CN108472291A - 用于治疗恶性肿瘤的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了使用突变体IDH1酶的抑制剂和AML的诱导和巩固疗法的组合治疗携带IDH1突变的患者中的癌症的方法和组合物。

Description

用于治疗恶性肿瘤的组合疗法
优先权的要求
本申请要求2015年10月15日提交的U.S.S.N.62/242,267，和2015年11月13日提交的U.S.S.N.62/255,253的优先权，将其各自以其整体在此引入作为参考。
技术领域
本发明提供治疗急性骨髓性白血病的组合疗法。在一个实施方案中，所述疗法涉及用IDH1抑制剂以及诱导和巩固疗法治疗。
背景技术
异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧代戊二酸(即，α-酮戊二酸)。这些酶属于两个不同亚类，其中一个利用NAD(+)作为电子受体而另一个利用NADP(+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶：三种定位于线粒体基质的NAD(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，和两种NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，其中一种为线粒体的而另一种主要为细胞溶质的。每种NADP(+)依赖型同工酶均为同型二聚体。
IDH1(异柠檬酸脱氢酶1(NADP+)，细胞溶质的)也称为IDH、IDP、IDCD、IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白质是在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶。其含有PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。这种酶在过氧化物酶体中的存在表明了在再生NADPH用于过氧化物酶体内还原中的作用，例如将2,4-二烯酰-CoA转化为3-烯酰-CoA，以及在消耗2-氧戊二酸的过氧化物酶体反应中的作用，即植烷酸的α羟基化作用。细胞质酶在细胞质NADPH生成中起重要作用。
人IDH1基因编码414个氨基酸的蛋白质。人IDH1的核苷酸和氨基酸序列分别为基因库登录号NM_005896.2和NP_005887.2。IDH1的核苷酸和氨基酸序列也描述于例如Nekrutenko等人，Mol.Biol.Evol.15:1674-1684(1998)；Geisbrecht等人，J.Biol.Chem.274:30527-30533(1999)；Wiemann等，Genome Res.11：422-435(2001)；TheMGC Project Team，Genome Res.14：2121-2127(2004)；Lubec等，(DEC-2008)提交到UniProtKB；Kullmann等，(1996年6月)提交到EMBL/GenBank/DDBJ数据库；和Sjoeblom等，Science 314：268-274(2006)。
非突变体，例如野生型IDH1催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸，从而使NAD+(NADP+)还原为NADH(NADPH)，例如在正向反应中：
异柠檬酸+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。
已经发现，一些癌细胞中存在的IDH1的突变导致酶催化α-酮戊二酸依赖NAPH还原为R(-)-2-羟戊二酸(2HG)的新能力。据信2HG的生成有助于癌症的形成和进展(Dang，L等，Nature 2009，462：739-44)。
IDH1突变型酶的选择性抑制剂的开发为携带IDH1突变的AML患者提供了治疗益处的可能性。在临床上已经有成功的反应，其具有减少的爆发人群和分化的功能性血细胞的益处。然而，即使整体反应良好，患者中也存在遗传负荷。因此，需要改进的疗法以治疗具有IDH1突变的急性骨髓性白血病。
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的急性骨髓性白血病(AML)的方法，其通过向受试者给药治疗有效量的突变体IDH1抑制剂以及诱导和巩固疗法的组合。在一个实施方案中，所述特征在于存在IDH1的突变体等位基因的AML是顽固性或复发性AML。
在一个实施方案中，所述突变体IDH1抑制剂为(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，或其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物(化合物2)。
在一个实施方案中，该方法包括向受试者给药治疗有效量的化合物2，以及诱导和巩固疗法。
在一些实施方案中，治疗AML的诱导疗法包括给药阿糖胞苷与柔红霉素或伊达比星。在一些实施方案中，诱导疗法包括给药阿糖胞苷与柔红霉素。在一些实施方案中，诱导疗法包括给药阿糖胞苷与伊达比星。
在一些实施方案中，治疗AML的巩固疗法包括给药i)米托蒽醌与依托泊苷或ii)阿糖胞苷。在一些实施方案中，巩固疗法包括给药米托蒽醌与依托泊苷。在一些实施方案中，巩固疗法包括给药阿糖胞苷。
在一个实施方案中，本发明提供治疗特征为存在IDH的突变体等位基因的AML的方法，其通过向受试者给药治疗有效量的突变体IDH1抑制剂以及诱导和巩固疗法的组合，其中a)所述诱导疗法包括给药阿糖胞苷与柔红霉素或伊达比星，和b)所述巩固疗法包括给药i)米托蒽醌与依托泊苷或ii)阿糖胞苷。在一个实施方案中，所述突变体IDH1抑制剂为化合物2。
在一个实施方案中，本发明提供治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的AML的方法，其通过向受试者给药治疗有效量的突变体IDH1抑制剂以及诱导和巩固疗法的组合，其中a)所述诱导疗法包括给药阿糖胞苷与柔红霉素，和b)所述巩固疗法包括给药米托蒽醌与依托泊苷。在一个实施方案中，所述突变体IDH1抑制剂为化合物2。
在一个实施方案中，本发明提供治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的AML的方法，其通过向受试者给药治疗有效量的突变体IDH1抑制剂以及诱导和巩固疗法的组合，其中a)所述诱导疗法包括给药阿糖胞苷与柔红霉素，和b)所述巩固疗法包括给药阿糖胞苷。在一个实施方案中，所述突变体IDH1抑制剂为化合物2。
在一个实施方案中，本发明提供治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的AML的方法，其通过向受试者给药治疗有效量的突变体IDH1抑制剂以及诱导和巩固疗法的组合，其中a)所述诱导疗法包括给药阿糖胞苷与伊达比星，和b)所述巩固疗法包括给药米托蒽醌与依托泊苷。在一个实施方案中，所述突变体IDH1抑制剂为化合物2。
在一个实施方案中，本发明提供治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的AML的方法，其通过向受试者给药治疗有效量的突变体IDH1抑制剂以及诱导和巩固疗法的组合，其中a)所述诱导疗法包括给药阿糖胞苷与伊达比星，和b)所述巩固疗法包括给药阿糖胞苷。在一个实施方案中，所述突变体IDH1抑制剂为化合物2。
在一个实施方案中，本发明提供治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的AML的方法，其通过向受试者给药包含治疗有效量的化合物2的药物组合物以及用于AML的诱导和巩固疗法的组合。
在一个实施方案中，本发明提供治疗AML的方法，，其中AML选自新诊断的AML、未治疗的AML、源自骨髓增生异常综合征(MDS)的AML、源自前驱血液病(AHD)的AML和暴露于遗传毒性损伤后产生的AML。在一些实施方案中，所述遗传毒性损伤由辐射和/或化疗引起。在一个实施方案中，本发明提供治疗AML的方法，该AML缘于在暴露于由辐射和/或化疗引起的遗传毒性损伤后。
附图简述
图1为化合物2形式1的X-射线粉末衍射图(XPRD)。
图2为化合物2形式1的差示扫描量热(DSC)图。
图3为化合物2形式1的热重分析(TGA)图。
图4为化合物2形式2的X-射线粉末衍射图(XPRD)。
图5为化合物2形式2的差示扫描量热(DSC)图。
图6为化合物2形式2的热重分析(TGA)图。
发明详述
以下描述中提出的或附图中说明的组分的构造和排列详情并非旨在限制。明确包括用于实践本发明的其它实施方案和不同方式。同样，本发明所用的措词和术语是为了描述的目的而不得视为限制。本发明中“包括(including)”、“包含(comprising)”或“具有(having)”、“含有(containing)”、“涉及(involving)”及其变型的使用旨在涵盖其后所列项及其等价物以及另外的项。
定义:
术语“突变体IDH1抑制剂”或“IDH1突变体的抑制剂”是指分子例如，多肽、肽或小分子(例如，小于1,000道尔顿的分子)，或适体(aptomer)，其结合至IDH1突变体亚单元且抑制新活性，例如，通过抑制二聚体例如突变体IDH1亚单元的同型二聚体或突变体和野生型亚单元的异源二聚体的形成。在一些实施方案中，相比于不存在突变体IDH1抑制剂的活性，所述新活性的抑制为至少约60％、70％、80％、90％、95％或99％。在一个实施方案中，所述突变体IDH1抑制剂为化合物2。
术语“升高的2HG水平”意指相比未携带突变体IDH1等位基因的受试者中存在的2HG，在携带突变体IDH1等位基因的受试者中存在的2HG高10％、20％、30％、50％、75％、100％、200％、500％或更多。术语“升高的2HG水平”可指细胞、肿瘤、包含肿瘤的器官或体液内的2HG的量。
术语“体液”包括胎儿周围的羊水、水状液、血液(例如，血浆)、血清、脑脊髓液、耳垢、食糜、考珀液(Cowper’s fluid)、雌性射液、间质液、淋巴、母乳、粘液(例如，鼻腔排出物或痰)、胸腔积液、脓、唾液、皮脂、精液、血清、汗、眼泪、尿、阴道分泌物或呕吐物中的一种或多种。
术语“抑制”或“预防”包括完全和部分的抑制和预防。抑制剂可完全或部分抑制预期目标。
术语“受试者”旨在包括人和非人动物。示例性人类受试者包括患有病症，例如本发明所述病症的人类患者(称为患者)或正常受试者。本发明的一个方面的术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如，非哺乳动物(如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，如非人灵长类动物、家养和/或农业上有用的动物，例如羊、狗、猫、牛、猪等。
术语“治疗”是指减少、抑制、减弱、减轻、阻止或稳定疾病/病症(例如，晚期恶性血液肿瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性赘生物(MPN)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、B-急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-细胞淋巴瘤)，其每个特征在于存在IDH1的突变等位基因)的发展或进展，减轻疾病/病症的严重程度或改善与疾病/病症相关的症状。
有效治疗病症的化合物(包括其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物)的量，或“治疗有效量”或“治疗有效剂量”，是指化合物或其药物可接受的盐，包括其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物在单或多剂量施用于受试者时，有效治疗细胞，或者治愈、缓解、减轻或改善具有疾病的受试者(超过没有这种治疗时所预期的状态)的量。
本发明所用的关于另外的癌症治疗剂的术语“共同施用”是指另外的癌症治疗剂可以与本发明提供的化合物一起作为单一剂型的一部分施用(例如包含化合物和如上所述的第二种治疗剂的组合物)或作为分开的多种剂型。或者，另外的癌症治疗剂可以在施用本发明提供的化合物之前、相继或之后施用。在这种组合疗法治疗中，本发明提供的化合物和第二治疗剂均通过常规方法施用。包含本发明提供的化合物和第二治疗剂两者的组合物对受试者的施用不排除在治疗过程中于所述受试者中单独施用该相同治疗剂、任何其他第二治疗剂或本发明提供的任何化合物。本发明所用的关于另外的癌症治疗的术语“共同施用”是指另外的癌症治疗可以在施用本发明提供的化合物之前、相继、同时或之后发生。
本发明所用的术语“基本上不含其它立体异构体”是指富含(达到至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)在一个或多个选择的立体中心具有选择的立体化学结构的化合物的制剂。
术语“富含”是指至少指定百分比的制剂是在一个或多个选择的立体中心处具有选定立体化学的化合物。
术语“结晶”是指具有高度规则化学结构的固体。特别地，结晶化合物2可以作为化合物2的一种或多种单晶形式产生。出于本申请的目的，术语“结晶形式”、“单晶形式”和“多晶型物”是同义的；该术语区分具有不同性质(例如，不同XRPD图和/或不同DSC扫描结果)的晶体。术语“多晶型物”包括假多晶型物，其通常是材料的不同溶剂合物，因此它们的性质彼此不同。因此，化合物2的每种不同的多晶型物和假多晶型物在本发明中被认为是不同的单晶形式。
术语“基本上结晶”是指可为至少特定重量百分比的晶体的形式。特定重量百分比为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或10％至100％之间的任何百分比。在一些实施方案中，基本上结晶是指至少70％结晶的化合物2。在其它实施方案中，基本上结晶是指至少90％结晶的化合物2。
术语“分离的”是指可以是化合物的特定结晶形式的至少特定重量百分比的形式。特定重量百分比为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或90％至100％之间的任何百分比。
术语“溶剂合物或溶剂化”是指本发明化合物(包括其晶型)与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括氢键合。在一些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时，能够分离溶剂合物。“溶剂合物或溶剂化”包括溶液相和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括例如水合物、乙醇合物或甲醇合物。
术语“水合物”是其中溶剂分子是以确定的化学计算量存在的H2O的溶剂合物，并且可以例如包括半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。
术语“混合物”用于指混合物的组合元素，而不管组合的相态(例如液体或液体/晶体)。
术语“接种”用于指添加结晶材料以引发重结晶或结晶。
术语“反溶剂”用于指其中化合物(包括其晶体形式)难溶的溶剂。
术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指可以与本发明的一个方面的化合物一起施用于受试者并且当以足以递送治疗量化合物的剂量施用时不破坏其药理学活性并且无毒的载体或佐剂。
如本发明所用的术语“药学上可接受的盐”是指术语所指化合物的无毒酸加成盐或碱加成盐。药学上可接受的盐的实例在Berge等人，1977，“PharmaceuticallyAcceptable Salts”.J.Pharm.Sci.Vol.66，pp.1-19中讨论。
如本发明所用，术语“急性骨髓性白血病(AML)”是指血细胞的骨髓系的癌症，其特征在于异常白细胞的快速生长，所述异常白血细胞在骨髓中累积并干扰正常血细胞的产生。在一个实施方案中，AML选自新诊断的AML、未治疗的AML、源自骨髓增生异常综合征(MDS)的AML、源自前驱血液病(AHD)的AML和暴露于遗传毒性损伤后产生的AML。
如本发明所用，术语“顽固性AML”指其中高水平的白细胞不响应于治疗而减少的AML。
如本发明所用，术语“复发的AML”是指对治疗无响应的AML。
如本发明所用，术语“AML诱导疗法”是指为了快速恢复正常骨髓功能，即诱导缓解而施用的疗法。
如本发明所使用的术语“AML巩固疗法”是指为了维持由于诱导治疗获得的缓解而给药的治疗。
本发明使用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损伤区内和颅内的注射或输注技术。
术语“约”表示大致地在该区域内，粗略地或在其附近。当术语“约”与数字范围结合使用时，它通过扩大在所述数值之上和之下的边界来修改该范围。一般而言，术语“约”在本发明中用于将数值修改为高于和低于所述值的10％的变化。
化合物
化合物2为(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物。化合物2具有以下化学结构:
化合物2也可包含一个或多个同位素取代。例如，H可为任何同位素形式(“同位素体”)，包括1H，2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可为任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可为任何同位素形式，包括16O和18O；等。例如，化合物2富含H、C和/或O的具体同位素形式达至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％。
在一些实施方案中，化合物2也可以以多种互变异构形式表示，在这种情况下，本发明的一个方面明确地包括本发明所述的化合物2的所有互变异构形式，即使可以表示单一互变异构形式(例如，酮-烯醇互变异构体)。本发明明确包括化合物2的所有此类异构形式。化合物2的合成描述于2013年7月25日公布的美国公开申请US-2013-0190249-A1中，其通过引用整体并入。
制备、纯化和/或处理化合物2的相应盐，例如药学上可接受的盐可以是方便的或期望的。药学上可接受的盐的例子在Berge等人，1977，“Pharmaceutically AcceptableSalts.”J.Pharm.Sci.Vol.66,pp.1 19中讨论。
例如，如果化合物2为阴离子的，或具有可为阴离子的官能团(例如，-NH-可为–N--)，则可与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括，但不限于，碱金属离子如Na+和K+，碱土阳离子如Ca2+和Mg2+，以及其它阳离子如Al3+。一些合适的取代的铵离子的实例为衍生自以下的那些：乙基胺、二乙基胺、二环己基胺、三乙胺、丁基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄基胺、苯基苄基胺、胆碱、葡甲胺和缓血酸胺，以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。通常季铵离子的实例为N(CH3)4 +。
如果化合物2为阳离子的，或具有可为阳离子的官能团(例如，-NHR可为–NH2R+)，则可与合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子的实例包括，但不限于，衍生自以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。
合适的有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下有机酸的那些：乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘羧酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合适的聚合有机阴离子的实例包括但不限于由下列聚合酸衍生的那些：单宁酸、羧甲基纤维素。
因此，用于本发明提供的方法和药物组合物中的化合物2包括化合物2本身以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物。本发明提供的化合物2可以通过附加适当的官能团来修饰和转化为前药，以增强选择的生物学特性，例如靶向特定的组织。此类修饰(即前药)在本领域中是已知的，且包括增加向给定生物区室(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)中的生物渗透性、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射施用、改变代谢和改变排泄率。前药的实例包括酯(例如磷酸酯、氨基酸(例如缬氨酸)酯)、氨基甲酸酯和其它药学上可接受的衍生物，其在给予受试者时能够提供活性化合物。
已经发现化合物2可以以多种固体形式存在。在一个实施方案中，本发明提供了包含纯晶体形式的固体形式。在另一个实施方案中，本发明提供了包括溶剂化形式和非晶形形式的固体形式。本发明提供了化合物2的一些固体形式。在一些实施方案中，本发明提供了包含本发明所述形式的化合物2的组合物。在提供的组合物的一些实施方案中，化合物2以一种或多种固体形式的混合物形式存在；在提供的组合物的一些实施方案中，化合物2以单一形式存在。
在一个实施方案中，化合物2是单晶形式或本发明所述的任何一种单晶形式。化合物2的结晶形式的合成描述于2015年9月17日公布的国际申请公开WO 2015/138837和WO2015/138839中，两者均通过引用整体并入本发明。还提供了药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体或稀释剂；和化合物2，其中化合物2是单晶形式或本发明所述的任何一种晶形。还提供了化合物2用于制备药物组合物的用途，其中化合物2是单晶形式或本发明所述的任何一种单晶形式。
本发明提供了表征描述化合物2的结晶形式的信息的分类。然而，应该理解，并非所有这些信息对于本领域技术人员确定这种特定形式存在于给定组合物中来说都是必要的，而是可以使用本领域技术人员认为足以确定特定形式的存在的表征信息的任何部分来实现对特定形式的确定，例如甚至可以是单个区别峰舅足以使本领域技术人员理解这种特定形式的存在。
在一个实施方案中，至少特定重量百分比的化合物2为晶体。特定重量百分比可为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或10％至100％之间的任何百分比。当特定重量百分比的化合物2为结晶时，化合物2的其余部分为化合物2的非晶形式。结晶化合物2的非限制性实例包括化合物1的单晶形式或不同单晶形式的混合物。在一些实施方案中，化合物2为至少90重量％结晶。在一些其它实施方案中，化合物2至少为95重量％结晶。
在另一个实施方案中，特定重量百分比的结晶化合物2为特定单晶形式或单晶形式的组合。特定重量百分比可为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或介于10％和100％之间的任何百分比。在另一个实施方案中，至少90重量％的化合物2为单晶形式。在另一个实施方案中，至少95重量％的化合物2为单晶形式。
在以下对化合物2的描述中，可关于通过本发明讨论的一种或多种性质表征的化合物2的特定结晶形式对本发明的实施方案进行描述。表征结晶形式的描述也可用于描述可存在于结晶化合物2中的不同结晶形式的混合物。然而，也可用如本发明所描述的结晶形式的一种或多种特征来表征化合物2的特定结晶形式，与涉及特定结晶形式有关或无关。
通过下面给出的详述和说明性实例进一步说明了结晶形式。表1至2中描述的XRPD峰可根据用于获得数据的仪器变化±0.2°。表1至2中描述的XRPD峰的强度可改变10％。
形式1
在一个实施方案中，化合物2的单晶形式(形式1)可通过使用CuKa辐射获得的图5所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图和表1所示的数据来表征。在一个特定实施方案中，多晶型物可用如表1所示，取自图1的峰中的一个或多个来表征。例如，多晶型物可通过表1所示峰中的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个来表征。
表1
在另一个实施方案中，形式1可通过在8.6、15.6、18.5、20.6、21.6和26.4°的2θ角度处鉴定的峰来表征。在另一个实施方案中，形式1可通过在8.6、15.6、18.5和21.6°的2θ角度处鉴定的峰来表征。
在另一个实施方案中，形式1可通过图2所示的差示扫描量热分析(DSC)曲线来表征。DSC图标绘制根据样品温度变化的热流量，温度变率为约10℃/min。该曲线特征在于起始温度为约140.1℃且熔点为约149.9℃的吸热转变。
在另一个实施方案中，形式1可通过图3所示的热解重量分析(TGA)来表征。TGA曲线绘制根据温度变化的样品的重量损失百分比，温度变率为约10℃/min。当温度从约29.0℃变为125.0℃时，重量损失表示样品的重量损失约0.44％。
形式2
在一个实施方案中，化合物2的单晶形式(形式2)可通过使用CuKa辐射获得的图4所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图和表2所示的数据来表征。在一个特定实施方案中，多晶型物可用如表2所示，取自图4的峰中的一个或多个来表征。例如，多晶型物可通过表2所示峰中的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个或十个来表征。
表2
在另一个实施方案中，形式2可通过在9.8、11.6、19.6、22.5、23.0和31.4°的2θ角度处鉴定的峰来表征。在另一个实施方案中，形式2可通过在9.8、11.6、19.6和23.0°的2θ角度处鉴定的峰来表征。
在另一个实施方案中，形式2可通过图5所示的差示扫描量热分析(DSC)曲线来表征。DSC图标绘制根据样品温度变化的热流量，温度变率为约10℃/min。该曲线特征在于起始温度为约62.7℃且熔点为约72.5℃的吸热转变，以及起始温度为约145.6℃切熔点为约153.6℃的吸热转变。
在另一个实施方案中，形式2可通过图6所示的热解重量分析(TGA)来表征。TGA曲线绘制随温度变化的样品的重量损失百分比，温度变率为约10℃/min。当温度从约29.3℃变为170.3℃时，重量损失表示样品的重量损失约0.57％。
其它实施方案涉及通过本发明讨论的任何单晶形式的前述特征的组合来表征的化合物2的单晶形式。表征可以是通过对特定多晶型物描述的XRPD、TGA和DSC中的一种或多种的组合。例如，化合物2的单晶形式可通过以下来表征：关于XRPD扫描中主峰位置的XRPD结果的任何组合；和/或源自从XRPD扫描获得的数据的一个或多个参数的任何组合。化合物2的单晶形式也可通过以下来表征：TGA测定在指定温度范围与样品相关的重量损失；和/或特定重量损失转变开始时的温度。DSC测定热流量转变期间与最大热流量相关的温度和/或样品开始进行热流量转变时的温度也可表征结晶形式。样品的重量变化和/或在一定相对湿度范围(例如，0％至90％)通过吸水率/脱水率测量而测定的每个化合物2分子的吸水率/脱水率的变化也可表征化合物2的单晶形式。
组合物和给药途径
在一个实施方案中，所述药物组合物包含化合物2和赋形剂。在一个实施方案中，所述包含化合物2和赋形剂的药物组合物用于口服给药。在一个实施方案中，所述赋形剂为稀释剂、结合剂、崩解剂、湿润剂、稳定剂、助流剂和/或润滑剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含阿糖胞苷和稀释剂或溶剂。在一个实施方案中，所述包含阿糖胞苷和稀释剂或溶剂的药物组合物用于静脉注射。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含柔红霉素和稀释剂或溶剂。在一个实施方案中，所述包含柔红霉素和稀释剂或溶剂的药物组合物用于静脉注射。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含伊达比星和稀释剂或溶剂。在一个实施方案中，所述包含伊达比星和稀释剂或溶剂的药物组合物用于静脉注射。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含米托蒽醌和稀释剂或溶剂。在一个实施方案中，所述包含米托蒽醌和稀释剂或溶剂的药物组合物用于静脉注射.
在一个实施方案中，所述药物组合物包含依托泊苷和稀释剂或溶剂。在一个实施方案中，所述包含依托泊苷和稀释剂或溶剂的药物组合物用于静脉注射。
可用于本发明一个方面的药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、药物剂型中使用的表面活性剂例如吐温或其他类似的聚合物递送基质、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-、β-和γ-环糊精或化学修饰的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精或其它增溶衍生物也可有利地用于增强本发明所述的化合物2的递送。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含化合物2和赋形剂。在一个实施方案中，所述包含化合物2和赋形剂的药物组合物，用于口服给药。在一个实施方案中，所述赋形剂为稀释剂、结合剂、崩解剂、湿润剂、稳定剂、助流剂或润滑剂。
在一个实施方案中，本发明提供的药物组合物可以经口、肠胃外、通过吸入剂喷雾、局部地、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过一种植入式贮存器，优选地通过口服或注射给药来给予。在一个实施方案中，所述药物组合物可以包含任何常规无毒药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲液来调节制剂的pH以增强所配制化合物或其递送形式的稳定性。
在一个实施方案中，本发明提供的药物组合物可以呈无菌可注射制剂的形式，例如呈无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据本领域中已知的技术，使用适合的分散或润湿剂(例如像吐温80)及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受的载体和溶剂有甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)以及等渗氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(如油酸)及其甘油酯衍生物如天然药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)可用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(如乳液和/或悬浮液)的类似分散剂。出于配制的目的，还可以使用常用于生产药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他常用的表面活性剂，如吐温系列或司盘系列(Spans)和/或其他类似的乳化剂或生物利用度增强剂。
本发明的具体实施方案提供固体口服剂型，其为片剂或胶囊。在一些实施方案中，所述制剂为包含化合物2的片剂。在一些实施方案中，所述制剂为包含化合物2的片剂。在一些实施方案中，所述制剂为包含化合物2的胶囊。在一些实施方案中，所述制剂为包含化合物2的胶囊。在一些实施方案中，本发明提供的片剂或胶囊任选包含一种或多种赋形剂，例如，助流剂、稀释剂、润滑剂、着色剂、崩解剂、成粒剂、结合剂、聚合物和包衣剂。在一些实施方案中，所述制剂为即刻释放片剂。在一些实施方案中，所述制剂为控释片剂，其例如，主要在胃中释放活性药物成分(API)。在一些实施方案中，所述制剂为硬明胶胶囊。在一些实施方案中，所述制剂为软明胶胶囊。在一些实施方案中，所述胶囊为羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。在一些实施方案中，所述制剂为即刻释放胶囊。在一些实施方案中，所述制剂为即刻释放或控释胶囊，其例如主要在胃中释放API。在一些实施方案中，所述制剂为快速崩解片剂，其在给药后主要在口中溶解。在一些实施方案中，本发明的实施方案包括使用化合物2以用于制备药物组合物，该药物组合物用于治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的恶性肿瘤(malignancy)，其中所述组合物制备为用于口服给药。在一些实施方案中，本发明的实施方案包括使用化合物2以用于制备药物组合物，该药物组合物用于治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的恶性肿瘤，其中所述组合物制备为用于口服给药。
在一些实施方案中，本发明的实施方案包括使用阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌和/或依托泊苷以用于制备药物组合物，该药物组合物用于治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的恶性肿瘤，其中所述组合物制备为用于静脉内给药。
本发明的方法考虑施用有效量的化合物或化合物组合物以实现期望或陈述的效果。在一个实施方案中，药物组合物每天施用约1至约6次，或者作为选择，作为连续输注施用。这种给药可以用作慢性或急性疗法。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗的宿主和特定的给药模式而变化。典型的制剂含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。或者，这种制剂含有约20％至约80％的活性化合物。
可需要比以上所述更低或更高的剂量。任何特定受试者的具体剂量和治疗方案取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、疾病的严重程度和病程、病症或症状、受试者对疾病的处置、状况或症状以及治疗医师的判断。
在改善受试者的状况后，如果需要，可以施用本发明提供的化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，根据症状，可以将施用的剂量或频率或这两者降低至症状已经减轻至期望水平时保持改善的病症的水平。然而，对于疾病症状的任何复发，受试者可需要长期间歇治疗。
化合物2的固体分散体
在一些实施方案中，化合物2以组合物给药，该组合物包含化合物2和一种或多种聚合物作为固体分散体(例如，非晶形固体分散体)的一部分。在一些实施方案中，所述固体分散体包含化合物2和一种或多种聚合物。在一些实施方案中，所述固体分散体包含化合物2、一种或多种聚合物和一种或多种表面活性剂。在一些实施方案中，所述固体分散体包含化合物2和一种聚合物。在一些实施方案中，所述固体分散体包含化合物2、一种聚合物和表面活性剂。
在一些实施方案中，本发明提供的包含化合物2的固体分散体相对于化合物2的纯结晶形式(例如，形式1或形式2)可增强化合物2的溶解度，并且因此在向受试者口服给药固体分散体后提供了改善的暴露。在一个实施方案中，固体分散体包含化合物2、一种或多种聚合物和任选地一种或多种增溶表面活性剂。
例如，形式1的水溶解度为约0.025mg/mL至约0.035mg/mL并且形式2的水溶解度为约0.008mg/mL至约0.010mg/mL。
形式2在4小时pH为6.1的禁食状态模拟肠道流体(FASSIF)中的溶解度为约0.018mg/mL。相比之下，非晶形喷雾干燥分散体在3小时FASSIF中的溶解度为约0.05mg/mL至约0.50mg/mL。
在一些实施方案中，固体分散体在施用给受试者时与施用原位非晶形化合物2相比，表现出的化合物2的暴露高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。在一些实施方案中，固体分散体在施用给受试者时与施用纯结晶化合物2相比，表现出的化合物2的暴露高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。
在大鼠和猴子药代动力学研究中，与原位非晶形给药显示的相比，在施用固体分散体口服剂型后观察到适度的暴露提高。例如，在雄性Sprague Dawley大鼠中，含50w/w％化合物2和50w/w％聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯(PVAP)的固体分散体与原位非晶形化合物2相比具有大致两倍的更高暴露。含70w/w％化合物2和30w/w％口服剂型的固体分散体与原位非晶形化合物2相比在暴露上无显著差异。在雄性食蟹猴中，含50w/w％化合物2和50w/w％醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(也称为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS))的固体分散体的暴露与原位非晶形化合物2相比未显示出显著差异。类似地，含50w/w％化合物2和50w/w％羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-邻苯二甲酸酯))的固体分散体与原位非晶形化合物2相比未显示出显著差异。虽然原位非晶形治疗化合物常用于在动物研究中给药，但是它们对于在人类中给药并非合适的剂型。
正如实施例4的大鼠药代动力学研究中所描述的，当施用固体分散体剂型时，与纯的结晶化合物2形式2相比，化合物2暴露提高。
在一些实施方案中，固体分散体中至少一部分化合物2为非结晶状态(例如，至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约98％，或至少约99％)。在其它实施方案中，所述固体分散体基本上不含晶体化合物2。
在一些实施方案中，组合物是包含化合物2和聚合物的非晶形固体(例如喷雾干燥的)分散体。非晶形固体分散体可包括，例如少于约30％、少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约4％、少于约3％、少于约2％或少于约1％的结晶化合物2，例如基本上不含结晶化合物2。
在一个实施方案中，固体分散体表现出预定水平的物理和/或化学稳定性。例如，固体分散体在25℃下储存于密闭防水容器(例如琥珀色玻璃小瓶、高密度聚乙烯(HDPE)容器或被置于具有干燥剂的HDPE容器中的带绞合尼龙带双层聚乙烯袋)中时，保留约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的非晶形化合物2。
在一些实施方案中，与没有聚合物存在的非晶形化合物2相比，聚合物提高了化合物2在储存时(例如，在2-8℃下，例如4℃或室温下)的化学或物理稳定性(例如，通过调制式差示扫描量热仪测量)达至少约10％(例如，至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％)。
固体分散体通常表现出玻璃化转变温度，其中分散体产生从玻璃状固体到橡胶状组合物的转变。一般而言，玻璃化转变温度越高，分散体的物理稳定性越高。玻璃化转变温度的存在通常表明所述组合物(例如，分散体)的至少一大部分呈非晶态。适于药物应用的固体分散体的玻璃化转变温度(Tg)通常为至少约50℃。在一些实施方案中，优选较高的温度。因此，在一些实施方案中，本发明公开的固体分散体具有至少约100℃的Tg(例如，至少约100℃、至少约105℃、至少约110℃、至少约115℃、至少约120℃、至少约125℃、至少约130℃、至少约135℃、至少约140℃、至少约150℃、至少约160℃、至少约170℃、至少约175℃、至少约180℃或至少约190℃)。在一些实施方案中，Tg高达约200℃。在一些实施方案中，Tg高达约130℃(例如，至少约110℃、至少约111℃、至少约112℃、至少约113℃、至少约114℃、至少约115℃、至少约116℃、至少约117℃、至少约118℃、至少约119℃、至少约120℃、至少约121℃、至少约122℃、至少约123℃、至少约124℃、至少约125℃、至少约126℃、至少约127℃、至少约128℃、至少约129℃或至少约130℃)。除非另外指出，否则本发明公开的玻璃化转变温度是在干燥条件下测量的。
在一些实施方案中，固体分散体具有比没有聚合物存在的非晶形化合物2的玻璃化转变温度更高的玻璃化转变温度。在一些实施方案中，固体分散体具有比没有聚合物存在的非晶形化合物2的松驰速率更低的松驰速率。
固体分散体中的聚合物的实例包括纤维素衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素(HPMC))、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(也称为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP))、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(也称为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS))、羟丙基纤维素(HPC))、乙基纤维素或邻苯二甲酸乙酸纤维素；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚乙二醇(PEG)；聚乙烯醇(PVA)；聚乙烯酯，如聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯(PVAP)；丙烯酸酯，如聚甲基丙烯酸酯(例如，Eudragit.RTM.E)；环糊精(例如，β-环糊精)；聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)；及其共聚物和衍生物，包括例如聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯(PVP-VA)、聚乙烯己内酰胺-聚乙烯和醋酸-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物；Soluplus；共聚维酮(Copovidone)；及其混合物。
在一些实施方案中，固体分散体包括一种水溶性聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包括一种部分水溶性聚合物。在一些实施方案中，该聚合物为纤维素聚合物。
在一些实施方案中，聚合物为HPMCAS(例如，不同等级的HPMCAS：HPMCAS-M、HPMCAS-MG或HPMCAS-HG)。在一些实施方案中，聚合物为PVAP。在一些实施方案中，聚合物为HPMC(例如，不同等级的HPMC：HMPC60SH50、HPMCE50或HPMCE15)。在一些实施方案中，聚合物HPMCP(例如，不同等级的HPMCP：例如HMPCP-HP55)。
在一些实施方案中，聚合物为pH依赖型肠溶聚合物。此类pH依赖型肠溶聚合物包括但不限于纤维素衍生物(例如，邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP))、HPMCP、HPMCAS、羧甲基纤维素(CMC)或其盐(例如，钠盐如(CMC-Na))；偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、醋酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯(HPCAP)、醋酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCAP)和醋酸甲基纤维素邻苯二甲酸酯(MCAP)、聚甲基丙烯酸酯(例如，Eudragit S)或其混合物。
在一些实施方案中，聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，也称为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，例如HMPCAS-HG。
在另一个实施方案中，聚合物为不溶性交联聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(例如，交聚维酮)。在另一个实施方案中，聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
在一些实施方案中，所述一种或多种聚合物以约10％w/w至90％w/w(例如，约20％w/w至约80％w/w；约30％w/w至约70％w/w；约40％w/w至约60％w/w；或约15％w/w至约35％w/w)的量存在于固体分散体中。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约10％w/w至约80％w/w，例如约30％w/w至约75％w/w或约40％w/w至约65％w/w或约45％w/w至约55％w/w，例如，约46％w/w、约47％w/w、约48％w/w、约49％w/w、约50％w/w、约51％w/w、约52％w/w、约53％w/w或约54％w/w。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约48％w/w、约48.5％w/w、约49％w/w、约49.5％w/w、约50％w/w、约50.5％w/w、约51％w/w、约51.5％w/w、约52％w/w或约52.5％w/w。
在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约30％w/w至约70％w/w。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约35％w/w至约65％w/w。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约40％w/w至约60％w/w。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约45％w/w至约55％w/w。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约50％w/w。
在一些实施方案中，化合物2存在于固体分散体中的量为约10％w/w至90％w/w(例如，约20％w/w至约80％w/w；约30％w/w至约70％w/w；约40％w/w至约60％w/w；或约15％w/w至约35％w/w)。在一些实施方案中，化合物2存在于固体分散体中的量为约10％w/w至约80％w/w，例如约30％w/w至约75％w/w或约40％w/w至约65％w/w或约45％w/w至约55％w/w，例如，约46％w/w、约47％w/w、约48％w/w、约49％w/w、约50％w/w、约51％w/w、约52％w/w、约53％w/w或约54％w/w。在一些实施方案中，化合物2存在于固体分散体中的量为约48％w/w、约48.5％w/w、约49％w/w、约49.5％w/w、约50％w/w、约50.5％w/w、约51％w/w、约51.5％w/w、约52％w/w或约52.5％w/w。
在一些实施方案中，化合物2存在于固体分散体中的量为约30％w/w至约70％w/w。在一些实施方案中，化合物2存在于固体分散体中的量为约35％w/w至约65％w/w。在一些实施方案中，化合物2存在于固体分散体中的量为约40％w/w至约60％w/w。在一些实施方案中，化合物2存在于固体分散体中的量为约45％w/w至约55％w/w。在一些实施方案中，化合物2存在于固体分散体中的量为约50％w/w。
在另一实施方案中，所述固体分散体包含约20％w/w至约80％w/w化合物2，和约20％w/w至约80％的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约25％w/w至约75％w/w化合物2，和约25％w/w至约75％的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约30％w/w至约70％w/w化合物2，和约30％w/w至约70％的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约35％w/w至约65％w/w化合物2，和约35％w/w至约65％的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约40％w/w至约60％w/w化合物2，和约40％w/w至约60％的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约45％w/w至约55％w/w化合物2，和约45％w/w至约55％的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约50％w/w化合物2，和约50％w/w的聚合物。
在另一实施方案中，所述固体分散体包含约45％w/w至约55％w/w化合物2，和约45％w/w至约55％w/w HPMCAS(例如，HPMCAS-MG或HPMCAS-HG，或其它等级如LF、MF、HF或LG)或PVAP。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约50％w/w化合物2，和约50％w/w的HPMCAS。
在一些实施方案中，所述固体分散体还包含表面活性剂或惰性药物可接受的物质。固体分散体中表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠(SLS)，维生素E或其衍生物(例如，维生素E TPGS)、多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯(如吐温20和吐温80)、泊洛沙姆(如泊洛沙姆335和泊洛沙姆407)、单油酸甘油酯、司盘65、司盘25、Capryol 90、普朗尼克共聚物(例如、普朗尼克F108、普朗尼克P-123)，及其混合物。在一些实施方案中，表面活性剂为SLS。在一些实施方案中，表面活性剂为维生素E或其衍生物(例如，维生素E TPGS)。
在一些实施方案中，表面活性剂在固体分散体中存在的量为约0.1％w/w至约10％w/w，例如约0.5％w/w至约2％w/w或约1％w/w至约3％w/w、约1％w/w至约4％w/w或约1％w/w至约5％w/w。在一些实施方案中，表面活性剂在固体分散体中存在的量为约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w或约1％w/w。在一些实施方案中，表面活性剂在固体分散体中存在的量为约0.5％w/w、约1％w/w、约1.5％w/w、约2％w/w、约2.5％w/w、约3％w/w、约3.5％w/w、约4％w/w、约4.5％w/w或约5％w/w。
制备固体分散体的方法
在一些实施方案中，可根据本发明描述的方法制备固体分散体。一般而言，可以使用的方法包括涉及从混合物中快速去除溶剂或溶剂混合物或冷却熔融样品的方法。此类方法包括但不限于旋转蒸发、冷冻干燥(即，冻干)、真空干燥、熔体凝结和熔体挤压。本发明的一个实施方案涉及通过喷雾干燥获得的固体分散体。在一个实施方案中，通过喷雾干燥获得的产物经干燥以去除溶剂或溶剂混合物。
本发明公开的制剂，例如药物组合物，可通过喷雾干燥包含化合物2、一种或多种聚合物和适当溶剂或溶剂混合物的混合物而获得。喷雾干燥涉及含有例如固体和溶剂或溶剂混合物的液体混合物的雾化，及去除溶剂或溶剂混合物。溶剂或溶剂混合物也可含有非挥发性溶剂，如冰醋酸。雾化可通过例如双流体或压力或电声喷嘴或在转盘上进行。
喷雾干燥将液体进料转化为干燥微粒形式。喷雾干燥通常涉及将液体进料溶液雾化为液滴喷雾并且使液滴接触干燥室内的热空气或气体。喷雾通常是通过旋转(轮)或喷嘴雾化器产生的。水分从液滴中的蒸发和干燥颗粒的形成在控制的温度和气流条件下进行。
任选地，二次干燥法如流化床干燥或真空干燥，可用于将残留溶剂(和其它添加剂，如冰醋酸)减少到药学上可接受的水平。通常，喷雾干燥涉及使高度分散的液体悬浮液或溶液(例如，雾化溶液)和足够体积的热空气或气体(例如，氮气，例如纯氮气)接触以引起液滴蒸发和干燥。要喷雾干燥的制剂可以是任何溶液、粗粒悬浮液、浆料、胶体分散体或糊剂，其可以使用选定的喷雾干燥装置雾化。在标准程序中，将制剂喷到经过滤的暖空气流(或气体，例如氮气)中，气流使溶剂蒸发并且将干燥产物输送到收集器(例如，旋流器)。然后将用过的空气或气体随溶剂(或包括任何添加剂如冰醋酸的溶剂混合物)一起排出，(例如，再过滤)或可选地将用过的空气或气体送到冷凝器以捕获并且可使溶剂或溶剂混合物再循环。例如，如果使用气体(例如，氮气)，则任选地使气体再循环，再次加热并且返回到闭环系统中的装置。可以使用市场上可买到的类型的设备进行喷雾干燥。例如，Buchi Ltd.和Niro制造的商用喷雾干燥器(例如，Niro制造的PSD系列的喷雾干燥器)。
喷雾干燥通常采用约1％至约30％或高达约50％(即，治疗活性化合物加上赋形剂)、优选至少约10％的固体材料负载。在一些实施方案中，低于10％的固体负载可导致低产率和不可接受的长运行时间。一般而言，固体负载的上限由所得溶液的粘度(例如，泵送能力)和溶液中组分的溶解度控制。通常，溶液的粘度可以决定所得粉状产物中颗粒的大小。
喷雾干燥的技术和方法可在Perry's Chemical Engineering Handbook，6thEd.，R.H.Perry，D.W.Green&J.O.Maloney，eds.，McGraw-Hill Book Co.(1984)；和Marshall"Atomization and Spray-Drying"50，Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)中找到。一般而言，以约40℃至约200℃，例如约70℃至约150℃，优选约40℃至约60℃，约50℃至约55℃或约80℃至约110℃，例如约90℃的入口温度进行喷雾干燥。通常以约20℃至约100℃，例如约25℃至约30℃(例如，约26℃)，约40℃至约50℃，约50℃至约65℃，例如约56℃至约58℃的出口温度进行喷雾干燥。
去除溶剂或溶剂混合物可需要后续干燥步骤，如盘式干燥、流化床干燥(例如，约从室温至约100℃)、真空干燥、微波干燥、旋转滚筒干燥或双锥形真空干燥(例如，约从室温至约200℃)。
在一个实施方案中，喷雾干燥为流化喷雾干燥(FSD)。FSD中的步骤可包括，例如：制备液体进料溶液(例如，含有溶解或悬浮在溶剂中的化合物2和任选的聚合物和/或表面活性剂)；在输送到喷雾干燥器的干燥室(例如在FSD模式下工作)之后，(例如，用压力喷嘴、旋转雾化器或盘、双流体喷嘴或其它雾化方法)雾化进料溶液；在干燥室内经热空气或热气体(例如，氮气)干燥进料溶液以获得产物，其中产物的较大颗粒分离出来，例如掉落，而细料被空气或气体流带到干燥室顶部(例如，通过自然对流)和旋流器中，并且(例如，在干燥室顶部或腔室中间的轴向)将细料重新引入干燥室，其中重新引入的细料可与新形成的产物聚结以产生聚结产物，其中如果聚结产物足够大，则其将被分离出来，如果不够大而不能分离出来，则聚结产物将通过对流被带到腔室顶部和旋流器中并且重新引入腔室内。重复该过程直至形成足够大而掉落的聚结产物。细料可经由进料管从旋流器重新引入干燥室内。
在一些实施方案中，不是经热空气或热气体干燥进料溶液，而改为喷雾凝结进料溶液，例如腔室处于室温(例如21±4℃)或冷却，例如冷却气体(例如，氮气)被用于该方法。
FSD还可包括在第一流化室内收集聚结产物；在此之后可以将聚结产物从第一流化室排放到第二流化室，其中可进行后干燥工艺。
然后可将聚结产物(例如，在干燥室内分离出来的)从第二流化室转移到第三流化室，在此处冷却聚结产物。然后可进一步加工聚结产物(例如，非晶形化合物的固体分散体)。例如，可直接压制产物。可任选地将产物与表面活性剂、赋形剂或药学上可接受的载体掺和在一起，例如在直接压制之前。可任选地进一步加工产物，例如碾磨、粒化，与溶体颗粒、表面活性剂、赋形剂和/或药学上可接受的载体掺和和/或混合。
FSD可以于在流化喷雾干燥器模式(FSD模式)下工作的商用喷雾干燥器中进行。FSD可以在开放循环模式或闭合循环模式下实现(例如，干燥气体，例如氮气再循环)。用于FSD中的合适喷雾干燥器的实例包括来自Niro的干燥器(例如，Niro：PHARMASD.TM.制造的PSD系列的喷雾干燥器；Chemical或SD系列干燥器)。FSD基本上可以在配置为允许将细料重新引入干燥室内的任何喷雾干燥器中进行。
如果需要/适用于去除更多溶剂，可以进行附加后干燥，例如在真空或流化床干燥器或双锥或双锥形后干燥器或转鼓式干燥器中。在一些实施方案中，进行干燥后步骤。
为去除溶剂或溶剂混合物，可应用真空干燥、喷雾干燥、流化喷雾干燥、盘式干燥、冻干、旋转蒸发和其它干燥程序。根据本发明，使用适当工艺参数应用这些方法中的任一种，将提供在最终固体分散产物中呈非晶态的化合物2。经使用适当条件(例如，喷雾干燥器中的低出口温度，使用低沸点溶剂，使用热气体)，该条件产生具有期望性质(例如，40-200微米9例如40-150微米的中值粒度(d50)、＞0.2g/ml(例如，0.2至0.5g/ml)或＞0.25g/ml的粉末堆密度、改进的粉末流动性(例如，低粘附力、低颗粒间内摩擦))的分散体，例如粉末；和/或具有低OVI(有机挥发性杂质)(例如低于ICH限制和/或用户规格)的干粉，该分散体可直接压缩成剂型。
在一些实施方案中，入口温度为约50℃至约200℃，例如，约60℃至约150℃，约70℃至约100℃，约60℃至约95℃，约65℃至约85℃，约70℃至约90℃，约85℃至约95℃，或约70℃至约85℃。
在一些实施方案中，出口温度为约室温(例如，USP室温(例如，21±4℃))至约80℃，例如，约25℃至约75℃，约30℃至约65℃，约35℃至约70℃，约40℃至约65℃，约45℃至约60℃，约35℃至约45℃，约35℃至约40℃，或约37℃至约40℃。
在一些实施方案中，流化床的温度设定点(每个床的温度独立地选自为另一个床选定的温度)介于大约室温(例如，USP室温(例如，21±4℃))和约100℃之间，例如，约30℃至约95℃，约40℃至约90℃，约50℃至约80℃，约60℃至约85℃，约65℃至约95℃，或约80℃至约95℃。
可对含有化合物2的混合物进行FSD。例如，可对含有化合物2和一种或多种聚合物和任选地一种或多种表面活性剂和任选地一种或多种附加赋形剂的混合物进行FSD以获得非晶形化合物2的固体分散体，例如其可直接压制成口服剂型(例如，片剂)。可选地，在压制之前，将该分散剂与一种或多种赋形剂掺和。
在一个实施方案中，制备化合物2的固体分散体的方法包括：
a)形成化合物2、一种或多种聚合物和一种或多种溶剂的混合物；并且
b)从溶液中快速地去除溶剂以形成包含化合物2和所述一种或多种聚合物的固体非晶形分散体。所述一种或多种聚合物和一种或多种溶剂可为本发明公开的那些中的任一种。
在一些实施方案中，通过喷雾干燥去除溶剂。在一些实施方案中使用对流盘式干燥器盘式干燥固体分散体。在一些实施方案，对固体分散体过筛。
在一个实施方案中，化合物2为晶体。在另一个实施方案中，化合物1为非晶形。
正如本领域技术人员将认识到的那样，可进行喷雾干燥并且常常在惰性气体如氮气的存在下进行。在一些实施方案中，涉及喷雾干燥的方法可在涉及二氧化碳的超临界流体或包括二氧化碳的混合物的存在下进行。
在另一个实施方案中，制备化合物2的固体分散体的方法包括：
a)形成化合物2、聚合物和溶剂的混合物；并且
b)喷雾干燥混合物以形成包含化合物2和聚合物的固体分散体。
可任选地对经湿喷雾干燥的分散体进行后干燥和/或抛光至低于残留溶剂的ICH或指定规格。
这些方法可用于制备本发明公开的药物组合物。用于所述方法中的组分的量和特征可如本发明所公开的那样。
在一些实施方案中，溶剂包含一种或多种用于溶解或悬浮化合物2和聚合物的挥发性溶剂。在一些实施方案中，该一种或多种溶剂使化合物2和聚合物完全溶解。
在一些实施方案中，该一种或多种溶剂为挥发性溶剂(例如，二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、氯仿、四氢呋喃(THF)或其混合物)。合适的挥发性溶剂的实例包括单独或与另一共溶剂组合溶解或悬浮治疗活性化合物的那些溶剂。在一些实施方案中，溶剂使治疗活性化合物完全溶解。在一些实施方案中，溶剂为丙酮。在一些实施方案中，溶剂为甲醇。
在一些实施方案中，溶剂为非挥发性溶剂(例如，有机酸如冰醋酸、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或水)。在一些实施方案中，非挥发性溶剂为溶剂体系中的组分。例如非挥发性溶剂以约1w/w％至约20w/w％(例如，约3w/w％至约15w/w％、约4w/w％至约12w/w％或约5w/w％至约10w/w％)作为组分存在于溶剂中。
在一些实施方案中，溶剂为溶剂混合物。例如，溶剂可包括约0％至约30％的丙酮和约70％至约100％的甲醇，或溶剂可包括约0％至约40％的丙酮和约60％至约100％的甲醇。甲醇与丙酮的其它示例性比率包括80:20、75:25、70:30、60:40、55:45和50:50。
在一些实施方案中，溶剂是包括至少一种非挥发性溶剂的溶剂组合。例如，溶剂是包括挥发性溶剂和非挥发性溶剂两种组分的组合。在一些实施方案中，溶剂体系是挥发性溶剂的组合或诸如甲醇和丙酮的溶剂与诸如冰醋酸的非挥发性溶剂的组合。例如，溶剂体系包含约40％至约80％的甲醇、约20％至约35％的丙酮和约1％至约15％的冰醋酸(例如，约50％至约70％的甲醇、约25％至约30％的丙酮和约3％至约12％的冰醋酸)。
在一些实施方案中，溶剂体系为挥发性溶剂的组合或诸如甲醇和丙酮的溶剂与诸如水的非挥发性溶剂的组合。例如，溶剂体系包含约40％至约80％的甲醇、约20％至约35％的丙酮和约0.1％至约15％的水(例如，约50％至约70％的甲醇、约25％至约30％的丙酮和约1％至约5％的水)。
在一些实施方案中，可通过本发明描述的方法制备固体分散体的药物组合物。例如，(a)化合物2，和(b)一种或多种聚合物，和任选地一种或多种表面活性剂和任选地一种或多种附加赋形剂的固体分散体。
A.包含化合物2的固体分散体的药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含：(a)包含化合物2和聚合物的固体分散体；和(b)一种或多种药物可接受的载体。药物可接受的载体的实例为填料、崩解剂、湿润剂、助流剂和润滑剂。
在一些实施方案中，药物组合物可呈任何口服可接受的剂型而被口服施用，口服可接受的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、乳剂和含水混悬剂、分散体和溶液剂。
在一些实施方案中所述药物组合物为片剂。
在一些实施方案中药物组合物包含化合物2的直接压制剂型。
在一些实施方案中，药物组合物还包括填料。填料可为，例如微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇、乙基纤维素、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、磷酸钙、粉状纤维素、硅化微晶纤维素、异麦芽酮糖醇(isomalt)或其混合物。在一些实施方案中，填料为微晶纤维素。
在一些实施方案中，填料在药物组合物中存在的量为约10％w/w至50％w/w(例如，约15％w/w至约45％w/w；约20％w/w至约40％w/w；约25％w/w至约35％w/w；或约28％w/w至约32％w/w)。在一些实施方案中，填料在药物组合物中存在的量为约20％w/w至约35％w/w，例如约25％w/w至约34％w/w或约26％w/w至约33％w/w或约27％w/w至约32％w/w，例如，约28％w/w、约28.5％w/w、约29％w/w、约29.5％w/w约30％w/w、约30.5％w/w、约31％w/w或约31.5％w/w。在一些实施方案中，填料在药物组合物中存在的量为约29％w/w、约29.1％w/w、约29.2％w/w、约29.3％w/w、约29.4％w/w、约29.5％w/w、约29.6％w/w、约29.7％w/w、约29.8％w/w、约29.9％w/w或约30％w/w。在一些实施方案中，填料在药物组合物中存在的量为约25％w/w至约35％w/w。在一些实施方案中，填料在药物组合物中存在的量为约29.5％w/w。
在一些实施方案中，药物组合物还包含崩解剂。崩解剂可为，例如，胶体二氧化硅、粉状纤维素、硅酸钙、交聚维酮、藻酸钙、甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、藻酸钠、羟乙酸淀粉钠、预胶凝淀粉或其混合物。在一些实施方案中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，所述崩解剂在药物组合物中存在的量为约1％w/w至15％w/w(例如，约3％w/w至约12％w/w；约4％w/w至约10％w/w；约5％w/w至约7％w/w；或约6％w/w至约7％w/w)。在一些实施方案中，所述崩解剂在药物组合物中存在的量为约3％w/w、约3.5％w/w、约4％w/w、约49.5％w/w约5％w/w、约5.5％w/w、约6％w/w或约6.5％w/w、约7％w/w、约7.5％w/w、约8％w/w、约8.5％w/w、约9％w/w、约9.5％w/w或约10％w/w。在一些实施方案中，所述崩解剂在药物组合物中存在的量为约5％w/w至约7％w/w。在一些实施方案中，所述崩解剂在药物组合物中存在的量为约6％w/w。
在一些实施方案中，药物组合物还包含湿润剂。湿润剂可为，例如，月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯(如吐温20和吐温80)、泊洛沙姆(如泊洛沙姆335和泊洛沙姆407)、单油酸甘油酯或其混合物。在一些实施方案中、所述湿润剂为月桂基硫酸钠。
在一些实施方案中，所述湿润剂在药物组合物中存在的量为约0.1％w/w至2％w/w(例如，约0.5％w/w至约2％w/w；约0.5％w/w至约1.5％w/w；或约1％w/w至约1.5％w/w)。在一些实施方案中，所述湿润剂在药物组合物中存在的量为约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w或约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w、约1.1％w/w、约1.2％w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w或约2％w/w。在一些实施方案中，所述湿润剂在药物组合物中存在的量为约0.5％w/w至约1.5％w/w。在一些实施方案中，所述湿润剂在药物组合物中存在的量为约1％w/w。
在一些实施方案中，药物组合物还包含助流剂。助流剂可为，例如，二氧化硅、胶体二氧化硅、磷酸钙、硬脂酸镁、三硅酸镁、粉状纤维素、滑石、淀粉、及其混合物。在一些实施方案中，所述助流剂为胶体二氧化硅。
在一些实施方案中，所述助流剂在药物组合物中存在的量为约0.1％w/w至5％w/w(例如，约1％w/w至约4％w/w；约1％w/w至约3％w/w；或约1.5％w/w至约2.5％w/w)。在一些实施方案中，所述助流剂在药物组合物中存在的量为约0.5％w/w、约1％w/w、约1.5％w/w、约2％w/w约2.5％w/w、约3％w/w、约3.5％w/w或约4％w/w、约4.5％w/w或约5％w/w。在一些实施方案中，所述助流剂在药物组合物中存在的量为约1.1％w/w、约1.2％w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w、约2％w/w，2.1％w/w、约2.2％w/w、约2.3％w/w、约2.4％w/w、约2.5％w/w、约2.6％w/w、约2.7％w/w、约2.8％w/w、约2.9％w/w或约3％w/w。在一些实施方案中，所述助流剂在药物组合物中存在的量为约1％w/w至约3％w/w。在一些实施方案中，所述助流剂在药物组合物中存在的量为约2％w/w。
在一些实施方案中，药物组合物还包含润滑剂。润滑剂可为，例如，硬脂酸镁、滑石、硬脂基富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂酸锌、硬脂酸钙、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯醇、月桂基硫酸镁或其混合物。在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述润滑剂在药物组合物中存在的量为约0.1％w/w至5％w/w(例如，约1％w/w至约4％w/w；约1％w/w至约3％w/w；或约1％w/w至约2％w/w)。在一些实施方案中，所述润滑剂在药物组合物中存在的量为约0.5％w/w、约1％w/w、约1.5％w/w、约2％w/w、约2.5％w/w、约3％w/w、约3.5％w/w或约4％w/w、约4.5％w/w或约5％w/w。在一些实施方案中，所述润滑剂在药物组合物中存在的量为约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w、约1.1％w/w、约1.2％w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w、约2％w/w、2.1％w/w、约2.2％w/w、约2.3％w/w、约2.4％w/w或约2.5％w/w。在一些实施方案中，所述润滑剂在药物组合物中存在的量为约0.5％w/w至约2.5％w/w。在一些实施方案中，所述润滑剂在药物组合物中存在的量为约1.5％w/w。
在一些实施方案中，所述固体分散体占药物组合物总重量的约25％至85％重量。在一些实施方案中，所述固体分散体占药物组合物总重量的约50％至约70％重量。
在一些实施方案中，化合物2占药物组合物总重量的约15％至45％，且一种或多种聚合物占药物组合物总重量的约15％至45％。
在一些实施方案中，化合物2占药物组合物的约20％w/w，一种或多种聚合物占药物组合物的约40％w/w。
在一些实施方案中，化合物2占药物组合物的约25％w/w，一种或多种聚合物占药物组合物的约35％w/w。
在一些实施方案中，化合物2占药物组合物的约30％w/w，一种或多种聚合物占药物组合物的约30％w/w。
在一些实施方案中，化合物2占药物组合物的约35％w/w，一种或多种聚合物占药物组合物的约25％w/w。
在一些实施方案中，所述固体分散体占药物组合物的约50％w/w至约70％w/w，填料占药物组合物的约25％w/w至约35％w/w，崩解剂占药物组合物的约5％w/w至约7％w/w，湿润剂占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，助流剂占药物组合物的约1％w/w至约3％w/w，润滑剂占药物组合物的约0.5％w/w至约2.5％w/w，从而一起构成组合物的100％重量。
在一些实施方案中，所述固体分散体占药物组合物的约60％w/w，填料占药物组合物的约29.5％w/w，崩解剂占药物组合物的约6％w/w，湿润剂占药物组合物的约1％w/w，助流剂占药物组合物的约2％w/w，润滑剂占药物组合物的约1.5％w/w。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：约25％w/w至约35％w/w化合物2、约25％w/w至约35％w/w的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、约25％w/w至约35％w/w的微晶纤维素、约5％w/w至约7％w/w交联羧甲基纤维素钠、约0.5％w/w至约1.5％w/w月桂基硫酸钠、约1％w/w至约3％w/w胶体二氧化硅、和约0.5％w/w至约2.5％w/w的硬脂酸镁，从而一起构成组合物的100％重量。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：约30％w/w化合物2、约30％w/w的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、约29.5％w/w的微晶纤维素、约6％w/w交联羧甲基纤维素钠、约1％w/w月桂基硫酸钠、约2％w/w胶体二氧化硅、和约1.5％w/w的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，在粒内添加固体分散体、填料、崩解剂、润湿剂、助流剂和润滑剂。在一些实施方案中，在粒外添加附加量的填料、崩解剂、助流剂和润滑剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒内添加的组分：固体分散体占药物组合物的约50％w/w至约70％w/w，填料占药物组合物的约18％w/w至约26％w/w，崩解剂占药物组合物的约2％w/w至约6％w/w，湿润剂占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，助流剂占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，且润滑剂占药物组合物的约0.25％w/w至约1％w/w。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒外添加的组分：附加量的填料占药物组合物的约4％w/w至约12％w/w，附加量的崩解剂占药物组合物的约1％w/w至约3％w/w，附加量的助流剂占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，且附加量的润滑剂占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，并且在粒外添加。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒内添加的组分：固体分散体占药物组合物的约60％w/w，填料占药物组合物的约21.5％w/w，崩解剂占药物组合物的约4％w/w，湿润剂占药物组合物的约1％w/w，助流剂占药物组合物的约1％w/w，且润滑剂占药物组合物的约0.5％w/w。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒外添加的组分：附加量的填料占药物组合物的约8％w/w，附加量的崩解剂占药物组合物的约2％w/w，附加量的助流剂占药物组合物的约1％w/w，且附加量的润滑剂占药物组合物的约1％w/w，并且在粒外添加。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒内添加的组分：包含化合物2和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的固体分散体占药物组合物的约50％w/w至约70％w/w，微晶纤维素占药物组合物的约18％w/w至约26％w/w，交联羧甲基纤维素钠占药物组合物的约2％w/w至约6％w/w，月桂基硫酸钠占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，胶体二氧化硅占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，且硬脂酸镁占药物组合物的约0.25％w/w至约1％w/w。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒外添加的组分：附加量的微晶纤维素占药物组合物的约4％w/w至约12％w/w，附加量的交联羧甲基纤维素钠占药物组合物的约1％w/w至约3％w/w，附加量的胶体二氧化硅占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，且附加量的硬脂酸镁占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，并且在粒外添加。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒内添加的组分：包含化合物2和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的固体分散体占药物组合物的约60％w/w，微晶纤维素占药物组合物的约21.5％w/w，交联羧甲基纤维素钠占药物组合物的约4％w/w，月桂基硫酸钠占药物组合物的约1％w/w，胶体二氧化硅占药物组合物的约1％w/w，且硬脂酸镁占药物组合物的约0.5％w/w。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒外添加的组分：附加量的微晶纤维素占药物组合物的约8％w/w，附加量的交联羧甲基纤维素钠占药物组合物的约2％w/w，附加量的胶体二氧化硅占药物组合物的约1％w/w，且附加量的硬脂酸镁占药物组合物的约1％w/w，并且在粒外添加。
B.包含阿糖胞苷的药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供包含阿糖胞苷和药物可接受的载体的药物组合物，其用于在本发明提供的方法中施用于需要的患者。在一些实施方案中，所述包含阿糖胞苷的药物组合物用于肠胃外给药。在一个实施方案中，所述药物组合物在无菌溶液中包含阿糖胞苷，用于静脉内、鞘内或皮下给药。
在一些实施方案中，所述药物组合物包括含20mg/mL阿糖胞苷的水溶液。在一些实施方案中，所述药物组合物包括含100mg/mL阿糖胞苷的水溶液。
在一个实施方案中，所述包含阿糖胞苷的药物组合物不包含防腐剂。在一个实施方案中，所述包含阿糖胞苷的药物组合物还包含氯化钠。在一个实施方案中，基于组合物的总质量，氯化钠以约0.68％存在。在一个实施方案中，所述药物组合物还包含盐酸和/或氢氧化钠以将组合物的pH调节至约7.2-7.8。在一个实施方案中，所述药物组合物还包含盐酸和/或氢氧化钠以将组合物的pH调节至约7.3-7.7。在一个实施方案中，所述药物组合物还包含盐酸和/或氢氧化钠以将组合物的pH调节至约7.4、7.6或7.7。
在一个实施方案中，所述包含阿糖胞苷的药物组合物包含防腐剂。在一个实施方案中，所述防腐剂为苄醇。在一个实施方案中，基于组合物的总质量，苄醇的量为约0.9％。在一个实施方案中，所述药物组合物还包含盐酸和/或氢氧化钠以将组合物的pH调节至约7.6。
在一些实施方案中，本发明提供包含阿糖胞苷的粉末，其中所述粉末适合复原。在一些实施方案中，所述组合物用包含0.9％m/v苄醇的水复原。
在一些实施方案中，阿糖胞苷根据阿糖胞苷的包装说明书配制和给药。
C.包含柔红霉素的药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供包含盐酸柔红霉素和药物可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物用于在本发明提供的方法中静脉内给药于需要的患者。在一些实施方案中，所述组合物还包含氯化钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含氢氧化钠和/或盐酸以将pH调节至3-7。在一些实施方案中，所述组合物具有的pH范围为3-4、4-5或4.5-6.5。在一些实施方案中，所述组合物包含盐酸柔红霉素的水溶液，相当于5mg/mL柔红霉素、9mg/mL氯化钠、氢氧化钠和/或盐酸(以将pH调节至3-4)。
在一些实施方案中，柔红霉素按照其包装说明书配制和给药。
D.包含伊达比星的药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供包含盐酸伊达比星和药物可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含作为无菌冻干粉末的盐酸伊达比星以用于复原和静脉内给药。在一些实施方案中，所述组合物包含的盐酸伊达比星的无菌冻干粉末的量为每个一次性小瓶约20mg。在一些实施方案中，所述组合物还包含乳糖NF。
在一些实施方案中，本发明提供在无菌、半合成、无防腐剂的溶液中包含盐酸伊达比星的药物组合物，其用于静脉内给药。在一些实施方案中，本发明提供在等渗肠胃外无防腐剂溶液中包含盐酸伊达比星的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物在一次性小瓶中提供。
在一个实施方案中，小瓶包含约5mL、10mL或20mL含盐酸伊达比星的溶液。在一些实施方案中，每小瓶包含1mg/mL的量的盐酸伊达比星和以下无活性成分：甘油、25mg/mL的USP、水、盐酸、NF(以调节pH至约3.5)。
在一些实施方案中，每小瓶包含约5mg盐酸伊达比星、125mg甘油、注射用水(适量至5mL)和HCl(以调节pH至3.5)。
在一些实施方案中，每小瓶包含约10mg盐酸伊达比星、250mg甘油、注射用水(适量至10mL)和HCl(以调节pH至3.5)。
在一些实施方案中，伊达比星按照其包装说明书配制和给药。
E.包含依托泊苷的药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供包含磷酸依托泊苷和药物可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，所述磷酸依托泊苷的药物组合物用于静脉内输注。在一个实施方案中，所述药物组合物在包含磷酸依托泊苷的单剂量小瓶中提供，相当于约100mg依托泊苷、约32.7mg柠檬酸钠USP和约300mg葡聚糖40。
在一些实施方案中，所述磷酸依托泊苷的药物组合物用于静脉注射。在一个实施方案中，所述药物组合物作为在无菌、多剂量小瓶中的100mg(5mL)、200mg(10mL)或500mg(25mL)的20mg/mL溶液提供，每mL包含约20mg依托泊苷、约2mg柠檬酸、约80mg聚山梨酯80、约650mg聚乙二醇300和约33.2％(v/v)的无水醇。
在一些实施方案中，依托泊苷按照其包装说明书配制和给药。
F.包含米托蒽醌的药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供包含盐酸米托蒽醌和药物可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，所述盐酸米托蒽醌的药物组合物用于静脉内给药。
在一些实施方案中，所述组合物作为在注射前需要稀释的浓缩物提供。在一些实施方案中，组合物是包含盐酸米托蒽醌的无菌水溶液，相当于2mg/mL米托蒽醌游离碱、氯化钠(约0.80％w/v)、乙酸钠(约0.005％w/v)、冰醋酸(约0.046％w/v)和水。在一个实施方案中，所述组合物具有的pH为3.0至4.5且每mL包含0.14mEq钠。在一些实施方案中，所述组合物不包含任何防腐剂。
在一些实施方案中，米托蒽醌按照其包装说明书配制和给药。
使用方法
在一个实施方案中，本发明提供治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的急性骨髓性白血病(AML)的方法，其通过向受试者给药突变体IDH1抑制剂和AML的诱导和巩固疗法的组合。
在一个实施方案中，所述突变体IDH1抑制剂为(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，或其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物(化合物2)。
在一个实施方案中，本发明提供治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的AML的方法，包括向受试者给药治疗有效量的化合物2和AML的诱导疗法和巩固疗法。
在一个实施方案中，本发明提供治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的AML的方法，包括向受试者给药包含治疗有效量的化合物2的药物组合物和AML的诱导疗法和巩固疗法。
在一个实施方案中，本发明提供治疗AML的方法，所述AML选自新诊断的AML、先前未治疗的AML、源自骨髓增生异常综合征(MDS)的AML、源自前驱血液病(AHD)的AML和暴露于遗传毒性损伤后产生的AML。在一些实施方案中，所述遗传毒性损伤源于辐射和/或化疗。在一个实施方案中，本发明提供治疗在暴露于源于辐射和/或化疗的遗传毒性损伤后产生的AML的方法。
在一个实施方案中，本发明提供治疗新诊断的AML的方法。
在一个实施方案中，本发明提供治疗先前未治疗的AML的方法。
在一个实施方案中，本发明提供治疗源于骨髓增生异常综合征(MDS)的AML的方法。
在一个实施方案中，本发明提供治疗源于前驱血液病(AHD)的AML的方法。
在一个实施方案中，本发明提供治疗在暴露于遗传毒性损伤后产生的AML的方法。
在一个实施方案中，所述AML的诱导疗法为阿糖胞苷和柔红霉素的组合。在一个实施方案中，所述AML的诱导疗法为阿糖胞苷和伊达比星的组合。
在一个实施方案中，所述AML的巩固疗法为阿糖胞苷。在一个实施方案中，所述AML的巩固疗法为米托蒽醌和依托泊苷的组合。
在一个实施方案中，本发明提供的治疗AML的方法包括在诱导阶段口服给药治疗有效量的化合物2，且静脉内给药阿糖胞苷和柔红霉素，然后在巩固阶段口服给药治疗有效量的化合物2，且静脉内给药阿糖胞苷。
在一个实施方案中，本发明提供的治疗AML的方法包括在诱导阶段口服给药治疗有效量的化合物2，且静脉内给药阿糖胞苷和伊达比星，然后在巩固阶段口服给药治疗有效量的化合物2，且静脉内给药阿糖胞苷。
在一个实施方案中，本发明提供的治疗AML的方法包括在诱导阶段口服给药治疗有效量的化合物2，且静脉内给药阿糖胞苷和柔红霉素，然后在巩固阶段静脉内给药米托蒽醌和依托泊苷。
在一个实施方案中，本发明提供的治疗AML的方法包括在诱导阶段口服给药治疗有效量的化合物2，且静脉内给药阿糖胞苷和伊达比星，然后在巩固阶段口服给药治疗有效量的化合物2，且静脉内给药米托蒽醌和依托泊苷。
在一个实施方案中，化合物2、阿糖胞苷和柔红霉素同时给药。在一个实施方案中，化合物2、阿糖胞苷和柔红霉素相继给药。在一个实施方案中，化合物2、阿糖胞苷和伊达比星同时给药。在一个实施方案中，化合物2、阿糖胞苷和伊达比星相继给药。
在一个实施方案中，所述待治疗的恶性肿瘤的特征为IDH1的突变体等位基因，其中IDH1突变在患者中产生酶催化α-酮戊二酸依赖NAPH还原为R(-)-2-羟戊二酸的新能力。在该实施方案的一个方面，突变体IDH1具有R132X突变。在该实施方案的一个方面，R132X突变选自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G。另一方面，R132X突变为R132H或R132C。再一方面，R132X突变为R132H。
恶性肿瘤可通过为细胞样品测序来分析以测定在IDH1的氨基酸132处突变的存在和具体特性(例如，在突变处存在的变化氨基酸)。
不受理论约束，申请人发现其中IDH1突变产生酶催化α-酮戊二酸依赖NAPH还原为R(-)-2-羟戊二酸的新能力的IDH1的突变等位基因，并且尤其是IDH1的R132H突变，是所有癌症类型的亚类的特征，与其在体内的细胞特性或定位无关。因此，本发明提供的化合物、组合物和方法用于治疗特征在于存在带来此类活性的IDH1的突变体等位基因并且尤其是IDH1R132H或R132C突变的任何类型的癌症。
在一个实施方案中，所述恶性肿瘤是在诊断或治疗时其中至少30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的肿瘤细胞携带IDH1突变，特别是IDH1R132H或R132C突变的肿瘤。
在一个实施方案中，通过测量受试者中2HG的水平来监测恶性肿瘤治疗的功效。通常在治疗前测量2HG的水平，其中升高的水平指示使用化合物2。一旦确定水平升高，就在治疗过程中和/或治疗结束之后测定2HG的水平以确定功效。在一些实施方案中，仅在治疗过程中和/或治疗结束之后测定2HG的水平。治疗过程中和治疗之后2HG水平下降表明有效。类似地，确定在治疗过程中或治疗之后2HG水平并未升高也表明有效。通常，2HG测量与其它公知的对恶性肿瘤治疗功效的测定一起使用，如肿瘤的数量和尺寸和/或其它癌症相关损害的减小、受试者总体健康状况的改善及与恶性肿瘤治疗功效相关的其它生物标记物的改变。
通过LC/MS可以在样品中检测2HG。将样品与甲醇以80:20混合，并在4摄氏度下以3000rpm离心20分钟。所得上清液可收集并保存在-80摄氏度，然后进行LC MS/MS以评估2-羟基戊二酸水平。可以使用各种不同的液相色谱(LC)分离方法。每种方法都可以通过负电喷雾离子化(ESI，3.0kV)连接到以多反应监测(MRM)模式运行的三重四极杆质谱仪，其中MS参数在输注的代谢物标准溶液上进行了优化。根据先前报道的方法的变体(Luo等JChromatogr A 1147,153 64,2007)，代谢物可以通过反相色谱法使用10mM三丁基胺作为离子配对剂在水性流动相中进行分离。一种方法可以分辨TCA代谢物：t＝0，50％B；t＝5，95％B；t＝7，95％B；t＝8，0％B，其中B是指100％甲醇的有机流动相。另一种方法对2-羟基戊二酸具有特异性，其在5分钟内运行从50％至95％B(如上定义的缓冲液)的快速线性梯度。如上所述，可以使用Synergi Hydro RP，100mm×2mm，2.1μm粒度(Phenomonex)作为柱。代谢物可以通过与已知浓度的纯代谢物标准品的峰面积比较而进行定量。来自13C谷氨酰胺的代谢物通量研究可以如例如在Munger等人Nat Biotechnol 26,1179 86,2008中描述。
在一个实施方案中，2HG直接评估。
在另一个实施方案中，评估在进行分析方法的过程中形成的2HG衍生物。举例而言此类衍生物可以是在MS分析中形成的衍生物。衍生物可包括盐加成物(例如Na加成物)、水合变体或也可为盐加成物(例如Na加成物)的水合变体，例如，在MS分析中形成。
在另一实施方案中评估2HG的代谢衍生物。实例包括由于2HG的存在而增多或升高或减少的物质，例如将与2HG相关的戊二酸或谷氨酸盐，例如R-2HG。
示例性2HG衍生物包括脱水衍生物，如以下提供的化合物或其盐加成物：
已知2HG在遗传代谢疾病2-羟基戊二酸酸尿症中积累。该疾病是由2-羟基戊二酸脱氢酶中的缺陷引起的，其将2HG转化为α-KG(Struys，E.A.等人Am J Hum Genet 76，358-60(2005))。如通过MRI和CSF分析所评估的，2-羟基戊二酸脱氢酶缺陷的患者在脑中积累2HG，发展为白质脑病，并且具有增加的患脑肿瘤的风险(Aghili，M.，Zahedi，F.&Rafiee，JNeurooncol 91，233-6(2009)；Kolker，S.，Mayatepek，E.&Hoffmann，G.F.Neuropediatrics33，225-31(2002)；Wajner，M.，Latini，A.，Wyse，A.T.&Dutra-Filho，C.S.J Inherit Metab Dis 27，427-48(2004))。此外，2HG的脑水平升高导致ROS水平增加(Kolker，S.等人Eur J Neurosci 16，21-8(2002)；Latini，A.等人Eur J Neurosci 17，2017-22(2003))，这可导致癌症风险增加。2HG作为NMDA受体激动剂起作用的能力可有助于该作用(Kolker，S.等人Eur J Neurosci 16，21-8(2002))。2HG通过竞争性抑制谷氨酸和/或αKG利用酶也可对细胞有毒。这些包括使得利用谷氨酸氮用于氨基和核酸生物合成的转氨酶，以及αKG依赖性脯氨酰羟化酶，如调节Hif1-α水平的酶。
因此，根据另一实施方案，本发明提供在受试者中治疗2-羟基戊二酸尿症，特别是D-2-羟基戊二酸尿症的方法，其通过向受试者给药化合物2、阿糖胞苷和柔红霉素。在一个实施方案中，本发明提供在受试者中治疗2-羟基戊二酸尿症，特别是D-2-羟基戊二酸尿症的方法，其通过向受试者给药化合物2、阿糖胞苷和伊达比星。
在一个实施方案中，在用化合物2、阿糖胞苷和柔红霉素治疗之前和/或之后，该方法进一步包括评估恶性肿瘤生长、大小、重量、侵袭力、阶段和/或其它表型的步骤。在一个实施方案中，在用化合物2、阿糖胞苷和伊达比星治疗之前和/或之后，该方法进一步包括评估恶性肿瘤生长、大小、重量、侵袭力、阶段和/或其它表型的步骤。
在一个实施方案中，在用化合物2、阿糖胞苷和柔红霉素治疗之前和/或之后，该方法进一步包括评估恶性肿瘤的IDH1基因型的步骤。在一个实施方案中，在用化合物2、阿糖胞苷和伊达比星治疗之前和/或之后，该方法进一步包括评估恶性肿瘤的IDH1基因型的步骤。这可通过本领域常用方法实现，如DNA测序、免疫分析和/或评估2HG的存在、分布或水平。
在一个实施方案中，在用化合物2、阿糖胞苷和柔红霉素治疗之前和/或之后，该方法进一步包括测定受试者中2HG水平的步骤。在一个实施方案中，在用化合物2、阿糖胞苷和伊达比星治疗之前和/或之后，该方法进一步包括测定受试者中2HG水平的步骤。这可通过以下实现：光谱分析，例如基于磁共振的分析，例如MRI和/或MRS测量，体液样品分析，如血清或脊髓液分析，或通过手术材料的分析，例如通过质谱法。
在一个实施方案中，根据待治疗疾病和受试者的状况，化合物2可通过口服、肠胃外(例如、肌内、腹腔内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射、或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下、或局部(例如，经皮或局部)给药途径给药。化合物2可与适合各给药途径的药物可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒介物配制在合适的剂量单元中。在一个实施方案中，化合物2被口服给药。
在一个实施方案中，在本发明提供的方法中给药的化合物2的量的范围可为，例如，约5mg/天至约2,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约10mg/天至约2,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约20mg/天至约2,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约50mg/天至约1,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约100mg/天至约1,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约100mg/天至约500mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约150mg/天至约500mg/天。在一个实施方案中，所述范围为或约150mg/天至约250mg/天。在一些实施方案中，具体剂量为，例如，约10mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约20mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约50mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约75mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约100mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约120mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约150mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约200mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约250mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约300mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约350mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约400mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约450mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约500mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约600mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约700mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约800mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约900mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约1,000mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约1,200mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为或约1,500mg/天。在一些实施方案中，具体剂量为，例如，至多约10mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约20mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约50mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约75mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约100mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约120mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约150mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约200mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约250mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约300mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约350mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约400mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约450mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约500mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约600mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约700mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约800mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约900mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约1,000mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约1,200mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约1,500mg/天。
在一个实施方案中，本发明提供的药物组合物或剂型中化合物2的量的范围可为，例如，约5mg至约2,000mg。在一个实施方案中，所述范围为约10mg至约2,000mg。在一个实施方案中，所述范围为约20mg至约2,000mg。在一个实施方案中，所述范围为约50mg至约1,000mg。在一个实施方案中，所述范围为约50mg至约500mg。在一个实施方案中，所述范围为约50mg至约250mg。在一个实施方案中，所述范围为约100mg至约500mg。在一个实施方案中，所述范围为约150mg至约500mg。在一个实施方案中，所述范围为约150mg至约250mg。在一些实施方案中，具体的量为，例如，约10mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约20mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约50mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约75mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约100mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约120mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约150mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约200mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约250mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约300mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约350mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约400mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约450mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约500mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约600mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约700mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约800mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约900mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约1,000mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约1,200mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约1,500mg。在一些实施方案中，具体的量为，例如，至多约10mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约20mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约50mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约75mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约100mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约120mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约150mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约200mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约250mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约300mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约350mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约400mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约450mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约500mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约600mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约700mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约800mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约900mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约1,000mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约1,200mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约1,500mg。
在一个实施方案中，化合物2可以作为单剂量例如单次推注或口服片剂或丸剂递送；或随时间推移递送，例如随着时间的连续输注，或随时间分开的推注剂量。在一个实施方案中，如果需要，可以重复施用化合物2，例如，直到患者经历病情稳定或复原，或直到患者经历疾病进展或不可接受的毒性。稳定病情或缺乏稳定病情通过本领域已知的方法测定，例如评估患者症状、体检、使用X射线、CAT、PET或MRI扫描成像的肿瘤的可视化以及其他普遍接受的评估方式。
在一些实施方案中，化合物2以周期向患者给药(例如，每天给药达一周，然后是不给药的休息期达至多三周)。周期治疗包括给药活性剂达一定时间段，然后休息一定时间段，且重复该顺序给药。周期治疗可减少耐药性的发生，避免或减少副作用，和/或改善治疗功效。
在一个实施方案中，本发明提供的方法包括在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、或大于40个周期中给药化合物2。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约1。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约2。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约3。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约4。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约5。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约6。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约7。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约8。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约9。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约10。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约11。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约12。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约13。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约14。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约15。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约16。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约17。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约18。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约19。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约20。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约21。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约22。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约23。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约24。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约25。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约26。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约27。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约28。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约29。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约30。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为大于约30个周期。
在一些实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经多天给药的多剂量的化合物2(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或大于14天)，任选跟随着治疗休药期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或大于28天)。
在一个实施方案中，根据待治疗疾病和受试者的状况，阿糖胞苷可通过口服、肠胃外(例如、肌内、腹腔内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射、或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下、或局部(例如，经皮或局部)给药途径给药。阿糖胞苷可与适合各给药途径的药物可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒介物配制在合适的剂量单元中。在一个实施方案中，阿糖胞苷被静脉内给药。
在一些实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经多天给药的多剂量的阿糖胞苷(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或大于14天)，任选跟随着治疗休药期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、或大于28天)。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经2至10天给药的多剂量的阿糖胞苷。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经4至8天给药的多剂量的阿糖胞苷。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药多剂量的阿糖胞苷达4天。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药的多剂量的阿糖胞苷达5天。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药的多剂量的阿糖胞苷达6天。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药的多剂量的阿糖胞苷达7天。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药的多剂量的阿糖胞苷达8天。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药的多剂量的阿糖胞苷达9天。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药的多剂量的阿糖胞苷达10天。
用于本发明提供的方法的合适的剂量包括，例如，治疗有效量和预防性有效量的阿糖胞苷。例如，在一些实施方案中，在本发明提供的方法中在诱导阶段给药的阿糖胞苷的量的范围可为，例如，约10mg/m2/天至约1,500mg/m2/天。在一些实施方案中，阿糖胞苷的量为约50mg/m2/天至约1,000mg/m2/天。在一些实施方案中，阿糖胞苷的量为约100mg/m2/天至约500mg/m2/天。在一些实施方案中，阿糖胞苷的量为约150mg/m2/天至约300mg/m2/天。在一些实施方案中，阿糖胞苷的量为约150mg/m2/天至约200mg/m2/天。在一些实施方案中，具体剂量为约50mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约75mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约100mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约125mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约150mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约175mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约200mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约225mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约250mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约275mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约300mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约350mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约400mg/m2/天。在一些实施方案中，所述具体剂量为至多约100mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约125mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约150mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约175mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约200mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约225mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约250mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约275mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约300mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约350mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约400mg/m2/天。
在一些实施方案中，在本发明提供的方法中在巩固阶段给药的阿糖胞苷的量的范围可为，例如，约0.1g/m2/天至约25g/m2/天。例如，在一些实施方案中，在本发明提供的方法中给药的阿糖胞苷的量的范围可为，例如，约0.5g/m2/天至约15g/m2/天。在一些实施方案中，阿糖胞苷的量为约1g/m2/天至约10g/m2/天。在一些实施方案中，阿糖胞苷的量为约1g/m2/天至约5g/m2/天。在一些实施方案中，阿糖胞苷的量为约1g/m2/天至约3g/m2/天。在一些实施方案中，阿糖胞苷的量为约1g/m2/天至约2g/m2/天。在一些实施方案中，阿糖胞苷的量为约1g/m2/天至约1.5g/m2/天。在一些实施方案中，阿糖胞苷的量为约2g/m2/天至约3g/m2/天。在一些实施方案中，阿糖胞苷的具体剂量为约0.1g/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约0.5g/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约1g/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约1.5g/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约2g/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约2.5g/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约3g/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约4g/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约5g/m2/天。在一些实施方案中，阿糖胞苷的具体剂量为至多约0.1g/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约0.5g/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约1g/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约1.5g/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约2g/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约2.5g/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约3g/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约4g/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约5g/m2/天。
在一个实施方案中，根据待治疗疾病和受试者的状况，柔红霉素可通过口服、肠胃外(例如、肌内、腹腔内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射、或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下、或局部(例如，经皮或局部)给药途径给药。柔红霉素可与适合各给药途径的药物可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒介物配制在合适的剂量单元中。在一个实施方案中，柔红霉素被静脉内给药。
在一些实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经多天给药的多剂量的柔红霉素(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或大于14天)，任选跟随着治疗休药期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、或大于28天)。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经1至8天给药的多剂量的柔红霉素。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经2至6天给药的多剂量的柔红霉素。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达2天的多剂量的柔红霉素。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达3天的多剂量的柔红霉素。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达4天的多剂量的柔红霉素。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达5天的多剂量的柔红霉素。
用于本发明提供的方法的合适的剂量包括，例如，治疗有效量和预防性有效量的柔红霉素。例如，在一些实施方案中，在本发明提供的方法中给药的柔红霉素的量的范围可为，例如，约1mg/m2/天至约500mg/m2/天。在一些实施方案中，柔红霉素的量为约10mg/m2/天至约300/m2/天。在一些实施方案中，柔红霉素的量为约20g/m2/天至约200g/m2/天。在一些实施方案中，柔红霉素的量为约30mg/m2/天至约150mg/m2/天。在一些实施方案中，柔红霉素的量为约40mg/m2/天至约120mg/m2/天。在一些实施方案中，柔红霉素的量为约50mg/m2/天至约100mg/m2/天。在一些实施方案中，柔红霉素的量为约60mg/m2/天至约90mg/m2/天。在一些实施方案中，柔红霉素的量为约70mg/m2/天至约80mg/m2/天。
在一些实施方案中，柔红霉素的具体剂量为约10mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约15mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约20mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约25mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约30mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约35mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约40mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约45mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约50mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约55mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约60mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约65mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约70mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约80mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约90mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约100mg/m2/天。
在一些实施方案中，柔红霉素的具体剂量为至多约10mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约15mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约20mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约25mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约30mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约35mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约40mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约45mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约50mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约55mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约60mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约70mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约80mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约90mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约100mg/m2/天。
在一个实施方案中，根据待治疗疾病和受试者的状况，伊达比星可通过口服、肠胃外(例如、肌内、腹腔内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射、或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下、或局部(例如，经皮或局部)给药途径给药。柔红霉素可与适合各给药途径的药物可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒介物配制在合适的剂量单元中。在一个实施方案中，柔红霉素被静脉内给药。
在一些实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经多天给药的多剂量的伊达比星(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或大于14天)，任选跟随着治疗休药期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或大于28天)。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经1至8天给药的多剂量的伊达比星。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经2至6天给药的多剂量的伊达比星。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达2天的多剂量的伊达比星。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达3天的多剂量的伊达比星。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达4天的多剂量的伊达比星。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达5天的多剂量的伊达比星。
用于本发明提供的方法的合适的剂量包括，例如，治疗有效量和预防性有效量的伊达比星.例如，在一些实施方案中，在本发明提供的方法中给药的伊达比星的量的范围可为，例如，约0.5mg/m2/天至约50mg/m2/天。在一些实施方案中，伊达比星的量为约1mg/m2/天至约25/m2/天。在一些实施方案中，伊达比星的量为约2mg/m2/天至约20mg/m2/天。在一些实施方案中，伊达比星的量为约3mg/m2/天至约15mg/m2/天。在一些实施方案中，伊达比星的量为约5mg/m2/天至约14mg/m2/天。在一些实施方案中，伊达比星的量为约10mg/m2/天至约13mg/m2/天。
在一些实施方案中，伊达比星的具体剂量为约1mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约2mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约3mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约4mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约5mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约6mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约7mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约8mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约9mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约10mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约11mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约12mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约13mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约14mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约15mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约16mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约17mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约18mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约19mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约120mg/m2/天。
在一些实施方案中，伊达比星的具体剂量为至多约1mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约2mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约3mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约4mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约5mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约6mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约7mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约8mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约9mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约10mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约11mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约12mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约13mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约14mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约15mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约16mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约17mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约18mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约19mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约20mg/m2/天。
在一个实施方案中，根据待治疗疾病和受试者的状况，米托蒽醌可通过口服、肠胃外(例如、肌内、腹腔内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射、或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下、或局部(例如，经皮或局部)给药途径给药。米托蒽醌可与适合各给药途径的药物可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒介物配制在合适的剂量单元中。在一个实施方案中，米托蒽醌被静脉内给药。
在一些实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经多天给药的多剂量的米托蒽醌(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或大于14天)，任选跟随着治疗休药期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或大于28天)。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经1至15天给药的多剂量的米托蒽醌。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经2至10天给药的多剂量的米托蒽醌。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达2天的多剂量的米托蒽醌。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达3天的多剂量的米托蒽醌。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达4天的多剂量的米托蒽醌。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达5天的多剂量的米托蒽醌。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达6天的多剂量的米托蒽醌。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达7天的多剂量的米托蒽醌。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达8天的多剂量的米托蒽醌。
用于本发明提供的方法的合适的剂量包括，例如，治疗有效量和预防性有效量的米托蒽醌.例如，在一些实施方案中，在本发明提供的方法中给药的米托蒽醌的量的范围可为，例如，约0.5mg/m2/天至约50mg/m2/天。在一些实施方案中，米托蒽醌的量为约1mg/m2/天至约25/m2/天。在一些实施方案中，米托蒽醌的量为约5mg/m2/天至约20mg/m2/天。在一些实施方案中，米托蒽醌的量为约10mg/m2/天至约15mg/m2/天。
在一些实施方案中，米托蒽醌的具体剂量为约1mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约2mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约3mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约4mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约5mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约6mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约7mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约8mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约9mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约10mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约11mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约12mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约13mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约14mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约15mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约16mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约17mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约18mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约19mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约20mg/m2/天。
在一些实施方案中，米托蒽醌的具体剂量为至多约1mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约2mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约3mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约4mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约5mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约6mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约7mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约8mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约9mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约10mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约11mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约12mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约13mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约14mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约15mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约16mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约17mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约18mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约19mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约20mg/m2/天。
在一个实施方案中，根据待治疗疾病和受试者的状况，依托泊苷可通过口服、肠胃外(例如、肌内、腹腔内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射、或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下、或局部(例如，经皮或局部)给药途径给药。依托泊苷可与适合各给药途径的药物可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒介物配制在合适的剂量单元中。在一个实施方案中，依托泊苷被静脉内给药。在一个实施方案中，依托泊苷被口服给药。
在一些实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经多天给药的多剂量的依托泊苷(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或大于14天)，任选跟随着治疗休药期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或大于28天)。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经1至15天给药的多剂量的依托泊苷。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经2至10天给药的多剂量的依托泊苷。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达2天的多剂量的依托泊苷。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达3天的多剂量的依托泊苷。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达4天的多剂量的米托蒽醌。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达5天的多剂量的米托蒽醌。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达6天的多剂量的米托蒽醌。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达7天的多剂量的米托蒽醌。在一个实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者给药达8天的多剂量的米托蒽醌。
用于本发明提供的方法的合适的剂量包括，例如，治疗有效量和预防性有效量的依托泊苷.例如，在一些实施方案中，在本发明提供的方法中给药的依托泊苷的量的范围可为，例如，约10mg/m2/天至约1000mg/m2/天。在一些实施方案中，依托泊苷的量为约50mg/m2/天至约500/m2/天。在一些实施方案中，依托泊苷的量为约75mg/m2/天至约250mg/m2/天。在一些实施方案中，依托泊苷的量为约100mg/m2/天至约200mg/m2/天。
在一些实施方案中，依托泊苷的具体剂量为约10mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约25mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约50mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约75mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约100mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约125mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约150mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约175mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约200mg/m2/天。
在一些实施方案中，依托泊苷的具体剂量为至多约10mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约25mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约50mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约75mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约100mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约125mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约150mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约175mg/m2/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约200mg/m2/天。
在一个实施方案中，本发明提供的方法包括在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或大于30个周期中给药化合物1和诱导疗法。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约1。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约2。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约3。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约4。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约5。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约6。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约7。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约8。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约9。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约10。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约11。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约12。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约13。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约14。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约15。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约16。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约17。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约18。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约19。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约20。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约21。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约22。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约23。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约24。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约25。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约26。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约27。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约28。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约29。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约30。在一个实施方案中，所述周期的中位数为大于约30个周期.
在一个实施方案中，本发明提供的方法包括在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或大于30个周期中给药化合物1和所述巩固疗法。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约1。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约2。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约3。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约4。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约5。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约6。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约7。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约8。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约9。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约10。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约11。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约12。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约13。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约14。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约15。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约16。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约17。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约18。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约19。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约20。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约21。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约22。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约23。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约24。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约25。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约26。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约27。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约28。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约29。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约30。在一个实施方案中，所述周期的中位数为大于约30个周期.
在一个实施方案中，化合物2每天一次口服给药。在一个实施方案中，化合物2在各个28-天周期的1-28天给药。在一个实施方案中，50mg化合物2每天一次口服给药。在另一实施方案中，100mg化合物2每天一次口服给药。在另一实施方案中，200mg化合物2每天一次口服给药。
在一个实施方案中，诱导疗法包括阿糖胞苷给药7天且柔红霉素给药3天。在一个实施方案中，诱导疗法包括阿糖胞苷给药7天且伊达比星给药3天。
在一个实施方案中，在本发明提供的方法中，该诱导周期可在不晚于之前诱导周期后35天重复。在一个实施方案中，在本发明提供的方法中，所述诱导周期可在不早于骨髓穿刺/活检后14天重复。在一个实施方案中，在本发明提供的方法中，所述诱导周期可通过给药阿糖胞苷5天且给药柔红霉素或伊达比星2天而重复，其在不晚于之前诱导周期后35天开始。在一个实施方案中，在本发明提供的方法中，诱导周期可通过给药阿糖胞苷5天且给药柔红霉素或伊达比星2天而重复，妻在不早于骨髓穿刺/活检后14天开始。
在一个实施方案中，所述巩固疗法包括给药阿糖胞苷3天。在一个实施方案中，所述巩固疗法包括阿糖胞苷在周期的第1、3和5天给药。在一个实施方案中，所述巩固疗法包括给药米托蒽醌和依托泊苷5天。在一个实施方案中，在本发明提供的方法中，巩固周期可在28-42天内进行。
实施例
实施例1.化合物1和化合物2联合诱导疗法和巩固疗法在新诊断为具有IDH1和/或IDH2突变的急性骨髓性白血病患者中的阶段A 1期、多中心、开放标签的安全性研究
目标
主要目标:
测定2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇(以下称为化合物1)和化合物2当与诱导和巩固疗法一起施用时在患有新诊断为具有异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)和/或异柠檬酸脱氢酶-2(IDH2)突变的急性骨髓性白血病(AML)的患者中的安全性和耐受性。
次要目标:
表征化合物1和化合物2当与AML诱导疗法和巩固疗法一起施用时在血浆样品中的药代动力学(PK)；
建立化合物1和化合物2当与AML诱导疗法和巩固疗法一起施用时推荐的2期剂量(RP2D)；
评估血浆中的2-羟基戊二酸(2-HG)水平；
评估化合物1联合AML的诱导和巩固疗法的临床活性。
研究结果测量
安全性结果测量
安全性将通过以下评估：
剂量限制性毒性(DLT)；
不良事件(AE)、严重不良事件(SAE)和导致中止的AE；
安全性实验室测试结果、体检、生命体征、12-导联心电图(ECG)、左心室射血分数(LVEF)和东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态(PS)；
药物暴露，包括剂量强度和剂量改变。
药代动力学和药效学结果测量
化合物1和化合物2的PK和PD概况将通过以下评估：
化合物1和化合物2和化合物1的主要代谢物的血浆浓度和PK参数；
2-HG的血浆浓度随时间相对化合物1和化合物2的血浆浓度。
临床活性结果测量
化合物1和化合物2联合AML的诱导和巩固疗法的临床活性将通过以下评估：
完全缓解率(CRR)；
客观缓解率(ORR)，包括完全缓解(CR)、具有不完全血液学恢复的CR-中性粒细胞和/或血小板(CRi[包括具有不完全血小板恢复的CR(CRp)])、部分缓解(PR)和形态学无白血病状态(MLFS)；
应答持续时间(DOR)和CR的持续时间(DOCR)；
达到响应的时间(TTR)和达到CR的时间(TTCR)；
无事件存活(EFS)；
总体存活(OS)。
研究设计
化合物1和化合物2为开放标签、多中心、1期临床试验，以评估化合物1和化合物2联合AML的诱导和巩固疗法的安全性。该研究将评估具有IDH1突变的患者中1个剂量水平的化合物2和具有IDH2突变的患者中2个剂量水平的化合物1。化合物1或化合物2将与2种类型的AML诱导疗法(阿糖胞苷与柔红霉素或伊达比星)和2种类型的AML巩固疗法(米托蒽醌与依托泊苷[ME]，或阿糖胞苷)一起施用。对于患有双重IDH1和IDH2突变的患者，对化合物1或化合物2的分配将基于研究者和医学监测决定。
如下治疗患者：
所有患者将接受诱导疗法(7+3阿糖胞苷、柔红霉素/伊达比星)与化合物1或化合物2的组合；
在1个周期的诱导疗法后，患者可以按照院内实践进行第二诱导周期(即，重复7+3，或减少剂量的7+3或方案如5+2阿糖胞苷、柔红霉素/伊达比星)。第二诱导周期可以在第14天骨髓穿刺/活检(如果进行)之后并且不迟于第一次诱导的第1天之后35天开始；
在最多2次诱导后未达到CR或CRi(包括CRp)的患者将被中止研究；
在诱导疗法结束时达到CR或CRi(包括CRp)的患者将继续接受巩固疗法(ME或至多4个周期的中等剂量阿糖胞苷)与化合物1或化合物2的组合。巩固疗法应该在最后一个诱导周期中血液恢复后约2周内，或不晚于第一个诱导周期的第1天后12周开始；
完成巩固疗法并且处于CR或CRi(包括CRp)的患者可以继续维持治疗并且从第一诱导周期的第1天开始每天用化合物1或化合物2治疗达至多1年，或者直到复发、发生不可接受的毒性或基于研究者和医学监测决定的造血干细胞移植(HSCT)。
调查员将根据国际工作组(IWG)标准对响应进行评估。
每位患者接受的诱导疗法和/或巩固疗法的类型将基于研究者的判断和/或开放的队列。
每种类型诱导疗法的登记将对于第一队列6个DLT可评估患者、针对化合物1和化合物2组的柔红霉素与阿糖胞苷和伊达比星与阿糖胞苷平行进行。对于巩固疗法，至少6名可评估患者各自将接受阿糖胞苷1-1.5g/m2或ME。有良好风险细胞遗传学的患者可接受2-3g/m2阿糖胞苷；该组没有最低数量的患者的要求。
剂量限制性毒性的定义
剂量限制性毒性被定义为的任何以下AE，其为临床上显著的且被研究者认为与作为单一贡献者的化合物1或化合物2相关，或与化合物1或化合物2与柔红霉素、伊达比星或阿糖胞苷的组合相关。
血液学：持续的骨髓抑制，在不存在持续性白血病的情况下，从第一诱导周期的第1天持续≥42天的4级中性白细胞减少或血小板减少症(通过国家癌症研究所关于不良事件的通用术语标准[NCI CTCAE]，4.03版，白血病特异性标准，即在没有白血病证据的情况下从研究药物开始到第28天或以后，骨髓细胞<5％)。白血病特异性分级应该用于血细胞减少症(基于从基线减少的百分比：50-75％＝3级，>75％＝4级)。
非血液学：所有毒性≥3级，这不被归因于潜在的AML或疾病并发症或骨髓抑制性治疗，但在接受化合物1的具有UGT1A1突变的受试者中>3级血液胆红素增加除外。由于已经在接受化合物1的UGT1A1突变的受试者中看到分离的血液胆红素增加，在这些受试者中血胆红素增加>5×正常上限(ULN)可以被认为是DLT。
DLT的定义不包括用蒽环类抗生素和阿糖胞苷治疗的预期全身性和感染性并发症，包括但不限于：
需要全部胃肠外营养的厌食症；
需要卧床休息的疲劳；
胃肠道感染并发症如结肠炎、盲肠炎、粘膜炎、口炎；
肝功能测试(LFT)升高，代谢或电解质实验室异常，其在14天内返回基线。
临床研究小组(包括来自主办者、医疗监测者和参与研究者的代表)也将审查DLT标准未明确定义的任何紧急毒性，以确定是否任何保证DLT指定。
毒性严重性将根据NCI CTCAE版本4.03进行分级。所有不能清楚确定与化合物1或化合物2无关的AE将被视为与确定DLT有关，并将由临床研究小组进行审查。
DLT可评估的患者
用于诱导疗法的DLT可评估患者被定义为那些接受第一周期诱导化疗的所有剂量和在从第一剂诱导治疗开始的前28天中接受至少75％的化合物1或化合物2剂量的患者，或在前28天内遇到DLT的患者。另外，患者必须在第1至3天服用全部3个化合物1或化合物2的剂量和第一次诱导的第4至7天时服用至少2个化合物1或化合物2的剂量，才能被认为是DLT可评估的。患者日记将在门诊治疗期间用于记录关于化合物1和化合物2给药的细节。
诱导疗法的安全性评估
本研究将针对化合物1和化合物2剂量测定使用“6+6”设计，其与标准“3+3”设计类似，但因为在每一剂量水平评估了更多患者，因此识别RP2D的准确性更高。每个剂量组将计划招收6名DLT可评估的患者，从剂量水平1开始。剂量递增或递减决定将针对每种类型的诱导组合疗法(即，阿糖胞苷与柔红霉素或伊达比星)独立进行。对于化合物2，只允许针对剂量水平-1的1个剂量递减。对于化合物1，允许针对剂量水平2的1个剂量递增和针对剂量水平-1的1个剂量递减。
化合物1剂量评估指南：
如果6位患者中的0位或1位患者在当前剂量水平经历DLT，则该剂量对于该诱导方案将被宣布为安全的。如果在剂量水平1，如果确定水平1在巩固中也是安全的，则剂量递增将进入水平2(见下文)。然后根据需要在剂量水平1招募大约6名额外的患者，以评估该剂量下的巩固和进一步评估安全性。
如果6名患者中的2名经历DLT，则在该剂量水平下，该队列将扩展6名额外患者，总共12名患者。
如果12名患者中的3名或更少患者经历DLT，则当前剂量水平将被宣布为对诱导安全的。如果在剂量水平1，如果确定水平1在巩固中也是安全的，则剂量递增将进行到水平2。
如果12名患者中的4名或更多患者在剂量水平1经历DLT：剂量递减将进行到剂量水平-1。如果12名患者中的4名或更多患者在剂量水平2时经历DLT：返回剂量水平1。如果12名患者中的4名或更多患者在剂量水平-1经历DLT：该诱导方案将被禁止进一步招募。
如果6名患者中的3名或更多患者在剂量水平1经历DLT：剂量递减将进行到剂量水平-1。如果6名患者中的3名或更多患者在剂量水平2时经历DLT：返回剂量水平1。如果6名患者中的3名或更多患者在剂量水平-1经历DLT：该诱导方案将被禁止进一步招募。
化合物2剂量评估指南：
化合物2没有剂量递增。
如果6位患者中的0位或1位患者在剂量水平1经历DLT，则该剂量水平对于该诱导方案将被宣布为安全的。根据需要在该剂量水平招募大约6名额外的患者，以评估该剂量下的巩固和进一步评估安全性。
在剂量水平1如果6名患者中的2名经历DLT，则在该剂量水平下，该队列将扩展6名额外患者，总共12名患者。
如果12名患者中的3名或更少患者经历DLT，则剂量水平1将被宣布为对诱导安全的。
如果12名患者中的4名或更多患者经历DLT，剂量递减将进行到剂量水平-1。
如果6名患者中的3名或更多患者经历DLT，剂量递减将进行到剂量水平-1。
如果剂量降低至剂量水平-1，则如上所述评估该剂量。如果在剂量水平-1时6名患者中的3名或更多患者经历或12名患者中的4名或更多患者经历DLT，则该诱导方案将被禁止进一步招募。
巩固疗法的安全性评价
每个剂量水平的巩固疗法的安全性将定期审查，并且当6名患者已经完成了至少28天的巩固疗法或由于毒性已经中止时进行评估。将评估所有可用的安全性数据，以确定剂量是否安全和可以忍受。
对于化合物1，剂量递增至200mg需要确定100mg对于诱导(柔红霉素与阿糖胞苷或伊达比星与阿糖胞苷)和巩固(阿糖胞苷1-1.5g/m2或ME)都是安全的。如果柔红霉素+阿糖胞苷+100mg化合物1被认为是安全的，则开放柔红霉素+阿糖胞苷+200mg化合物1诱导组，并且如果认为伊达比星+阿糖胞苷+100mg化合物1是安全的，则开放伊达比星+阿糖胞苷+200mg化合物1诱导组。如果1-1.5g/m2阿糖胞苷(或2-3g/m2阿糖胞苷)+100mg化合物1被认为是安全的，则开放1-1.5g/m2阿糖胞苷(和2-3g/m2阿糖胞苷)+200mg化合物1巩固组，如果ME+100mg化合物1被认为是安全的，则开放ME+200mg化合物1巩固组将被打开。
临时安全评估
在完成每个诱导给药组之后(即，所有队列患者已经完成他们的DLT窗口)并且在前6个可评估的巩固患者已经完成至少28天的治疗或由于毒性已经中止时，将进行临时安全性评估。
安全性评估包括以下:
观察毒性，包括DLT；
审查AE/SAE；
PK/PD数据；
审查心脏和实验室数据；
骨髓穿刺/活检。
安全性评估由临床研究小组完成。化合物1或化合物2的剂量降低可以出于患者安全性或在研究者与主办者讨论后决定提前进行。
研究药物
单剂量的化合物1或化合物2将在柔红霉素/伊达比星和阿糖胞苷之前从诱导第1天开始口服给药，并且将每日给药直到治疗中止或研究结束。化合物1或化合物2的剂量必须在规定给药的±4小时内在大约每天的同一时间服用。每个化合物1的每日剂量应在禁食2小时后服用(允许饮水)，服用化合物1后至少1小时内避免食物摄入。建议所有患者避免使用葡萄柚和葡萄柚产品。
施用于具有IDH1突变的患者的化合物2的剂量将为500mg(除非由于DLT引起剂量减少至250mg)。施用于具有IDH2突变的患者的化合物1的剂量将取决于当患者有资格参加研究时哪个剂量组是开放的。以7个剂量水平提供。对于化合物1在诱导或巩固治疗期间，不允许患者内的剂量递增。
在巩固后继续进行维持治疗的患者可从第一诱导周期的第1天接受每日化合物1或化合物2多达1年。接受化合物2的患者将继续以当前剂量进行治疗。接受100mg化合物1的患者可以继续以其当前剂量进行治疗，或者如果确定该剂量在诱导和巩固中安全，则可以将剂量递增至200mg。在使用化合物1进行维持期间，患者内剂量递增至200mg应通过医疗监测者进行确认。
根据临床研究小组的商定，可以探索化合物1或化合物2的替代剂量方案，包括在并行组中使用不同方案来施用相同的总日剂量。
表7.化合物1的剂量水平
表8.化合物2的剂量水平
表9.化合物1或化合物2的诱导方案
a.患者可以按照院内实践进行第二诱导周期(即，重复7+3，或减少剂量的7+3或方案如5+2阿糖胞苷、柔红霉素/伊达比星)，其可以在第14天骨髓穿刺/活检(如果进行)之后并且不迟于第一次诱导的第1天之后35天开始；
b.患者应在诱导周期的所有日子(即，如果诱导周期长于28天，直到周期的最后一天)服用化合物1或化合物2。
c.可如处方信息所示对阿糖胞苷、柔红霉素和/或伊达比星进行剂量调整。
表10.使用化合物1或化合物2的巩固方案
a.每个巩固周期允许28至42天的窗口。患者应在巩固周期的所有日子(即，如果巩固周期超过28天，则直到周期的最后一天)服用化合物1或化合物2。
b.阿糖胞苷将在第1-3天以1g/m2和1.5g/m2的剂量或其之间的剂量IV q12h给药。具有良好风险细胞遗传学的患者可以在第1-3天或第1、3和5天接受2-3g/m2IV q12h或其之间的更高剂量的阿糖胞苷。患者可以接受长达4个阿糖胞苷的巩固周期。
c.根据院内实践，10mg/m2米托蒽醌和100mg/m2依托泊苷可以选择作为巩固方案。
d.可如处方信息所示对阿糖胞苷、米托蒽醌和/或依托泊苷进行剂量调整。
估计的患者人数
本研究中将招募总共约72名DLT可评估患者(每种类型的7+3诱导疗法在化合物1或化合物2的各剂量水平需要大约12名患者)。考虑到在DLT评估期间退出率高达20％，本研究将招募总共约90名患者。额外的患者可以以一定剂量水平招募来替代不能评估DLT的患者，填充巩固队列，或进一步探索安全性、PK、PK/PD或初步临床活动。
纳入标准
如果患者符合以下标准，则符合纳入研究的条件：
≥18岁；
先前未经治疗的AML(新生或继发)根据WHO标准定义，排除APL[具有t(15；17)的AML]，并有在当地记录的IDH1和/或IDH2基因突变，计划进行诱导治疗，然后进行巩固治疗。继发性AML定义为源自骨髓增生异常综合征(MDS)或前驱血液病(AHD)的AML或源自暴露于遗传毒性损伤(包括辐射和/或化疗)后的AML。患者先前可以曾使用低甲基化剂(HMA)治疗MDS；
ECOG PS为0到2；
充分的肝功能由以下证据表明：
血清总胆红素≤1.5×ULN，除非经医疗监测者认可后认为是由于Gilbert病，一种UGT1A1中的基因突变(仅限于接受化合物1的患者)，或是白血病牵连所致；
天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)≤3.0×ULN，除非经医疗监测者认可后认为是由于白血病牵连所致。
基于Cockroft-Gault肾小球滤过率(GFR)，通过血清肌酸酐≤2.0×ULN或肌酐清除>40mL/min证明有足够的肾功能；
同意连续的血液和骨髓采样；
符合安全和正确使用本试验中涉及的诱导剂和巩固剂所需的任何标准；
能够理解并愿意签署知情同意书。如果该场所的机构审查委员会(IRB)/独立伦理委员会(IEC)可接受并且批准，则合法授权的代表可代表不能提供知情同意书的受试者同意；
具有生殖潜力的女性受试者必须同意在开始研究药物之前接受医学监督的妊娠试验。第一次妊娠试验将在筛查时进行(第一次研究药物给药前7天内)。妊娠试验也应该在第一次研究药物给药当天进行，并且在给药之前以及在所有后续周期的第1天给药之前确认为阴性；
具有生殖潜力的女性受试者在治疗开始前7天内必须进行阴性血清妊娠试验。具有生殖潜力的受试者被定义为没有经历子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管阻塞，或者至少连续24个月未自然绝经的的性成熟女性。具有生殖潜力的女性以及生育男性及其伴侣(其为具有生殖潜力的女性)必须从提供知情同意书、研究期间和服用化合物1或化合物2的最后一剂后的90天内(女性和男性)同意放弃性交或使用两种高度有效的避孕形式。高效避孕形式被定义为激素口服避孕药、注射剂、贴剂、子宫内避孕器、双重屏障法(例如合成避孕套、隔膜或子宫帽与杀精子的泡沫、乳膏或者凝胶)或者男性伙伴绝育。
排除标准
如果患者符合下列任何标准，则将其排除在研究之外：
之前的针对AML的化疗。羟基脲可用于控制白细胞增多患者的外周白血病爆发(白血球[WBC]计数>30,000/μL)；
以窄治疗窗口服用药物，除非他们可以在招募前换成其他药物或除非在研究期间可以适当地监测服药；
服用已知强的细胞色素P450(CYP)3A4诱导剂或抑制剂；
服用P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌抗性蛋白(BCRP)转运体敏感性底物药物，除非在服用化合物1或化合物2之前≥5半衰期内他们能换成的其他药物，或除非在研究期间可以适当监测服药；
怀孕或哺乳；
不受控制的活性感染或不受控制的侵入性真菌感染(阳性血液或组织培养物)。允许使用批准或密切监测的抗生素/抗真菌治疗来控制感染；
除了MDS或AML之外的既往恶性肿瘤史，除非受试者在开始研究治疗前≥1年没有疾病。但是，允许具有以下历史/并发条件的受试者：
皮肤的基底或鳞状细胞癌；
宫颈原位癌；
乳房原位癌；
前列腺癌的偶然组织学发现；
研究治疗开始前6个月内的显著活动性心脏病，包括纽约心脏协会(NYHA)III或IV级充血性心力衰竭在内的；心肌梗塞、不稳定心绞痛和/或中风；或通过在开始研究治疗之前28天内获得的超声心动图(ECHO)或多门控采集(MUGA)扫描获得LVEF<40％；
使用Fridericia公式的QTc间期(QTcF)≥450毫秒或增加QT间期延长或心律失常事件(例如心力衰竭，低钾血症，长QT间期综合征家族史)风险的其他因素。束支传导阻滞和QTc间期延长在医疗监测者的批准下是允许的；
服用已知延长QT间期的药物，除非它们可在给药前在≥5半衰期内被换成其他药物(如果没有相当的药物，QTc将被密切监测)；
已知感染人免疫缺陷病毒(HIV)或活动性乙型肝炎或丙型肝炎；
吞咽困难、短肠综合征、胃轻瘫或限制口服药物摄入或胃肠道吸收的其他状况；
提示活性中枢神经系统(CNS)白血病的临床症状或已知CNS白血病。筛查期间脑脊液(CSF)的评估只有在筛查期间临床怀疑涉及CNS白血病时才需要；
白血病的即刻危及生命的严重并发症，如不受控制的出血，具有缺氧或休克的肺炎和/或弥散性血管内凝血；
研究者认为可干扰患者知情同意或参与研究的能力的任何其他医学或心理状况。
治疗的持续时间和研究结束
治疗的持续时间
用化合物1或化合物2进行的每日治疗将在诱导治疗的第一天开始。所有患者将接受1个周期的诱导治疗。根据研究者的判断，允许患者进行第二周期诱导。诱导治疗后，达到CR或CRi(包括CRp)的患者将接受巩固治疗。
实现接受诱导和巩固治疗的CR或CRi(包括CRp)的患者可以在巩固治疗后继续接受单药化合物1或化合物2直至复发、发展出不可接受的毒性或HSCT，从第一个诱导周期的第1天开始多达1年。
HSCT
在停止化合物1或化合物2之后，获得适当应答并且有资格具有HSCT的受试者可以进行HSCT。具有HSCT的患者将停止研究并且将对存活进行随访。
存活随访
在患者停止研究治疗之后，将大约每3个月接触一次，以从最后一位患者招募时起收集长达1年的存活数据。
研究结束
研究结束(最后一名患者的最后就诊)定义为所有患者完成1年存活随访或已经死亡、停止研究、失访或在完成1年的随访期前撤回同意书的时间。
统计方法
统计分析将主要是描述性的。研究数据将汇总用于处置、人口统计学和基线特征、安全性、PK、PD和临床活性参数。分类数据将通过频率分布(患者数量和百分比)进行汇总，连续数据将通过描述性统计(平均值，标准差，中位数，最小值和最大值)进行汇总。所有数据将通过患者列表中呈现。所有汇总、列表、图和分析都将按剂量水平/时间表进行。
基于所有患者的数据，直至所有患者完成诱导治疗和巩固治疗(如果适用)或停止研究治疗时，将在主要临床研究报告(CSR)中分析和报告研究数据。一旦所有患者都停止了研究，将会报告针对持续接受研究治疗的患者的任何额外数据，或者在超过主要CSR的数据截止日期后的存活随访数据。
通过AE的发生率、AE的严重程度和类型以及患者的生命体征、ECOG性能评分、临床实验室结果、ECG和LVEF数据、药物暴露和改变来评估安全性。通过剂量水平/时间表和总量的描述性统计来总结安全性。
将使用描述性统计来总结每个剂量水平的PK参数，并且在适当的情况下针对整个群体。剂量与最大浓度(Cmax)和浓度时间曲线下面积(AUC)之间的关系将以图形方式针对剂量-比例探索。
描述性统计学将被用于总结每个剂量群组以及适当时针对整个群体的2-HG抑制的PD参数。将评估化合物1或化合物2与2-HG抑制的PK/PD关系。
对治疗的反应将由现场研究者使用IWG用于AML的标准来评估。客观反应被定义为包括CR、CRi(包括CRp)、PR和MLFS的所有反应。每个时间点的反应和最佳反应将通过病人将列出；将总结最佳总体反应率和ORR，并计算反应率的双侧95％置信区间(CI)。如果适当的话，还将列出和总结达到反应/缓解的时间。
如果合适的话，将使用Kaplan-Meier方法评估时间-至-事件-结果，包括DOR、EFS和OS。如果适合，将产生具有相关的95％CI的中位数、3个月、6个月和1年估计值。
在一些实施方案中，用化合物1和AML诱导和巩固疗法(例如经历本发明提供的临床方案)治疗的AML患者将显示治疗反应。在一些实施方案中，治疗响应是完全缓解(CR)、形态学无白血病状态(MLFS)、具有不完全中性粒细胞恢复的形态学完全缓解(CRi)、具有不完整血小板恢复的形态学完全缓解(CRP)或部分缓解(PR)，根据修改的IWG AML缓解标准(Cheson等，J Clin Oncol 2003；21(24)：4642-9)。在一些实施方案中，治疗反应是血液学改善。在一些实施方案中，在本发明提供的方法中用化合物1和AML诱导和巩固疗法治疗的AML患者将表现出无事件存活(EFS)、缓解持续时间(DOR)、到达缓解的时间(TTR)和/或总生存期(OS)的改善。
已经如此描述了几个实施方案的几个方面，应该理解，本领域技术人员容易想到各种变化、修改和改进。这样的变化、修改和改进旨在成为本公开的一部分，并且被认为是在本发明的精神和范围内。因此，上述描述和附图仅作为示例。

Claims (30)

1.治疗急性骨髓性白血病(AML)的方法，包括向受试者给药治疗有效量的异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制剂以及作为诱导疗法的阿糖胞苷和柔红霉素的组合，进一步包括给药作为巩固疗法的阿糖胞苷，其中突变体IDH1抑制剂为(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其具有下式:
或其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药、或多晶型物(化合物2)，且其中所述AML特征为存在IDH1的突变体等位基因。
2.治疗AML的方法，包括向受试者给药治疗有效量的异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制剂以及作为诱导疗法的阿糖胞苷和伊达比星的组合，进一步包括给药作为巩固疗法的阿糖胞苷，其中突变体IDH1抑制剂为(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其具有下式:
或其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药、或多晶型物(化合物2)，且其中所述AML特征为存在IDH1的突变体等位基因。
3.治疗AML的方法，包括向受试者给药治疗有效量的异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制剂以及作为诱导疗法的阿糖胞苷和柔红霉素的组合，进一步包括给药作为巩固疗法的米托蒽醌和依托泊苷的组合，其中突变体IDH1抑制剂为(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其具有下式:
或其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药、或多晶型物(化合物2)，且其中所述AML特征为存在IDH1的突变体等位基因。
4.治疗AML的方法，包括向受试者给药治疗有效量的异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制剂以及作为诱导疗法的阿糖胞苷和伊达比星的组合，进一步包括给药作为巩固疗法的米托蒽醌和依托泊苷的组合，其中突变体IDH1抑制剂为(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其具有下式:
或其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药、或多晶型物(化合物2)，且其中所述AML特征为存在IDH1的突变体等位基因。
5.权利要求1至4任一项所述的方法，其中作为诱导疗法使用的阿糖胞苷的剂量为约100mg/m2至约500mg/m2。
6.权利要求5所述的方法，其中阿糖胞苷的剂量为约150mg/m2至约300mg/m2。
7.权利要求6所述的方法，其中阿糖胞苷的剂量为约200mg/m2。
8.权利要求1或2所述的方法，其中作为巩固疗法使用的阿糖胞苷的剂量为约1g/m2至约10g/m2。
9.权利要求8所述的方法，其中阿糖胞苷的剂量为约1g/m2至约5g/m2。
10.权利要求9所述的方法，其中阿糖胞苷的剂量为1g/m2、或1.5g/m2、或2g/m2、或3g/m2。
11.权利要求1或3所述的方法，其中柔红霉素的剂量为约10mg/m2至约300mg/m2。
12.权利要求11所述的方法，其中柔红霉素的剂量为约30mg/m2至约150mg/m2。
13.权利要求12所述的方法，其中柔红霉素的剂量为约60mg/m2。
14.权利要求2或4所述的方法，其中伊达比星的剂量为约1mg/m2至约25mg/m2。
15.权利要求14所述的方法，其中伊达比星的剂量为约3mg/m2至约15mg/m2。
16.权利要求15所述的方法，其中伊达比星的剂量为约12mg/m2。
17.权利要求3或4所述的方法，其中米托蒽醌的剂量为约1mg/m2至约25mg/m2。
18.权利要求17所述的方法，其中米托蒽醌的剂量为约5mg/m2至约20mg/m2。
19.权利要求18所述的方法，其中米托蒽醌的剂量为约10mg/m2。
20.权利要求3或4所述的方法，其中依托泊苷的剂量为约50mg/m2至约500mg/m2。
21.权利要求20所述的方法，其中依托泊苷的剂量为约75mg/m2至约250mg/m2。
22.权利要求21所述的方法，其中依托泊苷的剂量为约100mg/m2。
23.治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的急性骨髓性白血病(AML)的方法，包括向受试者给药IDH1抑制剂以及阿糖胞苷和柔红霉素的组合，其中阿糖胞苷被给药7天且柔红霉素被给药3天。
24.治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的AML的方法，包括向受试者给药IDH1抑制剂以及阿糖胞苷和伊达比星的组合，其中阿糖胞苷被给药7天且伊达比星被给药3天。
25.权利要求1所述的方法，其中化合物2的剂量为约20至2000mg/天。
26.权利要求1所述的方法，其中化合物2的剂量为约50至500mg/天。
27.权利要求1所述的方法，其中化合物2的剂量为约50mg/天。
28.权利要求1所述的方法，其中化合物2的剂量为约75mg/天。
29.权利要求1所述的方法，其中化合物2的剂量为约100mg/天。
30.权利要求1所述的方法，其中AML选自新诊断的AML、未治疗的AML、源自骨髓增生异常综合征的AML、源自前驱血液病的AML和暴露于遗传毒性损伤后产生的AML。
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