JP5341331B2 - 細胞周期阻害物質の非晶質形態 - Google Patents
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Description
式Iの化合物の高エネルギー又は非晶質形態は、以下の方法によって調製されうる。
a)噴霧乾燥又は凍結乾燥:結晶形態の式Iの化合物が、有機溶媒に溶かされる。この方法の為の適切な有機溶媒としては、エタノール、メタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジエチレングリコール、エチルエーテル、グリコフラル、プロピレンカーボネート、テトラヒドロフラン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールが挙げられる。次いで、前記溶媒は噴霧乾燥又は凍結乾燥によって除去され、式Iの非晶質化合物が生じる。
実施例I:非晶質化合物の一般的な調製
式Iの結晶化合物をジメチルアセトアミド中に溶かした。次いで、生じる溶液をpH2〜7の冷却した(2°〜10℃)水溶液に加えた。これにより生じた化合物を、非晶質化合物として沈澱させた。沈澱を残留ジメチルアセトアミドが0.3%未満になる迄冷水(2°〜10℃)で数回洗浄した。沈澱を乾かし、そして粉砕して所望の粒度にした。
次いで、実施例Iに従い調製した非晶質化合物の粉末形態を様々な医薬賦形剤と混ぜ合わせ、以下の医薬製剤を生産した。
製剤 %(w/w)
式Iの非晶質化合物 50
無水ラクトース 50
1.実施例Iに従い調製した(レーザー光線散乱装置によって特定された8ミクロンの平均粒度を有する)式Iの非晶質化合物を、無水ラクトースと共にミキサー中で10分に渡り混合した。
2.段階1の由来の粉末混合物をカプセル中に封入した。
製剤 %(w/w)
式Iの非晶質化合物 50
メトセル(Methocel)K100LV 40
微結晶性セルロース 7
タルク 2
ステアリン酸マグネシウム 1
1.実施例Iに従い調製した(レーザー光線散乱装置によって特定された8ミクロンの平均粒度を有する)式Iの非晶質化合物をメトセルK100LV(ヒドロキシプロピルメチルセルロース;Dow Chemicals, MI )と共にミキサー中で10分に渡り混合した。
2.段階1由来の粉末混合物を均一な顆粒が得られる迄純水により粒状化した。
3.段階2由来の顆粒を90℃で操作した乾燥装置による損失により特定した場合、含水率が2%未満になる迄50℃のオーブンで乾かした。
4.段階3由来の乾燥顆粒を粉砕して微粉にした。
5.段階4由来の粉砕した顆粒を微結晶性セルロース、タルク及びステアリン酸マグネシウムと共に5分に渡り混合した。
6.段階5由来の粉末混合物をタブレット成形機を用いて圧縮して錠剤にした。
製剤 %(w/w)
式Iの非晶質化合物 50
トウモロコシデンプン 10
ラクトース 39
タルク 1
1.実施例1に従い調製した(レーザー光線散乱装置によって特定された8ミクロンの平均粒度を有する)式Iの非晶質化合物を、トウモロコシデンプン、ラクトース及びタルクと共にミキサー中で10分に渡り混合した。
2.段階Iの由来の粉末混合物をカプセル中に封入した。
製剤 %(w/w)
式Iの非晶質化合物 50
クルセル(Klucel)LF 45
タルクカム(Talcum) 3
ステアリン酸マグネシウム 2
1.実施例Iに従い調製した(レーザー光線散乱装置によって特定された8ミクロンの平均粒度を有する)式Iの非晶質化合物クルセルLF(ヒドロキシプロピルセルロース;Hercules Inc., NJ )と共にミキサー中で10分に渡り混合した。
2.段階1由来の粉末混合物を均一な顆粒が得られる迄純水により粒状化した。
3.段階2由来の顆粒を90℃で操作した乾燥装置による損失により特定した場合含水率が2%未満になる迄50℃のオーブンで乾かした。
4.段階3由来の乾燥顆粒を粉砕して微粉にした。
5.段階4由来の粉砕した顆粒をタルク及びステアリン酸マグネシウムと共に5分に渡り混合した。
6.段階5由来の粉末混合物をタブレット成形機を用いて圧縮して錠剤にした。
実施例IIIA
製剤 %(w/w)
式Iの結晶化合物 50
無水ラクトース 50
1.米国特許再発行第36,736号に教示された方法により調製した(レーザー光線散乱装置によって特定された9ミクロンの平均粒度を有する)式Iの結晶化合物を無水ラクトースと共にミキサー中で10分に渡り混合した。
製剤 %(w/w)
式Iの結晶化合物(微粉) 4
メトセル(Methocel)K3 4
純水 92
1.メトセルK3(ヒドロキシプロピルメチルセルロース;Dow Chemicals, MI )を20%(w/w)の濃度で純水に少量ずつ加え、そして均一な分散が得られる迄十分混合した。
2.(米国特許再発行第36,736号に教示された方法により調製し、そして5ミクロンの平均粒度を有した)式Iの結晶化合物を段階1由来の分散に加えそして均一な懸濁が得られる迄十分に混合した。
3.残りの純水を段階2由来の懸濁に添加し、そして十分に混合した。
製剤 %(w/w)
式Iの結晶化合物(ナノサイズ) 4
メトセルK3 4
純水 92
1.メトセルK3(ヒドロキシプロピルメチルセルロース;Dow Chemicals, MI )を20%(w/w)の濃度で純水中に分散させ、そして均一な分散が得られる迄十分混合した。
2.(米国特許再発行第36,736号に教示された方法により調製し、そして5ミクロンの平均粒度を有した)式Iの結晶化合物を段階1由来の分散に加え、そして均一な懸濁が得られる迄十分に混合した。
3.粉砕媒体として(平均直径0.2〜0.5mmの)ガラスビースを含有するDYNOMILに段階2由来の懸濁を通して、式Iの化合物を300〜400nmの範囲の平均粒度において獲得した。
様々な試験を行い、米国特許再発行第36,736号に教示された方法により調製した式Iの結晶化合物と本発明の式Iの非晶質化合物との比較を行った。比較したパラメーターは、結晶性、ガラス転移温度、溶出速度及び生体利用効率が挙げられる。比較の結果を下に記載し、そして添付の図に描いている。
Claims (12)
- 20%を超えない結晶形態の式Iの化合物が含まれる、請求項1記載の化合物。
- 10%を超えない結晶形態の式Iの化合物が含まれる、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の非晶質化合物を調製する方法であって、
(a)式Iの結晶化合物をジメチルアセトアミド中に溶かし;そして
(b)段階(a)の溶液をpH2〜7の2℃〜10℃で冷却した水溶液に加えることにより式Iの非晶質化合物を沈殿させる;
ことを含んで成る方法。 - 請求項1記載の非晶質化合物及び医薬担体を含んで成る、医薬組成物。
- 形態安定化剤を含まない請求項5記載の医薬組成物。
- イオン性ポリマーを含まない請求項5記載の医薬組成物。
- 請求項4記載の方法により製造される、請求項1記載の非晶質化合物。
- 腫瘍を治療する方法であって、請求項1記載の非晶質化合物をヒト以外の動物に対して投与することを含んで成る方法。
- 請求項1記載の非晶質化合物を含む薬剤。
- 腫瘍の治療の為の、請求項10に記載の薬剤。
- 結晶形態の式Iの化合物を含まない、請求項1に記載の非晶質化合物。
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