～15℃，放置，使晶体析出，过滤，用水、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C2-C8的低级醚、DMF、C6-C12的芳香烃、C2-C8的低级酯、C3-C8的低级酮、C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃中的一种或几种洗涤一次或多次，抽干，干燥，得结晶水合物；所得的结晶水合物可用水、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C2-C8的低分子醚、C6-C12的芳香烃、C2-C8的低级酯、C3-C8的低级酮、C1-C6的低取代卤代烃、C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃中的一种或几种溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，干燥得晶体。

8.根据权利要求7所述的丹皮酚磺酸钠结晶水合物的制备方法，其特征在于：所述重结晶溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇，丙酮、丁酮、异己酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、石油醚、苯中的一种或几种。

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