JP2021119152A - 悪性腫瘍を処置するため組合せ療法 - Google Patents

悪性腫瘍を処置するため組合せ療法 Download PDF

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Abstract

【課題】ＩＤＨ１変異を持っている患者においてがんを処置するための方法および組成物を提供すること【解決手段】変異型ＩＤＨ１酵素の阻害剤と、ＡＭＬ導入および強化療法との組合せを使用して、ＩＤＨ１変異を持っている患者においてがんを処置するための方法および組成物が提供される。ＡＭＬの処置のための導入療法は、シタラビンを、ダウノルビシンまたはイダルビシンのいずれかと共に投与することを含み得、導入療法は、シタラビンをダウノルビシンと共に投与することを含み得、強化療法は、ミトキサントロンをエトポシドと共に投与することを含み得る。【選択図】図１

Description

優先権の主張
本出願は、２０１５年１０月１５日に出願された米国出願第６２／２４２，２６７号、
および２０１５年１１月１３日に出願された米国出願第６２／２５５，２５３号からの優
先権を主張しており、これら米国出願の各々は、その全体が参考として本明細書中に援用
される。
分野
本明細書では、急性骨髄性白血病を処置するための組合せ療法が提供される。一実施形
態では、この療法は、ＩＤＨ１阻害剤、ならびに導入（induction）および強化療法を用
いる処置を含む。
背景
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸から２−オキソグルタル酸
（すなわち、α−ケトグルタル酸）への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つ
の別個のサブクラスに属し、そのうちの一方は、電子受容体としてＮＡＤ（＋）を利用し
、他方は、ＮＡＤＰ（＋）を利用する。ミトコンドリアマトリックスに局在する３つのＮ
ＡＤ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼと、一方がミトコンドリア酵素であり、
他方が主に細胞質酵素である２つのＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼ
の、５つのイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されている。各ＮＡＤＰ（＋）依存性ア
イソザイムは、ホモ二量体である。
ＩＤＨ１（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＮＡＤＰ＋）、細胞質酵素）は、ＩＤＨ
、ＩＤＰ、ＩＤＣＤ、ＩＤＰＣまたはＰＩＣＤとしても公知である。この遺伝子によって
コードされたタンパク質は、細胞質およびペルオキシソームに見出されるＮＡＤＰ（＋）
依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。このタンパク質は、ＰＴＳ−１ペルオキシ
ソーム標的化シグナル配列を含有する。ペルオキシソーム内にこの酵素が存在するという
ことは、この酵素が、ペルオキシソーム内部の還元、例えば２，４−ジエノイル−ＣｏＡ
から３−エノイル−ＣｏＡへの変換のためのＮＡＤＰＨの再生、ならびに２−オキソグル
タル酸を消費するペルオキシソーム反応、すなわちフィタン酸のアルファ−ヒドロキシル
化において役割を果たすことを示唆している。細胞質酵素は、細胞質のＮＡＤＰＨ生成に
おいて重要な役割を果たす。
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４アミノ酸のタンパク質をコードする。ヒトＩＤＨ１のた
めのヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、それぞれＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００５
８９６．２およびＮＰ＿００５８８７．２に見出すことができる。また、ＩＤＨ１のため
のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、例えば、Nekrutenkoら、Mol. Biol. Evol. １
５巻：１６７４〜１６８４頁（１９９８年）；Geisbrechtら、J. Biol. Chem. ２７４
巻：３０５２７〜３０５３３頁（１９９９年）；Wiemannら、Genome Res. １１巻：４
２２〜４３５頁（２００１年）；The MGC Project Team、Genome Res. １４巻：２
１２１〜２１２７頁（２００４年）；Lubecら、UniProtKBへの提出物（２００８年１２月
）；Kullmannら、EMBL/GenBank/DDBJデータベースへの提出物（１９９６年６月）；およ
びSjoeblomら、Science ３１４巻：２６８〜２７４頁（２００６年）に記載されている
。
非変異型、例えば野生型のＩＤＨ１は、イソクエン酸からα−ケトグルタル酸への酸化
的脱炭酸を触媒し、それによって、例えば以下の正反応においてＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）
をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）に還元する。
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋
Ｈ＋。
ある特定のがん細胞に存在するＩＤＨ１の変異は、α−ケトグルタル酸からＲ（−）−
２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する、酵素の新しい
能力をもたらすことが発見された。２ＨＧの生成は、がんの形成および進行に寄与すると
考えられている（Dang, Lら、Nature ２００９年、４６２巻：７３９〜４４頁）。
ＩＤＨ１変異酵素の選択的阻害剤の開発は、ＩＤＨ１変異を持つＡＭＬ患者に治療上の
利益の可能性を提供してきた。診療所では、芽球集団の低減および分化した機能的血液細
胞の利益を伴う応答を得ることに成功しつつある。しかし、全体的に良好な応答を伴う患
者でも、遺伝子負荷が存在する。したがって、ＩＤＨ１変異を有する急性骨髄性白血病を
処置するための改善された療法が必要である。
Nekrutenkoら、Mol. Biol. Evol. １５巻：１６７４〜１６８４頁（１９９８年） Geisbrechtら、J. Biol. Chem. ２７４巻：３０５２７〜３０５３３頁（１９９９年） Wiemannら、Genome Res. １１巻：４２２〜４３５頁（２００１年） The MGC Project Team、Genome Res. １４巻：２１２１〜２１２７頁（２００４年） Sjoeblomら、Science ３１４巻：２６８〜２７４頁（２００６年） Dang, Lら、Nature ２００９年、４６２巻：７３９〜４４頁
要旨
一実施形態では、治療有効量の変異型ＩＤＨ１阻害剤と、導入および強化療法との組合
せを対象に投与することによって、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けら
れる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法が本明細書で提供される。一実施形態で
は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬは、難治性または再
発性ＡＭＬである。
一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロ
フェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）
−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−
５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和
物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体（isotopologue）、プロドラッグもしくは多
形体（化合物２）である。
一実施形態では、この方法は、治療有効量の化合物２、ならびに導入および強化療法を
対象に投与するステップを含む。
ある特定の実施形態では、ＡＭＬの処置のための導入療法は、シタラビンを、ダウノル
ビシンまたはイダルビシンのいずれかと共に投与することを含む。ある特定の実施形態で
は、導入療法は、シタラビンをダウノルビシンと共に投与することを含む。ある特定の実
施形態では、導入療法は、シタラビンをイダルビシンと共に投与することを含む。
ある特定の実施形態では、ＡＭＬの処置のための強化療法は、ｉ）ミトキサントロンを
エトポシドと共に投与するか、またはｉｉ）シタラビンを投与することを含む。ある特定
の実施形態では、強化療法は、ミトキサントロンをエトポシドと共に投与することを含む
。ある特定の実施形態では、強化療法は、シタラビンを投与することを含む。
一実施形態では、治療有効量の変異型ＩＤＨ１阻害剤と、導入および強化療法との組合
せを対象に投与することによって、ＩＤＨの変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられ
るＡＭＬを処置する方法であって、ａ）導入療法が、シタラビンを、ダウノルビシンまた
はイダルビシンのいずれかと共に投与することを含み、ｂ）強化療法が、ｉ）ミトキサン
トロンをエトポシドと共に投与するか、またはｉｉ）シタラビンを投与することを含む方
法が本明細書で提供される。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である
。
一実施形態では、治療有効量の変異型ＩＤＨ１阻害剤と、導入および強化療法との組合
せを対象に投与することによって、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けら
れるＡＭＬを処置する方法であって、ａ）導入療法が、シタラビンをダウノルビシンと共
に投与することを含み、ｂ）強化療法が、ミトキサントロンをエトポシドと共に投与する
ことを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化
合物２である。
一実施形態では、治療有効量の変異型ＩＤＨ１阻害剤と、導入および強化療法との組合
せを対象に投与することによって、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けら
れるＡＭＬを処置する方法であって、ａ）導入療法が、シタラビンをダウノルビシンと共
に投与することを含み、ｂ）強化療法が、シタラビンを投与することを含む方法が本明細
書で提供される。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。
一実施形態では、治療有効量の変異型ＩＤＨ１阻害剤と、導入および強化療法との組合
せを対象に投与することによって、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けら
れるＡＭＬを処置する方法であって、ａ）導入療法が、シタラビンをイダルビシンと共に
投与することを含み、ｂ）強化療法が、ミトキサントロンをエトポシドと共に投与するこ
とを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合
物２である。
一実施形態では、治療有効量の変異型ＩＤＨ１阻害剤と、導入および強化療法との組合
せを対象に投与することによって、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けら
れるＡＭＬを処置する方法であって、ａ）導入療法が、シタラビンをイダルビシンと共に
投与することを含み、ｂ）強化療法が、シタラビンを投与することを含む方法が本明細書
で提供される。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。
一実施形態では、治療有効量の化合物２を含む医薬組成物の組合せ、ならびにＡＭＬの
ための導入および強化療法を対象に投与することによって、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の
存在によって特徴付けられるＡＭＬを処置する方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、ＡＭＬを処置する方法であって、ＡＭＬが、新たに診断されたＡＭＬ
、未処置ＡＭＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から生じたＡＭＬ、血液学的前駆障害（Ａ
ＨＤ、ａｎｔｅｃｅｄｅｎｔ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）から生じた
ＡＭＬおよび遺伝毒性傷害に曝露された後に生じたＡＭＬから選択される方法が本明細書
で提供される。ある特定の実施形態では、遺伝毒性傷害は、放射線および／または化学療
法から生じる。一実施形態では、放射線および／または化学療法から生じた遺伝毒性傷害
に曝露された後に生じたＡＭＬを処置する方法が本明細書で提供される。
図１は、化合物２の形態１のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
図２は、化合物２の形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す図である。
図３は、化合物２の形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す図である。
図４は、化合物２の形態２のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
図５は、化合物２の形態２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す図である。
図６は、化合物２の形態２の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す図である。
以下の説明に記載されるか、または図に例示される構成の詳細および構成要素の配置は
、限定することを意味しない。本発明を実施するための他の実施形態および異なるやり方
は、明確に含まれる。また、本明細書で使用される表現および用語は、説明を目的として
おり、限定するものとみなされるべきではない。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含
む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「有する」、「含有する」、「含む（ｉｎｖｏｌｖ
ｉｎｇ）」および本明細書のそれらの変化形の使用は、その後に列挙される項目およびそ
の均等物、ならびにさらなる項目を包含することを意味する。
定義
「変異型ＩＤＨ１阻害剤」または「ＩＤＨ１変異体（単数または複数）の阻害剤」とい
う用語は、ＩＤＨ１変異サブユニットに結合し、例えば、二量体、例えば変異型ＩＤＨ１
サブユニットのホモ二量体、または変異体および野生型サブユニットのヘテロ二量体の形
成を阻害することによって、新たな活性（neoactivity）を阻害する分子、例えばポリペ
プチド、ペプチドもしくは小分子（例えば、１，０００ダルトン未満の分子）またはアプ
タマー（aptomer）を意味する。一部の実施形態では、新たな活性の阻害は、変異型ＩＤ
Ｈ１阻害剤がない状態の活性と比較して、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％
、９５％または９９％である。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２であ
る。
「高レベルの２ＨＧ」という用語は、変異型ＩＤＨ１対立遺伝子を持っている対象にお
いて、変異型ＩＤＨ１対立遺伝子を持っていない対象に存在するよりも１０％、２０％
３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％多いまたはそれよりも多い２Ｈ
Ｇが存在することを意味する。「高レベルの２ＨＧ」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫
瘍を含む臓器内、または体液内の２ＨＧの量を指すことができる。
「体液」という用語は、胎児を取り囲む羊水、房水、血液（例えば、血漿）、血清、脳
脊髄液、耳垢、消化粥、カウパー線液、膣液、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、
鼻漏もしくは痰）、胸水、膿汁、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、また
は嘔吐物の１つまたは複数を含む。
「阻害」または「予防」という用語は、完全なおよび部分的な阻害および予防の両方を
含む。阻害剤は、所期の標的を完全にまたは部分的に阻害することができる。
「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。例示的なヒト対
象には、障害、例えば本明細書に記載される障害を有するヒト患者（患者と呼ばれる）ま
たは正常な対象が含まれる。本発明の一態様の「非ヒト動物」という用語は、あらゆる脊
椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば鳥類、両生類、爬虫類）および哺乳動物、例えば非
ヒト霊長類、家畜および／または農業に有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、
ブタ等を含む。
「処置する」という用語は、疾患／障害（例えば、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子
の存在によって特徴付けられる、進行性血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ
）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（
ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細
胞リンパ腫））の、発症もしくは進行の低減、抑制、減弱、減少、抑止もしくは安定化、
疾患／障害の重症度の緩和、または疾患／障害と関連する症状の改善を意味する。
障害を処置するのに有効な、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体
異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体を含めた化合物の量、または「治療
有効量」もしくは「治療有効用量」は、対象に単回または複数回用量で投与されると、細
胞の処置に有効であるか、またはこのような処置がない状態で予測されるものを上回る、
障害を有する対象の治癒、軽減、緩和もしくは改善に有効な薬学的に許容されるその塩、
溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグまたは多形体を含めた
化合物または薬学的に許容されるその塩の量を指す。
追加のがん治療剤と関連して本明細書で使用される「併用投与」という用語は、追加の
がん治療剤が、単一の剤形（例えば、前述の化合物および第２の治療剤を含む組成物）の
一部として、または別個の複数の剤形として、本明細書で提供される化合物と一緒に投与
され得ることを意味する。あるいは、追加のがん治療剤は、本明細書で提供される化合物
の投与の前、その投与に連続して、またはその投与の後に、投与することができる。この
ような組合せ治療処置では、本明細書で提供される化合物および第２の治療剤（単数また
は複数）の両方は、従来の方法によって投与される。本明細書で提供される化合物および
第２の治療剤の両方を含む組成物を対象に投与することは、その第２の治療剤、任意の他
の第２の治療剤または本明細書で提供される任意の化合物を、前記対象に、処置過程中の
別の時間に別々に投与することを除外しない。追加のがん処置と関連して本明細書で使用
される「併用投与」という用語は、追加のがん処置が、本明細書で提供される化合物の投
与の前、その投与に連続して、その投与と同時に、またはその投与の後に生じ得ることを
意味する。
本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、１つまた
は複数の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物が、少なくとも
約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％
、９８％、または９９％濃縮されている調製物を意味する。
「濃縮されている」という用語は、調製物の少なくとも指定されたパーセンテージが、
１つまたは複数の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物である
ことを意味する。
「結晶性」という用語は、高度に規則的な化学的構造を有する固体を指す。特に、結晶
性化合物２は、化合物２の１つまたは複数の単結晶形態として生成され得る。本願の目的
では、「結晶形態」、「単結晶形態」および「多形体」という用語は同義であり、これら
の用語は、異なる特性（例えば、異なるＸＲＰＤパターンおよび／または異なるＤＳＣ走
査結果）を有する結晶を互いに区別する。「多形体」という用語には、材料の典型的に異
なる溶媒和物である疑似多形体が含まれ、したがってそれらの特性は、互いに異なってい
る。したがって、化合物２のそれぞれ別個の多形体および疑似多形体は、本明細書では別
個の単結晶形態であるとみなされる。
「実質的に結晶性」という用語は、少なくとも特定の重量パーセントが結晶性であり得
る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％
、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％
、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９
９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージである。一部の実施形態
では、実質的に結晶性とは、少なくとも７０％が結晶性である化合物２を指す。他の実施
形態では、実質的に結晶性とは、少なくとも９０％が結晶性である化合物２を指す。
「単離された」という用語は、化合物の少なくとも特定の重量パーセントの特定の結晶
形態となり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、９０％、９１％、９２％、９
３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、ま
たは９０％〜１００％の間の任意のパーセンテージである。
「溶媒和物または溶媒和物化」という用語は、その結晶形態を含めた本発明の化合物と
、１つまたは複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が
含まれる。ある特定の場合、例えば１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み
込まれている場合、溶媒和物は、単離することができる。「溶媒和物または溶媒和物化」
は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、例えば
、水和物、エタノレートまたはメタノレートが含まれる。
「水和物」という用語は、溶媒分子が、定義された化学量論量で存在するＨ２Ｏである
溶媒和物であり、水和物には、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物が
含まれ得る。
「混合物」という用語は、組合せの相状態（例えば、液体または液体／結晶性）に関わ
らず、混合物の組み合わされた要素を指すために使用される。
「播種」という用語は、結晶性材料を添加して、再結晶化または結晶化を惹起すること
を指すために使用される。
「貧溶媒」という用語は、その結晶形態を含めた化合物が、低い可溶性を示す溶媒を指
すために使用される。
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明の一態様の化合
物と一緒に対象に投与することができ、化合物の薬理学的活性を破壊せず、治療的な量の
化合物を送達するのに十分な用量で投与される場合に非毒性である、担体またはアジュバ
ントを指す。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、この用語が言及する化
合物の非毒性の酸付加塩または塩基付加塩を指す。薬学的に許容される塩の例は、Berge
ら、１９７７年、「Pharmaceutically Acceptable Salts.」J. Pharm. Sci. ６６巻
、１〜１９頁に論じられている。
本明細書で使用される「急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）」という用語は、骨髄に蓄積し、
正常な血液細胞の生成を妨害する異常白血球細胞の急速な成長によって特徴付けられる、
血液細胞の骨髄細胞系統のがんを指す。一実施形態では、ＡＭＬは、新たに診断されたＡ
ＭＬ、未処置ＡＭＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から生じたＡＭＬ、血液学的前駆障害
（ＡＨＤ）から生じたＡＭＬおよび遺伝毒性傷害に曝露された後に生じたＡＭＬから選択
される。
本明細書で使用される「難治性ＡＭＬ」という用語は、高レベルの白血球細胞が、処置
に応答して低下しないＡＭＬを指す。
本明細書で使用される「再発性ＡＭＬ」という用語は、処置に応答しないＡＭＬを指す
。
本明細書で使用される「ＡＭＬ導入療法」という用語は、正常な骨髄機能を速やかに修
復する目的で、すなわち寛解を導入する目的で与えられる治療を指す。
本明細書で使用される「ＡＭＬ強化療法」という用語は、導入療法の結果として達成さ
れた寛解を維持するために与えられる治療を指す。
本明細書で使用される「非経口」という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節
内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含ま
れる。
「約」という用語は、およそ、その領域内、ほぼ、またはその辺りを意味する。「約」
という用語が、数値範囲と併せて使用される場合、この用語は、その境界値を、記載され
る数値よりも大きい値および記載される数値よりも小さい値に拡大することによって、そ
の範囲を修正する。一般に「約」という用語は、本明細書では、記載されている値よりも
大きい数値および記載されている値よりも小さい数値を、１０％の分散率で修正するため
に使用される。
化合物
化合物２は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−
ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−
２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カ
ルボキサミド、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体
置換体、プロドラッグまたは多形体である。化合物２は、以下の化学的構造を有する。
Figure 2021119152
また化合物２は、１つまたは複数の同位体置換を含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ
（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含めた任意の同位体形態（「
同位体置換体」）であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含めた任意の同
位体形態であってよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めた任意の同位体形態であってよ
く、他もまた同様である。例えば、化合物２は、Ｈ、Ｃおよび／またはＯの特定の同位体
形態が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５
％、９６％、９７％、９８％、または９９％濃縮されている。
また化合物２は、ある特定の実施形態では、複数の互変異性体形態で表される場合があ
り、このような場合、本発明の一態様は、単一の互変異性体形態だけが表されている場合
があっても（例えば、ケト−エノール互変異性体）、本明細書に記載される化合物２のあ
らゆる互変異性体形態を明確に含む。化合物２のあらゆるこのような異性体形態は、本明
細書に明確に含まれる。化合物２の合成は、その全体が参照によって組み込まれる、２０
１３年７月２５日公開の米国特許出願公開第２０１３−０１９０２４９−Ａ１号に記載さ
れている。
化合物２の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を調製、精製および／または取り
扱うことが好都合であり、または望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Be
rgeら、１９７７年、「Pharmaceutically Acceptable Salts.」J. Pharm. Sci. ６
６巻、１〜１９頁に論じられている。
例えば、化合物２がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基（例えば
、−ＮＨ−は、−Ｎ−−であり得る）を有する場合、塩は、適切なカチオンを用いて形成
することができる。適切な無機カチオンの例として、アルカリ金属イオン、例えばＮａ＋
およびＫ＋、アルカリ土類カチオン、例えばＣａ２＋およびＭｇ２＋、ならびに他のカチ
オン、例えばＡｌ３＋が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの適切な置換ア
ンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ト
リエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールア
ミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよ
びトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えばリシンおよびアルギニンから導出されたもの
である。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４ ＋である。
化合物２がカチオン性であるか、またはカチオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨ
Ｒは、−ＮＨ２Ｒ＋であり得る）を有する場合、塩は、適切なアニオンを用いて形成する
ことができる。適切な無機アニオンの例として、以下の無機酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸から導出されたアニオ
ンが挙げられるが、それらに限定されない。
適切な有機アニオンの例として、以下の有機酸、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アス
コルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、
エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グル
コン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカ
ルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、
メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテ
ン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ス
テアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸か
ら導出されたアニオンが挙げられるが、それらに限定されない。適切なポリマー性有機ア
ニオンの例として、以下のポリマー酸、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから導
出されたアニオンが挙げられるが、それらに限定されない。
したがって、本明細書で提供される方法および医薬組成物で使用するための化合物２に
は、化合物２自体、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異
性体、同位体置換体、プロドラッグまたは多形体が含まれる。本明細書で提供される化合
物２は、選択された生物学的特性、例えば特定組織への標的化を増強するために、適切な
官能性を付加することによって修飾し、プロドラッグに変換することができる。このよう
な修飾（すなわち、プロドラッグ）は、当技術分野で公知であり、それには、所与の生物
学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過を増大し、経口利用
能を増大し、注射による投与を可能にするために溶解度を増大し、代謝を変え、排出速度
を変えるものが含まれる。プロドラッグの例として、対象に投与されると活性な化合物を
提供することができる、エステル（例えば、リン酸エステル、アミノ酸（例えば、バリン
）エステル）、カルバミン酸エステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が挙げられる
。
化合物２は、様々な固体形態で存在し得ることが判明した。一実施形態では、純粋な結
晶形態を含む固体形態が本明細書で提供される。別の実施形態では、溶媒和物化形態およ
び非晶質形態を含む固体形態が本明細書で提供される。本開示は、ある特定の固体形態の
化合物２を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される形態の
化合物２を含む組成物を提供する。提供される組成物の一部の実施形態では、化合物２は
、１つまたは複数の固体形態の混合物として存在する。提供される組成物の一部の実施形
態では、化合物２は、単一形態で存在する。
一実施形態では、化合物２は、単結晶形態、または本明細書に記載される単結晶形態の
いずれか１つである。化合物２の結晶形態の合成は、国際公開第２０１５／１３８８３７
号および同第２０１５／１３８８３９号に記載されており、両者とも、２０１５年９月１
７日に公開され、それらの全体が参照によって共に本明細書に組み込まれる。また、少な
くとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤、および化合物２を含む医薬組成物が
提供され、ここで化合物２は、単結晶形態、または本明細書に記載される結晶形態のいず
れか１つである。また、医薬組成物を調製するための化合物２の使用が提供され、ここで
化合物２は、単結晶形態、または本明細書に記載される単結晶形態のいずれか１つである
。
本明細書では、化合物２の結晶形態を説明するための特徴付け情報の分類が提供される
。しかし、このような特定の形態が所与の組成物中に存在することを当業者が決定するた
めに、このような情報がすべて必要とされるわけではなく、特定の形態の決定は、当業者
が特定の形態の存在を確立するのに十分であると認識する特徴付け情報の任意の一部を使
用して達成することができ、例えば単一の特徴的なピークであっても、このような特定の
形態が存在することを当業者が理解するのに十分であり得ることを理解されたい。
一実施形態では、化合物２の少なくとも特定の重量パーセンテージは、結晶性である。
特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０
％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３
％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、また
は１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであり得る。化合物２の特定の重量パー
センテージが結晶性である場合、化合物２の残部は、化合物２の非晶質形態である。結晶
性化合物２の非限定的な例として、化合物１の単結晶形態または異なる単結晶形態の混合
物が挙げられる。一部の実施形態では、化合物２は、少なくとも９０重量％が結晶性であ
る。一部の他の実施形態では、化合物２は、少なくとも９５重量％が結晶性である。
別の実施形態では、結晶性化合物２の特定の重量パーセンテージは、特定の単結晶形態
または単結晶形態の組合せである。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０
％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９
％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９
％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであ
り得る。別の実施形態では、化合物２は、少なくとも９０重量％が単結晶形態である。別
の実施形態では、化合物２は、少なくとも９５重量％が単結晶形態である。
化合物２の以下の説明では、本発明の実施形態は、本明細書で論じられる１つまたは複
数の特性によって特徴付けられる、化合物２の特定の結晶形態を参照して説明することが
できる。結晶形態を特徴付ける説明は、結晶性化合物２中に存在し得る異なる結晶形態の
混合物を説明するために使用することもできる。しかし、化合物２の特定の結晶形態は、
特定の結晶形態への言及に関して、またはそれに関係なく、本明細書に記載される結晶形
態の特徴の１つまたは複数によって特徴付けることもできる。
結晶形態は、以下に示す詳細な説明および実例によってさらに示される。表１〜２に記
載されるＸＲＰＤピークは、データを得るために使用される機器に応じて±０．２°変わ
り得る。表１〜２に記載されるＸＲＰＤピークの強度は、１０％変わり得る。
形態１
一実施形態では、単結晶形態態である化合物２の形態１は、ＣｕＫａ放射線を使用して
得られた、図１に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表１に示されて
いるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表１に示されてい
る通り、図１から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例
えば、多形体は、表１に示されているピークの１個または２個または３個または４個また
は５個または６個または７個または８個または９個によって特徴付けることができる。
Figure 2021119152
別の実施形態では、形態１は、８．６、１５．６、１８．５、２０．６、２１．６、お
よび２６．４°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別
の実施形態では、形態１は、８．６、１５．６、１８．５、および２１．６°の２θ角に
おいて識別されたピークによって特徴付けることができる。
別の実施形態では、形態１は、図２に示されている示差走査熱量測定プロファイル（Ｄ
ＳＣ）によって特徴付けることができる。ＤＳＣグラフでは、試料の温度の関数としての
熱流をプロットしており、温度変化率は、約１０℃／分である。プロファイルは、約１４
０．１℃の開始温度と約１４９．９℃における溶融を伴う吸熱転移によって特徴付けられ
る。
別の実施形態では、形態１は、図３に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴
付けることができる。ＴＧＡプロファイルでは、温度の関数としての試料の重量のパーセ
ント損失をグラフ化しており、温度変化率は、約１０℃／分である。重量損失は、温度が
約２９．０℃から１２５．０℃に変化する場合、試料重量の約０．４４％の損失となる。
形態２
一実施形態では、単結晶形態である化合物２の形態２は、ＣｕＫａ放射線を使用して得
られた、図４に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表２に示されてい
るデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表２に示されている
通り、図４から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例え
ば、多形体は、表２に示されているピークの１個または２個または３個または４個または
５個または６個または７個または８個または９個または１０個によって特徴付けることが
できる。
Figure 2021119152
別の実施形態では、形態２は、９．８、１１．６、１９．６、２２．５、２３．０、お
よび３１．４°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別
の実施形態では、形態２は、９．８、１１．６、１９．６、および２３．０°の２θ角に
おいて識別されたピークによって特徴付けることができる。
別の実施形態では、形態２は、図５に示されている示差走査熱量測定プロファイル（Ｄ
ＳＣ）によって特徴付けることができる。ＤＳＣグラフでは、試料の温度の関数としての
熱流をプロットしており、温度変化率は、約１０℃／分である。プロファイルは、約６２
．７℃の開始温度と約７２．５℃における溶融を伴う吸熱転移、および約１４５．６℃の
開始温度と約１５３．６℃における溶融を伴う吸熱転移によって特徴付けられる。
別の実施形態では、形態２は、図６に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴
付けることができる。ＴＧＡプロファイルでは、温度の関数としての試料の重量のパーセ
ント損失をグラフ化しており、温度変化率は、約１０℃／分である。重量損失は、温度が
約２９．３℃から１７０．３℃に変化する場合、試料重量の約０．５７％の損失となる。
他の実施形態は、本明細書で論じられる単結晶形態のいずれかの前述の特徴の組合せに
よって特徴付けられる、化合物２の単結晶形態を対象とする。特徴付けは、特定の多形体
について説明されるＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣの１つまたは複数の任意の組合せに
よるものであってよい。例えば、化合物２の単結晶形態は、ＸＲＰＤ走査の主なピークの
位置に関するＸＲＰＤの結果の任意の組合せ、および／またはＸＲＰＤ走査から得られた
データから導出されたパラメータの１つもしくは複数の任意の組合せによって特徴付ける
ことができる。化合物２の単結晶形態は、指定の温度範囲にわたって試料と関連する重量
損失のＴＧＡ決定、および／または特定の重量損失転移が始まる温度によって特徴付ける
こともできる。熱流転移中の最大熱流と関連する温度のＤＳＣ決定、および／または試料
が熱流転移を受け始める温度により、結晶形態を特徴付けることもできる。ある範囲の相
対湿度（例えば、０％〜９０％）にわたって水分収着／脱着を測定することによって決定
される試料の重量変化、および／または化合物２の分子１個当たりの水の収着／脱着の変
化により、化合物２の単結晶形態を特徴付けることもできる。
組成物および投与経路
一実施形態では、医薬組成物は、化合物２および添加剤を含む。一実施形態では、化合
物２および添加剤を含む医薬組成物は、経口投与のためのものである。一実施形態では、
添加剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、流動促進剤、および／または滑沢
剤である。
一実施形態では、医薬組成物は、シタラビンおよび賦形剤または溶媒を含む。一実施形
態では、シタラビンおよび賦形剤または溶媒を含む医薬組成物は、静脈内注射のためのも
のである。
一実施形態では、医薬組成物は、ダウノルビシンおよび賦形剤または溶媒を含む。一実
施形態では、ダウノルビシンおよび賦形剤または溶媒を含む医薬組成物は、静脈内注射の
ためのものである。
一実施形態では、医薬組成物は、イダルビシンおよび賦形剤または溶媒を含む。一実施
形態では、イダルビシンおよび賦形剤または溶媒を含む医薬組成物は、静脈内注射のため
のものである。
一実施形態では、医薬組成物は、ミトキサントロンおよび賦形剤または溶媒を含む。一
実施形態では、ミトキサントロンおよび賦形剤または溶媒を含む医薬組成物は、静脈内注
射のためのものである。
一実施形態では、医薬組成物は、エトポシドおよび賦形剤または溶媒を含む。一実施形
態では、エトポシドおよび賦形剤または溶媒を含む医薬組成物は、静脈内注射のためのも
のである。
本発明の一態様の医薬組成物において使用することができる、薬学的に許容される担体
、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウ
ム、レシチン、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポ
リエチレングリコール１０００コハク酸エステル、医薬剤形で使用される界面活性剤、例
えばＴｗｅｅｎ類または他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば
ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カ
リウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロ
タミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロ
イドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエ
チレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワック
ス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール
および羊毛脂が含まれるが、それらに限定されない。シクロデキストリン、例えばα−、
β−およびγ−シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体、例えば２−およ
び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含めたヒドロキシアルキルシクロ
デキストリン、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載される化合物２の送達を増強
するために有利に使用することができる。
一実施形態では、医薬組成物は、化合物２および添加剤を含む。一実施形態では、化合
物２および添加剤を含む医薬組成物は、経口投与のためのものである。一実施形態では、
添加剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、流動促進剤、または滑沢剤である
。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーに
より、局所、直腸内、経鼻、口腔内頬側、膣内により、または埋込式リザーバーを介して
、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与することができる。一実施形態
では、医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまた
はビヒクルを含有することができる。ある場合には、製剤化された化合物またはその送達
形態の安定性を増強するために、製剤のｐＨを、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝
液を用いて調整することができる。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、例えば注射可能な無菌水性また
は油性懸濁液として、注射可能な無菌調製物の形態であり得る。この懸濁液は、当技術分
野で公知の技術に従って、適切な分散化または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０など）
および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注射可能な無菌調製物は、例えば１
，３−ブタンジオール溶液としての、非毒性の非経口で許容される賦形剤または溶媒中の
注射可能な無菌溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒク
ルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張食塩水が含まれる。さら
に、溶媒または懸濁化媒体として、従来、無菌固定油が用いられている。この目的では、
合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた、任意の無刺激性固定油を用いることが
できる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、製剤上許容される天
然油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらをポリオキシエチレン化したものと
同様に、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコ
ール賦形剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、または乳濁液およびも
しくは懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤において一般に使用される類似の分散
化剤を含有することもできる。他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ類も
しくはＳｐａｎ類、および／または薬学的に許容される固形、液体、もしくは他の剤形の
製造に一般に使用される他の類似の乳化剤もしくは生体利用能増強剤も、製剤化の目的で
使用することができる。
本明細書の特定の実施形態は、錠剤またはカプセル剤である固体経口剤形を提供する。
ある特定の実施形態では、製剤は、化合物２を含む錠剤である。ある特定の実施形態では
、製剤は、化合物２を含む錠剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、化合物２を含
むカプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、化合物２を含むカプセル剤であ
る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤またはカプセル剤は、１種また
は複数種の添加剤、例えば、流動促進剤、賦形剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤、造粒剤、結
合剤、ポリマー、およびコーティング剤などを任意選択で含む。ある特定の実施形態では
、製剤は、即時放出錠剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、例えば実質的に胃内
で活性医薬成分（ＡＰＩ）を放出する、制御放出錠剤である。ある特定の実施形態では、
製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、軟質ゼラチ
ンカプセル剤である。ある特定の実施形態では、カプセル剤は、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、即時放
出カプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、例えば実質的に胃内でＡＰＩを
放出する、即時または制御放出カプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、投
与後に実質的に口内で溶解する、急速崩壊錠剤である。ある特定の実施形態では、本明細
書の実施形態は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる悪性腫瘍を処
置する医薬組成物を調製するための化合物２の使用を包含し、その組成物は、経口投与の
ために調製される。ある特定の実施形態では、本明細書の実施形態は、ＩＤＨ１の変異対
立遺伝子の存在によって特徴付けられる悪性腫瘍を処置する医薬組成物を調製するための
化合物２の使用を包含し、その組成物は、経口投与のために調製される。
ある特定の実施形態では、本明細書の実施形態は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在に
よって特徴付けられる悪性腫瘍を処置する医薬組成物を調製するための、シタラビン、ダ
ウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、および／またはエトポシドの使用を包
含し、その組成物は、静脈内投与のために調製される。
本明細書の方法は、所望のまたは記載される効果を達成するための、有効量の化合物ま
たは化合物組成物の投与を企図する。一実施形態では、医薬組成物は、１日約１〜約６回
、または持続注入として投与される。このような投与は、長期または救急治療として使用
することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性
成分の量は、処置される宿主および特定の投与方法に応じて変わる。典型的な調製物は、
約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、このような調製物は、
約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
前述の用量よりも少ないまたは多い用量が必要となる場合がある。任意の特定の対象の
ための具体的な投与量および処置レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、
体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、疾患、状態
もしくは症状の重症度および過程、疾患、状態もしくは症状に対する対象の体内動態、な
らびに担当医の判断を含めた様々な因子に応じて決まる。
対象の状態を改善するには、必要に応じて、維持用量の本明細書で提供される化合物、
組成物または組合せを投与することができる。その後、投与量もしくは投与頻度、または
その両方は、症状の関数として、症状が所望のレベルに軽減されたら、その改善された状
態が保持されるレベルまで低減することができる。しかし、対象は、病状の任意の再発に
基づいて、長期間にわたって間欠的処置が必要となる場合がある。
化合物２の固体分散体
ある特定の実施形態では、化合物２は、化合物２、および固体分散体（例えば、非晶質
固体分散体）の一部としての１種または複数種のポリマーを含む組成物で投与される。一
部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、および１種または複数種のポリマーを含む
。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、１種または複数種のポリマー、および
１種または複数種の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、
および１種のポリマーを含む。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、１種のポ
リマー、および界面活性剤を含む。
ある特定の実施形態では、化合物２を含む本明細書で提供される固体分散体は、化合物
２の純粋な結晶形態（例えば、形態１または形態２）と比較して、化合物２の溶解度を増
強し、したがって、固体分散体を対象に経口投与する際の曝露を改善する。一実施形態で
は、固体分散体は、化合物２、１種または複数種のポリマー、および任意選択で１種また
は複数種の溶解度を増強する界面活性剤を含む。
例えば、形態１の水溶性は、約０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．０３５ｍｇ／ｍＬであり
、形態２の水溶性は、約０．００８ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１０ｍｇ／ｍＬである。
形態２は、ｐＨ６．１の絶食状態を模擬した腸液（ＦＡＳＳＩＦ）への４時間目におけ
る溶解度が約０．０１８ｍｇ／ｍＬである。比較として、非晶質スプレー乾燥分散体は、
ＦＡＳＳＩＦへの３時間目における溶解度が約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．５０ｍｇ／ｍ
Ｌである。
一部の実施形態では、固体分散体は、対象に投与された場合、そのままの非晶質化合物
２の投与と比較して、化合物２が少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも
約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも
約８０％、または少なくとも約９０％多く曝露される。一部の実施形態では、固体分散体
は、対象に投与された場合、純粋な結晶性化合物２の投与と比較して、化合物２が少なく
とも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なく
とも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％多
く曝露される。
ラットおよびサルの薬物動態研究では、そのままの非晶質の投与が示す曝露と比較して
、固体分散体の経口剤形の投与時に穏やかな曝露改善が観測される。例えば、５０％ｗ／
ｗの化合物２および５０％ｗ／ｗのポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）を含有
する固体分散体は、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、そのままの非晶
質化合物２と比較して曝露度がおよそ２倍高い。７０％ｗ／ｗの化合物２および３０％ｗ
／ｗの経口剤形を含有する固体分散体の曝露には、そのままの非晶質化合物２と比較して
有意な差異はない。雄性カニクイザルでは、５０％ｗ／ｗの化合物２および５０％ｗ／ｗ
のヒプロメロース（hpromellose）アセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）としても公
知のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含有する固体分散体
の曝露は、そのままの非晶質化合物２と比較して有意な差異を示さない。同様に、５０％
ｗ／ｗの化合物２および５０％ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣ−フタレー
ト）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する固体分散体は、その
ままの非晶質化合物２と比較して有意な差異を示さない。そのままの非晶質治療化合物は
、一般に、動物研究における投与のために使用されるが、ヒトへの投与に適した剤形では
ない。
実施例４のラット薬物動態研究で説明される通り、化合物２の曝露は、純粋な結晶性化
合物２の形態２と比較して、固体分散体の剤形が投与される場合に改善される。
一部の実施形態では、固体分散体中の化合物２の少なくとも一部は、非晶質状態である
（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも
約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも
約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少な
くとも約９９％）。他の実施形態では、固体分散体は、結晶性化合物２を実質的に含まな
い。
一部の実施形態では、この組成物は、化合物２およびポリマーを含む非晶質固体（例え
ばスプレー乾燥させた）分散体である。非晶質固体分散体は、例えば約３０％未満、約２
０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％
未満、または約１％未満の結晶性化合物２を含むことができ、例えば結晶性化合物２を実
質的に含まない。
一実施形態では、固体分散体は、所定のレベルの物理的および／または化学的安定性を
示す。例えば、固体分散体は、密閉防水容器、例えば、琥珀色ガラスバイアル、高密度ポ
リエチレン（ＨＤＰＥ）容器または乾燥剤を含むＨＤＰＥ容器に入れたねじれナイロン紐
を有する二重ポリエチレンバッグ中２５℃で保存すると、非晶質化合物２を約５０％、約
６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、または約９９％保持する
。
一部の実施形態では、ポリマーは、保存されると（例えば２〜８℃、例えば４℃または
室温で）、ポリマーを伴わない非晶質化合物２と比較して、化合物２の化学的または物理
的安定性（例えば、調節した示差走査熱量計によって測定される）を、少なくとも約１０
％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくと
も約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少
なくとも約９０％）増大する。
固体分散体は、一般に、ガラス転移温度を示し、分散体は、ガラス状固形からゴム状組
成物に転移する。一般に、ガラス転移温度が高いほど、分散体の物理的安定性が高い。ガ
ラス転移温度の存在は、一般に、組成物（例えば分散体）の少なくとも大部分が、非晶質
状態であることを示す。医薬品としての適用に適した固体分散体のガラス転移温度（Ｔｇ
）は、一般に、少なくとも約５０℃である。一部の実施形態では、より高い温度が好まし
い。したがって、一部の実施形態では、本明細書に開示される固体分散体は、Ｔｇが少な
くとも約１００℃である（例えば、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少な
くとも約１１０℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２５
℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１３５℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも
約１５０℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１７０℃、少なくとも約１７５℃、少
なくとも約１８０℃、または少なくとも約１９０℃）。一部の実施形態では、Ｔｇは、約
２００℃までである。一部の実施形態では、Ｔｇは、約１３０℃までである（例えば、少
なくとも約１１０℃、少なくとも約１１１℃、少なくとも約１１２℃、少なくとも約１１
３℃、少なくとも約１１４℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１１６℃、少なくと
も約１１７℃、少なくとも約１１８℃、少なくとも約１１９℃、少なくとも約１２０℃、
少なくとも約１２１℃、少なくとも約１２２℃、少なくとも約１２３℃、少なくとも約１
２４℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１２１６℃、少なくとも約１２７℃、少な
くとも約１２８℃、少なくとも約１２９℃、または少なくとも約１３０℃）。別段の注記
がない限り、本明細書に開示されるガラス転移温度は、乾燥条件下で測定される。
一部の実施形態では、固体分散体は、ポリマー（単数または複数）を伴わない非晶質化
合物２のガラス転移温度よりも高いガラス転移温度を有する。一部の実施形態では、固体
分散体は、ポリマー（単数または複数）を伴わない非晶質化合物２の緩和率よりも低い緩
和率を有する。
固体分散体中のポリマーの例として、セルロース誘導体（例えば、ヒプロメロース（Ｈ
ＰＭＣ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースフタレー
ト（ＨＰＭＣＰ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒプ
ロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）としても公知のヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））
、エチルセルロース、またはセルロースアセテートフタレート；ポリビニルピロリドン（
ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリ
ビニルエステル、例えばポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）；アクリレート、
例えばポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）；シクロデキス
トリン（例えば、ベータ−シクロデキストリン）；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）
、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド、ｃｏ−グリコリド酸（ＰＬＧＡ）；ならびに例えばポリビニ
ルピロリドン（polyvinylpyrollidone）−ビニルアセテート（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリビニ
ルカプロラクタム−ポリビニル、およびアセテート−ポリエチレングリコールコポリマー
、メチルアクリレート／メタクリル酸コポリマーを含むコポリマーおよびその誘導体；Ｓ
ｏｌｕｐｌｕｓ；Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ；ならびにそれらの混合物が挙げられる。
一部の実施形態では、固体分散体は、１種の水溶性ポリマーを含む。一部の実施形態で
は、固体分散体は、１種の部分的に水溶性のポリマーを含む。一部の実施形態では、ポリ
マーは、セルロースポリマーである。
一部の実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣ
ＡＳ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧまたはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ）である。一部
の実施形態では、ポリマーは、ＰＶＡＰである。一部の実施形態では、ポリマーは、ＨＰ
ＭＣ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣ：ＨＭＰＣ６０ＳＨ５０、ＨＰＭＣＥ５０また
はＨＰＭＣＥ１５）である。一部の実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣＰ（例えば、異
なるグレードのＨＰＭＣＰ：例えば、ＨＭＰＣＰ−ＨＰ５５）である。
一部の実施形態では、ポリマーは、ｐＨ依存性の腸溶ポリマーである。このようなｐＨ
依存性の腸溶ポリマーには、セルロース誘導体（例えば、セルロースアセテートフタレー
ト（ＣＡＰ））、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ま
たはその塩（例えば、（ＣＭＣ−Ｎａ）などのナトリウム塩）；セルロースアセテートト
リメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣ
ＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）
、およびメチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）、ポリメタクリレート（例
えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ）、またはそれらの混合物が含まれるが、それらに限定され
ない。
一部の実施形態では、ポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ
ＡＳ）、例えばＨＭＰＣＡＳ−ＨＧとしても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートスクシネートである。
別の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、不溶性架橋ポリマー、例えばポリ
ビニルピロリドン（例えば、Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）である。別の実施形態では、ポ
リマー（単数または複数）は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
一部の実施形態では、１種または複数種のポリマーは、固体分散体中に、約１０％ｗ／
ｗ〜９０％ｗ／ｗの間（例えば、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの間、約３０％ｗ／ｗ
〜約７０％ｗ／ｗの間、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの間、または約１５％ｗ／ｗ〜
約３５％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数
）は、固体分散体中に、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、例えば約３０％ｗ／ｗ〜約７
５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ〜約５５％
ｗ／ｗ、例えば約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約
５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、または約５４％ｗ／
ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中
に、約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５
０％ｗ／ｗ、約５０．５％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５１．５％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／
ｗ、または約５２．５％ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約３０％ｗ／
ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）
は、固体分散体中に、約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態
では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／
ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中
に、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（
単数または複数）は、固体分散体中に、約５０％ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約１０％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ（
例えば、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの間、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの間、
約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの間、または約１５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間）の
量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約１０％ｗ／ｗ〜約
８０％ｗ／ｗ、例えば約３０％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６５
％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、例えば約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ
／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ
／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、または約５４％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化
合物２は、固体分散体中に、約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約
４９．５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５０．５％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５１．５
％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、または約５２．５％ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗ
の量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約３５％ｗ／ｗ〜
約６５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約
４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体
分散体中に、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化
合物２は、固体分散体中に、約５０％ｗ／ｗの量で存在する。
別の実施形態では、固体分散体は、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの化合物２、およ
び約２０％ｗ／ｗ〜約８０％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、
固体分散体は、約２５％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗの化合物２、および約２５％ｗ／ｗ〜約
７５％ｗ／ｗのポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、
約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの化合物２、および約３０％ｗ／ｗ〜約７０％のポリマ
ー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約３５％ｗ／ｗ〜約６
５％ｗ／ｗの化合物２、および約３５％ｗ／ｗ〜約６５％のポリマー（単数または複数）
を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの化合物２
、および約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗのポリマー（単数または複数）を含む。別の実
施形態では、固体分散体は、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの化合物２、および約４５
％ｗ／ｗ〜約５５％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散
体は、約５０％ｗ／ｗの化合物２、および約５０％ｗ／ｗのポリマー（単数または複数）
を含む。
別の実施形態では、固体分散体は、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの化合物２、およ
び約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ（例えば、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧもしく
はＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、または他のグレード、例えばＬＦ、ＭＦ、ＨＦもしくはＬＧ）ま
たはＰＶＡＰを含む。別の実施形態では、固体分散体は、約５０％ｗ／ｗの化合物２、お
よび約５０％ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳを含む。
一部の実施形態では、固体分散体はまた、界面活性剤または不活性な薬学的に許容され
る物質を含む。固体分散体中の界面活性剤の例として、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ
）、ビタミンＥまたはその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、ドクセートナトリ
ウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ ２０およびＴｗｅ
ｅｎ ８０）、ポロキサマー類（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ３３５およびＰｏｌｏｘａ
ｍｅｒ ４０７）、モノオレイン酸グリセリル、Ｓｐａｎ ６５、Ｓｐａｎ ２５、Ｃａ
ｐｒｙｏｌ ９０、プルロニックコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８、Ｐ
ｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ−１２３）、およびそれらの混合物が挙げられる。一部の実施形態で
は、界面活性剤は、ＳＬＳである。一部の実施形態では、界面活性剤は、ビタミンＥまた
はその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）である。
一部の実施形態では、界面活性剤は、固体分散体中に、約０．１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ
／ｗ、例えば約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗ、約
１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の
実施形態では、界面活性剤は、固体分散体中に、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、
約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７
％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、界面活性剤は、固体分散体中に、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ
、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／
ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。
固体分散体を調製するためのプロセス
一部の実施形態では、固体分散体は、本明細書に記載されるプロセスに従って調製する
ことができる。一般に、使用できる方法には、混合物から溶媒もしくは溶媒混合物を速や
かに除去すること、または溶融試料を冷却することを含む方法が含まれる。このような方
法には、回転蒸発、フリーズドライ（すなわち、凍結乾燥）、真空乾燥、溶融凝固、およ
び溶融押出が含まれるが、それらに限定されない。本開示の一実施形態は、スプレー乾燥
によって得られた固体分散体を含む。一実施形態では、スプレー乾燥によって得られた生
成物は、溶媒または溶媒混合物を除去するために乾燥される。
本明細書に開示される調製物、例えば医薬組成物は、化合物２、１種または複数種のポ
リマー、および適切な溶媒または溶媒混合物を含む混合物をスプレー乾燥することによっ
て得ることができる。スプレー乾燥は、例えば、固体および溶媒または溶媒混合物を含有
する液体混合物を噴霧し、溶媒または溶媒混合物を除去することを含む。溶媒または溶媒
混合物は、不揮発性溶媒、例えば氷酢酸を含有することもできる。噴霧は、例えば、二流
体ノズルもしくは圧力ノズルもしくは電気的音波（electrosonic）ノズルを介して、また
は回転ディスクによって行うことができる。
スプレー乾燥は、液体供給物を、乾燥微粒子形態に変換する。スプレー乾燥は、一般に
、液体供給溶液を噴霧して液滴スプレーにし、その液滴を、乾燥チャンバ内で高温の空気
またはガスと接触させることを含む。スプレーは、一般に、回転（輪）またはノズル噴霧
器のいずれかによって生成される。液滴からの水分蒸発および乾燥粒子の形成は、制御さ
れた温度および気流条件の下で進行する。
任意選択で、二次乾燥プロセス、例えば流動床乾燥または真空乾燥を使用して、残留溶
媒（および他の添加物質、例えば氷酢酸）を、薬学的に許容されるレベルに低減すること
ができる。典型的に、スプレー乾燥は、高度に分散した液体懸濁液または溶液（例えば、
噴霧された溶液）および十分な体積の高温の空気またはガス（例えば、窒素、例えば、純
粋な窒素）を接触させて、液滴を蒸発させ、乾燥させることを含む。スプレー乾燥される
調製物は、選択されたスプレー乾燥装置を使用して噴霧することができる任意の溶液、粗
懸濁液、スラリー、コロイド分散液、またはペーストであり得る。標準手順では、調製物
は、フィルターを通した温風流（またはガス、例えば窒素）にスプレーされ、この温風流
またはガスが、溶媒を蒸発させ、乾燥生成物を収集器（例えば、サイクロン）に移す。次
に、使用済みの温風またはガスからは、溶媒（または任意の添加物質、例えば氷酢酸を含
む溶媒混合物）が排出され（例えば、次にフィルターに通される）、あるいは使用済みの
温風またはガスは、溶媒または溶媒混合物を捕捉し潜在的に再利用するための凝縮器に送
られる。例えば、ガス（例えば、窒素）が使用される場合、次にそのガスは、任意選択で
再利用され、再び加熱され、密閉ループ系のユニットに戻される。スプレー乾燥を実施す
るために、商業的に利用可能なタイプの装置を使用することができる。例えば、市販のス
プレー乾燥機は、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ．およびＮｉｒｏによって製造されている（例えば
、Ｎｉｒｏによって製造されたスプレー乾燥機のＰＳＤライン）。
スプレー乾燥は、典型的に、約１％〜約３０％または約５０％まで、好ましくは少なく
とも約１０％の材料の固体負荷（すなわち、治療活性のある化合物と添加剤）を用いる。
一部の実施形態では、１０％未満の固体負荷では、収量が低く、容認しがたく長い実行時
間がかかる場合がある。一般に、固体負荷の上限は、得られる溶液の粘度（例えばポンプ
注入能）、および溶液への構成要素の溶解度によって影響を受ける。一般に、溶液の粘度
によって、得られる粉末生成物中の粒子のサイズを決定することができる。
スプレー乾燥のための技術および方法は、Perry's Chemical Engineering Handbook
、第６版、R. H. Perry、D. W. GreenおよびJ. O. Maloney編、McGraw-Hill Book
Co.（１９８４年）；およびMarshall「Atomization and Spray-Drying」５０巻、Che
m. Eng. Prog. Monogr. 第２号（１９５４年）に見出すことができる。一般に、スプ
レー乾燥は、約４０℃〜約２００℃、例えば約７０℃〜約１５０℃、好ましくは約４０℃
〜約６０℃、約５０℃〜約５５℃、または約８０℃〜約１１０℃、例えば約９０℃の入口
温度で実施される。スプレー乾燥は、一般に、約２０℃〜約１００℃、例えば約２５℃〜
約３０℃（例えば、約２６℃）、約４０℃〜約５０℃、約５０℃〜約６５℃、例えば約５
６℃〜約５８℃の出口温度で実施される。
溶媒または溶媒混合物の除去には、その後の乾燥ステップ、例えばトレイ乾燥、流動床
乾燥（例えば、およそ室温〜約１００℃）、真空乾燥、マイクロ波乾燥、回転ドラム乾燥
または二円錐真空乾燥（例えば、およそ室温〜約２００℃）が必要とされる場合がある。
一実施形態では、スプレー乾燥は、流動化スプレー乾燥（ＦＳＤ）である。ＦＳＤのス
テップには、例えば、液体供給溶液（例えば、溶媒（単数または複数）に溶解または懸濁
した化合物２ならびに任意選択でポリマー（単数または複数）および／または界面活性剤
（単数または複数）を含有する）を調製すること、スプレー乾燥機の乾燥チャンバに送達
する際に、例えばＦＳＤモードで操作して、供給溶液を噴霧すること（例えば、圧力ノズ
ル、回転噴霧器もしくはディスク、二流体ノズル、または他の噴霧方法を用いる）、乾燥
チャンバ内で加熱空気または加熱ガス（例えば、窒素）を用いて供給溶液を乾燥させて、
生成物を得ること（ここで、より大きい生成物粒子は、分離し、例えば離脱し、一方で微
細物は、空気またはガスのストリームによって乾燥チャンバの最上部まで（例えば、自然
対流によって）およびサイクロンまで運ばれる）、ならびに微細物を、乾燥チャンバに再
導入すること（例えば、乾燥チャンバの最上部に、またはチャンバの中心に対して軸方向
に）（ここで、再導入された微細物は、新しく形成された生成物と凝集して、凝集生成物
を産生することができ、凝集生成物が十分に大きい場合には、その生成物は分離し、分離
するのに十分大きくない場合には、凝集生成物は、対流によってチャンバの最上部および
サイクロンに運ばれ、チャンバに再導入される）を含むことができる。このプロセスは、
離脱するのに十分に大きい凝集生成物が形成されるまで、反復される。微細物は、供給パ
イプを介して、サイクロンから乾燥チャンバに再導入され得る。
一部の実施形態では、供給溶液は、加熱空気または加熱ガスによって乾燥されるのでは
なく、その代わりにスプレー凝固されてもよく、例えばこのプロセスのために、チャンバ
は、室温（例えば、２１±４℃）にされるか、または冷却され、例えば冷却ガス（例えば
、窒素）が使用される。
ＦＳＤは、第１の流動化チャンバ内に凝集化生成物を収集することをさらに含むことが
でき、その後、凝集化生成物を、第１の流動化チャンバから第２の流動化チャンバに放出
させることができ、そこで乾燥後プロセスを行うことができる。
次に、凝集化生成物（例えば、分離して乾燥チャンバに入れられる）は、第２の流動化
チャンバから第３の流動化チャンバに移すことができ、そこで凝集化生成物は冷却される
。次に、凝集化生成物（例えば、非晶質化合物の固体分散体）は、さらに処理され得る。
例えば、生成物は、直接的に圧縮され得る。生成物は、任意選択で、例えば直接的な圧縮
の前に、界面活性剤、添加剤、または薬学的に許容される担体とブレンドされ得る。生成
物は、任意選択で、さらに処理され、例えば、溶融顆粒物（granulate）、界面活性剤、
添加剤、および／または薬学的に許容される担体と共に製粉し、造粒し、ブレンドし、か
つ／または混合され得る。
ＦＳＤは、市販のスプレー乾燥機により、流動化スプレー乾燥機モード（ＦＳＤモード
）で操作して実施され得る。ＦＳＤは、開放サイクルモードまたは密閉サイクルモード（
例えば、乾燥ガス、例えば、窒素が再利用される）のいずれかで達成され得る。ＦＳＤで
使用するのに適したスプレー乾燥機の例として、Ｎｉｒｏ製の乾燥機（例えば、Ｎｉｒｏ
によって製造されたスプレー乾燥機のＰＳＤライン：ＰＨＡＲＭＡＳＤ（商標）；Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌまたはＳＤライン乾燥機）が挙げられる。ＦＳＤは、本質的に、微細物を乾燥
チャンバに再導入可能にするように構成されている任意のスプレー乾燥機で実施され得る
。
さらなる溶媒を除去するために、例えば、真空もしくは流動床乾燥機、または二重円錐
もしくは二円錐事後乾燥機、またはタンブル乾燥機における追加の事後乾燥を、必要に応
じて行うことができ／適用することができる。一部の実施形態では、事後乾燥ステップが
実施される。
溶媒または溶媒混合物を除去するために、真空乾燥、スプレー乾燥、流動化スプレー乾
燥、トレイ乾燥、凍結乾燥、ロータリーエバポレーター処理（rotovapping）、および他
の乾燥手順を適用することができる。適切な処理パラメータを使用してこれらの方法のい
ずれかを本開示に従って適用することによって、非晶質状態の化合物２を、最終的な固体
分散体生成物で提供する。望ましい特性（例えば、４０〜２００ミクロン、例えば４０〜
１５０ミクロンの中央粒径（ｄ５０））、粉末バルク密度＞０．２ｇ／ｍｌ（例えば、０
．２〜０．５ｇ／ｍｌ）、または＞０．２５ｇ／ｍｌ、改善された粉末流動性（例えば、
低粘着力、粒子間の低内部摩擦）、および／または低ＯＶＩ（有機揮発性不純物）を有す
る乾燥粉末、例えば、ＩＣＨ限界値未満および／または使用者用の仕様書）を有する分散
体、例えば粉末をもたらす、適切な条件（例えば、スプレー乾燥機の低出口温度、低沸点
溶媒の使用、加熱ガスの使用）を使用すると、分散体は、剤形に直接的に圧縮され得る。
一部の実施形態では、入口温度は、約５０℃〜約２００℃の間、例えば約６０℃〜約１
５０℃の間、約７０℃〜約１００℃の間、約６０℃〜約９５℃の間、約６５℃〜約８５℃
の間、約７０℃〜約９０℃の間、約８５℃〜約９５℃の間、または約７０℃〜約８５℃の
間である。
一部の実施形態では、出口温度は、およそ室温（例えば、ＵＳＰによる室温（例えば、
２１±４℃））〜約８０℃の間、例えば約２５℃〜約７５℃の間、約３０℃〜約６５℃の
間、約３５℃〜約７０℃の間、約４０℃〜約６５℃の間、約４５℃〜約６０℃の間、約３
５℃〜約４５℃の間、約３５℃〜約４０℃の間、または約３７℃〜約４０℃の間である。
一部の実施形態では、流動床の温度設定点（床ごとの温度は、別の床に選択された温度
とは独立に選択される）は、およそ室温（例えば、ＵＳＰによる室温（例えば、２１±４
℃））〜約１００℃の間、例えば約３０℃〜約９５℃の間、約４０℃〜約９０℃の間、約
５０℃〜約８０℃の間、約６０℃〜約８５℃の間、約６５℃〜約９５℃の間、または約８
０℃〜約９５℃の間である。
ＦＳＤは、化合物２を含有する混合物に対して実施することができる。例えば、ＦＳＤ
を、化合物２、および１種または複数種のポリマー、および任意選択で１種または複数種
の界面活性剤、および任意選択で１種または複数種の追加の添加剤（単数または複数）を
含有する混合物に対して実施して、例えば経口剤形（例えば、錠剤）に直接的に圧縮する
ことができる、その非晶質化合物２の固体分散体を得ることができる。あるいは、分散体
は、圧縮の前に、１種または複数種の添加剤とブレンドすることができる。
一実施形態では、化合物２の固体分散体を調製するためのプロセスは、
ａ）化合物２、１種または複数種のポリマー、および１種または複数種の溶媒の混合物を
形成するステップと、
ｂ）溶液から溶媒（単数または複数）を急速に除去して、化合物２および１種または複数
種のポリマーを含む固体非晶質分散体を形成するステップと
を含む。１種または複数種のポリマーおよび１種または複数種の溶媒は、本明細書に開示
されるもののいずれかであり得る。
一部の実施形態では、溶媒は、スプレー乾燥によって除去される。一部の実施形態では
、固体分散体は、対流型トレイ乾燥機を使用してトレイ乾燥させられる。一部の実施形態
では、固体分散体は、ふるいにかけられる。
一実施形態では、化合物２は、結晶性である。別の実施形態では、化合物２は、非晶質
である。
当業者によって理解される通り、スプレー乾燥を行うことができ、スプレー乾燥は、し
ばしば不活性ガス、例えば窒素の存在下で行われる。ある特定の実施形態では、スプレー
乾燥を伴うプロセスは、二酸化炭素または二酸化炭素を含む混合物を含む超臨界流体の存
在下で行うことができる。
別の実施形態では、化合物２の固体分散体を調製するためのプロセスは、
ａ）化合物２、ポリマー、および溶媒の混合物を形成するステップと、
ｂ）混合物をスプレー乾燥させて、化合物２およびポリマーを含む固体分散体を形成する
ステップと
を含む。
残留溶媒に関するＩＣＨまたは所与の仕様書未満まで、湿式スプレー乾燥させた分散体
の事後乾燥および／または研磨を任意選択で実施することができる。
これらのプロセスを使用して、本明細書に開示される医薬組成物を調製することができ
る。これらのプロセスで使用される構成要素の量および特徴は、本明細書に開示される通
りであり得る。
一部の実施形態では、溶媒は、化合物２およびポリマー（単数または複数）を溶解また
は懸濁させるための１種または複数種の揮発性溶媒を含む。一部の実施形態では、１種ま
たは複数種の溶媒は、化合物２およびポリマー（単数または複数）を完全に溶解させる。
一部の実施形態では、１種または複数種の溶媒は、揮発性溶媒（例えば、塩化メチレン
、アセトン、メタノール、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
またはそれらの混合物）である。適切な揮発性溶媒の例として、治療活性のある化合物を
、単独でまたは別の共溶媒と組み合わせて溶解または懸濁させる溶媒が挙げられる。一部
の実施形態では、溶媒（単数または複数）は、治療活性のある化合物を完全に溶解させる
。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノ
ールである。
一部の実施形態では、溶媒は、不揮発性溶媒（例えば、有機酸、例えば氷酢酸、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または水）である。一
部の実施形態では、不揮発性溶媒は、溶媒系の構成要素である。例えば、不揮発性溶媒は
、溶媒中の構成要素として、約１％〜約２０％ｗ／ｗ（例えば、約３％ｗ／ｗ〜約１５％
ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ）で存在
する。
一部の実施形態では、溶媒は、溶媒混合物である。例えば、溶媒は、約０％〜約３０％
のアセトンおよび約７０％〜約１００％のメタノールを含むことができ、または溶媒は、
約０％〜約４０％のアセトンおよび約６０％〜約１００％のメタノールを含むことができ
る。メタノールとアセトンの他の例示的な比には、８０：２０、７５：２５、７０：３０
、６０：４０、５５：４５、および５０：５０が含まれる。
一部の実施形態では、溶媒は、少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む溶媒の組合せであ
る。例えば、溶媒は、揮発性溶媒および不揮発性溶媒の両方を含む構成要素の組合せであ
る。一部の実施形態では、溶媒系は、揮発性溶媒の組合せ、または溶媒、例えばメタノー
ルおよびアセトンと不揮発性溶媒、例えば氷酢酸との組合せである。例えば、溶媒系は、
約４０％〜約８０％のメタノール、約２０％〜約３５％のアセトン、および約１％〜約１
５％の氷酢酸（例えば、約５０％〜約７０％のメタノール、約２５％〜約３０％のアセト
ン、および約３％〜約１２％の氷酢酸）を含む。
一部の実施形態では、溶媒系は、揮発性溶媒の組合せ、または溶媒、例えばメタノール
およびアセトンと不揮発性溶媒、例えば水との組合せである。例えば、溶媒系は、約４０
％〜約８０％のメタノール、約２０％〜約３５％のアセトン、および約０．１％〜約１５
％の水（例えば、約５０％〜約７０％のメタノール、約２５％〜約３０％のアセトン、お
よび約１％〜約５％の水）を含む。
ある特定の実施形態では、固体分散体の医薬組成物は、本明細書に記載されるプロセス
によって製作することができる。例えば、（ａ）化合物２、および（ｂ）１種または複数
種のポリマー、ならびに任意選択で１種または複数種の界面活性剤および任意選択で１種
または複数種の追加の添加剤の、固体分散体。
Ａ．化合物２の固体分散体を含有する医薬組成物
ある特定の実施形態では、（ａ）化合物２およびポリマーを含む固体分散体、ならびに
（ｂ）１種または複数種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供さ
れる。薬学的に許容される担体の例は、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑
沢剤である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、それらに限定されるものではないが、カプセル剤
、錠剤、乳濁液剤および水性懸濁液剤、分散液剤、ならびに溶液剤を含めた任意の経口的
に許容される剤形で経口投与することができる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、化合物２の直接的に圧縮された剤形を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、充填剤を含む。充填剤は、例えば、微結晶性
セルロース、ラクトース、マンニトール、エチルセルロース、ソルビトール、デンプン、
スクロース、リン酸カルシウム、粉末化セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、イソマ
ルト、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、充填剤は、微結晶性セル
ロースである。
一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約１０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの間
（例えば、約１５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの間、約２０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗの間
、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間、または約２８％ｗ／ｗ〜約３２％ｗ／ｗの間）
の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約２０％ｗ／ｗ〜約
３５％ｗ／ｗ、例えば約２５％ｗ／ｗ〜約３４％ｗ／ｗ、または約２６％ｗ／ｗ〜約３３
％ｗ／ｗ、または約２７％ｗ／ｗ〜約３２％ｗ／ｗ、例えば約２８％ｗ／ｗ、約２８．５
％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ 約３０％ｗ／ｗ、約３０．５％ｗ／ｗ
、約３１％ｗ／ｗ、または約３１．５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、充
填剤は、医薬組成物中に、約２９％ｗ／ｗ、約２９．１％ｗ／ｗ、約２９．２％ｗ／ｗ、
約２９．３％ｗ／ｗ、約２９．４％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ、約２９．６％ｗ／ｗ、
約２９．７％ｗ／ｗ、約２９．８％ｗ／ｗ、約２９．９％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗ
の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約２５％ｗ／ｗ〜約
３５％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約
２９．５％ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、崩壊剤を含む。崩壊剤は、例えば、コロイド
状二酸化ケイ素、粉末化セルロース、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、アルギン酸カ
ルシウム、メチルセルロース、キトサン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロ
ースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコー
ル酸ナトリウム、アルファ化デンプン、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形
態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
一部の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約１％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗの間（
例えば、約３％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗの間、約４％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの間、約５
％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間、または約６％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間）の量で存在する
。一部の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、
約４％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ 約５％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、
または約６．５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約８．５％
ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約９．５％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗの量で存在する。一部
の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間の量で存
在する。一部の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約６％ｗ／ｗの量で存在する
。
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、湿潤剤を含む。湿潤剤は、例えば、ラウリル
硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ ２０お
よびＴｗｅｅｎ ８０）、ポロキサマー類（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ３３５およびＰ
ｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）、モノオレイン酸グリセリル、またはそれらの混合物であり
得る。一部の実施形態では、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
一部の実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗの間
（例えば、約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの間、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗ
の間、または約１％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態で
は、湿潤剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／
ｗ、約０．４％ｗ／ｗ 約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、また
は約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％
ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、
約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量で存
在する。一部の実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５
％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に、約１％
ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、流動促進剤を含む。流動促進剤は、例えば、
二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、タルク、デンプン、およびそれらの混
合物であり得る。一部の実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ
の間（例えば、約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗの間、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間、ま
たは約１．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、
流動促進剤は、医薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、
約２％ｗ／ｗ 約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／
ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、流動
促進剤は、医薬組成物中に、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、
約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８
％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２
．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ
／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗの量で存在する。一部
の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間の量
で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約２％ｗ／ｗの量で
存在する。
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、滑沢剤を含む。滑沢剤は、例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素
化植物油、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、ポリ
ビニルアルコール、ラウリル硫酸マグネシウム、またはそれらの混合物であり得る。一部
の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの間
（例えば、約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗの間、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間、または
約１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、医
薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ 約
２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ
／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物
中に、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約
０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％
ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１
．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ
／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３
％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、または約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態
では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの間の量で存在
する。一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約１．５％ｗ／ｗの量で存在す
る。
一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の総重量の約２５重量％〜８５重量％
を構成する。一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の総重量の約５０重量％〜
約７０重量％を構成する。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の総重量の約１５％〜４５％を構成し、
および１種または複数種のポリマーは、医薬組成物の総重量の約１５％〜４５％を構成す
る。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約２０％ｗ／ｗを構成し、１種または
複数種のポリマーは、医薬組成物の約４０％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗを構成し、１種または
複数種のポリマーは、医薬組成物の約３５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約３０％ｗ／ｗを構成し、１種または
複数種のポリマーは、医薬組成物の約３０％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約３５％ｗ／ｗを構成し、１種または
複数種のポリマーは、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの
間を構成し、充填剤は、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間を構成し、崩
壊剤は、医薬組成物の約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間を構成し、湿潤剤は、医薬組成物
の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間を構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約１
％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間を構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約２
．５％ｗ／ｗの間を構成し、それによって合計１００重量％の組成物となる。
一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、充填剤は
、医薬組成物の約２９．５％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約６％ｗ／ｗを構
成し、湿潤剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約２
％ｗ／ｗを構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約１．５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間の化合物２
約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間のヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰ
ＭＣＡＳ）、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間の微結晶性セルロース、約５％ｗ／ｗ
〜約７％ｗ／ｗの間のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ
／ｗの間のラウリル硫酸ナトリウム、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間のコロイド状二酸
化ケイ素、および約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの間のステアリン酸マグネシウム
を含み、それによって合計１００重量％の組成物となる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗの化合物２ 約３０％ｗ／ｗのヒ
プロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、約２９．５％ｗ／ｗの微結晶性
セルロース、約６％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約１％ｗ／ｗのラウリル硫
酸ナトリウム、約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、および約１．５％ｗ／ｗのステ
アリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、固体分散体、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢
剤は、粒内に添加される。一部の実施形態では、追加量の充填剤、崩壊剤、流動促進剤、
および滑沢剤は、粒外に添加される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、固体分
散体は、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを構成し、充填剤は、医薬組成物
の約１８％ｗ／ｗ〜約２６％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約２％ｗ／ｗ〜約
６％ｗ／ｗを構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構
成し、流動促進剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、滑沢
剤は、医薬組成物の約０．２５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量
の充填剤は、医薬組成物の約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗを構成し、追加量の崩壊剤は、
医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを構成し、追加量の流動促進剤は、医薬組成物
の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、追加量の滑沢剤は、医薬組成物の約０
．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、固体分
散体は、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、充填剤は、医薬組成物の約２１．５％ｗ
／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約４％ｗ／ｗを構成し、湿潤剤は、医薬組成物の
約１％ｗ／ｗを構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、滑沢剤は、
医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量
の充填剤は、医薬組成物の約８％ｗ／ｗを構成し、追加量の崩壊剤は、医薬組成物の約２
％ｗ／ｗを構成し、追加量の流動促進剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、追加量
の滑沢剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、化合物
２およびヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体は、
医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを構成し、微結晶性セルロースは、医薬組
成物の約１８％ｗ／ｗ〜約２６％ｗ／ｗを構成し、クロスカルメロースナトリウムは、医
薬組成物の約２％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗを構成し、ラウリル硫酸ナトリウムは、医薬組成
物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、コロイド状二酸化ケイ素は、医薬組
成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、ステアリン酸マグネシウムは、医
薬組成物の約０．２５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量
の微結晶性セルロースは、医薬組成物の約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗを構成し、追加量
のクロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを構成し
、追加量のコロイド状二酸化ケイ素は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／
ｗを構成し、追加量のステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約
１．５％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、化合物
２およびヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体は、
医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、微結晶性セルロースは、医薬組成物の約２１．５
％ｗ／ｗを構成し、クロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約４％ｗ／ｗを構成
し、ラウリル硫酸ナトリウムは、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、コロイド状二酸化
ケイ素は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、ステアリン酸マグネシウムは、医薬組成
物の約０．５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量
の微結晶性セルロースは、医薬組成物の約８％ｗ／ｗを構成し、追加量のクロスカルメロ
ースナトリウムは、医薬組成物の約２％ｗ／ｗを構成し、追加量のコロイド状二酸化ケイ
素は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、追加量のステアリン酸マグネシウムは、医薬
組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
Ｂ．シタラビンを含有する医薬組成物
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において、それを必要とする患者
に投与するための、シタラビンおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細
書で提供される。ある特定の実施形態では、シタラビンを含む医薬組成物は、非経口投与
のためのものである。一実施形態では、医薬組成物は、静脈内、髄腔内または皮下投与の
ための無菌溶液にシタラビンを含む。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、２０ｍｇ／ｍＬのシタラビンを含有する水溶
液を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１００ｍｇ／ｍＬのシタラビンを含
有する水溶液を含む。
一実施形態では、シタラビンを含む医薬組成物は、保存剤を含有しない。一実施形態で
は、シタラビンを含む医薬組成物は、塩化ナトリウムをさらに含む。一実施形態では、塩
化ナトリウムは、組成物の総質量に対して約０．６８％で存在する。一実施形態では、医
薬組成物は、組成物のｐＨを約７．２〜７．８に調整するための塩酸および／または水酸
化ナトリウムをさらに含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物のｐＨを約７．３〜
７．７に調整するための塩酸および／または水酸化ナトリウムをさらに含む。一実施形態
では、医薬組成物は、組成物のｐＨを約７．４、７．６または７．７に調整するための塩
酸および／または水酸化ナトリウムをさらに含む。
一実施形態では、シタラビンを含む医薬組成物は、保存剤を含有する。一実施形態では
、保存剤は、ベンジルアルコールである。一実施形態では、ベンジルアルコールの量は、
組成物の総質量に対して約０．９％である。一実施形態では、医薬組成物は、組成物のｐ
Ｈを約７．６に調整するための塩酸および／または水酸化ナトリウムをさらに含む。
ある特定の実施形態では、シタラビンを含む、再構成に適した粉末が本明細書で提供さ
れる。ある特定の実施形態では、この組成物は、０．９％ｍ／ｖベンジルアルコールを含
有する水で再構成される。
ある特定の実施形態では、シタラビンは、シタラビンのための添付文書に従って製剤化
され、投与される。
Ｃ．ダウノルビシンを含有する医薬組成物
ある特定の実施形態では、塩酸ダウノルビシンおよび薬学的に許容される担体を含む医
薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、この組成物は、本明細書で
提供される方法においてそれを必要とする患者に静脈内投与するためのものである。ある
特定の実施形態では、この組成物は、塩化ナトリウムをさらに含む。ある特定の実施形態
では、この組成物は、ｐＨを３〜７に調整するための水酸化ナトリウムおよび／または塩
酸をさらに含む。ある特定の実施形態では、この組成物は、３〜４、４〜５または４．５
〜６．５の範囲のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、この組成物は、５ｍｇ／ｍＬ
のダウノルビシンに等価な塩酸ダウノルビシン、９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、ｐＨを
３〜４に調整するための水酸化ナトリウムおよび／または塩酸の水溶液を含む。
ある特定の実施形態では、ダウノルビシンは、その添付文書に従って製剤化され、投与
される。
Ｄ．イダルビシンを含有する医薬組成物
ある特定の実施形態では、塩酸イダルビシンおよび薬学的に許容される担体を含む医薬
組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、この組成物は、塩酸イダルビ
シンを、再構成および静脈内投与のための凍結乾燥させた無菌粉末として含む。ある特定
の実施形態では、この組成物は、単回使用のバイアル１つ当たり約２０ｍｇの量の、塩酸
イダルビシンの凍結乾燥させた無菌粉末を含む。ある特定の実施形態では、この組成物は
、ラクトースＮＦをさらに含む。
ある特定の実施形態では、保存剤を含まない静脈内投与のための無菌半合成溶液に塩酸
イダルビシンを含む医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、保存
剤を含まない等張非経口溶液に塩酸イダルビシンを含む医薬組成物が本明細書で提供され
る。ある特定の実施形態では、この組成物は、単回使用のバイアルで提供される。
一実施形態では、バイアルは、塩酸イダルビシンを含む溶液約５ｍＬ、１０ｍＬまたは
２０ｍＬを含有する。ある特定の実施形態では、各バイアルは、１ｍｇ／ｍＬの量の塩酸
イダルビシン、および以下の不活性成分：グリセリン、ＵＳＰ２５ｍｇ／ｍＬ、水、ｐＨ
を約３．５に調整するための塩酸、ＮＦを含有する。
ある特定の実施形態では、各バイアルは、塩酸イダルビシン約５ｍｇ、グリセロール１
２５ｍｇ、５ｍＬまでの適量の注射用の水、およびｐＨを３．５にするためのＨＣｌを含
有する。
ある特定の実施形態では、各バイアルは、塩酸イダルビシン約１０ｍｇ、グリセロール
２５０ｍｇ、１０ｍＬまでの適量の注射用の水、およびｐＨを３．５にするためのＨＣｌ
を含有する。
ある特定の実施形態では、イダルビシンは、その添付文書に従って製剤化され、投与さ
れる。
Ｅ．エトポシドを含有する医薬組成物
ある特定の実施形態では、リン酸エトポシドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬
組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、リン酸エトポシドの医薬組成
物は、静脈内注入のためのものである。一実施形態では、医薬組成物は、エトポシド約１
００ｍｇに等価なリン酸エトポシド、クエン酸ナトリウムＵＳＰ約３２．７ｍｇ、および
デキストラン４０約３００ｍｇを含有する単回用量のバイアルで提供される。
ある特定の実施形態では、リン酸エトポシドの医薬組成物は、静脈内注射のためのもの
である。一実施形態では、医薬組成物は、１００ｍｇ（５ｍＬ）、２００ｍｇ（１０ｍＬ
）または５００ｍｇ（２５ｍＬ）の複数回用量の無菌バイアル中、２０ｍｇ／ｍＬの溶液
として提供され、各１ｍＬは、エトポシド約２０ｍｇ、クエン酸約２ｍｇ、ポリソルベー
ト８０約８０ｍｇ、ポリエチレングリコール３００約６５０ｍｇ、および無水アルコール
約３３．２％（ｖ／ｖ）を含有する。
ある特定の実施形態では、エトポシドは、その添付文書に従って製剤化され、投与され
る。
Ｆ．ミトキサントロンを含有する医薬組成物
ある特定の実施形態では、塩酸ミトキサントロンおよび薬学的に許容される担体を含む
医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、塩酸ミトキサントロンの
医薬組成物は、静脈内投与のためのものである。
ある特定の実施形態では、この組成物は、注射の前に希釈を必要とする濃縮物として提
供される。ある特定の実施形態では、この組成物は、２ｍｇ／ｍＬのミトキサントロン遊
離塩基に等価な塩酸ミトキサントロン、塩化ナトリウム（約０．８０％ｗ／ｖ）、酢酸ナ
トリウム（約０．００５％ｗ／ｖ）、氷酢酸（約０．０４６％ｗ／ｖ）、および水を含む
無菌水溶液である。一実施形態では、この組成物は、３．０〜４．５のｐＨを有し、１ｍ
Ｌ当たり０．１４ｍ当量のナトリウムを含有する。ある特定の実施形態では、この組成物
は、いかなる保存剤も含有しない。
ある特定の実施形態では、ミトキサントロンは、その添付文書に従って製剤化され、投
与される。
使用方法
一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤とＡＭＬ導入および強化療法との組合せを対象
に投与することによって、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる急性
骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロ
フェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）
−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−
５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和
物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）
である。
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬを処
置する方法であって、治療有効量の化合物２、ならびにＡＭＬ導入療法および強化療法を
対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬを処
置する方法であって、治療有効量の化合物２、ならびにＡＭＬ導入療法および強化療法を
含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、新たに診断されたＡＭＬ、未処置ＡＭＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ
）から生じたＡＭＬ、血液学的前駆障害（ＡＨＤ）から生じたＡＭＬおよび遺伝毒性傷害
に曝露された後に生じたＡＭＬから選択されるＡＭＬを処置する方法が本明細書で提供さ
れる。ある特定の実施形態では、遺伝毒性傷害は、放射線および／または化学療法から生
じる。一実施形態では、放射線および／または化学療法から生じた遺伝毒性傷害に曝露さ
れた後に生じたＡＭＬを処置する方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、新たに診断されたＡＭＬを処置する方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、未処置ＡＭＬを処置する方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から生じたＡＭＬを処置する方法が本明
細書で提供される。
一実施形態では、血液学的前駆障害（ＡＨＤ）から生じたＡＭＬを処置する方法が本明
細書で提供される。
一実施形態では、遺伝毒性傷害に曝露された後に生じたＡＭＬを処置する方法が本明細
書で提供される。
一実施形態では、ＡＭＬ導入療法は、シタラビンとダウノルビシンの組合せである。一
実施形態では、ＡＭＬ導入療法は、シタラビンとイダルビシンの組合せである。
一実施形態では、ＡＭＬ強化療法は、シタラビンである。一実施形態では、ＡＭＬ強化
療法は、ミトキサントロンとエトポシドの組合せである。
一実施形態では、本明細書で提供されるＡＭＬを処置する方法は、導入段階中に、治療
有効量の化合物２を経口投与し、シタラビンおよびダウノルビシンを静脈内投与し、その
後、強化段階中に、治療有効量の化合物２を経口投与し、シタラビンを静脈内投与するス
テップを含む。
一実施形態では、本明細書で提供されるＡＭＬを処置する方法は、導入段階中に、治療
有効量の化合物２を経口投与し、シタラビンおよびイダルビシンを静脈内投与し、その後
、強化段階中に、治療有効量の化合物２を経口投与し、シタラビンを静脈内投与するステ
ップを含む。
一実施形態では、本明細書で提供されるＡＭＬを処置する方法は、導入段階中に、治療
有効量の化合物２を経口投与し、シタラビンおよびダウノルビシンを静脈内投与し、その
後、強化段階中に、ミトキサントロンおよびエトポシドを静脈内投与するステップを含む
。
一実施形態では、本明細書で提供されるＡＭＬを処置する方法は、導入段階中に、治療
有効量の化合物２を経口投与し、シタラビンおよびイダルビシンを静脈内投与し、その後
、強化段階中に、治療有効量の化合物２を経口投与し、ミトキサントロンおよびエトポシ
ドを静脈内投与するステップを含む。
一実施形態では、化合物２、シタラビン、およびダウノルビシンは、同時に投与される
。一実施形態では、化合物２、シタラビン、およびダウノルビシンは、逐次的に投与され
る。一実施形態では、化合物２、シタラビン、およびイダルビシンは、同時に投与される
。一実施形態では、化合物２、シタラビン、およびイダルビシンは、逐次的に投与される
。
一実施形態では、処置される悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付け
られ、ここでＩＤＨ１変異は、患者においてαケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロ
キシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらす。この実
施形態の一態様では、変異型ＩＤＨ１は、Ｒ１３２Ｘ変異を有する。この実施形態の一態
様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３
２ＳおよびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈま
たはＲ１３２Ｃである。さらに別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈである。
悪性腫瘍は、ＩＤＨ１のアミノ酸１３２における変異（例えば、存在する変化したアミ
ノ酸）の存在および特異的性質を決定するために、細胞試料を配列決定することによって
分析することができる。
理論に拘泥するものではないが、出願人らは、ＩＤＨ１変異が、αケトグルタル酸から
Ｒ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新しい能
力をもたらす、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ変異が、体内のが
ん細胞の性質または位置に関わらず、あらゆるタイプのがんのサブセットを特徴付けるこ
とを見出した。したがって、本明細書で提供される化合物、組成物および方法は、このよ
うな活性を付与するＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１のＲ１３２ＨまたはＲ１３
２Ｃ変異の存在によって特徴付けられる、任意のタイプのがんを処置するのに有用である
。
一実施形態では、悪性腫瘍は、診断または処置時に、腫瘍細胞の少なくとも３０、４０
、５０、６０、７０、８０または９０％が、ＩＤＨ１変異、特にＩＤＨ１のＲ１３２Ｈま
たはＲ１３２Ｃ変異を持っている腫瘍である。
一実施形態では、悪性腫瘍の処置の有効性は、対象における２ＨＧのレベルを測定する
ことによってモニタリングされる。典型的に、２ＨＧのレベルは、処置の前に測定され、
そのレベルが高いことは、化合物２の使用を指示する。高いレベルが確立されると、有効
性を確立するために、処置の過程中および／または処置の終結後に、２ＨＧのレベルが決
定される。ある特定の実施形態では、２ＨＧのレベルは、処置の過程中および／または処
置の終結後に初めて決定される。処置の過程中および処置後の２ＨＧレベルの低下は、有
効性を示す。同様に、処置の過程中または処置後に２ＨＧレベルが上昇していないと決定
されることも有効性を示している。典型的に、２ＨＧの測定は、悪性腫瘍の処置の有効性
の他の周知の決定、例えば腫瘍および／または他のがん関連病変の数およびサイズの低減
、対象の全体的な健康の改善、ならびに悪性腫瘍の処置有効性と関連する他のバイオマー
カーの変化と一緒に利用される。
２ＨＧは、ＬＣ／ＭＳによって試料中に検出され得る。試料は、メタノールと８０：２
０で混合され、３，０００ｒｐｍにおいて４℃で２０分間遠心分離される。得られた上清
を収集し、−８０℃で保存した後、２−ヒドロキシグルタル酸レベルを評価するためにＬ
Ｃ ＭＳ／ＭＳを行うことができる。様々な異なる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離
方法を使用することができる。各方法は、ネガティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳ
Ｉ、３．０ｋＶ）によって、注入された代謝産物の標準溶液に対して最適化されたＭＳパ
ラメータを用いて多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで操作されるトリプル四重極質
量分析計に連結することができる。代謝産物は、逆相クロマトグラフィーによって、既に
報告されている方法（Luoら、J Chromatogr A １１４７巻、１５３〜６４頁、２００
７年）の変形形態に従って、水性移動相中のイオン対形成剤として１０ｍＭトリブチルア
ミンを使用して分離することができる。ある方法は、ＴＣＡ代謝産物の分離が可能である
。ｔ＝０、５０％Ｂ；ｔ＝５、９５％Ｂ；ｔ＝７、９５％Ｂ；ｔ＝８、０％Ｂ（ここで、
Ｂは、１００％メタノールの有機移動相を指す）。別の方法は、２−ヒドロキシグルタル
酸に特異的なものであり、５０％〜９５％Ｂ（先に定義される緩衝液）の高速直線勾配で
５分間かけて行われる。Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、粒径
２．１μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ）を、前述の通りカラムとして使用することができる
。代謝産物は、ピーク面積を、既知の濃度の純粋な代謝産物標準と比較することによって
定量することができる。例えば、Mungerら、Nat Biotechnol ２６巻、１１７９〜８６
頁、２００８年に記載されている通り、１３Ｃ−グルタミンからの代謝産物の流動研究を
実施することができる。
一実施形態では、２ＨＧは、直接的に評価される。
別の実施形態では、分析方法を実施するプロセスにおいて形成された２ＨＧの誘導体が
評価される。例として、このような誘導体は、ＭＳ分析において形成された誘導体であり
得る。誘導体には、例えばＭＳ分析で形成された、塩付加物、例えばＮａ付加物、水和変
種、または塩付加物、例えばＮａ付加物でもある水和変種が含まれ得る。
別の実施形態では、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。その例としては、２ＨＧが存在
する結果として構築されもしくは増大するまたは低減する種、例えば、Ｒ−２ＨＧなどの
２ＨＧと相関するグルタル酸またはグルタミン酸が挙げられる。
例示的な２ＨＧ誘導体として、脱水誘導体、例えば以下に提供される化合物またはその
塩付加物が挙げられる。
Figure 2021119152
２ＨＧは、遺伝性代謝障害である２−ヒドロキシグルタル酸性尿において蓄積されるこ
とが公知である。この疾患は、２ＨＧをα−ＫＧに変換する酵素である２−ヒドロキシグ
ルタル酸デヒドロゲナーゼの欠損によって引き起こされる（Struys, E. A.ら、Am J
Hum Genet ７６巻、３５８〜６０頁（２００５年））。２−ヒドロキシグルタル酸デヒ
ドロゲナーゼ欠損を有する患者は、ＭＲＩおよびＣＳＦ分析によって評価される通り、脳
内に２ＨＧが蓄積し、白質脳症を発症し、脳腫瘍を発症する危険性が高い（Aghili, M.
、Zahedi, F.およびRafiee、J Neurooncol ９１巻、２３３〜６頁（２００９年）；Ko
lker, S.、Mayatepek, E.およびHoffmann, G. F. Neuropediatrics ３３巻、２２
５〜３１頁（２００２年）；Wajner, M.、Latini, A.、Wyse, A. T.およびDutra-Fil
ho, C. S. J Inherit Metab Dis ２７巻、４２７〜４８頁（２００４年））。さ
らに、２ＨＧの脳内レベルが上昇すると、ＲＯＳレベルが増大し（Kolker, S.ら、Eur
J Neurosci １６巻、２１〜８頁（２００２年）；Latini, A.ら、Eur J Neurosci
１７巻、２０１７〜２２頁（２００３年））、がんの危険性の増大に潜在的に寄与する可
能性がある。ＮＭＤＡ受容体アゴニストとして作用する２ＨＧの能力は、この効果に寄与
し得る（Kolker, S.ら、Eur J Neurosci １６巻、２１〜８頁（２００２年））。２
ＨＧは、グルタミン酸および／またはαＫＧを利用する酵素を競合的に阻害することによ
って、細胞に対して毒性を有することもできる。これらには、アミノおよび核酸の生合成
のためにグルタミン酸の窒素の利用を可能にするトランスアミナーゼ、ならびにαＫＧ依
存性プロリルヒドロキシラーゼ、例えばＨｉｆ１−アルファレベルを調節するものが含ま
れる。
したがって、別の実施形態によれば、化合物２、シタラビン、およびダウノルビシンを
対象に投与することによって、対象において２−ヒドロキシグルタル酸性尿、特にＤ−２
−ヒドロキシグルタル酸性尿を処置する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、
化合物２、シタラビン、およびイダルビシンを対象に投与することによって、対象におい
て２−ヒドロキシグルタル酸性尿、特にＤ−２−ヒドロキシグルタル酸性尿を処置する方
法が本明細書で提供される。
一実施形態では、この方法は、化合物２、シタラビン、およびダウノルビシンを用いる
処置の前および／または後に、悪性腫瘍の成長、サイズ、重量、侵襲性、段階および／ま
たは他の表現型を評価するステップをさらに含む。一実施形態では、この方法は、化合物
２、シタラビン、およびイダルビシンを用いる処置の前および／または後に、悪性腫瘍の
成長、サイズ、重量、侵襲性、段階および／または他の表現型を評価するステップをさら
に含む。
一実施形態では、この方法は、化合物２、シタラビン、およびダウノルビシンを用いる
処置の前および／または後に、悪性腫瘍のＩＤＨ１遺伝子型を評価するステップをさらに
含む。一実施形態では、この方法は、化合物２、シタラビン、およびイダルビシンを用い
る処置の前および／または後に、悪性腫瘍のＩＤＨ１遺伝子型を評価するステップをさら
に含む。このステップは、当技術分野において通常の方法、例えばＤＮＡシークエンシン
グ、イムノ分析、および／または２ＨＧの存在、分布もしくはレベルの評価によって達成
することができる。
一実施形態では、この方法は、化合物２、シタラビン、およびダウノルビシンを用いる
処置の前および／または後に、対象における２ＨＧレベルを決定するステップをさらに含
む。一実施形態では、この方法は、化合物２、シタラビン、およびイダルビシンを用いる
処置の前および／または後に、対象における２ＨＧレベルを決定するステップをさらに含
む。このステップは、分光学的分析、例えば磁気共鳴系分析、例えばＭＲＩおよび／また
はＭＲＳ測定、体液の試料分析、例えば血清もしくは脊髄液の分析、または外科的材料の
分析によって、例えば質量分光法によって達成することができる。
一実施形態では、化合物２は、処置される疾患および対象の状態に応じて、経口、非経
口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内（intracistemal）注射もしくは
注入、皮下注射、または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば
、経皮もしくは局所的）投与経路によって投与することができる。化合物２は、適切な投
与単位で、投与経路ごとに適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよび
ビヒクルを用いて製剤化することができる。一実施形態では、化合物２は、経口投与され
る。
一実施形態では、本明細書で提供される方法で投与される化合物２の量は、例えば約５
ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間の範囲であり得る。一実施形態では、その範囲は、
約１０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約２
０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍ
ｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１００ｍｇ
／日〜約１，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１００ｍｇ／
日〜約５００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ／日〜約
５００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ／日〜約２５０
ｍｇ／日の間である。ある特定の実施形態では、特定の投与量は、例えば約１０ｍｇ／日
である。一実施形態では、用量は、約２０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約
５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約７５ｍｇ／日である。一実施形態では
、用量は、約１００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１２０ｍｇ／日である
。一実施形態では、用量は、約１５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２０
０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２５０ｍｇ／日である。一実施形態では
、用量は、約３００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約３５０ｍｇ／日である
。一実施形態では、用量は、約４００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約４５
０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約５００ｍｇ／日である。一実施形態では
、用量は、約６００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約７００ｍｇ／日である
。一実施形態では、用量は、約８００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約９０
０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態
では、用量は、約１，２００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１，５００ｍ
ｇ／日である。ある特定の実施形態では、特定の投与量は、例えば約１０ｍｇ／日までで
ある。一実施形態では、特定の用量は、約２０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特
定の用量は、約５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約７５ｍｇ／
日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１００ｍｇ／日までである。一実施形
態では、特定の用量は、約１２０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、
約１５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約２００ｍｇ／日までで
ある。一実施形態では、特定の用量は、約２５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、
特定の用量は、約３００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約３５０
ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約４００ｍｇ／日までである。一
実施形態では、特定の用量は、約４５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用
量は、約５００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約６００ｍｇ／日
までである。一実施形態では、特定の用量は、約７００ｍｇ／日までである。一実施形態
では、特定の用量は、約８００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約
９００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１，０００ｍｇ／日まで
である。一実施形態では、特定の用量は、約１，２００ｍｇ／日までである。一実施形態
では、特定の用量は、約１，５００ｍｇ／日までである。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物または剤形中の化合物２の量は、例
えば約５ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間の範囲であり得る。一実施形態では、その範囲は、
約１０ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約２０ｍｇ〜
約２，０００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ〜約１，０００
ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。
一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの間である。一実施形態では、
その範囲は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約
１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ〜約
２５０ｍｇの間である。ある特定の実施形態では、特定量は、例えば約１０ｍｇである。
一実施形態では、特定量は、約２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５０ｍｇ
である。一実施形態では、特定量は、約７５ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約
１００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１２０ｍｇである。一実施形態では、
特定量は、約１５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２００ｍｇである。一実
施形態では、特定量は、約２５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３００ｍｇ
である。一実施形態では、特定量は、約３５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、
約４００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４５０ｍｇである。一実施形態では
、特定量は、約５００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約６００ｍｇである。一
実施形態では、特定量は、約７００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約８００ｍ
ｇである。一実施形態では、特定量は、約９００ｍｇである。一実施形態では、特定量は
、約１，０００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，２００ｍｇである。一実
施形態では、特定量は、約１，５００ｍｇである。ある特定の実施形態では、特定量は、
例えば約１０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約２０ｍｇまでである。一実
施形態では、特定量は、約５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約７５ｍｇ
までである。一実施形態では、特定量は、約１００ｍｇまでである。一実施形態では、特
定量は、約１２０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１５０ｍｇまでである
。一実施形態では、特定量は、約２００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約
２５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約３００ｍｇまでである。一実施形
態では、特定量は、約３５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約４００ｍｇ
までである。一実施形態では、特定量は、約４５０ｍｇまでである。一実施形態では、特
定量は、約５００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約６００ｍｇまでである
。一実施形態では、特定量は、約７００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約
８００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約９００ｍｇまでである。一実施形
態では、特定量は、約１，０００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，２
００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，５００ｍｇまでである。
一実施形態では、化合物２は、単回投与、例えば単回ボーラス注射、または経口錠剤も
しくは丸剤などとして送達することができ、あるいは経時的に、例えば経時的な持続注入
または経時的な分割ボーラス投与により送達することができる。一実施形態では、化合物
２は、例えば、患者が安定な疾患もしくは退行を経験するまで、または患者が疾患の進行
もしくは許容されない毒性を経験するまで、必要に応じて反復して投与することができる
。安定な疾患またはその欠如は、当技術分野で公知の方法、例えば患者の症状の評価、身
体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩ走査を使用して画像化された腫瘍の可視化
、および他の一般に許容される評価様式によって決定される。
ある特定の実施形態では、化合物２は、サイクルで患者に投与される（例えば、１週間
にわたって毎日投与され、次に、最長３週間にわたって投与しない休薬期間がある）。サ
イクルの治療では、ある一定期間にわたって活性剤を投与し、その後、ある一定期間にわ
たって休薬期間があり、この逐次的投与が反復される。サイクルの治療は、耐性の発生を
低減し、副作用を回避もしくは低減し、かつ／または処置の有効性を改善することができ
る。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物２を、１回、２回、３回、４回
、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、
１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、
２６回、２７回、２８回、２９回、３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、
３６回、３７回、３８回、３９回、４０回、または４０回よりも多いサイクルで投与する
ステップを含む。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約
１回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２回
である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約３回であ
る。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約４回である。
一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約５回である。一実
施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約６回である。一実施形
態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約７回である。一実施形態で
は、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約８回である。一実施形態では、
患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約９回である。一実施形態では、患者
の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１０回である。一実施形態では、患者の
一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１１回である。一実施形態では、患者の一
群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１２回である。一実施形態では、患者の一群
に投与されるサイクル回数の中央値は、約１３回である。一実施形態では、患者の一群に
投与されるサイクル回数の中央値は、約１４回である。一実施形態では、患者の一群に投
与されるサイクル回数の中央値は、約１５回である。一実施形態では、患者の一群に投与
されるサイクル回数の中央値は、約１６回である。一実施形態では、患者の一群に投与さ
れるサイクル回数の中央値は、約１７回である。一実施形態では、患者の一群に投与され
るサイクル回数の中央値は、約１８回である。一実施形態では、患者の一群に投与される
サイクル回数の中央値は、約１９回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサ
イクル回数の中央値は、約２０回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイ
クル回数の中央値は、約２１回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイク
ル回数の中央値は、約２２回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル
回数の中央値は、約２３回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回
数の中央値は、約２４回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数
の中央値は、約２５回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の
中央値は、約２６回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中
央値は、約２７回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央
値は、約２８回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値
は、約２９回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は
、約３０回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、
約３０回よりも多いサイクルである。
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、数日間にわたって（例えば、１日、２日、
３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日
、または１４日よりも長い）、それを必要とする対象に投与される化合物２の複数回投与
を含み、任意選択でその後、処置投与休止期間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日
、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日
、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日
、２７日、２８日、または２８日よりも長い）を含む。
一実施形態では、シタラビンは、処置される疾患および対象の状態に応じて、経口、非
経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、
または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮もしくは局
所的）投与経路によって投与することができる。シタラビンは、適切な投与単位で、投与
経路ごとに適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用い
て製剤化することができる。一実施形態では、シタラビンは、静脈内投与される。
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、数日間にわたって（例えば、１日、２日、
３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日
、または１４日よりも長い）、それを必要とする対象に投与されるシタラビンの複数回投
与を含み、任意選択でその後、処置投与休止期間（例えば、１日、２日、３日、４日、５
日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６
日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６
日、２７日、２８日、または２８日よりも長い）を含む。一実施形態では、処置サイクル
は、それを必要とする対象に、２〜１０日間にわたって投与されるシタラビンの複数回投
与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、４〜８日間にわ
たって投与されるシタラビンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、そ
れを必要とする対象に、４日間にわたって投与されるシタラビンの複数回投与を含む。一
実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、５日間にわたって投与される
シタラビンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対
象に、６日間にわたって投与されるシタラビンの複数回投与を含む。一実施形態では、処
置サイクルは、それを必要とする対象に、７日間にわたって投与されるシタラビンの複数
回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、８日間にわ
たって投与されるシタラビンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、そ
れを必要とする対象に、９日間にわたって投与されるシタラビンの複数回投与を含む。一
実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、１０日間にわたって投与され
るシタラビンの複数回投与を含む。
本明細書で提供される方法に適した投与量は、例えば、治療有効量および予防有効量の
シタラビンを含む。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法におい
て導入段階中に投与されるシタラビンの量は、例えば、約１０ｍｇ／ｍ２／日〜約１，５
００ｍｇ／ｍ２／日の間の範囲であり得る。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は
、約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約１，０００ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態
では、シタラビンの量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日〜約５００ｍｇ／ｍ２／日の間である
。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１５０ｍｇ／ｍ２／日〜約３００ｍｇ
／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１５０ｍｇ／ｍ
２／日〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、特定の投与量は
、約５０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約７５ｍｇ／ｍ２／
日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形
態では、特定の投与量は、約１２５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与
量は、約１５０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１７５ｍｇ
／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２００ｍｇ／ｍ２／日である。
一実施形態では、特定の投与量は、約２２５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特
定の投与量は、約２５０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２
７５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約３００ｍｇ／ｍ２／日
である。一実施形態では、特定の投与量は、約３５０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態
では、特定の投与量は、約４００ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、特定
の投与量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約
１２５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１５０ｍｇ／ｍ
２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１７５ｍｇ／ｍ２／日までであ
る。一実施形態では、特定の投与量は、約２００ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態
では、特定の投与量は、約２２５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投
与量は、約２５０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２７
５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約３００ｍｇ／ｍ２／
日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約３５０ｍｇ／ｍ２／日までである。
一実施形態では、特定の投与量は、約４００ｍｇ／ｍ２／日までである。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において強化段階中に投与される
シタラビンの量は、例えば、約０．１ｇ／ｍ２／日〜約２５ｇ／ｍ２／日の間の範囲であ
り得る。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において投与され
るシタラビンの量は、例えば、約０．５ｇ／ｍ２／日〜約１５ｇ／ｍ２／日の間の範囲で
あり得る。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１ｇ／ｍ２／日〜約１０ｇ／
ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１ｇ／ｍ２／日〜
約５ｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１ｇ／ｍ
２／日〜約３ｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約
１ｇ／ｍ２／日〜約２ｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、シタラビンの
量は、約１ｇ／ｍ２／日〜約１．５ｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、
シタラビンの量は、約２ｇ／ｍ２／日〜約３ｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形
態では、シタラビンの特定の投与量は、約０．１ｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、
特定の投与量は、約０．５ｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１
ｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１．５ｇ／ｍ２／日である。
一実施形態では、特定の投与量は、約２ｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投
与量は、約２．５ｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約３ｇ／ｍ２
／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約４ｇ／ｍ２／日である。一実施形態で
は、特定の投与量は、約５ｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、シタラビンの
特定の投与量は、約０．１ｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、
約０．５ｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１ｇ／ｍ２／日
までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１．５ｇ／ｍ２／日までである。一実
施形態では、特定の投与量は、約２ｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投
与量は、約２．５ｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約３ｇ／
ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約４ｇ／ｍ２／日までである。
一実施形態では、特定の投与量は、約５ｇ／ｍ２／日までである。
一実施形態では、ダウノルビシンは、処置される疾患および対象の状態に応じて、経口
、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注
射、または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または
局所的）投与経路によって投与することができる。ダウノルビシンは、適切な投与単位で
、投与経路ごとに適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクル
を用いて製剤化することができる。一実施形態では、ダウノルビシンは、静脈内投与され
る。
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、数日間にわたって（例えば、１日、２日、
３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日
、または１４日よりも長い）、それを必要とする対象に投与されるダウノルビシンの複数
回投与を含み、任意選択でその後、処置投与休止期間（例えば、１日、２日、３日、４日
、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、
１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、
２６日、２７日、２８日、または２８日よりも長い）を含む。一実施形態では、処置サイ
クルは、それを必要とする対象に、１〜８日間にわたって投与されるダウノルビシンの複
数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、２〜６日
間にわたって投与されるダウノルビシンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイ
クルは、それを必要とする対象に、２日間にわたって投与されるダウノルビシンの複数回
投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、３日間にわた
って投与されるダウノルビシンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、
それを必要とする対象に、４日間にわたって投与されるダウノルビシンの複数回投与を含
む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、５日間にわたって投与
されるダウノルビシンの複数回投与を含む。
本明細書で提供される方法に適した投与量は、例えば、治療有効量および予防有効量の
ダウノルビシンを含む。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に
おいて投与されるダウノルビシンの量は、例えば、約１ｍｇ／ｍ２／日〜約５００ｍｇ／
ｍ２／日の間の範囲であり得る。ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの量は、約１
０ｍｇ／ｍ２／日〜約３００／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、ダウノル
ビシンの量は、約２０ｇ／ｍ２／日〜約２００ｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施
形態では、ダウノルビシンの量は、約３０ｍｇ／ｍ２／日〜約１５０ｍｇ／ｍ２／日の間
である。ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの量は、約４０ｍｇ／ｍ２／日〜約１
２０ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの量は、約５０ｍ
ｇ／ｍ２／日〜約１００ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、ダウノル
ビシンの量は、約６０ｍｇ／ｍ２／日〜約９０ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実
施形態では、ダウノルビシンの量は、約７０ｍｇ／ｍ２／日〜約８０ｍｇ／ｍ２／日の間
である。
ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの特定の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日で
ある。一実施形態では、特定の投与量は、約１５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では
、特定の投与量は、約２０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約
２５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約３０ｍｇ／ｍ２／日で
ある。一実施形態では、特定の投与量は、約３５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では
、特定の投与量は、約４０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約
４５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日で
ある。一実施形態では、特定の投与量は、約５５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では
、特定の投与量は、約６０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約
６５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約７０ｍｇ／ｍ２／日で
ある。一実施形態では、特定の投与量は、約８０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では
、特定の投与量は、約９０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約
１００ｍｇ／ｍ２／日である。
ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの特定の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日ま
でである。一実施形態では、特定の投与量は、約１５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施
形態では、特定の投与量は、約２０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の
投与量は、約２５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約３０
ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約３５ｍｇ／ｍ２／日ま
でである。一実施形態では、特定の投与量は、約４０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施
形態では、特定の投与量は、約４５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の
投与量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約５５
ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約６０ｍｇ／ｍ２／日ま
でである。一実施形態では、特定の投与量は、約７０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施
形態では、特定の投与量は、約８０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の
投与量は、約９０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１０
０ｍｇ／ｍ２／日までである。
一実施形態では、イダルビシンは、処置される疾患および対象の状態に応じて、経口、
非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射
、または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局
所的）投与経路によって投与することができる。ダウノルビシンは、適切な投与単位で、
投与経路ごとに適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを
用いて製剤化することができる。一実施形態では、ダウノルビシンは、静脈内投与される
。
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、数日間にわたって（例えば、１日、２日、
３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日
、または１４日よりも長い）、それを必要とする対象に投与されるイダルビシンの複数回
投与を含み、任意選択でその後、処置投与休止期間（例えば、１日、２日、３日、４日、
５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１
６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２
６日、２７日、２８日、または２８日よりも長い）を含む。一実施形態では、処置サイク
ルは、それを必要とする対象に、１〜８日間にわたって投与されるイダルビシンの複数回
投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、２〜６日間に
わたって投与されるイダルビシンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは
、それを必要とする対象に、２日間にわたって投与されるイダルビシンの複数回投与を含
む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、３日間にわたって投与
されるイダルビシンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要
とする対象に、４日間にわたって投与されるイダルビシンの複数回投与を含む。一実施形
態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、５日間にわたって投与されるイダル
ビシンの複数回投与を含む。
本明細書で提供される方法に適した投与量は、例えば、治療有効量および予防有効量の
イダルビシンを含む。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法にお
いて投与されるイダルビシンの量は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２／日〜約５０ｍｇ／ｍ
２／日の間の範囲であり得る。ある特定の実施形態では、イダルビシンの量は、約１ｍｇ
／ｍ２／日〜約２５／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、イダルビシンの量
は、約２ｍｇ／ｍ２／日〜約２０ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、
イダルビシンの量は、約３ｍｇ／ｍ２／日〜約１５ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定
の実施形態では、イダルビシンの量は、約５ｍｇ／ｍ２／日〜約１４ｍｇ／ｍ２／日の間
である。ある特定の実施形態では、イダルビシンの量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日〜約１３
ｍｇ／ｍ２／日の間である。
ある特定の実施形態では、イダルビシンの特定の投与量は、約１ｍｇ／ｍ２／日である
。一実施形態では、特定の投与量は、約２ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定
の投与量は、約３ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約４ｍｇ／
ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施
形態では、特定の投与量は、約６ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量
は、約７ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約８ｍｇ／ｍ２／日
である。一実施形態では、特定の投与量は、約９ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では
、特定の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約
１１ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１２ｍｇ／ｍ２／日で
ある。一実施形態では、特定の投与量は、約１３ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では
、特定の投与量は、約１４ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約
１５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１６ｍｇ／ｍ２／日で
ある。一実施形態では、特定の投与量は、約１７ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では
、特定の投与量は、約１８ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約
１９ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１２０ｍｇ／ｍ２／日
である。
ある特定の実施形態では、イダルビシンの特定の投与量は、約１ｍｇ／ｍ２／日までで
ある。一実施形態では、特定の投与量は、約２ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態で
は、特定の投与量は、約３ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は
、約４ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約５ｍｇ／ｍ２／
日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約６ｍｇ／ｍ２／日までである。一実
施形態では、特定の投与量は、約７ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の
投与量は、約８ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約９ｍｇ
／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日までで
ある。一実施形態では、特定の投与量は、約１１ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態
では、特定の投与量は、約１２ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与
量は、約１３ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１４ｍｇ
／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１５ｍｇ／ｍ２／日までで
ある。一実施形態では、特定の投与量は、約１６ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態
では、特定の投与量は、約１７ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与
量は、約１８ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１９ｍｇ
／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２０ｍｇ／ｍ２／日までで
ある。
一実施形態では、ミトキサントロンは、処置される疾患および対象の状態に応じて、経
口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下
注射、または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮また
は局所的）投与経路によって投与することができる。ミトキサントロンは、適切な投与単
位で、投与経路ごとに適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒ
クルを用いて製剤化することができる。一実施形態では、ミトキサントロンは、静脈内投
与される。
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、数日間にわたって（例えば、１日、２日、
３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日
、または１４日よりも長い）、それを必要とする対象に投与されるミトキサントロンの複
数回投与を含み、任意選択でその後、処置投与休止期間（例えば、１日、２日、３日、４
日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日
、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日
、２６日、２７日、２８日、または２８日よりも長い）を含む。一実施形態では、処置サ
イクルは、それを必要とする対象に、１〜１５日間にわたって投与されるミトキサントロ
ンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、２
〜１０日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。一実施形態では
、処置サイクルは、それを必要とする対象に、２日間にわたって投与されるミトキサント
ロンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、
３日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。一実施形態では、処
置サイクルは、それを必要とする対象に、４日間にわたって投与されるミトキサントロン
の複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、５日
間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サ
イクルは、それを必要とする対象に、６日間にわたって投与されるミトキサントロンの複
数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、７日間に
わたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイク
ルは、それを必要とする対象に、８日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回
投与を含む。
本明細書で提供される方法に適した投与量は、例えば、治療有効量および予防有効量の
ミトキサントロンを含む。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法
において投与されるミトキサントロンの量は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２／日〜約５０
ｍｇ／ｍ２／日の間の範囲であり得る。ある特定の実施形態では、ミトキサントロンの量
は、約１ｍｇ／ｍ２／日〜約２５／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、ミト
キサントロンの量は、約５ｍｇ／ｍ２／日〜約２０ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定
の実施形態では、ミトキサントロンの量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日〜約１５ｍｇ／ｍ２／
日の間である。
ある特定の実施形態では、ミトキサントロンの特定の投与量は、約１ｍｇ／ｍ２／日で
ある。一実施形態では、特定の投与量は、約２ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、
特定の投与量は、約３ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約４ｍ
ｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約５ｍｇ／ｍ２／日である。一
実施形態では、特定の投与量は、約６ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投
与量は、約７ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約８ｍｇ／ｍ２
／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約９ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態
では、特定の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は
、約１１ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１２ｍｇ／ｍ２／
日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１３ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態
では、特定の投与量は、約１４ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は
、約１５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１６ｍｇ／ｍ２／
日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１７ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態
では、特定の投与量は、約１８ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は
、約１９ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２０ｍｇ／ｍ２／
日である。
ある特定の実施形態では、ミトキサントロンの特定の投与量は、約１ｍｇ／ｍ２／日ま
でである。一実施形態では、特定の投与量は、約２ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形
態では、特定の投与量は、約３ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与
量は、約４ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約５ｍｇ／ｍ
２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約６ｍｇ／ｍ２／日までである。
一実施形態では、特定の投与量は、約７ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特
定の投与量は、約８ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約９
ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日ま
でである。一実施形態では、特定の投与量は、約１１ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施
形態では、特定の投与量は、約１２ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の
投与量は、約１３ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１４
ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１５ｍｇ／ｍ２／日ま
でである。一実施形態では、特定の投与量は、約１６ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施
形態では、特定の投与量は、約１７ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の
投与量は、約１８ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１９
ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２０ｍｇ／ｍ２／日ま
でである。
一実施形態では、エトポシドは、処置される疾患および対象の状態に応じて、経口、非
経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、
または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局所
的）投与経路によって投与することができる。エトポシドは、適切な投与単位で、投与経
路ごとに適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いて
製剤化することができる。一実施形態では、エトポシドは、静脈内投与される。一実施形
態では、エトポシドは、経口投与される。
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、数日間にわたって（例えば、１日、２日、
３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日
、または１４日よりも長い）、それを必要とする対象に投与されるエトポシドの複数回投
与を含み、任意選択でその後、処置投与休止期間（例えば、１日、２日、３日、４日、５
日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６
日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６
日、２７日、２８日、または２８日よりも長い）を含む。一実施形態では、処置サイクル
は、それを必要とする対象に、１〜１５日間にわたって投与されるエトポシドの複数回投
与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、２〜１０日間に
わたって投与されるエトポシドの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、
それを必要とする対象に、２日間にわたって投与されるエトポシドの複数回投与を含む。
一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、３日間にわたって投与され
るエトポシドの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする
対象に、４日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。一実施形態
では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、５日間にわたって投与されるミトキサ
ントロンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象
に、６日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。一実施形態では
、処置サイクルは、それを必要とする対象に、７日間にわたって投与されるミトキサント
ロンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、
８日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。
本明細書で提供される方法に適した投与量は、例えば、治療有効量および予防有効量の
エトポシドを含む。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で投与
されるエトポシドの量は、例えば、約１０ｍｇ／ｍ２／日〜約１０００ｍｇ／ｍ２／日の
間の範囲であり得る。ある特定の実施形態では、エトポシドの量は、約５０ｍｇ／ｍ２／
日〜約５００／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、エトポシドの量は、約７
５ｍｇ／ｍ２／日〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、エト
ポシドの量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の間である。
ある特定の実施形態では、エトポシドの特定の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日である
。一実施形態では、特定の投与量は、約２５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特
定の投与量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約７５
ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日であ
る。一実施形態では、特定の投与量は、約１２５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では
、特定の投与量は、約１５０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、
約１７５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２００ｍｇ／ｍ２
／日である。
ある特定の実施形態では、エトポシドの特定の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日までで
ある。一実施形態では、特定の投与量は、約２５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態
では、特定の投与量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与
量は、約７５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１００ｍ
ｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１２５ｍｇ／ｍ２／日ま
でである。一実施形態では、特定の投与量は、約１５０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実
施形態では、特定の投与量は、約１７５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特
定の投与量は、約２００ｍｇ／ｍ２／日までである。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１および導入療法を、１、２、
３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８
、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または
３０よりも多いサイクルで投与するステップを含む。一実施形態では、一群の患者に投与
されるサイクル回数の中央値は、約１回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値
は、約２回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約３回である。一実施形
態では、サイクル回数の中央値は、約４回である。一実施形態では、サイクル回数の中央
値は、約５回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約６回である。一実施
形態では、サイクル回数の中央値は、約７回である。一実施形態では、サイクル回数の中
央値は、約８回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約９回である。一実
施形態では、サイクル回数の中央値は、約１０回である。一実施形態では、サイクル回数
の中央値は、約１１回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１２回であ
る。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１３回である。一実施形態では、サイ
クル回数の中央値は、約１４回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１
５回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１６回である。一実施形態で
は、サイクル回数の中央値は、約１７回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値
は、約１８回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１９回である。一実
施形態では、サイクル回数の中央値は、約２０回である。一実施形態では、サイクル回数
の中央値は、約２１回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２２回であ
る。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２３回である。一実施形態では、サイ
クル回数の中央値は、約２４回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２
５回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２６回である。一実施形態で
は、サイクル回数の中央値は、約２７回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値
は、約２８回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２９回である。一実
施形態では、サイクル回数の中央値は、約３０回である。一実施形態では、サイクル回数
の中央値は、約３０回よりも多いサイクルである。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１および強化療法を、１、２、
３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８
、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または
３０よりも多いサイクルで投与するステップを含む。一実施形態では、一群の患者に投与
されるサイクル回数の中央値は、約１回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値
は、約２回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約３回である。一実施形
態では、サイクル回数の中央値は、約４回である。一実施形態では、サイクル回数の中央
値は、約５回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約６回である。一実施
形態では、サイクル回数の中央値は、約７回である。一実施形態では、サイクル回数の中
央値は、約８回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約９回である。一実
施形態では、サイクル回数の中央値は、約１０回である。一実施形態では、サイクル回数
の中央値は、約１１回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１２回であ
る。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１３回である。一実施形態では、サイ
クル回数の中央値は、約１４回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１
５回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１６回である。一実施形態で
は、サイクル回数の中央値は、約１７回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値
は、約１８回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１９回である。一実
施形態では、サイクル回数の中央値は、約２０回である。一実施形態では、サイクル回数
の中央値は、約２１回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２２回であ
る。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２３回である。一実施形態では、サイ
クル回数の中央値は、約２４回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２
５回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２６回である。一実施形態で
は、サイクル回数の中央値は、約２７回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値
は、約２８回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２９回である。一実
施形態では、サイクル回数の中央値は、約３０回である。一実施形態では、サイクル回数
の中央値は、約３０回よりも多いサイクルである。
一実施形態では、化合物２は、１日１回経口投与される。一実施形態では、化合物２は
、各２８日間サイクルの１日目〜２８日目に投与される。一実施形態では、５０ｍｇの化
合物２が、１日１回経口投与される。別の実施形態では、１００ｍｇの化合物２が、１日
１回経口投与される。さらに別の実施形態では、２００ｍｇの化合物２が、１日１回経口
投与される。
一実施形態では、導入療法は、７日間投与されるシタラビン、および３日間投与される
ダウノルビシンを含む。一実施形態では、導入療法は、７日間投与されるシタラビン、お
よび３日間投与されるイダルビシンを含む。
本明細書で提供される方法の一実施形態では、導入サイクルは、先の導入サイクルから
３５日以内に反復され得る。本明細書で提供される方法の一実施形態では、導入サイクル
は、骨髄吸引／生検後、１４日よりも後に反復され得る。本明細書で提供される方法の一
実施形態では、導入サイクルは、先の導入サイクルから３５日以内に開始して、シタラビ
ンを５日間投与し、ダウノルビシンまたはイダルビシンを２日間投与することによって反
復され得る。本明細書で提供される方法の一実施形態では、導入サイクルは、骨髄吸引／
生検後、１４日よりも後に開始して、シタラビンを５日間投与し、ダウノルビシンまたは
イダルビシンを２日間投与することによって反復され得る。
一実施形態では、強化療法は、３日間投与されるシタラビンを含む。一実施形態では、
強化療法は、サイクルの１日目、３日目および５日目に投与されるシタラビンを含む。一
実施形態では、強化療法は、５日間投与されるミトキサントロンおよびエトポシドを含む
。本明細書で提供される方法の一実施形態では、強化サイクルは、２８〜４２以内に実施
され得る。
（実施例１）
ＩＤＨ１および／またはＩＤＨ２変異を伴う新しく診断された急性骨髄性白血病を有す
る患者における、導入療法および強化療法と組み合わせた化合物１および化合物２の第Ａ
相第１相多施設非盲検安全性研究
目的
第１の目的
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ−１（ＩＤＨ１）および／またはイソクエン酸デヒドロ
ゲナーゼ−２（ＩＤＨ２）変異を伴う新たに診断された急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有
する患者における、導入および強化療法と共に投与した場合の２−メチル−１−［（４−
［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチ
ル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロ
パン−２−オール（以下、化合物１）および化合物２の安全性および認容性を決定するこ
と。
第２の目的
ＡＭＬ導入療法および強化療法と共に投与した場合の、血漿試料における化合物１およ
び化合物２の薬物動態（ＰＫ）を特徴付けること。
ＡＭＬ導入および強化療法と共に投与した場合の、化合物１および化合物２の推奨第２
相用量（ＲＰ２Ｄ）を確立すること。
血漿中の２−ヒドロキシグルタル酸（hydroxygluturate）（２−ＨＧ）レベルを評価す
ること。
ＡＭＬ導入および強化療法と組み合わせた化合物１の臨床活性を評価すること。
研究の結果尺度
安全性の結果尺度
安全性を、以下によって評価する。
用量制限毒性（ＤＬＴ）；
有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、および中断に至るＡＥ；
安全性の臨床検査結果、身体検査、生命徴候、１２−誘導心電図（ＥＣＧ）、左心室駆
出分画（ＬＶＥＦ）、および米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンス
ステータス（ＰＳ）；
用量強度および用量修正を含めた薬物曝露。
薬物動態および薬力学の結果尺度
化合物１および化合物２のＰＫおよびＰＤプロファイルを、以下によって評価する。
化合物１および化合物２の血漿濃度およびＰＫパラメータ、ならびに化合物１の主な代
謝産物；
経時的な化合物１および化合物２の血漿濃度に関する２−ＨＧの血漿濃度。
臨床活性の結果尺度
ＡＭＬ導入および強化療法と組み合わせた化合物１および化合物２の臨床活性を、以下
によって評価する。
完全寛解率（ＣＲＲ）；
完全寛解（ＣＲ）、不完全な血液学的回復−好中球および／または血小板を伴うＣＲ（
ＣＲｉ［ＣＲと不完全血小板回復（ＣＲｐ）を含む］）、部分寛解（ＰＲ）、ならびに形
態学的な無白血病状態（ＭＬＦＳ）を含めた客観的応答率（ＯＲＲ）；
応答期間（ＤＯＲ）およびＣＲ持続期間（ＤＯＣＲ）；
応答までの時間（ＴＴＲ）およびＣＲまでの時間（ＴＴＣＲ）；
無再発生存期間（ＥＦＳ）；
全生存率（ＯＳ）。
研究設計
化合物１および化合物２を、非盲検多施設第１相臨床治験で使用して、ＡＭＬ導入およ
び強化療法と組み合わせた化合物１および化合物２の安全性を評価する。この研究では、
ＩＤＨ１変異を有する患者における化合物２の１つの用量レベル、およびＩＤＨ２変異を
有する患者における化合物１の２つの用量レベルを評価する。化合物１または化合物２を
、２つのタイプのＡＭＬ導入療法（シタラビンとダウノルビシンまたはイダルビシンのい
ずれか）および２つのタイプのＡＭＬ強化療法（ミトキサントロンとエトポシド［ＭＥ］
またはシタラビン）と共に投与する。二重ＩＤＨ１およびＩＤＨ２変異を有する患者につ
いては、化合物１または化合物２への割り当ては、研究者および医療監視者の決定に基づ
く。
患者を、以下の通り処置する。
すべての患者は、化合物１または化合物２と組み合わせた導入療法（７＋３のシタラビ
ン、ダウノルビシン／イダルビシン）を受ける。
１サイクルの導入療法の後、患者は、施設内慣行に従って与えられる第２の導入サイク
ルを受けることができる（すなわち、７＋３の反復、または軽減用量もしくはスケジュー
ルで７＋３、例えば５＋２のシタラビン、ダウノルビシン／イダルビシン）。第２の導入
サイクルは、１４日目の骨髄吸引／生検（実施される場合）の後、および最初の導入の１
日目から３５日以内に開始することができる。
最大２回の導入後にＣＲまたはＣＲｉ（ＣＲｐを含む）を達成しない患者は、研究を中
断する。
導入療法の最後にＣＲまたはＣＲｉ（ＣＲｐを含む）を達成する患者は、強化療法（Ｍ
Ｅまたは最大４サイクルの中程度の用量のシタラビン）を、化合物１または化合物２と組
み合わせて受け続ける。強化処置は、最終導入サイクルにおける血液学的回復後のおよそ
２週間以内に、または最初の導入サイクルの１日目から１２週間以内に開始すべきである
。
強化療法を完了し、ＣＲまたはＣＲｉ（ＣＲｐを含む）にある患者は、維持治療を継続
し、最初の導入サイクルの１日目から最長１年間、または研究者および医療監視者の決定
に基づいて、再発、許容されない毒性の発生、もしくは造血性幹細胞移植（ＨＳＣＴ）ま
で、化合物１または化合物２を用いる処置を毎日受けることができる。
応答は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）基準に
基づいて研究者によって評価される。
各患者が受ける導入療法および／または強化療法のタイプは、研究者の裁量および／ま
たはオープンコホートに基づく。
各タイプの導入療法への登録は、化合物１および化合物２の群のために、ダウノルビシ
ンとシタラビンおよびイダルビシンとシタラビンについてＤＬＴを評価可能な患者６人の
第１のコホートに対して並列に行う。強化療法のために、最少６人の評価可能な患者は、
それぞれ、シタラビン１〜１．５ｇ／ｍ２またはＭＥのいずれかを受ける。細胞遺伝学的
危険性が低い患者は、２〜３ｇ／ｍ２のシタラビンを受けることができ、この群に必要な
患者の最小数はない。
用量制限毒性の定義
用量制限毒性は、臨床的に重要であり、研究者によって、単一寄与物としての、または
ダウノルビシン、イダルビシンもしくはシタラビンと組み合わされた化合物１または化合
物２に関係するものとみなされる、以下のＡＥのいずれかと定義される。
血液学：グレード４の好中球減少症、または持続的白血病がない状態で最初の導入サイ
クルの１日目から≧４２日間継続する血小板減少症を伴う、長期的な骨髄抑制（国立がん
研究所の有害事象一般用語基準［ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ］、バージョン４．０３による、白
血病に特異的な基準、すなわち白血病の証拠がない状態で研究薬物を開始してから２８日
目またはそれ以降の骨髄細胞充実性＜５％）。白血病に特異的な類別は、血球減少症のた
めに使用されるべきである（ベースラインからの減少パーセンテージをベースとする：５
０〜７５％＝グレード３、＞７５％＝グレード４）。
非血液学：基礎ＡＭＬまたは疾患の合併症または骨髄抑制性処置に起因していない、≧
グレード３のすべての毒性、ただし化合物１を受けているＵＧＴ１Ａ１変異を有する対象
における、≧グレード３の血中ビリルビンの増加は除く。化合物１を受けているＵＧＴ１
Ａ１変異を有する対象において、単離血中ビリルビンの増加が見られたので、＞５×正常
上限（ＵＬＮ）の血中ビリルビンの増加は、これらの対象においてＤＬＴとみなすことが
できる。
ＤＬＴの定義には、アントラサイクリンおよびシタラビンを用いる処置による、それら
に限定されるものではないが以下を含めた予測される全身性および感染性合併症は含まれ
ない。
完全非経口栄養を必要とする食欲不振；
床上安静を必要とする疲労；
胃腸管の感染性合併症、例えば大腸炎、盲腸炎（typhilitis）、粘膜炎、口内炎；
肝機能試験値（ＬＦＴ）の上昇、１４日以内にベースラインに戻る代謝または電解質の
検査所見異常。
スポンサーの代表者、医療監視者、および参加研究者を含む臨床研究チームは、ＤＬＴ
指定が必要であるかどうかを決定するため、ＤＬＴ基準によって明確に定義されないいか
なる緊急毒性も判定する。
毒性重症度は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン４．０３に従って類別される。化合物１
または化合物２に関係しないと明らかに決定することができないあらゆるＡＥは、ＤＬＴ
の決定と関連するとみなされ、臨床研究チームによって判定される。
ＤＬＴを評価可能な患者
導入療法のためにＤＬＴを評価可能な患者は、第１サイクルの導入化学療法のすべての
投与、および導入療法の最初の投与から最初の２８日間に化合物１または化合物２の用量
の少なくとも７５％を受けているか、または最初の２８日間にＤＬＴを経験する患者と定
義される。さらに、患者は、最初の導入の１日目〜３日目に化合物１または化合物２のす
べての３回の用量を摂取し、４日目〜７日目に化合物１または化合物２の少なくとも２回
の用量を摂取して、ＤＬＴを評価可能とみなされなければならない。外来患者の処置中は
、化合物１および化合物２の投与に関する詳細を記録するために、患者の日誌を使用する
。
導入療法のための安全性評価
この研究では、化合物１および化合物２の用量を決定するための「６＋６」設計を使用
し、この設計は、標準「３＋３」設計に類似しているが、各用量レベルで多くの患者が評
価されるにつれて、ＲＰ２Ｄの同定精度が増大する。各用量のコホートに、ＤＬＴを評価
可能な患者６人を登録し、用量レベル１で開始するように計画する。用量漸増または漸減
の決定は、導入組合せ治療（すなわち、シタラビンとダウノルビシンまたはイダルビシン
のいずれか）のタイプごとに独立に行う。化合物２については、用量レベル−１まで可能
な１回のみの用量漸減を行う。化合物１については、用量レベル２まで可能な１回の用量
漸増および用量レベル−１まで可能な１回の用量漸減を行う。
化合物１の用量評価のための指針
患者６人のうち０人または１人が現在の用量レベルでＤＬＴを経験する場合、その用量
は、その導入レジメンについて安全であると明言される。用量レベル１では、レベル１が
強化においても安全であると決定される場合（以下参照）、用量漸増はレベル２に進む。
次に、必要に応じて、この用量における強化の評価および安全性のさらなる評価のために
、用量レベル１でおよそ６人の追加の患者が登録される。
患者６人のうち２人がＤＬＴを経験する場合、そのコホートに６人の追加の患者を加え
て、この用量レベルでの患者を合計１２人に拡大する。
患者１２人のうち３人またはそれよりも少ない人数が、ＤＬＴを経験する場合、現在の
用量レベルは、導入について安全であると明言される。用量レベル１では、レベル１が強
化においても安全であると決定される場合、用量漸増はレベル２に進む。
患者１２人のうち４人またはそれよりも多い人数が、用量レベル１でＤＬＴを経験する
場合、用量漸減は用量レベル−１に進む。患者１２人のうち４人またはそれよりも多い人
数が、用量レベル２でＤＬＴを経験する場合、用量レベル１に戻す。患者１２人のうち４
人またはそれよりも多い人数が、用量レベル−１でＤＬＴを経験する場合、その導入レジ
メンは、さらなる登録を受け付けない。
患者６人のうち３人またはそれよりも多い人数が、用量レベル１でＤＬＴを経験する場
合、用量漸減は用量レベル−１に進む。患者６人のうち３人またはそれよりも多い人数が
、用量レベル２でＤＬＴを経験する場合、用量レベル１に戻す。患者６人のうち３人また
はそれよりも多い人数が、用量レベル−１でＤＬＴを経験する場合、その導入レジメンは
、さらなる登録を受け付けない。
化合物２の用量評価のための指針
化合物２については、用量漸増はしない。
患者６人のうち０人または１人が、用量レベル１でＤＬＴを経験する場合、その用量レ
ベルは、導入レジメンについて安全であると明言される。必要に応じて、この用量におけ
る強化の評価および安全性のさらなる評価のために、この用量レベルでおよそ６人の追加
の患者が登録される。
患者６人のうち２人が、用量レベル１でＤＬＴを経験する場合、そのコホートに６人の
追加の患者を加えて、この用量レベルでの患者を合計１２人に拡大する。
患者１２人のうち３人またはそれよりも少ない人数が、ＤＬＴを経験する場合、用量レ
ベル１は、導入について安全であると明言される。
患者１２人のうち４人またはそれよりも多い人数が、ＤＬＴを経験する場合、用量漸減
は用量レベル−１に進む。
患者６人のうち３人またはそれよりも多い人数が、ＤＬＴを経験する場合、用量漸減は
用量レベル−１に進む。
用量が用量レベル−１に漸減される場合、その用量の評価を、前述の通り行う。患者６
人のうち３人もしくはそれよりも多い人数、または患者１２人のうち４人もしくはそれよ
りも多い人数が、用量レベル−１でＤＬＴを経験する場合、その導入レジメンは、さらな
る登録を受け付けない。
強化療法のための安全性評価
患者６人が少なくとも２８日間の強化処置を完了したか、または毒性に起因して中断さ
れた場合、各用量レベルにおける強化療法の安全性を、定期的に判定し、評価する。用量
が安全であり、認容されるかどうかを決定するために、すべての利用可能な安全性データ
を評価する。
化合物１については、２００ｍｇまでの用量漸増には、導入（ダウノルビシンとシタラ
ビンまたはイダルビシンとシタラビンのいずれか）および強化（シタラビン１〜１．５ｇ
／ｍ２またはＭＥのいずれか）の両方について１００ｍｇが安全であると決定されること
が必要である。ダウノルビシン＋シタラビン＋２００ｍｇの化合物１の導入コホートは、
ダウノルビシン＋シタラビン＋１００ｍｇの化合物１が安全であるとみなされる場合にオ
ープンとなり、イダルビシン＋シタラビン＋２００ｍｇの化合物１の導入コホートは、イ
ダルビシン＋シタラビン＋１００ｍｇの化合物１が安全であるとみなされる場合にオープ
ンとなる。シタラビン１〜１．５ｇ／ｍ２（およびシタラビン２〜３ｇ／ｍ２）＋２００
ｍｇの化合物１の強化コホートは、シタラビン１〜１．５ｇ／ｍ２（またはシタラビン２
〜３ｇ／ｍ２）＋１００ｍｇの化合物１が安全であるとみなされる場合にオープンとなり
、ＭＥ＋２００ｍｇの化合物１の強化コホートは、ＭＥ＋１００ｍｇの化合物１が安全で
あるとみなされる場合にオープンとなる。
暫定的な安全性判定
暫定的な安全性判定を、各導入投与コホートが完了した（すなわち、すべてのコホート
の患者が、患者のＤＬＴ窓を完了した）後、および最初の評価可能な強化患者６人が、少
なくとも２８日間の処置を完了したか、または毒性に起因して中断された場合に実施する
。
安全性アセスメントには、以下が含まれる。
ＤＬＴを含む観測された毒性、
ＡＥ／ＳＡＥの判定、
ＰＫ／ＰＤデータ、
心臓および検査所見のデータの判定、
骨髄吸引／生検。
安全性アセスメントは、臨床研究チームによって行われる。化合物１または化合物２の
用量低減は、患者の安全性のために、またはスポンサーとの議論により研究者の裁量で、
早期に行うことができる。
研究薬物
化合物１または化合物２の単回投与を、ダウノルビシン／イダルビシンおよびシタラビ
ンの前に、導入の１日目に開始して経口投与し、処置の中断または研究の最後まで毎日投
与する。化合物１または化合物２の用量は、毎日ほぼ同じ時間に、スケジュールされた投
与の±４時間以内に摂取しなければならない。各化合物１の１日用量は、絶食（水は許容
される）の２時間後に摂取されるべきであり、食物摂取は、化合物１の投与後少なくとも
１時間は回避されるべきである。すべての患者に、グレープフルーツおよびグレープフル
ーツ製品を回避するように助言する。
ＩＤＨ１変異を有する患者に投与される化合物２の用量は、５００ｍｇである（用量が
、ＤＬＴに起因して２５０ｍｇまで低減されない限り）。ＩＤＨ２変異を有する患者に投
与される化合物１の用量は、患者が研究資格を得るときの登録について、どの投与コホー
トがオープンであるかに依存して決まる。用量レベルは、７種で提供される。化合物１の
ための導入または強化療法中、患者内の用量漸増は、許容されない。
強化後に維持療法を継続する患者は、最初の導入サイクルの１日目から最長１年間、化
合物１または化合物２を毎日受けることができる。化合物２を受けている患者は、患者の
現在の用量で処置を継続される。１００ｍｇの化合物１を受けている患者は、患者の現在
の用量で処置を継続され得るか、またはその用量が、導入および強化において安全である
と確立された場合には、２００ｍｇに用量を漸増することができる。化合物１による維持
の最中、２００ｍｇへの患者内の用量漸増は、医療監視者によって確認されるべきである
。
同時コホートにおいて異なるスケジュールを使用して、同じ１日総用量を投与すること
を含む、化合物１または化合物２のための代替投与スケジュールは、臨床研究チームによ
って承諾される通り探求され得る。
Figure 2021119152
Figure 2021119152
Figure 2021119152
a. 患者は、施設内慣行に従って、第2の導入サイクルを、14日目の骨髄吸引/生検(実施
される場合)の後、および最初の導入の1日目から35日以内に開始して、受けることができ
る(すなわち、7+3の反復、または軽減用量もしくはスケジュールで7+3、例えば5+2のシタ
ラビン、ダウノルビシン/イダルビシン)。
b. 患者は、導入サイクル(単数または複数)の全日(すなわち、導入サイクルが28日より
も長い場合には、サイクルの最終日まで)、化合物1または化合物2を摂取すべきである。
c. シタラビン、ダウノルビシン、および/またはイダルビシンについては、処方情報に
よって示される通り用量を調整することができる。
Figure 2021119152
a. 強化サイクルごとに28〜42日の窓が可能である。患者は、導入サイクル(単数または
複数)の全日(すなわち、強化サイクルが28日よりも長い場合には、サイクルの最終日まで
)、化合物1または化合物2を摂取すべきである。
b. シタラビンは、1g/m2、1.5g/m2の用量で、またはそれらの間の用量で、IVでq12hによ
り1〜3日目に与えられる。細胞遺伝学的危険性が低い患者は、2g/m2、3g/m2の用量で、ま
たはそれらの間の用量の、より高用量のシタラビンをIVでq12hにより1〜3日目、もしくは
1日目、3日目および5日目に受けることができる。患者は、シタラビンを用いる4回までの
強化サイクルを受けることができる。
c. 施設内慣行に従って、強化レジメンとしてミトキサントロン10mg/m2およびエトポシ
ド100mg/m2を選択することができる。
d. シタラビン、ミトキサントロンおよび/またはエトポシドについては、処方情報によ
って示される通り用量を調整することができる。
患者の推定数
ＤＬＴを評価可能な合計およそ７２人の患者（およそ１２人の患者は、７＋３導入療法
のタイプごとに各用量レベルの化合物１または化合物２が必要であった）が、この研究に
登録される。ＤＬＴ評価期間中に２０％までが脱落することを考慮すると、この研究には
、合計およそ９０人までの患者が登録される。ＤＬＴについて評価不可能な患者を置き換
え、強化コホートを満たし、または安全性、ＰＫ、ＰＫ／ＰＤもしくは予備的な臨床活性
をさらに調査するために、追加の患者を用量レベルで登録することができる。
組入れ基準
患者は、以下の基準を満たす場合に、研究への組入れに適格とされる。
≧１８歳；
導入療法、その後の強化療法が予定されている、現地で記録されたＩＤＨ１および／ま
たはＩＤＨ２遺伝子変異を伴う、ＡＰＬ［ｔ（１５；１７）を有するＡＭＬ］を除く、Ｗ
ＨＯ基準に従って定義される未処置ＡＭＬ（新規または続発性）。続発性ＡＭＬは、骨髄
異形成症候群（ＭＤＳ）もしくは血液学的前駆障害（ＡＨＤ）の後に生じたＡＭＬ、また
は放射線および／もしくは化学療法を含む遺伝毒性傷害に曝露された後に生じたＡＭＬと
定義される。患者は、過去に、ＭＤＳのために低メチル化剤（ＨＭＡ）を用いる処置を受
けていてもよい。
０〜２のＥＣＯＧ ＰＳ；
以下によって証拠付けられる適切な肝機能：
ジルベール疾患、ＵＧＴ１Ａ１の遺伝子変異（化合物１を受ける患者についてのみ）
、または医療監視者による承認に従って白血病の関与に起因するとみなされない限り、血
清総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ；
医療監視者による承認に従って白血病の関与に起因するとみなされない限り、アスパ
ラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（Ａ
ＬＴ）、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦３．０×ＵＬＮ；
コッククロフト−ゴールト糸球体濾過率（ＧＦＲ）に基づいて、血清クレアチニン≦２
．０×ＵＬＮまたはクレアチニンクリアランス＞４０ｍＬ／分によって証拠付けられる、
適切な腎機能；
連続的な血液および骨髄試料採取に同意すること；
この治験に関与する導入および強化剤の安全で適切な使用に必要な任意の基準を満たし
ていること；
インフォームドコンセント形態を理解することができ、署名する意思があること。そう
でなければインフォームドコンセントを提供できない対象の代わりに、現地の施設内審査
委員会（ＩＲＢ）／医療機関内倫理委員会（ＩＥＣ）によって許容され、承認される場合
には、法的に権限のある代表者が同意することができる；
生殖能を有する女性対象は、研究薬物を開始する前に、医学的管理下の妊娠試験を受け
ることに同意しなければならない。第１の妊娠試験は、スクリーニング時に実施される（
最初の研究薬物の投与前の７日以内）。妊娠試験は、最初の研究薬物の投与日にも実施さ
れ、投与前ならびにすべてのその後のサイクルの１日目の投与の前に、陰性であることが
確認されるべきである；
生殖能を有する女性対象は、療法開始前の７日以内に、血清妊娠試験が陰性でなくては
ならない。生殖能を有する対象は、子宮摘出術、両側卵巣摘出術もしくは卵管閉塞術を受
けていないか、または連続少なくとも２４カ月間、自然に閉経していない、性的に成熟し
た女性と定義される。生殖能を有する女性、ならびに生殖可能な男性および生殖能を有す
るその女性パートナーは、インフォームドコンセントを提出した時点から、研究中、およ
び化合物１または化合物２の最終投与後９０日間（女性および男性）、性交を控えるか、
または２つの高度に有効な避妊形態を使用することに同意しなければならない。高度に有
効な避妊形態は、ホルモン経口避妊薬、注射剤、パッチ、子宮内デバイス、二重バリア法
（例えば、殺精子性の泡状物質、クリームまたはゲルを伴う、合成コンドーム、ペッサリ
ーまたは子宮頸管キャップ）または男性パートナーの不妊手術と定義される。
除外基準
患者は、以下の基準のいずれかを満たす場合、研究から除外される。
ＡＭＬのための過去の化学療法。白血球増加症（白血球細胞［ＷＢＣ］計数＞３０，０
００／μＬ）を有する対象の末梢性白血病芽球を制御するためのヒドロキシ尿素は許容さ
れる；
登録前に他の医薬品に移行できない限り、または研究中に医薬品を適切にモニタリング
できない限り、狭い治療窓の医薬品を摂取している；
公知の強力なチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４誘発物質または阻害剤を摂取してい
る；
化合物１もしくは化合物２の投与より５半減期以上前に他の医薬品に移行できない限り
、または研究中に医薬品を適切にモニタリングできない限り、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇ
ｐ）または乳がん耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）輸送体感受性基質の医薬品を摂取している
；
妊娠中または授乳中である；
制御の効かない活動的感染症または制御の効かない侵襲性真菌感染症（陽性血液または
組織培養物）。承認されたまたは厳密にモニタリングされた抗生物質／抗真菌剤による処
置によって制御された感染症は、許容される；
対象が、研究処置を開始する前の≧１年間に、疾患がなかった場合を除き、ＭＤＳまた
はＡＭＬ以外の悪性腫瘍の既往歴。しかし、以下の病歴／併発状態を有する対象は、許可
される。
皮膚の基底または扁平上皮癌、
子宮頸部のｉｎ ｓｉｔｕ癌、
乳房のｉｎ ｓｉｔｕ癌、
前立腺がんの偶発的組織学的知見；
研究処置を開始する前の６カ月間以内に、ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）クラス
ＩＩＩもしくはＩＶのうっ血性心不全；心筋梗塞、不安定狭心症および／もしくは脳卒中
；または研究処置を開始する前の２８日以内に得られた心エコー図（ＥＣＨＯ）もしくは
マルチゲート収集（ＭＵＧＡ）走査によるＬＶＥＦ＜４０％を含めた、著しく活動性が高
い心疾患；
Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式（ＱＴｃＦ）を使用するＱＴｃ間隔≧４５０ｍｓｅｃ、または
ＱＴ延長もしくは不整脈性事象の危険性を増大する他の因子（例えば、心不全、低カリウ
ム血症、長ＱＴ間隔症候群の家族歴）。脚ブロックおよび延長ＱＴｃ間隔は、医療監視者
の承認があれば許容される；
投与より５半減期以上前に他の医薬品に移行できない限り（等価な医薬品が利用可能で
ない場合、ＱＴｃは、厳密にモニタリングされる）、ＱＴ間隔を延長することが公知の医
薬品を摂取している；
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による公知の感染症、または活動的なＢ型肝炎もしく
はＣ型肝炎；
嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与される薬物の摂取もしくは胃腸管
吸収を制限する他の状態；
活動的な中枢神経系（ＣＮＳ）白血病または公知のＣＮＳ白血病を示唆する臨床症状。
スクリーニング中の脳脊髄液（ＣＳＦ）の評価は、スクリーニング中に白血病によるＣＮ
Ｓ関与が臨床的に疑われる場合にのみ必要とされる；
白血病の生命を危うくする差し迫った重症合併症、例えば制御の効かない出血、低酸素
症もしくはショックを伴う肺炎、および／または播種性血管内凝固；
インフォームドコンセントを提出するか、または研究に参加する患者の能力を妨害する
可能性が高いと研究者にみなされた、任意の他の医学的または心理学的状態。
処置期間および研究終了
処置期間
化合物１または化合物２を用いる毎日の処置を、導入療法の初日に開始する。すべての
患者は、１サイクルの導入療法を受ける。第２サイクルの導入は、研究者の裁量に従って
、患者に許可される。導入療法後、ＣＲまたはＣＲｉ（ＣＲｐを含む）を達成する患者は
、強化療法を受ける。
導入および強化療法の両方を受ける、ＣＲまたはＣＲｉ（ＣＲｐを含む）を達成した患
者は、第１の導入サイクルの１日目から最長１年間、再発、許容されない毒性の発生、ま
たはＨＳＣＴまで、強化療法後に単剤の化合物１または化合物２を受け続けることができ
る。
ＨＳＣＴ
適切な応答を達成し、ＨＳＣＴを有するのに適格な対象は、化合物１または化合物２の
中断後に、ＨＳＣＴに進むことができる。ＨＳＣＴを有する患者は、研究を中断し、生存
について経過観察される。
生存経過観察
患者が研究処置を中断した後、その患者におよそ３カ月間ごとに連絡を取って、最終患
者が登録した時点から最長１年間の生存データを収集する。
研究終了
研究終了（最終患者の最終訪問）は、すべての患者が、１年間の生存経過観察を完了し
たか、もしくは死亡したか、研究を中断したか、追跡しようとして見失ったか、または１
年間の経過観察期間を完了する前に同意を撤回した時点と定義される。
統計方法
統計的分析は、主に記述的になる。研究データを、体内動態、人口統計およびベースラ
インの特徴、安全性、ＰＫ、ＰＤ、ならびに臨床活性パラメータについてまとめる。分類
上のデータを、度数分布（患者の数およびパーセンテージ）によってまとめ、連続データ
を、記述的統計（平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値）によってまとめる。
すべてのデータを、患者ごとの一覧表に提示する。すべての要約、一覧表、図、および分
析は、用量レベル／スケジュールによって実施される。
研究データは、すべての患者が、適用できる場合には導入療法および強化療法を完了す
るか、または研究処置を中断する時点まで、すべての患者のデータに基づいて分析し、主
要治験総括報告書（ＣＳＲ）において報告する。研究処置を継続的に受けているか、また
は主要ＣＳＲのためのデータ締切日を過ぎて生存について経過観察を受けている患者の任
意の追加のデータは、すべての患者が研究を中断したら報告する。
安全性を、ＡＥの発生率、ＡＥの重症度およびタイプによって、ならびに患者の生命徴
候、ＥＣＯＧ性能スコア、臨床検査所見結果、ＥＣＧ、およびＬＶＥＦデータ、薬物曝露
および修正によって評価する。安全性を、用量レベル／スケジュールおよび全体によって
、記述的統計を使用してまとめる。
記述的統計を使用して、用量レベルごとに、適切な場合にはすべての集団についてＰＫ
パラメータをまとめる。用量と、最大濃度（Ｃｍａｘ）および濃度時間曲線下面積（ＡＵ
Ｃ）の両方の関係を、用量比例についてグラフによって調査する。
記述的統計を使用して、投与コホートごとに、適切な場合にはすべての集団について２
−ＨＧ阻害のＰＤパラメータをまとめる。化合物１または化合物２と２−ＨＧ阻害のＰＫ
／ＰＤの関係を評価する。
処置に対する応答は、ＡＭＬのためのＩＷＧ基準を使用して、現地の研究者によってア
セスメントされる。客観的応答は、ＣＲ、ＣＲｉ（ＣＲｐを含む）、ＰＲ、およびＭＬＦ
Ｓのすべての応答を含むものとして定義される。各時点の応答および最良の応答は、患者
ごとに一覧表にされ、最良の全奏効率およびＯＲＲをまとめ、応答率に対する両側９５％
信頼区間（ＣＩ）を算出する。適切な場合には、応答／寛解までの時間も一覧表にし、ま
とめる。
ＤＯＲ、ＥＦＳ、およびＯＳを含む事象結果までの時間は、適切な場合には、カプラン
−マイヤー法を使用してアセスメントする。適切な場合には、関連の９５％ＣＩを用いて
、中央値、３カ月、６カ月、および１年の推定値を得る。
ある特定の実施形態では、例えば、本明細書で提供される臨床プロトコールを受けてい
る、化合物１ならびにＡＭＬ導入および強化療法で処置されているＡＭＬ患者は、処置応
答を示す。一部の実施形態では、処置応答は、改変されたＩＷＧ ＡＭＬ応答基準（Ches
onら、J Clin Oncol ２００３年；２１巻（２４号）：４６４２〜９頁）に従う、完全奏
功（ＣＲ）、形態学的な無白血病状態（ＭＬＦＳ）、不完全好中球回復（ＣＲｉ）を伴う
形態学的な完全寛解、不完全血小板回復（ＣＲｐ）を伴う形態学的な完全寛解、または部
分寛解（ＰＲ）である。一部の実施形態では、処置応答は、血液学的改善である。ある特
定の実施形態では、本明細書で提供される方法において、化合物１ならびにＡＭＬ導入お
よび強化療法で処置されたＡＭＬ患者は、無再発生存期間（ＥＦＳ）、応答期間（ＤＯＲ
）、応答までの時間（ＴＴＲ）、および／または全生存率（ＯＳ）の改善を示す。
いくつかの実施形態のいくつかの態様をこうして記載してきたが、当業者であれば、様
々な変更、修正、および改善に容易に想到することを理解されたい。このような変更、修
正、および改善は、本開示の一部であることが意図され、本発明の精神および範囲に含ま
れることが意図されている。したがって、先の説明および図は、単に例示的なものである
。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、導入療法としての治療有効量の
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤およびシタラビンとダウノルビシン
の組合せを対象に投与するステップを含み、強化療法としてのシタラビンを投与するステ
ップをさらに含み、変異型ＩＤＨ１阻害剤が、次式
Figure 2021119152
を有する（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフル
オロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イ
ル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキ
サミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体
置換体、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）であり、前記ＡＭＬが、ＩＤＨ１の変
異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、方法。
（項目２）
ＡＭＬを処置する方法であって、導入療法としての治療有効量のイソクエン酸デヒドロ
ゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤およびシタラビンとイダルビシンの組合せを対象に投与す
るステップを含み、強化療法としてのシタラビンを投与するステップをさらに含み、変異
型ＩＤＨ１阻害剤が、次式
Figure 2021119152
を有する（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフル
オロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イ
ル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキ
サミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体
置換体、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）であり、前記ＡＭＬが、ＩＤＨ１の変
異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、方法。
（項目３）
ＡＭＬを処置する方法であって、導入療法としての治療有効量のイソクエン酸デヒドロ
ゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤およびシタラビンとダウノルビシンの組合せを対象に投与
するステップを含み、強化療法としてのミトキサントロンとエトポシドの組合せを投与す
るステップをさらに含み、変異型ＩＤＨ１阻害剤が、次式
Figure 2021119152
を有する（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフル
オロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イ
ル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキ
サミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体
置換体、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）であり、前記ＡＭＬが、ＩＤＨ１の変
異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、方法。
（項目４）
ＡＭＬを処置する方法であって、導入療法としての治療有効量のイソクエン酸デヒドロ
ゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤およびシタラビンとイダルビシンの組合せを対象に投与す
るステップを含み、強化療法としてのミトキサントロンとエトポシドの組合せを投与する
ステップをさらに含み、変異型ＩＤＨ１阻害剤が、次式
Figure 2021119152
を有する（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフル
オロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イ
ル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキ
サミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体
置換体、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）であり、前記ＡＭＬが、ＩＤＨ１の変
異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、方法。
（項目５）
導入療法として使用されるシタラビンの用量が、約１００ｍｇ／ｍ ２ 〜約５００ｍｇ／
ｍ ２ の間である、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
シタラビンの用量が、約１５０ｍｇ／ｍ ２ 〜約３００ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目５に
記載の方法。
（項目７）
シタラビンの用量が、約２００ｍｇ／ｍ ２ である、項目６に記載の方法。
（項目８）
強化療法として使用されるシタラビンの用量が、約１ｇ／ｍ ２ 〜約１０ｇ／ｍ ２ の間で
ある、項目１または２に記載の方法。
（項目９）
シタラビンの用量が、約１ｇ／ｍ ２ 〜約５ｇ／ｍ ２ の間である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
シタラビンの用量が、１ｇ／ｍ ２ 、または１．５ｇ／ｍ ２ 、または２ｇ／ｍ ２ 、または
３ｇ／ｍ ２ である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
ダウノルビシンの用量が、約１０ｍｇ／ｍ ２ 〜約３００ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目１
または３に記載の方法。
（項目１２）
ダウノルビシンの用量が、約３０ｍｇ／ｍ ２ 〜約１５０ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目１
１に記載の方法。
（項目１３）
ダウノルビシンの用量が、約６０ｍｇ／ｍ ２ である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
イダルビシンの用量が、約１ｍｇ／ｍ ２ 〜約２５ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目２または
４に記載の方法。
（項目１５）
イダルビシンの用量が、約３ｍｇ／ｍ ２ 〜約１５ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目１４に記
載の方法。
（項目１６）
イダルビシンの用量が、約１２ｍｇ／ｍ ２ である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
ミトキサントロンの用量が、約１ｍｇ／ｍ ２ 〜約２５ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目３ま
たは４に記載の方法。
（項目１８）
ミトキサントロンの用量が、約５ｍｇ／ｍ ２ 〜約２０ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目１７
に記載の方法。
（項目１９）
ミトキサントロンの用量が、約１０ｍｇ／ｍ ２ である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
エトポシドの用量が、約５０ｍｇ／ｍ ２ 〜約５００ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目３また
は４に記載の方法。
（項目２１）
エトポシドの用量が、約７５ｍｇ／ｍ ２ 〜約２５０ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目２０に
記載の方法。
（項目２２）
エトポシドの用量が、約１００ｍｇ／ｍ ２ である。項目２１に記載の方法。
（項目２３）
ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）
を処置する方法であって、ＩＤＨ１阻害剤およびシタラビンとダウノルビシンの組合せを
対象に投与するステップを含み、シタラビンが７日間投与され、ダウノルビシンが３日間
投与される、方法。
（項目２４）
ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬを処置する方法であっ
て、ＩＤＨ１阻害剤およびシタラビンとイダルビシンの組合せを対象に投与するステップ
を含み、シタラビンが７日間投与され、イダルビシンが３日間投与される、方法。
（項目２５）
化合物２の用量が、約２０〜２０００ｍｇ／日である、項目１に記載の方法。
（項目２６）
化合物２の用量が、約５０〜５００ｍｇ／日である、項目１に記載の方法。
（項目２７）
化合物２の用量が、約５０ｍｇ／日である、項目１に記載の方法。
（項目２８）
化合物２の用量が、約７５ｍｇ／日である、項目１に記載の方法。
（項目２９）
化合物２の用量が、約１００ｍｇ／日である、項目１に記載の方法。
（項目３０）
ＡＭＬが、新たに診断されたＡＭＬ、未処置ＡＭＬ、骨髄異形成症候群から生じたＡＭ
Ｌ、血液学的前駆障害から生じたＡＭＬ、および遺伝毒性傷害に曝露された後に生じたＡ
ＭＬから選択される、項目１に記載の方法。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。

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