KR20100064381A - 아미드 화합물 - Google Patents

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pyridin
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마사쿠니 고리
미츠노리 고우노
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은 FAAH 억제 효과를 갖고 진통제로서 유용한 신규 융합-고리 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물, 또는 그의 염에 관한 것이다 :
Figure pct00175

[식 중, 기호는 명세서에서 정의된 바와 같음].

Description

아미드 화합물 {AMIDE COMPOUND}
본 발명은 FAAH 억제 효과를 갖는 신규 아미드 화합물에 관한 것이다.
통증은 환자에게 심각하고, QOL 을 저하시키고, 도한 사회 생활의 어려움을 초래하는 질환이다. 통증은 염증성 통증, 신경병증 통증, 침해 수용성 통증, 및 심인성 통증 등으로 분류된다. 염증성 통증은 시험관 내에서 발생하는 침해 수용성 기계적 자극, 열 자극 또는 화학적 자극에 의해 야기되는 염증과 연관있다. 척수에서 염증 부위뿐만 아니라 염증성 사이토카인 및 시클로옥시게나제가 염증성 통증의 발현과 관련해 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 신경병증 통증은 말초 신경계 또는 중추 신경계 자체의 기능 장애에 의해 발생되는 병리적 통증이다. 침해 수용성 통증은 정상 조직이 손상되거나 또는 침해 수용성 자극이 원인으로서 적용되는 경우 발성되는 통증이고, 체성 통증 및 내장성 통증으로 분류된다.
인도메타신과 같은 시클로옥시게나제 (COX) 억제제, 셀렉콕시브와 같은 시클로옥시게나제 II (COX-II) 억제제, 트라마돌 (tramadol) 과 같은 전신 진통제, 및 아세타미노펜과 같은 해열 진통제는 염증성 통증의 치료제로서 사용된다. 그러나, 시클로옥시게나제 억제제가 장기간 사용되는 경우, 위장 장애와 같은 부작용이 야기되는 문제점이 있다. 또한, 시클로옥시게나제 II 억제제는 위궤양을 야기하고, 최근, 심근 경색 및 뇌 경색과 같은 심장순환계이 부작용이 또한 문제가 된다.
모르핀과 같은 마취성 진통제 (opioidic analgetic) 및 가바펜틴 또는 프레가발린과 같은 경련 방지제가 신경병증 통증 치료제로서 사용되나, 이들은 장기간 사용에 의해 양을 증가시킬 필요가 있을 수 있고 진정과 같은 부작용을 야기하는 것으로 알려져 있으며, 부작용을 야기하지 않으면서 사용될 수 있고 아직까지는 안정하게 사용될 수는 없는 제제이다.
한편, 카나비노이드 (cannabinoid) 수용체는 1990 년대부터 △9-테트라히드로카나비놀 (△9-THC) 에 대한 수용체로서 규명되었으며, 마 식물 (hemp plant) 로부터 수득되는 활성 물질이다. 현재, CB1 수용체 (Nature, Vol. 346, p. 561 (1990) 참조), 그의 스플라이스 변이체 CB1a (J. Biol. Chem., Vol. 270, p. 3726 (1995) 참조), 및 CB2 수용체 (Eur. J. Biochem., Vol. 232, p. 54 (1995) 참조) 가 알려져 있다. 거의 대부분 동시에, N-아라키도노일에탄올아민 (아난다미드) 이 CB1 수용체에 대한 내인성 리간드로서 돼지의 뇌에서 발견되었다 (Science, Vol. 258, p. 1946 (1992)). 아난다미드는 N-아실화된 에탄올아민 패밀리에 속하고, N-팔미토일에탄올아민 또는 N-올레오일에탄올아민도 마찬가지이다. 이들 N-아실화된 에탄올아민을 포함하여 지방산 아미드는 통증 (Nature, Vol. 394, p. 277 (1998); 및 Pain, Vol. 76, p. 189 (1998) 참조), 식이 조절 (Nature, Vol. 414, p. 209 (2001) 참조) 및 수면 촉진 (Science, Vol. 268, p. 1506 (1995) 참조) 과 같은 생리학적 기능에 효과를 갖는 것으로 발견된다. 지방산 아미드의 생합성 또는 분해 경로는 1980 년대부터 조사되었다. 우선, 칼슘-의존성 트랜스아실라제는 N-아실포스파티딜에탄올아민인 아난다미드를 생성하고 (J. Neurochem., Vol. 41, p. 1303 (1983) 참조), 그런 다음, 지방산 아미드는 포스포리파아제 D 의 작용에 의해 그로부터 방출된다 (J. Neurochem., Vol. 42, p. 1613 (1984) 참조). 지방산 아미드를 상응하는 지방산으로 가수분해하여 그의 생리학적 활성을 제거하는 효소 활성의 존재는 이전에 제안되었으나, 단지 1990 년대 후반에서 확인되었다. 올레아미드를 가수분해하는 활성 물질을 래트로부터 단리하고, 그의 cDNA 를 클로닝하였다 (Nature, Vol. 384, p. 83 (1996) 참조). cDNA 의 유전적 재조합에 의해 생성된 효소는 올레아미드 및 아난다미드를 포함하여 다양한 지방산 아미드를 가수분해할 수 있었고, 지방산 아미드 가수분해효소 (이후, 본 명세서에서 종종 "FAAH" 이라고 약칭함) 라고 명명되었다. 여전히, 지방산 아미드의 생합성을 책임지는 효소에 대해 충분히 분명하지는 않다. 그러나, 지방산 아미드가 칼슘-의존적으로, 즉, 신경 활성-의존적인 방식으로 신경 세포에서 생성된다는 사실 (Nature, Vol. 372, p. 686 (1994) 참조) 은 치료제 개발에 있어서 상당히 의미깊은 사실이다. 더욱이, FAAH 녹아웃 마우스를 제조하였고, FAAH 억제제를 발견하였고, 그리하여, FAAH 억제의 생리학적 유의성이 드러난다. FAAH 녹아웃 마우스에서, 아난다미드를 포함하여 지방산 아미드의 뇌에서의 함량은 10 내지 15 배로 증가되나, 마우스의 이동성, 체중 및 체온은 정상이었다. 그러나, 통증에 대한 반응성의 감소가 관찰되었고, 이는 뇌에서의 지방산 아미드의 함량과 상호연관있다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 98, p. 9371 (2001) 참조). FAAH 억제제에 대해, 트리플루오로메틸 케톤 유도체 (J. Am. Chem. Soc., 118, 5938 (1996) 참조), 알파-케토 헤테로시클릭 고리 유도체 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 97, p. 5044 (2000) 참조), 술포닐플루오라이드 유도체 (Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 231, p. 217 (1997) 참조), 플루오로포스페이트 유도체 (Biochem. Pharmacol., Vol. 53, p. 255 (1997) 참조), 및 아릴카르바메이트 유도체 (Nat. Med., Vol. 9, p. 76 (2003)) 가 알려져 있다.
이 외에도, FAAH 또는 아난다미드는 다양한 질환과 연관 있는 것으로 보고되어 있다. 본 출원인은 FAAH 억제제가 뇌-신경보호 (cerebro-neuroprotective) 효과를 갖고, 뇌혈관 장애 치료제로서 유용함을 발견하였다. 또한, 다량의 FAAH 는 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견되는 것으로 보고되었다 (The Journal of Neuroscience, Vol. 23, p. 1136 (2003) 참조). 또한, 아난다미드의 양을 증가시키는 것은 항파킨슨 활성을 초래한다는 것이 래트를 이용한 테스트에 의해 발견되었다 (Neuropsychopharmacology, Vol. 29, p. 1134 (2004) 참조). 또한, 유산을 겪은 여성에서 FAAH 의 수준이 감소된 것이 보고되었다 (J. Clin. Endocrinol. Metab., 89, 5168 (2004) 참조). 아난다미드는 직장암의 증식을 억제시키는 것으로 보고된다 (Gastroenterology, Vol. 125, p. 677 (2003) 참조). FAAH 녹아웃 마우스는 결장염 또는 대장염에 잘 걸리지 않는다 (J. Clin. Invest., Vol. 113, p. 1202 (2004) 참조). FAAH 억제 약물은 불안 완화 효과를 나타내는 것으로 보고된다 (Nature Medicine, Vol. 9, p. 76 (2003) 참조). FAAH 는 소장에 존재하는 포만 인자인 올레일에탄올아미드에 대한 가수분해 효소인 것으로 보고된다 (Nature, Vol. 414, p. 209 (2001) 참조). FAAH 는 스테아로일에탄올아미드에 대한 가수분해 효소이고, 마우스에 스테아로일에탄올아미드를 투여하면 음식섭취를 저해시키는 것으로 보고된다 (FASEB Journal, Vol. 18, p. 1580 (2004) 참조). 아난다미드는 유해감수기인 바닐로이드 수용체의 아고니스트이고, FAAH 억제제는 바닐로이드 수용체 아고니스트와 동일한 활성 (예를 들어, 잦은 배뇨, 요실금, 간질성 방광염의 예방 및/또는 치료 활성) 을 갖는 것으로 예상된다 (JP 2002-202204 A).
FAAH 는 내인성 수면 성분인 올레아미드를 가수분해하기 때문에, FAAH 억제제는 올레아미드의 분해를 저해하여 수면을 유도한다 (US 2003/0092734 A).
국제 공개 번호 WO 2007/020888 은 하기 화학식으로 나타내는, FAAH 억제 활성을 갖는 아미드 화합물, 또는 그의 염을 기술한다 :
Figure pct00001
[식 중, Z 은 산소 또는 황이고 ; R1 은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고 ; R1a' 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 히드록시, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 아미노, 또는 임의 치환된 5- 내지 7-원 포화 환형 아미노이고 ; R2' 는 임의 치환된 피페리딘-1,4-디일 또는 임의 치환된 피페라진-1,4-디일이고 ; R3' 는 추가 치환될 수 있는 벤젠 고리로부터 2 개의 수소 원자를 제거하여 형성되는 2 가 기, 또는 추가 치환될 수 있는 탄소 원자 외에도 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 방향족 헤테로사이클이고 ; R4' 는 임의 치환된 벤젠 고리로부터 1 개의 수소 원자를 제거하여 형성되는 기, 또는 탄소 원자 외에도 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 임의 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클임].
현재, 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID) 및 마약성 진통제 등은 염증성 통증 및 신경병증 통증의 치료제로서 사용되고, 이러한 약물과 비교해 부작용을 야기하지 않는 더 안전한 통증 치료제를 개발할 필요가 크다. 본 발명의 목적은 안전하고 탁월한 통증 예방 또는 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 기술된 목적을 달성하기 위해 심도있게 연구를 하였고, 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 (이후, 종종 화합물 (I) 이라고 함) 이 FAAH 억제 활성을 갖고, 다양한 통증 모델에서 탁월한 진통 효과를 발휘하는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기를 제공한다 :
(1) 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물, 또는 그의 염 :
Figure pct00002
[식 중, R 은 방향족 탄화수소 또는 방향족 헤테로시클릭기로서, 이의 각각은 하나 이상의 치환체 (C1-6 알콕시, 페녹시, 카르복실 및 테트라졸릴은 제외) 로 치환될 수 있고 ;
A1, A2, A3 및 A4 는 각각 독립적으로 CH 또는 N 이고;
고리 B 는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기이고 ;
단, 하기 화학식 :
Figure pct00003
으로 나타낸 부분이 하기인 경우 :
Figure pct00004
고리 B 는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐기임] ;
(2) (1) 에 있어서, R 이 할로겐 및 할로겐화될 수 있는 C1-6 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 또는 방향족 헤테로시클릭기인 화합물 ;
(3) (1) 에 있어서, R 이 페닐 또는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기이고, 이의 각각은 하나 이상의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 화합물 ;
(4) (1) 에 있어서, 화학식 (I) 에서 하기 화학식 :
Figure pct00005
으로 나타낸 부분이 하기인 화합물 :
Figure pct00006
;
(5) (1) 에 있어서, 고리 B 가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐기인 화합물 ;
(6) (1) 에 있어서, R 은 페닐 또는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기이고, 이의 각각은 하나 이상의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있고,
화학식 (I) 에서 하기 화학식 :
Figure pct00007
으로 나타낸 부분이 하기이고 :
Figure pct00008
Figure pct00009
고리 B 는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐기인 화합물 ;
(7) (1) 에 있어서, R 은 이속사졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 또는 페닐기이고, 이의 각각은 하나 이상의 메틸기로 치환될 수 있고,
화학식 (I) 에서 하기 화학식 :
Figure pct00010
으로 나타낸 부분이 하기이고 :
Figure pct00011
고리 B 는 하나 이상의 불소 원자로 치환된 페닐기인 화합물 ;
(8) (1) 에 있어서, R 은 하나 이상의 메틸기로 치환될 수 있는 이속사졸릴기이고,
화학식 (I) 에서 하기 화학식 :
Figure pct00012
으로 나타낸 부분은 하기이고 :
Figure pct00013
고리 B 는 2 개의 불소 원자로 치환된 페닐기인 화합물 ;
(9) (1) 에 있어서, 화학식 (I) 에서 하기 화학식 :
Figure pct00014
으로 나타낸 부분이 하기이고 :
Figure pct00015
고리 B 는 비-치환된 페닐기인 화합물 ;
(10) (1) 에 있어서, R 은 페닐 또는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기이고, 이의 각각은 하나 이상의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있고,
화학식 (I) 에서 하기 화학식 :
Figure pct00016
으로 나타낸 부분은 하기이고 :
Figure pct00017
고리 B 는 비-치환된 페닐기인 화합물 ;
(11) (1) 에 있어서, R 은 이속사졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 또는 페닐기이고, 이의 각각은 하나 이상의 메틸기로 치환될 수 있고,
화학식 (I) 에서 하기 화학식 :
Figure pct00018
으로 나타낸 부분은 하기이고 :
Figure pct00019
고리 B 는 비-치환된 페닐기인 화합물 ;
(12) (1) 에 있어서, R 은 피리다지닐 또는 피리디닐기이고,
화학식 (I) 에서 하기 화학식 :
Figure pct00020
으로 나타낸 부분은 하기이고 :
Figure pct00021
고리 B 는 비-치환된 페닐기인 화합물 ;
(13) 4-[2-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드 또는 그의 염;
(14) 4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피라진-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드 또는 그의 염;
(15) 4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드 또는 그의 염;
(16) 4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드 또는 그의 염;
(17) 4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드 또는 그의 염;
(18) 4-(4-페닐피리미딘-2-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드 또는 그의 염;
(19) 4-(4-페닐피리미딘-2-일)-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드 또는 그의 염;
(20) (1) 에 따른 화합물의 전구약물 ;
(21) (1) 에 따른 화합물 또는 (20) 에 따른 전구약물을 포함하는 약제 ;
(22) (21) 에 있어서, FAAH 억제제인 약제 ;
(23) (21) 에 있어서, 불안 또는 우울증의 예방 또는 치료제, 또는 진통제인 약제 ;
(24) (21) 에 있어서, 염증성 통증 또는 신경병증 통증의 예방 또는 치료제인 약제 ;
(25) 유효량의 (1) 에 따른 화합물 또는 그의 전구약물을 포유류에 투여하는 것을 특징으로 하는, FAAH 억제 방법 ;
(26) 유효량의 (1) 에 따른 화합물 또는 그의 전구약물을 포유류에 투여하는 것을 특징으로 하는, 불안, 또는 우울증의 예방 또는 치료, 또는 통증 완화 방법;
(27) 유효량의 (1) 에 따른 화합물 또는 그의 전구약물을 포유류에 투여하는 것을 특징으로 하는, 염증성 통증 또는 신경병증 통증의 예방 또는 치료 방법.
(28) FAAH 억제제의 제조를 위한, (1) 에 따른 화합물 또는 그의 전구약물의 용도 ;
(29) 불안 또는 우울증의 예방 또는 치료제, 또는 진통제의 제조를 위한, (1) 에 따른 화합물 또는 그의 전구약물의 용도 ;
(30) 염증성 통증 또는 신경병증 통증의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, (1) 에 따른 화합물 또는 그의 전구약물의 용도.
본 발명에 따르면, FAAH 억제 효과를 갖고 진통제로서 유용한 신규 융합-고리 화합물을 제공할 수 있다.
발명을 수행하기 위한 최상의 형태
본원에 사용되는 바와 같이, "FAAH 억제 활성을 갖는" 다는 것은 "지방산 아미드 가수분해효소 활성을 직접 또는 간접적으로 저하시키는 활성을 갖는" 다는 것을 말한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "할로겐 (원자)" 의 예에는 불소 (원자), 염소 (원자), 브롬 (원자), 요오드 (원자) 가 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "C1-6 알킬기" 의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등이 포함된다.
화학식 (I) 의 각각의 기호의 정의는 하기에 상세히 기술될 것이다.
상기 기술된 화학식 (I) 에서, R 은 하나 이상의 치환체 (C1-6알콕시, 페녹시, 카르복실 및 테트라졸릴은 제외) 로 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 또는 방향족 헤테로시클릭기를 나타낸다.
R 로 나타내는 "방향족 탄화수소기" 의 예에는 페닐, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 시클로옥타테트라에닐 등과 같은 C6-14 아릴기가 포함된다. 이중에서, 페닐이 바람직하다.
상기 "방향족 탄화수소기" 는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체를 치환가능한 위치 상에 가질 수 있다. 비-치환된 방향족 탄화수소기가 또한 바람직하다.
상기 치환체의 예에는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등); 임의 할로겐화된, 히드록실화된 또는 옥솔화된 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6 알킬기 ; 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 등과 같은 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기 ; 히드록시메틸, 히드록시에틸 등과 같은 임의 히드록실화된 C1-6 알킬기 ; 2-옥소프로필, 2-옥소부틸 등과 같은 임의 옥솔화된 C1-6 알킬기) ; 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같은 C3-6 시클로알킬기) ; 저급 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 프로파길 등과 같은 C2-6 알키닐기) ; 저급 알케닐기 (예를 들어, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 등과 같은 C2-6 알케닐기); 아르알킬기 (예를 들어, 벤질, α-메틸벤질, 페네틸 등과 같은 C7-11 아르알킬기), 아릴기 (예를 들어, 페닐, 나프틸 등, 바람직하게는 페닐기 등과 같은 C6-10 아릴기); 아릴옥시기 (예를 들어, C6-10 아릴옥시기 (페녹시 제외)) ; 저급 알카노일기 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등과 같은 C1-6 알킬-카르보닐기) ; 아릴카르보닐기 (예를 들어, 벤조일, 나프토일 등과 같은 C6-10 아릴-카르보닐기) ; 저급 알카노일옥시기 (예를 들어, 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 등과 같은 C1-6 알킬-카르보닐옥시기) ; 아릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시, 나프토일옥시 등과 같은 C6-10 아릴-카르보닐옥시기) ; 저급 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등과 같은 C1-6 알콕시-카르보닐기) ; 아르알킬옥시카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 등과 같은 C7-11 아르알킬옥시카르보닐기) ; 카르바모일기 ; 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-저급 알킬기 (예를 들어, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등과 같은 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-C1-4 알킬기) ; 옥소기 ; 아미디노기 ; 이미노기, 아미노기 ; 모노-저급 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 등과 같은 모노-C1-4 알킬아미노기) ; 디-저급 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 메틸에틸아미노 등과 같은 디-C1-4 알킬아미노기) ; 저급 알킬-저급 알킬카르보닐아미노기 (예를 들어, N-메틸아세틸기 등) ; 임의 할로겐화된 저급 알킬카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노기, 트리플루오로아세틸아미노기 등) ; 탄소 원자 및 1 개의 질소 원자 외에도, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3- 내지 6-원 환형 아미노기 (예를 들어, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 디히드로피리딜, 피리딜, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐 등과 같은 3- 내지 6-원 환형 아미노기) ; 알킬렌디옥시기 (예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등과 같은 C1-3 알킬렌디옥시기) ; 히드록시기 ; 니트로기 ; 시아노기 ; 머캅토기 ; 술포기 ; 술피노기 ; 포스포노기 ; 술파모일기 ; 모노알킬술파모일기 (예를 들어, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-이소프로필술파모일, N-부틸술파모일 등과 같은 모노-C1-6 알킬술파모일기) ; 디알킬술파모일기 (예를 들어, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일, N,N-디프로필술파모일, N,N-디부틸술파모일 등과 같은 디-C1-6 알킬술파모일기); 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등과 같은 C1-6 알킬티오기) ; 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오 등과 같은 C6-10 아릴티오기) ; 저급 알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐 등과 같은 C1-6 알킬술피닐기) ; 아릴술피닐기 (예를 들어, 페닐술피닐, 나프틸술피닐 등과 같은 C6-10 아릴술피닐기) ; 저급 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐 등과 같은 C1-6 알킬술포닐기) ; 및 아릴술포닐기 (예를 들어, 페닐술포닐, 나프틸술포닐 등과 같은 C6-10 아릴술포닐기) 가 포함된다.
이 중에서, 할로겐 및 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기가 바람직하고, C1-6 알킬기가 더욱 바람직하고, 메틸이 특히 바람직하다.
R 로 나타낸 "하나 이상의 치환체 (C1-6알콕시, 페녹시, 카르복실 및 테트라졸릴은 제외) 로 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기" 는 또한, 바람직하게는 비-치환된 방향족 탄화수소기이다.
R 로 나타낸 "방향족 헤테로시클릭기" 의 예에는 5- 내지 14-원, 바람직하게는 5- 내지 10-원, 및 더욱 바람직하게는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기가 포함되고, 이는 탄소 원자 외에도, 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종류의 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유할 수 있다. 이의 구체적인 예에는 티에닐 (예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐 등), 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴, 3-푸릴 등), 피리딜 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 등), 티아졸릴 (예를 들어, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴 등), 옥사졸릴 (예를 들어, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 등), 피라지닐, 피리미디닐 (예를 들어, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐 등), 피롤릴 (예를 들어, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴 등), 이미다졸릴 (예를 들어, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 등), 피라졸릴 (예를 들어, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴 등), 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐 등), 및 이소티아졸릴 (예를 들어, 3-이소티아졸릴 등), 및 이속사졸릴 (예를 들어, 3-이속사졸릴) 이 포함된다. 이 중에서, 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 이속사졸릴 등) 가 바람직하다.
상기 "방향족 헤테로시클릭기" 는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체를 치환가능한 위치 상에 가질 수 있다. 비-치환된 방향족 헤테로시클릭기가 또한 바람직하다.
상기 치환체의 예에는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) ; 임의 할로겐화된, 히드록실화된 또는 옥솔화된 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6 알킬기 ; 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 등과 같은 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기 ; 히드록시메틸, 히드록시에틸 등과 같은 임의 히드록실화된 C1-6 알킬기 ; 2-옥소프로필, 2-옥소부틸기 등과 같은 임의 옥솔화된 C1-6 알킬기) ; 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같은 C3-6 시클로알킬기) ; 저급 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 프로파길 등과 같은 C2-6 알키닐기) ; 저급 알케닐기 (예를 들어, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 등과 같은 C2-6 알케닐기) ; 아르알킬기 (예를 들어, 벤질, α-메틸벤질, 페네틸 등과 같은 C7-11 아르알킬기) ; 아릴기 (예를 들어, 페닐, 나프틸 등과 같은 C6-10 아릴기, 바람직하게는 페닐기) ; 아릴옥시기 (예를 들어, C6-10 아릴옥시기 (페녹시 제외)), 저급 알카노일기 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등과 같은 C1-6 알킬-카르보닐기), 아릴카르보닐기 (예를 들어, 벤조일, 나프토일 등과 같은 C6-10 아릴-카르보닐기), 저급 알카노일옥시기 (예를 들어, 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 등과 같은 C1-6 알킬-카르보닐옥시기) ; 아릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시, 나프토일옥시 등과 같은 C6-10 아릴-카르보닐옥시기) ; 저급 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등과 같은 a C1-6 알콕시-카르보닐기) ; 아르알킬옥시카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 등과 같은 C7-11 아르알킬옥시카르보닐기) ; 카르바모일기 ; 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-저급 알킬기 (예를 들어, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등과 같은 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-C1-4 알킬기) ; 옥소기 ; 아미디노기 ; 이미노기 ; 아미노기 ; 모노-저급 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 등과 같은 모노-C1-4 알킬아미노기) ; 디-저급 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 메틸에틸아미노 등과 같은 디-C1-4 알킬아미노기) ; 저급 알킬-저급 알킬카르보닐아미노기 (예를 들어, N-메틸아세틸기 등), 임의 할로겐화된 저급 알킬카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노 등) ; 탄소 원자 및 1 개의 질소 원자 외에도, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3- 내지 6-원 환형 아미노기 (예를 들어, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 디히드로피리딜, 피리딜, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐 등과 같은 3- 내지 6-원 환형 아미노기) ; 알킬렌디옥시기 (예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등과 같은 C1-3 알킬렌디옥시기) ; 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 머캅토기, 술포기, 술피노기, 포스포노기, 술파모일기, 모노 알킬술파모일기 (예를 들어, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-이소프로필술파모일, N-부틸술파모일 등과 같은 모노-C1-6 알킬술파모일기) ; 디알킬술파모일기 (예를 들어, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일, N,N-디프로필술파모일, N,N-디부틸술파모일 등과 같은 디-C1-6 알킬술파모일기) ; 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등과 같은 C1-6 알킬티오기) ; 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오 등과 같은 C6-10 아릴티오기) ; 저급 알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐 등과 같은 C1-6 알킬술피닐기) ; 아릴술피닐기 (예를 들어, 페닐술피닐, 나프틸술피닐 등과 같은 C6-10 아릴술피닐기) ; 저급 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐 등과 같은 C1-6 알킬술포닐기) ; 및 아릴술포닐기 (예를 들어, 페닐술포닐, 나프틸술포닐 등과 같은 C6-10 아릴술포닐기) 가 포함된다.
이 중에서, 할로겐, 및 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기가 바람직하고, C1-6 알킬기가 더욱 바람직하고, 메틸이 특히 바람직하다.
상기 기술된 화학식 (I) 에서, A1, A2, A3 및 A4 는 각각 독립적으로 CH 또는 N 을 나타낸다.
A1, A2, A3 및 A4 중에서, 0 내지 2 개의 치환체는 바람직하게는 N 을 나타낸다.
즉, 하기 화학식으로 나타낸 부분은 :
Figure pct00022
바람직하게는 하기이다 :
Figure pct00023
더욱 바람직하게는, 상기 부분은 하기이다 :
Figure pct00024
Figure pct00025
상기 기술된 화학식 (I) 에서, B 는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기를 나타낸다.
그러나, 하기 화학식으로 나타낸 부분이 :
Figure pct00026
하기인 경우 :
Figure pct00027
B 는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐기이다.
B 는 바람직하게는 하나 이상의 (바람직하게는, 1 내지 2 개의) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소) 로 치환된 페닐기이다.
화합물 (I) 의 바람직한 예에는 하기 화합물 또는 그의 염이 포함된다.
{화합물 (I)-A}
이는 화학식 (I) 에서 하기 화학식으로 나타낸 부분이 :
Figure pct00028
하기이고 :
Figure pct00029
고리 B 는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐기인 화합물이다.
화합물 (I)-A 중에서, 하기 나타낸 화합물 (I)-A' 가 바람직하다.
{화합물 (I)-A'}
이는 R 이 페닐기 (예를 들어, 페닐 등) 또는 5- 내지 10-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 3-피리딜, 3,4-디메틸-5-이속사졸릴, 3-피리다지닐, 3-메틸-5-이속사졸릴, 2-피라지닐, 1-메틸-5-피라졸릴 등) 이고, 이의 각각은 하나 이상의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있으며,
화학식 (I) 에서 하기 화학식으로 나타낸 부분이 :
Figure pct00030
하기이고 :
Figure pct00031
고리 B 는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐기인 화합물이다.
{화합물 (I)-B}
이는 화학식 (I) 에서 하기 화학식으로 나타낸 부분이 :
Figure pct00032
하기이고 :
Figure pct00033
고리 B 는 비-치환된 페닐기인 화합물이다.
화합물 (I)-B 중에서, 하기 나타낸 화합물 (I)-B' 가 바람직하다.
{화합물 (I)-B'}
이는 R 이 페닐기 (예를 들어, 페닐 등) 또는 5- 내지 10-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 3-피리딜, 3,4-디메틸-5-이속사졸릴, 3-피리다지닐, 3-메틸-5-이속사졸릴, 2-피라지닐, 1-메틸-5-피라졸릴 등) 이고, 이의 각각은 하나 이상의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있으며,
화학식 (I) 에서 하기 화학식으로 나타낸 부분이 :
Figure pct00034
하기이고 :
Figure pct00035
Figure pct00036
고리 B 는 비-치환된 페닐기인 화합물이다.
화학식 (I) 로 나타낸 화합물의 염은 바람직하게는 약물학적으로 허용가능한 염이고, 이의 예에는 무기 염기를 사용한 염, 유기 염기를 사용한 염, 무기산을 사용한 염, 유기산을 사용한 염, 염기성 또는 산성 아미노산을 사용한 염 등이 포함된다.
무기 염기를 사용한 염의 바람직한 예에는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염 ; 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염 ; 알루미늄염 ; 암모늄염 등이 포함된다.
유기 염기를 사용한 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트로메타민염 (트리스(히드록시메틸)메틸아민염), tert-부틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 디시클로헥실아민염, N,N-디벤질에틸렌디아민염 등이 포함된다.
무기산을 사용한 염의 바람직한 예에는 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등이 포함된다.
유기산을 사용한 염의 바람직한 예에는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산염, 프탈산염, 푸마르산염, 옥살산염, 타르타르산염, 말레산염, 시트르산염, 숙신산염, 말산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등이 포함된다.
염기성 아미노산을 사용한 염의 바람직한 예에는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등을 사용한 염이 포함된다.
산성 아미노산을 사용한 염의 바람직한 예에는 아스파르트산, 글루탐산 등을 사용한 염이 포함된다.
화합물 (I) 의 전구약물은 생체 내에서 생리학적 조건 하에 효소 또는 위산에 의한 반응을 통해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소적 산화, 환원 가수분해 등을 통해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 및 위산 등에 의한 가수분해 등을 통해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물이 포함된다. 화합물 (I) 의 전구약물에는 화합물 (I) 의 아미노기가 아실화된, 알킬화된 또는 인산화된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 아미노기가 에이코사노일화된, 알라닐화된, 펜틸아미노카르보닐화된, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화된, 테트라히드로푸라닐화된, 테트라히드로피라닐화된, 피롤리딜메틸화된, 피발로일옥시메틸화된, 또는 tert-부틸화된 화합물) ; 화합물 (I) 의 히드록시기가 아실화된, 알킬화된, 인산화된 또는 붕소화된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 히드록시기가 아세틸화된, 팔미토일화된, 프로파노일화된, 피발로일화된, 숙시닐화된, 푸마릴화된, 알라닐화된, 디메틸아미노메틸카르보닐화된, 또는 테트라히드로피라닐화된 화합물) ; 화합물 (I) 의 카르복시기가 에스테르화된 또는 아미드화된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 카르복시기가 에틸-에스테르화된, 페닐-에스테르화된, 카르복시메틸-에스테르화된, 디메틸아미노메틸-에스테르화된, 피발로일옥시메틸-에스테르화된, 에톡시카르보닐옥시에틸-에스테르화된, 프탈리딜-에스테르화된, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-에스테르화된, 시클로헥실옥시카르보닐에틸-에스테르화된, 또는 메틸아미드화된 화합물) 등이 포함된다. 이들 화합물은 바람직하게는 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 제조된다.
화합물 (I) 의 전구약물은 [Hirokawa Book Store, published in 1990, "Development of Drug", Vol. 7, Molecular Design, pp.163-198] 에 기술된 바와 같은 생리학적 조건 하에 화합물 (I) 로 전환되는 것들일 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기에 기술될 것이다.
제조 방법 1
본 발명의 화합물 (I) 은 예를 들어, 하기 도식으로 나타낸 제조 방법 1 또는 그와 상응하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00037
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
이탈기 L1 의 예에는 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드와 같은 할라이드 ; 또는 메탄술포닐옥시기 및 트리플루오로메탄술포닐옥시기과 같은 알킬술포닐옥시기 등이 포함된다.
제조 방법 1 에 따라, 우선, 화합물 (IV) 는 화합물 (II) 를 화합물 (III) 을 사용한 치환 반응을 시켜 제조된다.
치환 반응은 반응에 영향을 주지 않는 용매 내에서 염기 및 촉매의 존재 하에 통상의 방법에 따라 수행된다.
염기의 예에는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 삼인산칼슘과 같은 염기성 염 ; 피리딘, 루티딘과 같은 방향족 아민 ; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린과 같은 3 차 아민 ; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드와 같은 금속 알콕시드가 포함된다.
사용되는 염기 및 화합물 (III) 의 양은 바람직하게는 화합물 (II) 에 대해 각각 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
반응에 사용되는 촉매의 예에는 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐과 같은 팔라듐 촉매가 포함되고, "리간드" 의 바람직한 예에는 트리알킬포스핀, 트리아릴포스핀, 트리알콕시포스핀과 같은 포스핀이 포함된다.
사용되는 팔라듐 촉매의 양은 화합물 (II) 에 대해 통상 약 0.001 내지 약 5 몰 당량, 및 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.5 몰 당량이다. 사용되는 "포스핀" 의 양은 화합물 (II) 에 대해 통상 약 0.001 내지 약 10 몰 당량, 및 바람직하게는 약 0.01 내지 약 1 몰 당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예에는 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 ; 클로로포름과 같은 할로겐화된 탄화수소 ; 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; N,N-디메틸 포름아미드와 같은 아미드 ; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드가 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율의 2 개 이상의 종류의 혼합물로서 사용될 수 있다. 사용되는 이들 용매의 양은 화합물 (II) 에 대해 1 내지 100 배-부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50℃ 내지 약 250℃, 및 바람직하게는 0℃ 내지 120℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 36 시간이다.
그렇게 해서 수득된 화합물 (IV) 는 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 이동, 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 화합물 (IV) 는 단리 없이 다음 반응에 사용될 수 있다.
다음, 화합물 (V) 는 화합물 (IV) 로부터 tert-부톡시카르보닐기를 제거하여 제조된다.
상기 반응은 반응에 영향을 주지 않는 용매 내에서 산과 반응하는 통상의 방법에 따라 수행된다.
산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 및 트리플루오로메탄술폰산 등이 포함된다. 사용되는 산의 양은 화합물 (IV) 에 대해 바람직하게는 약 1 내지 약 100 몰 당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예에는 헥산과 같은 탄화수소 ; 메탄올과 같은 알콜 ; 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 ; 클로로포름과 같은 할로겐화된 탄화수소 ; 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; N,N-디메틸 포름아미드와 같은 아미드 ; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로 2 종류 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 사용되는 이들 용매의 양은 화합물 (IV) 에 대해 예를 들어, 1 내지 100 배-부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50℃ 내지 약 250℃, 및 바람직하게는 0℃ 내지 120℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간이다.
그렇게 해서 수득된 화합물 (V) 는 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 이동, 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 화합물 (V) 는 단리 없이 다음 반응에 사용될 수 있다.
다음, 화합물 (I) 은 화합물 (V) 를 우레이드화 반응시켜 제조된다.
우레이드화는 이소시아네이트 (VI), 또는 2,2,2-트리클로로에틸카르바메이트 (VII), 또는 비스(2,2,2-트리클로로에틸카르바메이트)(VIII), 또는 페닐카르바메이트 (IX) 를 화합물 (V) 와 반응시켜 수행될 수 있다.
화합물 (V) 및 이소시아네이트 (VI) 의 반응에 의한 화합물 (I) 의 제조는 반응에 영향을 주지 않는 용매 내에서 염기의 존재 하에 통상의 방법에 따라 수행된다. 염기의 예에는 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨 하이드리드, 및 칼륨 하이드리드 등이 포함된다.
사용되는 염기 및 이소시아네이트 (VI) 의 양은 화합물 (V) 에 대해 각각 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예에는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 ; 클로로포름, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소 ; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 ; 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; N,N-디메틸 포름아미드와 같은 아미드 ; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로 2 종류 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 사용되는 이들 용매의 양은 화합물 (V) 에 대해 예를 들어, 1 내지 100 배-부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50℃ 내지 약 250℃, 및 바람직하게는 0℃ 내지 120℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 36 시간이다.
그렇게 해서 수득된 화합물 (I) 은 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 이동, 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
화합물 (V) 및 2,2,2-트리클로로에틸카르바메이트 (VII), 또는 비스(2,2,2-트리클로로에틸카르바메이트)(VIII), 또는 페닐카르바메이트 (IX) 의 반응에 의한 화합물 (I) 의 제조는 통상의 방법에 따라 반응에 영향을 주지 않는 용매 내에서 염기의 존재 하에 수행된다. 염기의 예에는 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨 하이드리드, 및 칼륨 하이드리드 등이 포함된다.
사용되는 염기 및 2,2,2-트리클로로에틸카르바메이트 (VII), 또는 비스(2,2,2-트리클로로에틸카르바메이트) (VIII), 또는 페닐카르바메이트 (IX) 의 양은 화합물 (V) 에 대해 각각 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예에는 에테르 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄; 할로겐화된 탄화수소 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄; 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔; 케톤 예컨대 아세톤; 아미드 예컨대 N,N-디메틸 포름아미드; 및 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로 2 종류 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 사용되는 이들 용매의 양은 화합물 (V) 에 대해 예를 들어, 1 내지 100 배-부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50℃ 내지 약 200℃, 및 바람직하게는 0℃ 내지 120℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 36 시간이다.
그렇게 해서 수득된 화합물 (I) 은 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 이동, 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
제조 방법 2
제조 방법 1 에서, 화합물 (IV) 는 예를 들어, 하기 도식으로 나타낸 제조 방법 2 또는 그와 상응하는 방법에 따라 제조될 수 있다 :
Figure pct00038
[식 중, L2 는 이탈기를 나타내고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].
이탈기 L1 의 예에는 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드와 같은 할라이드 ; 또는 메탄술포닐옥시기 및 트리플루오로메탄술포닐옥시기과 같은 알킬술포닐옥시기 등이 포함된다.
제조 방법 2 에 따라, 우선, 화합물 (XI) 는 화합물 (II) 를 화합물 (X) 을 사용한 커플링 반응을 시켜 제조된다. 화합물 (XI) 는 제조 방법 1 의 화합물 (IV) 의 제조에 대해 기술된 유사한 방법으로 화합물 (II) 및 화합물 (III) 으로부터 합성될 수 있다.
그렇게 해서 수득된 화합물 (XI) 는 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 이동, 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 화합물 (XI) 는 단리 없이 다음 반응에 사용될 수 있다.
다음, 화합물 (IV) 는 화합물 (XI) 을 보론산 또는 보론산 에스테르를 사용해 커플링 반응시켜 제조된다.
커플링 반응은 반응에 영향을 주지 않는 용매 내에서 통상의 방법에 따라 염기 및 촉매의 존재 하에 수행된다.
사용되는 보론산 또는 보론산 에스테르의 양은 화합물 (XI) 에 대해 약 0.5 내지 약 10 몰 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 약 3 몰 당량이다.
염기의 예에는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 중탄산수소나트륨, 삼인산칼슘과 같은 염기성 염 ; 피리딘, 루티딘과 같은 방향족 아민 ; 3 차 아민 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린; 금속 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드가 포함된다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (XI) 에 대해 각각 약 0.5 내지 약 10 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
반응에 사용되는 촉매의 예에는 팔라듐 촉매 예컨대 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이 포함되고, 반응은 바람직하게는 리간드 첨가에 의해 수행된다. 리간드의 바람직한 예에는 포스핀 예컨대 트리알킬포스핀 (예를 들어, 트리부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀), 트리아릴포스핀 (예를 들어, 트리페닐포스핀), 트리알콕시포스핀이 포함된다.
사용되는 팔라듐 촉매의 양은 화합물 (XI) 에 대해 통상 약 0.001 내지 약 5 몰 당량, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.5 몰 당량이다. 사용되는 "포스핀" 의 양은 화합물 (II) 에 대해 통상 약 0.001 내지 약 10 몰 당량, 바람직하게는 화합물 (II) 에 대해 약 0.01 내지 약 1 몰 당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예에는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄; 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올; 할로겐화된 탄화수소 예컨대 클로로포름; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔; 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴; 아미드 예컨대 N,N-디메틸 포름아미드; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드; 및 물이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율의 2 가지 이상의 종류의 혼합물이다. 사용되는 이들 용매의 양은 예를 들어, 화합물 (II) 에 대해 1 내지 100 배-부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50℃ 내지 약 250℃, 및 바람직하게는 0℃ 내지 120℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 36 시간이다.
반응 시간은 마이크로파 장치 등을 사용하여 단축될 수 있다.
그렇게 해서 수득된 화합물 (I) 은 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 이동, 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치이성질체, 또는 회전이성질체와 같은 이성질체를 갖는 경우, 화합물 (I) 은 상기 이성질체 중 임의의 하나 및 그의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 화합물 (I) 의 광학 이성질체가 존재하는 경우, 라세미체의 분해 (resolution) 에 의해 수득되는 광학 이성질체가 또한 화합물 (I) 에 포함된다. 이들 이성질체는 당업계에 알려진 합성 수단 및 분리 수단 (농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 에 의해 단리된 생성물로서 수득될 수 있다.
화합물 (I) 은 결정 형태일 수 있고, 화합물 (I) 은 단일 결정질 형태 및 혼합된 결정질 형태 둘 다를 포함한다. 결정은 당업계에 알려진 결정화 방법에 따라 결정화에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 용매화물 (예를 들어, 수화물 등) 또는 비-용매화물일 수 있고, 두 형태 모두를 포함할 수 있다.
동위원소 (예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 로 표지된 화합물 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
화합물 (I) 또는 그의 전구약물 (이후, 종종 본 발명의 화합물이라고 함) 은 포유류 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에 대해 탁월한 FAAH 억제 활성을 갖고, FAAH-조정 상태 또는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
이후의 실시예에서 기술된 바와 같이, 통증 모델에서 역치는 FAAH 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 투여에 의해 감소된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 통증, 예를 들어, 골관절염 및 류마티스 관절염과 연관된 염증성 통증 및 신경병증 통증 예컨대 통증성 당뇨병성 신경병증/당뇨병성 신경병증 통증, 치료후 신경통 (postherapetic neuraigia), 삼차신경병증의 예방 및 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물이 예방 및 치료에 유용한 질환의 예에는 뇌신경세포의 장애에 의해 야기되는 뇌혈관 장애, 두부 외상 또는 척수 손상 시 뇌신경세포 보호 효과, 심장 정지 후 회복 시 뇌 장애, 뇌 수술 전후의 뇌 기능 저하, 저산소 기능증, 저혈당증, 뇌 또는 척수의 외상, 약물 중독, 가스 중독, 당뇨병, 항종양제 투여, 알콜 등에 의한 신경계 장애, 헌팅톤 무도병, 광우병, 근위축성 측색 경화증, 척수소뇌 변성증, 섭식 장애, 지방종, 빈뇨, 요실금, 류마티즘, 비대성 관절염, 간질성 방광염, 크론 질환, 대장염, 결장염, 결장암, 대장암, 피임, 또는 AIDS 가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한, 항암제에 의한 구역질, 메스꺼움 또는 구토 ; 암 또는 감염 (예를 들어, AIDS 등) 시 아포클레이시스 (apocleisis) 또는 악액질 식욕부진 ; 다발성 경화증으로 인한 경련, 통증, 떨림, 안진 또는 야뇨증 ; 만성 통증; 헌팅톤 무도병; 뚜렛 증후군; 레보도파-유도 운동장애; 움직임 (locomotor) 장애 ; 천식 ; 녹내장 ; 알러지 ; 염증 ; 간질 ; 자가면역 질환 ; 설사 ; 비만 ; 수면 장애 ; 우울증 ; 불안 ; 정신 질환 ; 크론 질환 ; 알츠하이머 질환 ; 간질성 방광염 ; AIDS ; 대장염 ; 결장염 ; 결장암 ; 직장암 ; 고중성지방혈증 ; 고지혈증 ; 당뇨병 ; 동맥 경화증 ; 및 파킨슨 질환의 예방 및/또는 치료제, 또는 피임약으로서, 당업계의 상기 기술된 지식을 바탕으로 유용하다.
더욱이, FAAH 는 내인성 수면 성분인 올레아미드를 가수분해하는 효소이기 때문에, FAAH 억제제는 올레아미드의 분해를 저해함으로써 수면을 유도한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 수면 장애, 예를 들어, 수면 이상, 예컨대 내인성 수면 장애 (예를 들어, 정신생리학적 불면증), 외인성 수면 장애, 일과성 주기 장애 (예를 들어, 시간대 변화 (시차증) 증후군, 교대 근무 수면 장애, 불규칙한 수면-각성 패턴, 지연성 수면 주기 증후군, 전진성 수면 주기 증후군, 비-24 시간 수면-각성) 등 ; 파라소뮤니아 (parasomunias) ; 및 의학 또는 정신 장애 (예를 들어, 만성 폐색성 폐질환, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 뇌혈관 치매, 정신분열증, 우울증, 불안 신경증) 와 연관된 수면 장애의 예방 및/또는 치료제이다.
화합물 (I) 또는 그의 전구약물은 낮은 독성 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전독성, 레프로톡시 (reprotoxy), 심장독성, 약물 상호작용, 발암원성 등) 을 갖고, 이후 기술되는 다양한 질환의 예방 및/또는 치료제를 포유류 (예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등) 에 그대로, 또는 약물학적으로 허용가능한 담체와의 혼합에 의해 약학적 조성물로 제형한 후에 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 투여량 형태의 예에는 경구 제제 예컨대 정제 (당 코팅 정제, 필름 코팅 정제, 설하 정제, 및 경구 붕괴 정제 포함), 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 과립, 분말, 트로키, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 필름 (예를 들어, 경구 붕괴 필름) ; 및 비경구 제제 예컨대 주사액 (예를 들어, 피하 주사액, 정맥내 주사액, 근육내 주사액, 복강내 주사액, 점적액 등), 외부 제제 (예를 들어, 경피 제제, 연고 등), 좌제 (예를 들어, 직장 좌제, 질 좌제 등), 펠렛, 비내 제제, 폐 제제 (흡입제), 및 점안액이 포함된다. 이들은 경구 또는 비경구로 (예를 들어, 국소, 직장, 정맥내 투여) 안전하게 투여될 수 있다.
이들 제제는 방출 제어 제제, 예컨대 빠른 방출 제제 또는 서방성 제제 (예를 들어, 서방성 마이크로캡슐) 일 수 있다.
약학적 조성물은 Japanese Pharmacopeia 에서 기술된 방법과 같은, 제형 분야의 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다.
약학적 조성물 내 본 발명의 화합물의 함량은 투여량 형태, 본 발명의 화합물의 투여량에 따라 다양하나, 예를 들어, 약 0.1 내지 100 중량% 이다.
본원에서, 약물학적으로 허용가능한 담체로서, 제제에 사용되는 물질로서 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질이 사용될 수 있고, 이들은 고체 제제에서 부형제, 윤활제, 결합제 또는 붕괴제로서 혼입되고 ; 용매로서, 가용화제, 현탁화제, 등장성제, 완충제, 진정제 (soothing agent) 등으로서 액체 제제에서 혼입될 수 있다. 또한, 제제 첨가제, 예컨대 살균제, 항산화제, 착색제 또는 감미제가 또한 필요하다면 사용될 수 있다.
부형제의 바람직한 예에는 락토스, 수크로스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, 미리젤라틴화된 전분, 덱스트린, 결정질 셀룰로스, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 검 아라빅, 풀룰란, 가벼운 무수 실릭산, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 등이 포함된다.
윤활제의 바람직한 예에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이 포함된다.
결합제의 바람직한 예에는 미리젤라틴화된 전분, 수크로스, 젤라틴, 검 아라빅, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 결정질 셀룰로스, 락토스, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀룰란, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 등이 포함된다.
붕괴제의 바람직한 예에는 락토스, 수크로스, 전분, 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 크로스카멜로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 가벼운 무수 실릭산, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스 등이 포함된다.
용매의 바람직한 예에는 주사용수, 생리학적 식염수, 링거액, 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참기름, 옥수수 오일, 올리브 오일, 면씨유 등이 포함된다.
가용화제의 바람직한 예에는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 살리실레이트, 나트륨 아세테이트 등이 포함된다.
현탁화제의 바람직한 예에는 계면활성제 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤젠토늄 클로라이드, 및 글리세린 모노스테아레이트; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 및 히드록시프로필 셀룰로스; 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 경화된 (hardened) 피마자유 등이 포함된다.
등장성제의 바람직한 예에는 나트륨 클로라이드, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코스 등이 포함된다.
완충제의 바람직한 예에는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트의 완충액 등이 포함된다.
진정제의 바람직한 예에는 벤질 알콜 등이 포함된다.
살균제의 바람직한 예에는 파라옥시벤조에이트 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 데히드로아세트산, 소르빅산 등이 포함된다.
항산화제의 바람직한 예에는 술파이트 (sulfite), 아스코르베이트 등이 포함된다.
착색제의 바람직한 예에는 수용성 식용 타르 염료 (예를 들어, 식품 염료 예컨대 Food Red No. 2 및 No. 3, Food Yellow No. 4 및 No. 5, Food Blue No. 1 및 No. 2 등), 수-불용성 레이크 염료 (예를 들어, 상기 수용성 식용 타르 염료의 알루미늄염), 천연 염료 (예를 들어, β-카로텐, 클로로필, 철단 (colcothar) 등) 등이 포함된다.
감미제의 바람직한 예에는 사카린 나트륨, 2칼륨 글리시리지네이트 (glycyrrhizinate), 아스파르탐, 스테비아 (stevia) 등이 포함된다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 이외의 약물과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 약물 (이후 병용 약물이라고 약칭함) 의 예에는 비스테로이드성 항-염증성 제제 (예를 들어, 멜록시캄, 테녹시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 셀렉콕시브, 로페콕시브, 아스피린, 인도메타신 등), 질환 개질화 항-류마티스성 약물 (DMARD), 해열-진통제 (아세타닐리드, 아세타미노펜, 페나세틴 등), 스테로이드성 항-염증성 제제 (히드로코르티손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타존, 덱사메타손 등), 마약성 진통제 (모르핀, 펜타닐, 코데인 포스페이트, 페티딘, 옥시코돈 등), 비-마약성 진통제 (트라마돌 등), 국소 마취제 (리도카인 등), 경련 방지제 (가바펜틴, 부피바카인, 카르바마제핀, 페니토인 등), 항부정맥 약물 (프로카인 등), 항-사이토카인 약물 (TNF 억제제, MAP키나아제 억제제 등), 알도스 환원효소 억제제 (키네닥 (kinedak) 등), 카나비노이드 아고니스트 (테트라히드로카나비놀 등) 이 포함된다. 또한, 병용 약물의 예에는 항치매 약물, 예를 들어, 아세틸콜린에스터라제 억제제 (예를 들어, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 자나페질 등), β-아밀로이드 단백질 생성, 분비, 축적, 응집 및/또는 침착 억제제 (β-분비효소 억제제 (예를 들어, WO98/38156, WO02/2505, WO02/2506 및 WO02/2512 에 기술된 화합물, OM99-2 (WO01/00663)), γ-분비효소 억제제 (LY-450139 등), γ-분비효소 조정제 (E2012 등), β-아밀로이드 단백질 응집제 (예를 들어, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (JP 11-514333 A), PPI-558 (JP 2001-500852 A), SKF-74652 (Biochem. J.(1999),340(1),283-289)), β-아밀로이드 항체, β-아밀로이드 백신, β-아밀로이드 분해 효소 등), 뇌 기능 활성화 제제 (예를 들어, 아니라세탐, 니세골린 등), 신경 발생/신경 이전 촉진제 (예를 들어, Akt/PKB 활성화제, GSK-3 억제제 등), 파킨슨 질환 치료제 (예를 들어, 도파민 수용체 아고니스트 (L-도파, 브로모크립텐, 퍼골리드, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 카베골린, 아다만타딘 등), 모노아민 산화효소 (MAO) 억제제 (데프레닐, 셀레길린, 레마세미드, 릴룰졸 등), 콜린분해 약물 (예를 들어, 트리헥시페니딜, 비페리덴 등), COMT 억제제 (예를 들어, 엔타카폰 등), 근위축성 측색 경화증 치료제 (예를 들어, 릴룰졸, 신경세포 성장인자 등), 치매의 진행에 수반되는 이상 행동 및 유주성 (wandering) 의 치료제 (예를 들어, 진정제, 불안 완화 등), 세포자살 억제제 (예를 들어, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347 등), 신경 분화/신경 이전 촉진제 (레테프리님, 잘리프로덴 (Xaliproden) ; SR-57746-A, SB-216763 등), 항우울성 약물 (예를 들어, MAO 억제제, 트리환형 항우울성 약물, 선택성 세로토닌 재흡수 억제제 SSRI, 선택성 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제 SNRI, 3중 재흡수 억제제, CRF 안타고니스트 등), 항불안 약물 (예를 들어, 벤조디아제핀-기재 약제 등), 수면성 약물 (예를 들어, 벤조디아제핀-기재 약제, 비-벤조디아제핀-기재 약제, 멜라토닌 아고니스트 등), 혈전용해성 약물 (예를 들어, 조직 플라스미노겐 활성화제, 유로키나아제 등), 항응고제 (예를 들어, 아르가트로반, 와파린 등), 제 10 인자 (tenth factor) 억제제, 트롬복산 합성효소 억제제 (예를 들어, 오자그렐 등), 항산화제 (예를 들어, 에다라본 등), 항부종 제제 (예를 들어, 글리세롤, 만니톨 등), 고지혈증 치료제, 예컨대 콜레스테롤-저하 약물 (스타틴 (예를 들어, 프라바스타틴 나트륨, 아토바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴 등), 피브레이트 (예를 들어, 클로피브레이트 등), 스쿠알렌 합성효소 억제제), 항고혈압 제제 (ACE 억제제, 안지오텐신 II 안타고니스트, 레닌 억제제 등), 항당뇨병제 (예를 들어, 인슐린 제제, 인슐린 분비 촉진제 예컨대 술포닐우레아 제제, 인슐린 내성 향상제 예컨대 PAR 아고니스트 및 PPAR 부분 아고니스트, DPPIV 억제제 등), 항암 약물 (예를 들어, 백금 제제, 5-FU, 안트라사이클린, 분자-표적 제제, 호르몬 치료 약물 등), 빈뇨 및 요실금 치료제 (예를 들어, 하른케어 (harncare), 솔리페나신 등), 과활성 방광 치료제 (예를 들어, 톨테로딘 등), 골다공증 치료제 (예를 들어, 비타민 D 제제, PTH, 칼슘 수용체 안타고니스트, 칼시토닌, 리세드로네이트, 알렌드로네이트 등) 등이 포함된다.
본 발명의 화합물과 병용 약물의 병용은 하기와 같은 탁월한 효과를 수득할 수 있다 :
(1) 병용은 본 발명의 화합물 또는 병용 약물이 단독으로 투여된 경우와 비교해 투여량을 감소시킬 수 있음 ;
(2) 병용은 본 발명의 화합물과 상이한 작용 기작을 갖는 병용 약물을 선택함으로써 장기간 치료를 설정할 수 있음 ;
(3) 병용은 본 발명의 화합물과 상이한 작용 기작을 갖는 병용 약물을 선택함으로써 치료 효과를 유지할 수 있음 ; 및
(4) 병용은 본 발명의 화합물을 병용 약물과 병용함으로서 상승 효과를 수득할 수 있음.
이후, 본 발명의 화합물 및 병용 약물이 병용해서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 투여 시기는 구체적으로 제한되지 않고, 본 발명의 화합물 및 병용 약물은 동시에 또는 시간 간격을 두고 투여 대상에 투여될 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량을 기준으로 할 수 있고, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 그의 조합 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물의 투여량 형태의 예에는 (1) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 동시에 제형하여 수득된 단일 제제를 투여함, (2) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 따로 제형하여 수득된 2 종류의 제제를 동일한 투여 경로로 동시에 투여함, (3) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 따로 제형하여 수득된 2 종류의 제제를 동일 투여 경로로 시간 차 투여함, (4) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 따로 제형하여 수득된 2 종류의 제제를 상이한 투여 경로로 동시에 투여함, 및 (5) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 따로 제형하여 수득된 2 종류의 제제를 상이한 투여 경로로 시간 차 투여함 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 이 순서로, 또는 반대 순서로 투여함).
실시예
본 발명은 하기 실시예, 제형예 및 실험예에 의해 더욱 상세히 예시되는 한편, 이들 실시예는 단지 구현예이고, 본 발명을 제한하려는 것이 아니다. 또한, 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변화를 가할 수 있다.
하기 참조예 및 실시예에서 "실온" 은 약 10℃ 내지 약 35℃ 의 온도를 의미한다.
맥락에서 사용되는 다른 약어는 하기 의미를 갖는다.
s: 1중
d: 2중
t: 3중
q: 4중
m: 다중
br: 브로드 (broad)
J: 커플링 상수
Hz: 헤르츠
CDCl3: 중수소화된 클로로포름
DMSO-d6: 중수소화된 디메틸 술폭시드
1H NMR: 양자 핵 자기 공명
(R,R)-Me-BPE: (+)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디메틸포스폴라노)에탄
(S,S)-Et-FerroTANE: (-)-1,1'-비스((2S,4S)-2,4-디에틸포스포타노)페로센
실시예 1
4-[2-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드 디히드로클로라이드
Figure pct00039
(1) tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
2,4-디클로로피리미딘 (1.00 g, 6.71 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.37 g, 7.38 mmol), 트리에틸아민 (1.40 ml, 10.1 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 여과에 의해 분리하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.80 g, 90%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.49 (9H, s), 3.47 - 3.58 (4H, m), 3.60 - 3.71 (4H, m), 6.40 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 6.2 Hz).
(2) tert-부틸 4-[2-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.80 g, 6.02 mmol), 2 N 탄산나트륨 수용액 (24 ml) 중 2,4-디플루오로페닐보로산 (1.43 g, 9.04 mmol) 및 톨루엔 (60 ml) 의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (835 mg, 0.723 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 4:1), 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (907 mg, 40%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.49 (9H, s), 3.48 - 3.76 (8H, m), 6.44 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.84 - 6.99 (2H, m), 8.02 - 8.12 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 6.4 Hz).
(3) 2-(2,4-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일피리미딘
에틸 아세테이트 (9 ml) 중 tert-부틸 4-[2-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 (888 mg, 2.36 mmol) 의 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (9 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 11 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (554 mg, 85%).
1H NMR (CDCl3) δ:3.01 - 3.17 (4H, m), 3.69 - 3.98 (4H, m), 6.37 - 6.52 (1H, m), 6.81 - 7.03 (2H, m), 7.93 - 8.17 (1H, m), 8.29 - 8.45 (1H, m).
(4) 4-[2-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드 디히드로클로라이드
테트라히드로푸란 (1.5 ml) 중 2-(2,4-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일피리미딘 (100 mg, 0.362 mmol) 및 트리에틸아민 (50.4 ㎕, 0.362 mmol) 의 용액에 3-피리딘 이소시아네이트 (65.2 ㎕, 0.543 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 (YMC HPLC 칼럼, 용액 A: 0.1% 트리플루오로아세트산-아세토니트릴 용액, 용액 B: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, 10% 내지 100% 용액 A 로 용출함), 4-[2-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드를 유상물로서 수득하였다. 4-[2-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드 (51.2 mg, 0.129 mmol) 를 에틸 아세테이트 (1.0 ml) 에서 용해시키고, 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1.0 ml) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 메탄올 및 디에틸에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (52.3 mg, 31%). 용융점: 187 ~ 188℃.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.69 - 3.86 (4H, m), 3.89 - 4.10 (4H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.47 - 7.63 (1H, m), 7.93 (1H, dd, J = 8.6, 5.6 Hz), 8.03 - 8.20 (1H, m), 8.34 - 8.59 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.18 (1H, s).
실시예 2
4-[2-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00040
디메틸술폭시드 (1.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (115 mg, 0.398 mmol), 2-(2,4-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일피리미딘 (100 mg, 0.362 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.126 ml, 0.724 mmol) 의 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하고 (YMC HPLC 칼럼, 용액 A: 0.1% 트리플루오로아세트산-아세토니트릴 용액, 용액 B: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, 10% 내지 100% 용액 A 로 용출함), 헥산 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (36.6 mg, 24%). 용융점: 207 ~ 208℃.
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.50 - 3.62 (4H, m), 3.69 - 3.80 (4H, m), 6.86 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.13 - 7.23 (1H, m), 7.26 - 7.38 (1H, m), 8.02 - 8.14 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 6.2 Hz ), 9.25 (1H, s).
실시예 3
4-[2-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00041
디메틸술폭시드 (1.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 (108 mg, 0.398 mmol), 2-(2,4-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일피리미딘 (100 mg, 0.362 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.126 ml, 0.724 mmol) 의 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (메탄올:에틸 아세테이트 = 1:19), 헥산 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (31.9 mg, 22%). 용융점: 200 ~ 201℃.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.58 - 3.71 (4H, m), 3.72 - 3.84 (4H, m), 6.88 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.14 - 7.25 (1H, m), 7.28 - 7.39 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9.1, 4.6 Hz), 7.96 - 8.14 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.85 (1H, d, J = 4.0 Hz ), 9.99 (1H, s).
실시예 4
4-[2-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00042
(1) tert-부틸 4-[2-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.0 g, 10.0 mmol), 2,3-디플루오로페닐보론산 (2.38 g, 15.1 mmol), 2 N 탄산나트륨 수용액 (40 ml) 및 톨루엔 (100 ml) 의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (1.39 g, 1.20 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 (YMC HPLC 칼럼, 용액 A: 0.1% 트리플루오로아세트산-아세토니트릴 용액, 용액 B: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, 10% 내지 100% 용액 A 로 용출함), 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (424 mg, 11%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.49 (9H, s), 3.52 - 3.59 (4H, m), 3.68 - 3.77 (4H, m), 6.47 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.08 - 7.28 (2H, m), 7.74 - 7.85 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 6.2 Hz).
(2) 2-(2,3-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일피리미딘
에틸 아세테이트 (4.2 ml) 중 tert-부틸 4-[2-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 (420 mg, 1.12 mmol) 의 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (4.2 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 11 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시키고, 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (310 mg, 정량적).
1H NMR (CDCl3) δ: 2.93 - 3.00 (2H, m), 3.51 - 3.59 (2H, m), 3.66 - 3.77 (4H, m), 6.46 (1H, dd, J = 6.2, 4.9 Hz), 7.06 - 7.28 (2H, m), 7.74 - 7.84 (1H, m), 8.36 (1H, dd, J = 10.0, 6.2 Hz).
(3) 4-[2-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
디메틸술폭시드 (1.2 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (107 mg, 0.398 mmol), 2-(2,3-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일피리미딘 (100 mg, 0.362 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.126 ml, 0.724 mmol) 의 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (메탄올:에틸 아세테이트 = 1:9), 헥산 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (25.9 mg, 18%). 용융점: 208 ~ 209℃.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.56 - 3.66 (4H, m), 3.71 - 3.82 (4H, m), 6.91 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.22 - 7.37 (2H, m), 7.48 - 7.60 (1H, m), 7.77 - 7.93 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz), 8.38 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.81 (1H, s).
실시예 5
4-[2-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00043
디메틸술폭시드 (1.2 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (115 mg, 0.398 mmol), 2-(2,3-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일피리미딘 (100 mg, 0.362 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.126 ml, 0.724 mmol) 의 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (메탄올:에틸 아세테이트 = 1:19), 헥산 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 목적하는 생성물을 고체로서 수득하였다 (27.0 mg, 18%). 용융점: 209 ~ 210℃.
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.52 - 3.63 (4H, m), 3.68 - 3.83 (4H, m), 6.89 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.24 - 7.36 (1H, m), 7.47 - 7.61 (1H, m), 7.77 - 7.89 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 6.4 Hz ), 9.25 (1H, s).
실시예 6
4-[2-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00044
표제 화합물 (26.0 mg, 17%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 2-(2,3-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일피리미딘으로부터 제조하였다. 용융점: 235 ~ 236℃ (에틸 아세테이트-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.61 - 3.70 (4H, m), 3.72 - 3.82 (4H, m), 6.90 (1H, d, J = 6.2 Hz ), 7.26 - 7.36 (1H, m), 7.48 - 7.63 (2H, m), 7.79 - 7.87 (1H, m), 8.02 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.38 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.86 (1H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 10.00 (1H, s).
실시예 7
4-[2-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-4-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00045
(1) tert-부틸 4-(2-클로로피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
4-브로모-2-클로로피리딘 (3.87 ml, 34.9 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (5.0 g, 26.9 mmol), 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐 (492 mg, 0.537 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (932 mg, 1.61 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (3.87 g, 40.3 mmol) 및 톨루엔 (270 ml) 의 혼합물을 100℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (5.62 g, 70%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.49 (9H, s), 3.30 - 3.37 (4H, m), 3.52 - 3.60 (4H, m), 6.57 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 6.1 Hz).
(2) tert-부틸 4-[2-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(2-클로로피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.0 g, 6.72 mmol), 2,4-디플루오로페닐보론산 (1.59 g, 10.1 mmol), 2 N 탄산나트륨 수용액 (27 ml) 및 톨루엔 (67 ml) 의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (931 mg, 0.806 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1) 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (927 mg, 37%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.49 (9H, s), 3.34 - 3.41 (4H, m), 3.54 - 3.63 (4H, m), 6.65 (1H, dd, J = 5.9, 2.5 Hz), 6.83 - 7.03 (2H, m), 7.08 - 7.14 (1H, m), 7.87 - 8.00 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 5.9 Hz).
(3) 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-4-일]피페라진
에틸 아세테이트 (9.2 ml) 중 tert-부틸 4-[2-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 (920 mg, 2.45 mmol) 의 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (9.2 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 11 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켜, 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (612 mg, 91%).
1H NMR (CDCl3) δ:2.94 - 3.06 (4H, m), 3.26 - 3.39 (4H, m), 6.65 (1H, dd, J = 5.9, 2.5 Hz), 6.81 - 7.02 (2H, m), 7.11 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.84 - 7.99 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 5.9 Hz).
(4) 4-[2-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-4-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (105 mg, 49%) 을 비정질 분말로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 및 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-4-일]피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.41 - 3.52 (4H, m), 3.56 - 3.69 (4H, m), 6.85 - 6.97 (1H, m), 7.13 - 7.40 (4H, m), 7.82 - 7.95 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.82 (1H, s).
실시예 8
4-[2-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-4-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00046
표제 화합물 (84.6 mg, 56%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-4-일]피페라진으로부터 제조하였다. 용융점: 234 ~ 235℃ (에틸 아세테이트-헥산)
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.37 - 3.50 (4H, m), 3.52 - 3.66 (4H, m), 6.89 (1H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 7.12 - 7.24 (2H, m), 7.29 - 7.40 (1H, m), 7.82 - 7.93 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 6.0 Hz ), 9.25 (1H, s).
실시예 9
4-[2-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-4-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00047
표제 화합물 (123 mg, 57%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-4-일]피페라진으로부터 제조하였다. 용융점: 189 ~ 190℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.40 - 3.51 (4H, m), 3.62 - 3.72 (4H, m), 6.90 (1H, dd, J = 5.9, 2.5 Hz), 7.12 - 7.25 (2H, m), 7.29 - 7.40 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 9.1, 4.6 Hz), 7.82 - 8.05 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.83 - 8.88 (1H, m), 9.99 (1H, s).
실시예 10
4-[5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드 디히드로클로라이드
Figure pct00048
(1) tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
3,5-디브로모피리딘 (1.65 g, 6.97 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5.37 mmol), 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐 (98.4 mg, 0.107 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (186 mg, 0.322 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (774 mg, 8.06 mmol) 및 톨루엔 (50 ml) 의 혼합물을 100℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.46 g, 79%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.49 (9H, s), 3.14 - 3.23 (4H, m), 3.55 - 3.63 (4H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz).
(2) tert-부틸 4-[5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.92 mmol), 2,4-디플루오로페닐보론산 (692 mg, 4.38 mmol), 2 N 탄산나트륨 수용액 (12 ml) 및 톨루엔 (30 ml) 의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (405 mg, 0.351 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1) 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (1.03 g, 94%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.49 (9H, s), 3.18 - 3.26 (4H, m), 3.57 - 3.65 (4H, m), 6.88 - 7.04 (2H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.35 - 7.46 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 2.8 Hz).
(3) 1-[5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일]피페라진
에틸 아세테이트 (10 ml) 중 tert-부틸 4-[5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.02 g, 10.7 mmol) 의 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (10 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 11 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (699 mg, 94%).
1H NMR (CDCl3) δ:2.99 - 3.12 (4H, m), 3.16 - 3.28 (4H, m), 6.87 - 7.04 (2H, m), 7.24 - 7.33 (1H, m), 7.35 - 7.47 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 2.8 Hz).
(4) 4-[5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드 디히드로클로라이드
4-[5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드를 유상물로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 및 1-[5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일]피페라진으로부터 제조하였다. 4-[5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드 (223.3 mg, 0.565 mmol) 를 에틸 아세테이트 (2.0 ml) 에서 용해시키고, 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2.0 ml) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 메탄올 및 디에틸에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (203.2 mg, 60%). 용융점: 46 ~ 47℃.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.51 - 3.66 (4H, m), 3.71 - 3.85 (4H, m), 7.24 - 7.39 (1H, m), 7.45 - 7.60 (1H, m), 7.77 - 7.90 (1H, m), 7.96 (1H, dd, J = 8.7, 5.5 Hz), 8.16 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.46 - 8.57 (2H, m), 8.70 - 8.80 (1H, m), 9.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.28 (1H, s).
실시예 11
4-[5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00049
표제 화합물 (181 mg, 60%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 1-[5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일]피페라진으로부터 제조하였다. 용융점: 147 - 148℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.25 - 3.38 (4H, m), 3.53 - 3.69 (4H, m), 7.17 - 7.30 (1H, m), 7.34 - 7.52 (2H, m), 7.61 - 7.74 (1H, m), 8.16 (1H, br s), 8.38 (1H, d, J = 1.9 Hz ), 9.26 (1H, s).
실시예 12
4-[5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00050
표제 화합물 (79.4 mg, 22%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 1-[5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일]피페라진으로부터 제조하였다. 용융점: 172 - 173℃ (에틸 아세테이트-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.23 - 3.42 (4H, m), 3.60 - 3.76 (4H, m), 7.17 - 7.29 (1H, m), 7.35 - 7.51 (2H, m), 7.54 - 7.74 (2H, m), 7.97 - 8.07 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.80 - 8.90 (1H, m), 10.01 (1H, s).
실시예 13
4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피라진-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00051
(1) tert-부틸 4-(6-클로로피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
2,6-디클로로피라진 (520 mg, 3.49 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.69 mmol), 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐 (49.2 mg, 0.054 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (93.2 mg, 0.161 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (387 mg, 4.03 mmol) 및 톨루엔 (27 ml) 의 혼합물을 100℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (385 mg, 48%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.49 (9H, s), 3.51 - 3.65 (8H, m), 7.84 (1H, s), 7.98 (1H, s).
(2) tert-부틸 4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(6-클로로피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (370 mg, 1.24 mmol), 2,4-디플루오로페닐보론산 (293 mg, 1.86 mmol), 2 N 탄산나트륨 수용액 (4.9 ml) 및 톨루엔 (12 ml) 의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (172 mg, 0.149 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1) 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (375 mg, 81%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.50 (9H, s), 3.55 - 3.70 (8H, m), 6.85 - 7.06 (2H, m), 7.95 - 8.06 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 2.8 Hz).
(3) 2-(2,4-디플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피라진
에틸 아세테이트 (3.7 ml) 중 tert-부틸 4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (370 mg, 0.983 mmol) 의 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3.7 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 11 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (204 mg, 75%).
1H NMR (CDCl3) δ:2.96 - 3.07 (4H, m), 3.58 - 3.69 (4H, m), 6.85 - 7.04 (2H, m), 7.97 - 8.07 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.8 Hz).
(4) 4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피라진-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (53.4 mg, 37%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 및 2-(2,4-디플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피라진으로부터 제조하였다. 용융점: 155 - 156℃ (에틸 아세테이트-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.58 - 3.68 (4H, m), 3.69 - 3.77 (4H, m), 7.21 - 7.32 (2H, m), 7.37 - 7.47 (1H, m), 7.86 - 7.93 (1H, m), 7.99 - 8.11 (1H, m), 8.13 - 8.20 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.40 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.82 (1H, s).
실시예 14
4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피라진-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00052
표제 화합물 (51.9 mg, 36%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 2-(2,4-디플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피라진으로부터 제조하였다. 용융점: 225 - 226℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.56 - 3.64 (4H, m), 3.67 - 3.75 (4H, m), 7.20 - 7.32 (1H, m), 7.36 - 7.48 (1H, m), 7.98 - 8.12 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 3.0 Hz ), 8.38 (1H, s), 9.26 (1H, s).
실시예 15
4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00053
(1) tert-부틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (20 ml) 중 1-메틸피페라진 (1.0 g, 9.98 mmol) 및 트리에틸아민 (1.53 ml, 11.0 mmol) 의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.40 g, 11.0 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다. 생성 미정제 생성물을 그 자체로 후속 반응에 사용하였다.
(2) tert-부틸 4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.0 g, 9.98 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (1.49 g, 9.98 mmol) 및 톨루엔 (20 ml) 의 혼합물을 110℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.83 g, 62%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.49 (9H, s), 3.44 - 3.53 (4H, m), 3.75 - 3.84 (4H, m), 6.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.1 Hz).
(3) tert-부틸 4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.35 mmol), 2,4-디플루오로페닐보릭보론산 (793 mg, 5.02 mmol), 2 N 탄산나트륨 수용액 (13.4 ml) 및 톨루엔 (33 ml) 의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (464 mg, 0.402 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1) 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (894 mg, 71%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.50 (9H, s), 3.46 - 3.58 (4H, m), 3.85 - 3.93 (4H, m), 6.83 - 7.08 (3H, m), 8.08 - 8.22 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz).
(4) 4-(2,4-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘
에틸 아세테이트 (9.0 ml) 중 tert-부틸 4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (890 mg, 2.36 mmol) 의 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (9.0 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 11 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (523 mg, 80%).
1H NMR (CDCl3) δ:2.94 - 3.00 (4H, m), 3.83 - 3.90 (4H, m), 6.83 - 7.03 (3H, m), 8.10 - 8.21 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 4.9 Hz).
(5) 4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (77.0 mg, 36%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 및 4-(2,4-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘으로부터 제조하였다. 용융점: 206 - 207℃ (에틸 아세테이트-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.49 - 3.70 (4H, m), 3.76 - 4.00 (4H, m), 6.98 - 7.15 (1H, m), 7.20 - 7.36 (2H, m), 7.36 - 7.51 (1H, m), 7.82 - 7.97 (1H, m), 8.07 - 8.25 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.66 (1H, br s), 8.82 (1H, br s).
실시예 16
4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00054
표제 화합물 (66.4 mg, 30%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 4-(2,4-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘으로부터 제조하였다. 용융점: 197 - 198℃ (에틸 아세테이트-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.50 - 3.61 (4H, m), 3.79 - 3.90 (4H, m), 7.06 (1H, dd, J = 5.1, 2.5 Hz ), 7.22 - 7.32 (1H, m), 7.36 - 7.50 (1H, m), 8.09 - 8.22 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz ), 9.26 (1H, s).
실시예 17
4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00055
표제 화합물 (31.6 mg, 22%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 4-(2,4-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘으로부터 제조하였다. 용융점: 184 - 185℃ (에틸 아세테이트-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.60 - 3.68 (4H, m), 3.82 - 3.91 (4H, m), 7.06 (1H, dd, J = 5.1, 2.5 Hz), 7.23 - 7.32 (1H, m), 7.38 - 7.47 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 9.1, 5.1 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 9.1, 1.5 Hz), 8.11 - 8.21 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.85 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz ), 9.97 (1H, s).
실시예 18
4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00056
(1) tert-부틸 4-(6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
4,6-디클로로피리미딘 (2.08 g, 14.0 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.0 g, 10.7 mmol), 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐 (197 mg, 0.215 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (373 mg, 0.644 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (1.55 g, 16.1 mmol) 및 톨루엔 (100 ml) 의 혼합물을 100℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (2.31 g, 72%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.49 (9H, s), 3.50 - 3.57 (4H, m), 3.61 - 3.70 (4H, m), 6.50 (1H, s), 8.39 (1H, s).
(2) tert-부틸 4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.35 mmol), 2,4-디플루오로페닐보론산 (793 mg, 5.02 mmol), 2 N 탄산나트륨 수용액 (13.4 ml) 및 톨루엔 (33 ml) 의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (464 mg, 0.402 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (906 mg, 72%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.50 (9H, s), 3.52 - 3.60 (4H, m), 3.68 - 3.75 (4H, m), 6.86 - 7.06 (3H, m), 8.05 - 8.16 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 1.1 Hz).
(3) 4-(2,4-디플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘
에틸 아세테이트 (9.0 ml) 중 tert-부틸 4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 (900 mg, 2.39 mmol) 의 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (9.0 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 11 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (551 mg, 83%).
1H NMR (CDCl3) δ:2.91 - 3.03 (4H, m), 3.63 - 3.74 (4H, m), 6.83 - 7.06 (3H, m), 8.01 - 8.15 (1H, m), 8.68 (1H, s).
(4) 4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (120 mg, 56%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 및 4-(2,4-디플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘으로부터 제조하였다. 용융점: 171 - 172℃ (에틸 아세테이트-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.54 - 3.65 (4H, m), 3.69 - 3.82 (4H, m), 7.16 (1H, s), 7.19 - 7.32 (2H, m), 7.36 - 7.47 (1H, m), 7.85 - 7.93 (1H, m), 7.94 - 8.05 (1H, m), 8.16 (1H, dd, d, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.61 - 8.68 (2H, m), 8.82 (1H, s).
실시예 19
4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00057
표제 화합물 (112 mg, 50%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 4-(2,4-디플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘으로부터 제조하였다. 용융점: 198 - 199℃ (에틸 아세테이트-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.52 - 3.60 (4H, m), 3.68 - 3.81 (4H, m), 7.15 (1H, s), 7.19 - 7.29 (1H, m), 7.37 - 7.47 (1H, m), 7.93 - 8.04 (1H, m), 8.63 (1H, d, J = 0.9 Hz ), 9.25 (1H, s).
실시예 20
4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00058
표제 화합물 (21.2 mg, 10%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 4-(2,4-디플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘으로부터 제조하였다. 용융점: 249 - 250℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.60 - 3.69 (4H, m), 3.71 - 3.80 (4H, m), 7.16 (1H, s), 7.20 - 7.29 (1H, m), 7.36 - 7.47 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9.1, 4.6 Hz), 7.94 - 8.05 (2H, m), 8.63 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.85 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz ), 9.98 (1H, s).
실시예 21
4-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00059
(1) tert-부틸 4-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.24 g, 4.15 mmol), 2,3-디플루오로페닐보론산 (983 mg, 6.23 mmol), 2 N 탄산나트륨 수용액 (17 ml) 및 톨루엔 (40 ml) 의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (576 mg, 0.498 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 3:7) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (290 mg, 19%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.49 (9H, s), 3.52 - 3.61 (4H, m), 3.68 - 3.76 (4H, m), 6.97 - 7.02 (1H, m), 7.15 - 7.30 (2H, m), 7.75 - 7.85 (1H, m), 8.71 (1H, d, J = 1.1 Hz).
(2) 4-(2,3-디플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘
에틸 아세테이트 (2.8 ml) 중 tert-부틸 4-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 (280 mg, 0.744 mmol) 의 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2.8 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 11 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (168 mg, 82%).
1H NMR (CDCl3) δ:2.93 - 3.02 (4H, m), 3.64 - 3.74 (4H, m), 6.99 (1H, s), 7.13 - 7.30 (2H, m), 7.74 - 7.83 (1H, m), 8.69 (1H, d, J = 1.1 Hz).
(3) 4-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (50.8 mg, 42%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 및 4-(2,3-디플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘으로부터 제조하였다. 용융점: 179 - 180℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.55 - 3.66 (4H, m), 3.72 - 3.83 (4H, m), 7.21 (1H, s), 7.24 - 7.40 (2H, m), 7.50 - 7.63 (1H, m), 7.65 - 7.74 (1H, m), 7.85 - 7.94 (1H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.61 - 8.69 (2H, m), 8.83 (1H, s).
실시예 22
4-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00060
표제 화합물 (81.3 mg, 65%) 을 고체로서, 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 4-(2,3-디플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘으로부터 제조하였다. 용융점: 210 - 211℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.50 - 3.63 (4H, m), 3.69 - 3.83 (4H, m), 7.20 (1H, s), 7.30 - 7.40 (1H, m), 7.51 - 7.63 (1H, m), 7.65 - 7.74 (1H, m), 8.65 (1H, s ), 9.26 (1H, s).
실시예 23
4-[6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00061
(1) tert-부틸 4-[6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.2 g, 4.02 mmol), 2-플루오로페닐보론산 (843 mg, 6.02 mmol), 2 N 탄산나트륨 수용액 (16 ml) 및 톨루엔 (40 ml) 의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (557 mg, 0.482 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1) 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (1.28 g, 89%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.49 (9H, s), 3.53 - 3.59 (4H, m), 3.68 - 3.75 (4H, m), 7.03 (1H, s), 7.11 - 7.20 (1H, m), 7.23 - 7.31 (1H, m), 7.36 - 7.46 (1H, m), 8.01 - 8.08 (1H, m), 8.69 - 8.74 (1H, m).
(2) 4-(2-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘
에틸 아세테이트 (12 ml) 중 tert-부틸 4-[6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.28 g, 3.57 mmol) 의 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (12 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 11 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (819 mg, 89%).
1H NMR (CDCl3) δ:2.92 - 3.01 (4H, m), 3.62 - 3.75 (4H, m), 7.01 (1H, s), 7.09 - 7.20 (1H, m), 7.21 - 7.30 (1H, m), 7.35 - 7.46 (1H, m), 7.98 - 8.07 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 1.1 Hz).
(3) 4-[6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (120 mg, 55%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 및 4-(2-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘으로부터 제조하였다. 용융점: 178 - 179℃ (에틸 아세테이트-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.56 - 3.66 (4H, m), 3.70 - 3.83 (4H, m), 7.18 (1H, s), 7.24 - 7.40 (3H, m), 7.47 - 7.60 (1H, m), 7.84 - 7.96 (2H, m), 8.16 (1H, dd, d, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.61 - 8.69 (2H, m), 8.83 (1H, s).
실시예 24
4-[6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00062
표제 화합물 (168 mg, 73%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 4-(2-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘으로부터 제조하였다. 용융점: 189 - 190℃ (에틸 아세테이트-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.51 - 3.62 (4H, m), 3.69 - 3.80 (4H, m), 7.17 (1H, s), 7.30 - 7.39 (2H, m), 7.49 - 7.58 (1H, m), 7.85 - 7.96 (1H, m), 8.64 (1H, d, J = 0.9 Hz ), 9.26 (1H, s).
실시예 25
4-[6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00063
표제 화합물 (92.7 mg, 42%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 4-(2-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘으로부터 제조하였다. 용융점: 207 - 208℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.59 - 3.70 (4H, m), 3.71 - 3.82 (4H, m), 7.17 (1H, s), 7.29 - 7.41 (2H, m), 7.48 - 7.64 (2H, m), 7.88 - 7.96 (1H, m), 8.02 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.85 (1H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz ), 9.99 (1H, s).
실시예 26
4-[6-(3-플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00064
(1) tert-부틸 4-[6-(3-플루오로페닐)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (930 mg, 3.12 mmol), 3-플루오로페닐보론산 (656 mg, 4.68 mmol), 2 N 탄산나트륨 수용액 (13 ml) 및 톨루엔 (30 ml) 의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (433 mg, 0.375 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1) 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (373 mg, 33%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.50 (9H, s), 3.52 - 3.61 (4H, m), 3.69 - 3.78 (4H, m), 6.85 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.10 - 7.21(1H, m), 7.38 - 7.49 (1H, m), 7.65 - 7.80 (2H, m), 8.70 (1H, d, J = 1.1 Hz).
(2) 4-(3-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘
에틸 아세테이트 (3.7 ml) 중 tert-부틸 4-[6-(3-플루오로페닐)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 (370 mg, 1.03 mmol) 의 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3.7 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 11 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (264 mg, 99%).
1H NMR (CDCl3) δ:2.92 - 3.05 (4H, m), 3.65 - 3.77 (4H, m), 6.85 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.09 - 7.21 (1H, m), 7.37 - 7.49 (1H, m), 7.65 - 7.79 (2H, m), 8.68 (1H, d, J = 1.1 Hz).
(3) 4-[6-(3-플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (81.0 mg, 43%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 및 4-(3-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘으로부터 제조하였다. 용융점: 205 - 206℃ (에틸 아세테이트-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.54 - 3.68 (4H, m), 3.76 - 3.89 (4H, m), 7.24 - 7.38 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.51 - 7.61 (1H, m), 7.87 - 7.94 (1H, m), 7.97 - 8.09 (2H, m), 8.17 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz ), 8.63 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.84 (1H, s).
실시예 27
4-[6-(3-플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00065
표제 화합물 (92.2 mg, 46%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 4-(3-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘으로부터 제조하였다. 용융점: 185 - 186℃ (에틸 아세테이트-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.49 - 3.63 (4H, m), 3.72 - 3.88 (4H, m), 7.29 - 7.39 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.50 - 7.60 (1H, m), 7.96 - 8.10 (2H, m), 8.62 (1H, s ), 9.27 (1H, s).
실시예 28
4-[6-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00066
(1) tert-부틸 4-[6-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.2 g, 4.03 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (843 mg, 6.04 mmol), 2 N 탄산나트륨 수용액 (16 ml) 및 톨루엔 (40 ml) 의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (557 mg, 0.484 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1) 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (714 mg, 50%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.50 (9H, s), 3.52 - 3.60 (4H, m), 3.69 - 3.77 (4H, m), 6.83 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.11 - 7.20 (2H, m), 7.93 - 8.02 (2H, m), 8.68 (1H, d, J = 0.9 Hz).
(2) 4-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘
에틸 아세테이트 (7.0 ml) 중 tert-부틸 4-[6-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 (710 mg, 1.98 mmol) 의 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (7.0 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 11 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (456 mg, 89%).
1H NMR (CDCl3) δ:2.93 - 3.02 (4H, m), 3.66 - 3.75 (4H, m), 6.82 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.09 - 7.20 (2H, m), 7.91 - 8.02 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 1.1 Hz).
(3) 4-[6-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (142 mg, 65%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 및 4-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘으로부터 제조하였다. 용융점: 180 - 182℃ (에틸 아세테이트-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.54 - 3.67 (4H, m), 3.74 - 3.88 (4H, m), 7.24 - 7.41 (4H, m), 7.85 - 7.94 (1H, m), 8.17 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz ), 8.21 - 8.31 (2H, m), 8.61 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.83 (1H, s).
실시예 29
4-[6-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00067
표제 화합물 (151 mg, 66%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 4-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘으로부터 제조하였다. 용융점: 207 - 208℃ (에틸 아세테이트-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.50 - 3.63 (4H, m), 3.73 - 3.86 (4H, m), 7.27 - 7.41 (3H, m), 8.19 - 8.31 (2H, m), 8.60 (1H, d, J = 0.8 Hz ), 9.27 (1H, s).
실시예 30
4-[6-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00068
표제 화합물 (85.7 mg, 58%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 4-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘으로부터 제조하였다. 용융점: 254 - 255℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.59 - 3.70 (4H, m), 3.75 - 3.86 (4H, m), 7.28 - 7.42 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9.0, 4.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.20 - 8.31 (2H, m), 8.60 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.86 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz ), 10.0 (1H, s).
실시예 31
4-(2',4'-디플루오로비페닐-3-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00069
(1) tert-부틸 4-(3-브로모페닐)피페라진-1-카르복실레이트
메틸렌 클로라이드 (200 ml) 중 1-(3-브로모페닐)피페라진 (30.00 g, 0.125 mol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (27.30 g, 0.125 mol) 의 용액에 트리에틸아민 (27.3 g, 0.125 mol) 을 0℃ 에서 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (42.0 g, 99%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.48 (9H, s), 3.12 - 3.15 (4H, m), 3.56 - 3.58 (4H, m), 6.84 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.05 (1H, s), 7.09 - 7.11(1H, m).
(2) 1-(2',4'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진
1,2-디메톡시에탄-물 (20 ml, VDME:VH2O = 10:1) 중 tert-부틸 4-(3-브로모페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (2.00 g, 7.30 mmol) 및 2,4-디플루오로페닐보론산 (1.30 g, 10.2 mmol) 의 용액에 탄산나트륨 (1.25 g, 14.6 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (340 mg, 0.360 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1), tert-부틸 4-(2',4'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.10 g, 95%) 를 수득하였다.
트리플루오로아세트산-메틸렌 클로라이드 (1:2) 중 tert-부틸 4-(2',4'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.10 g, 5.60 mmol) 의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 반응물을 감압 하에 증류시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 잔류물을 중화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.45 g, 97%).
1H NMR (CDCl3) δ:3.00 - 3.02 (4H, m), 3.13 - 3.15 (4H, m), 6.70 - 6.79 (3H, m), 6.83 - 6.86 (2H, m), 7.18 - 7.25 (2H, m).
(3) 4-(2',4'-디플루오로비페닐-3-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
테트라히드로푸란 (6.0 ml) 중 1-(2',4'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진 (200 mg, 0.730 mmol) 및 트리에틸아민 (147 mg, 1.46 mmol) 의 용액에 3-피리딘 이소시아네이트 (88 mg, 0.730 mmol) 를 0℃ 에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (160 mg, 56%).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.22 - 3.24 (4H, m), 3.61 - 3.63 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.05 - 7.07 (2H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.31 - 7.36 (2H, m), 7.58 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.80 (1H, br s).
실시예 32
4-(2',4'-디플루오로비페닐-3-일)-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00070
표제 화합물 (132 mg, 44%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 1-(2',4'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.21 - 3.24 (4H, m), 3.58 - 3.61 (4H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.03 - 7.07 (2H, m), 7.18 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.32 - 7.37 (2H, m), 7.58 (1H, q, J = 3.6 Hz), 9.25 (1H, br s).
실시예 33
4-(2',4'-디플루오로비페닐-3-일)-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00071
표제 화합물 (175 mg, 61%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 1-(2',4'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.20 - 3.23 (4H, m), 3.64 - 3.67 (4H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.01 - 7.05 (2H, m), 7.16 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.29 - 7.35 (2H, m), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.82 (1H, dd, J = 4.4, 0.8 Hz), 9.95 (1H, br s).
실시예 34
4-(2',4'-디플루오로비페닐-3-일)-N-페닐피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00072
표제 화합물 (160 mg, 56%) 을 고체로서, 실시예 31 과 유사한 방식으로 1-(2',4'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진 및 페닐 이소시아네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.21 - 3.23 (4H, m), 3.59 - 3.61 (4H, m), 6.91 - 6.95 (2H, m), 7.02 - 7.06 (2H, m), 7.17 - 7.25 (3H, m), 7.30 - 7.36 (2H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, q, J = 6.8 Hz), 8.60 (1H, br s).
실시예 35
4-(2',4'-디플루오로비페닐-3-일)-N-(3-메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00073
표제 화합물 (160 mg, 55%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3-메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 1-(2',4'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:2.13 (3H, s), 3.18 - 3.21 (4H, m), 3.59 - 3.62 (4H, m), 5.92 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.00 - 7.05 (2H, m), 7.16 (1H, dt, J = 5.4, 2.4 Hz), 7.29 - 7.35 (2H, m), 7.54 (1H, q, J = 8.0 Hz), 10.29 (1H, br s).
실시예 36
4-(2',4'-디플루오로비페닐-3-일)-N-피라진-2-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00074
테트라히드로푸란 (125 ml) 중 피라진-2-카르복실산 (12.4 g, 0.100 mol) 및 트리에틸아민 (26.3 g, 0.26 mol) 의 용액에 디페닐포스포릴아지드 (36 g, 0.13 mol) 를 0℃ 에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 용액을 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 톨루엔 (25 ml) 에서 용해시키고, 상기 혼합물을 85℃ 에서 10 분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증류시켜, 2-피라진 이소시아네이트를 수득하였다. 생성 2-피라진 이소시아네이트를 그 자체로 후속 반응에 사용하였다.
테트라히드로푸란 (6 ml) 중 1-(2',4'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진 (200 mg, 0.73 mmol) 및 트리에틸아민 (147 mg, 1.46 mmol) 의 용액에 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 2-피라진 이소시아네이트 (2.00 g) 의 용액을 0℃ 에서 질소 분위기 하에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 (YMC HPLC 칼럼, 용액 A: 0.1% 트리플루오로아세트산-아세토니트릴 용액, 용액 B: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액) 표제 화합물을 수득하였다 (95.0 mg, 33%).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.21 - 3.24 (4H, m), 3.64 - 3.67 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 - 7.06 (2H, m), 7.17 (1H, t, J = 2.0 Hz),7.30 - 7.34 (2H, m), 7.57 - 7.59 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.63 (1H, br s).
실시예 37
4-(2',4'-디플루오로비페닐-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00075
표제 화합물 (170 mg, 59%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 및 1-(2',4'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.03 - 3.11 (4H, m), 3.51 - 3.65 (7H, m), 5.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.01 - 7.05 (2H, m), 7.14 (1H, dt, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.28 - 7.36 (3H, m), 7.54 - 7.60 (1H, m), 8.60 (1H, br s).
실시예 38
4-(2',3'-디플루오로비페닐-3-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00076
(1) 1-(2',3'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진
1,2-디메톡시에탄-물 (30 ml, VDME:VH2O = 10:1) 중 tert-부틸 4-(3-브로모페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (3.00 g, 10.9 mmol), 2,3-디플루오로페닐보론산 (1.75 g, 15.3 mmol) 의 혼합물에 탄산나트륨 (1.87 g, 21.9 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (520 mg, 0.550 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1), tert-부틸 4-(2',3'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.86 g, 86%) 를 수득하였다.
트리플루오로아세트산-메틸렌 클로라이드 (1:2) 중 tert-부틸 4-(2',3'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.86 g, 7.65 mmol) 의 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 상기 반응물을 감압 하에 증류시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 잔류물을 중화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.00 g, 96%).
1H NMR (CDCl3) δ:3.15 - 3.16 (4H, m), 3.41 - 3.43 (4H, m), 6.31 (1H, br s), 6.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 - 7.02 (2H, m), 7.03 - 7.05 (3H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.2 Hz).
(2) 4-(2',3'-디플루오로비페닐-3-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (110 mg, 38%) 을 고체로서, 실시예 31 과 유사한 방식으로 1-(2',3'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진 및 3-피리딘 이소시아네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:2.99 - 3.06 (4H, m), 3.61 - 3.63 (4H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, s), 7.26 - 7.42 (5H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.65 (1H, s), 8.87 (1H, br s).
실시예 39
4-(2',3'-디플루오로비페닐-3-일)-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00077
표제 화합물 (130 mg, 43%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 1-(2',3'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.74 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.16 - 3.22 (4H, m), 3.54 - 3.64 (4H, m), 6.96 - 7.10 (3H, m), 7.24 - 7.44 (4H, m), 9.24 (1H, br s).
실시예 40
4-(2',3'-디플루오로비페닐-3-일)-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00078
표제 화합물 (170 mg, 59%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 1-(2',3'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.23 - 3.25 (4H, m), 3.66 - 3.68 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, s), 7.27 - 7.43 (4H, m), 7.55 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.84 (1H, d, J = 3.2 Hz), 9.95 (1H, br s).
실시예 41
4-(2',3'-디플루오로비페닐-3-일)-N-페닐피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00079
표제 화합물 (165 mg, 58%) 을 고체로서, 실시예 31 과 유사한 방식으로 1-(2',3'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진 및 페닐 이소시아네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.22 - 3.24 (4H, m), 3.59 - 3.62 (4H, m), 6.92 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, s), 7.21 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.29 - 7.33 (1H, m), 7.35 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.42 - 7.48 (3H, m), 8.60 (1H, br s).
실시예 42
4-(2',3'-디플루오로비페닐-3-일)-N-(3-메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00080
표제 화합물 (125 mg, 43%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3-메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 1-(2',3'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:2.13 (3H, s), 3.19 - 3.22 (4H, m), 3.59 - 3.62 (4H, m), 5.94 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, s), 7.24 - 7.45 (4H, m), 10.29 (1H, br s).
실시예 43
4-(2',3'-디플루오로비페닐-3-일)-N-피라진-2-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00081
표제 화합물 (95 mg, 33%) 을 고체로서, 실시예 36 과 유사한 방식으로 2-피라진카르복실산 및 1-(2',3'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.23 - 3.25 (4H, m), 3.65 - 3.67 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, s), 7.27 - 7.43 (4H, m), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.30 (1H, s), 9.04 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.63 (1H, br s).
실시예 44
4-(2',3'-디플루오로비페닐-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00082
표제 화합물 (175 mg, 61%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로2,2,2-트리클로로에틸 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 및 1-(2',3'-디플루오로비페닐-3-일)피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.31 - 3.33 (4H, m), 3.66 - 3.68 (7H, m), 6.08 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, s), 7.34 - 7.54 (5H, m), 8.69 (1H, br s).
실시예 45
4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00083
(1) 1-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진
1,2-디메톡시에탄-물 (30 ml, VDME:VH2O = 10:1) 중 tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.00 g, 8.77 mmol) 및 2,4-디플루오로페닐보론산 (1.40 g, 12.3 mmol) 의 혼합물에 탄산나트륨 (1.25 g, 17.5 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (340 mg, 0.440 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1), tert-부틸 4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (2.84 g, 86%) 를 수득하였다.
트리플루오로아세트산-메틸렌 클로라이드 (1:2) 중 tert-부틸 4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (2.84 g, 7.55 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 상기 반응물을 감압 하에 증류시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 잔류물을 중화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 헥산 및 디에틸에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.50 g, 72%).
1H NMR (CDCl3) δ:2.97 - 3.05 (4H, m), 3.39 - 3.41 (4H, m), 6.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 - 6.79 (1H, m), 6.86 - 6.88 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.95 (1H, q, J = 8.8 Hz).
(2) 4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (220 mg, 77%) 을 고체로서, 실시예 31 과 유사한 방식으로 1-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진 및 3-피리딘 이소시아네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.59 - 3.62 (8H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 7.20 - 7.34 (3H, m), 7.66 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H, q, J = 8.8 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.79 (1H, br s).
실시예 46
4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00084
표제 화합물 (185 mg, 62%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 1-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.75 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.56 - 3.61 (8H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 5.0, 2.4 Hz), 7.18 (1H, dt, J = 9.6, 2.2 Hz), 7.30 - 7.36 (1H, m), 7.66 (1H, t, J = 4.0 Hz), 8.02 (1H, q, J = 8.3 Hz), 9.22 (1H, br s).
실시예 47
4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00085
표제 화합물 (150 mg, 52%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 1-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.62 - 3.64 (8H, m), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 7.18 - 7.22 (1H, m), 7.30 - 7.36 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 6.8, 4.4 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.97 - 8.05 (2H, m), 8.83 (1H, dd, J = 3.0, 1.2 Hz), 9.94 (1H, br s).
실시예 48
4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-페닐피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00086
표제 화합물 (135 mg, 47%) 을 고체로서, 실시예 31 과 유사한 방식으로 1-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진 및 페닐 이소시아네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.58 - 3.60 (8H, m), 6.89 - 6.94 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 7.18 - 7.24 (3H, m), 7.30 - 7.35 (1H, m), 7.46 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.02 (1H, q, J = 3.6 Hz), 8.59 (1H, br s).
실시예 49
4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-(3-메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00087
표제 화합물 (150 mg, 52%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3-메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 1-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:2.14 (3H, s), 3.58 - 3.61 (8H, m), 5.93 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 7.18 (1H, dt, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.30 - 7.36 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.02 (1H, q, J = 8.3 Hz), 10.28 (1H, br s).
실시예 50
4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-피라진-2-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00088
표제 화합물 (120 mg, 42%) 을 고체로서, 실시예 36 과 유사한 방식으로 2-피라진카르복실산 및 1-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.60 - 3.63 (8H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.4, 2.2 Hz), 7.19 (1H, dt, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.31 (1H, dt, J = 11.8, 2.4 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.99 (1H, q, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.30 (1H, s), 9.04 (1H, s), 9.63 (1H, br s).
실시예 51
4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00089
표제 화합물 (165 mg, 57%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 및 1-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.57 - 3.62 (11H, m), 6.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 7.18 - 7.22 (1H, m), 7.29 - 7.36 (2H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, q, J = 8.4 Hz), 8.60 (1H, br s).
실시예 52
4-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00090
(1) 1-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진
1,2-디메톡시에탄-물 (30 ml, VDME:VH2O = 10:1) 중 tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (4.00 g, 11.8 mmol) 및 2,3-디플루오로페닐보론산 (2.59 g, 16.5 mmol) 의 혼합물에 탄산나트륨 (2.49 g, 16.46 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (680 mg, 0.880 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1), tert-부틸 4-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (4.06 g, 92%) 를 수득하였다.
트리플루오로아세트산-메틸렌 클로라이드 (1:2) 중 tert-부틸 4-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (4.06 g, 10.9 mmol) 의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 반응물을 감압 하에 증류시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 잔류물을 중화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 헥산 및 디에틸에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.50 g, 84%).
1H NMR (CDCl3): 3.22 - 3.20 (4H, m), 3.79 - 3.81 (4H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 - 7.19 (1H, m), 7.23 - 7.26 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.71 - 7.72 (1H, m).
(2) 4-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (120 mg, 42%) 을 고체로서, 실시예 31 과 유사한 방식으로 1-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진 및 3-피리딘 이소시아네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.61 - 3.63 (8H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.26 - 7.33 (2H, m), 7.46 (1H, q, J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.66 (1H, s), 8.80 (1H, br s).
실시예 53
4-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00091
표제 화합물 (150 mg, 50%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 1-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.75 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.56 - 3.62 (8H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.43 - 7.50 (1H, m), 7.66 - 7.76 (2H, m), 9.23 (1H, br s).
실시예 54
4-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00092
표제 화합물 (158 mg, 55%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 1-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.61 - 3.64 (8H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 7.29 - 7.31 (1H, m), 7.45 - 7.47 (1H, m), 7.55 - 7.58 (1H, m), 7.66 - 7.76 (2H, m), 8.01 (1H, dd, J = 5.0, 1.2 Hz), 8.83 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz), 9.95 (1H, br s).
실시예 55
4-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-페닐피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00093
표제 화합물 (130 mg, 45%) 을 고체로서, 실시예 31 과 유사한 방식으로 1-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진 및 페닐 이소시아네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.58 - 3.60 (8H, m), 6.91 - 6.95 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.22 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.27 - 7.32 (1H, m), 7.42 - 7.47 (3H, m), 7.66 - 7.76 (2H, m), 8.57 (1H, br s).
실시예 56
4-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-(3-메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00094
표제 화합물 (130 mg, 45%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3-메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 1-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.61 - 3.64 (8H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 7.29 - 7.31 (1H, m), 7.45 - 7.47 (1H, m), 7.55 - 7.58 (1H, m), 7.66 - 7.76 (2H, m), 8.01 (1H, dd, J = 5.0, 1.2 Hz), 8.83 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz), 9.95 (1H, br s).
실시예 57
4-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-피라진-2-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00095
표제 화합물 (130 mg, 45%) 을 고체로서, 실시예 36 과 유사한 방식 2-피라진카르복실산 및 1-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.60 - 3.63 (8H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.27 - 7.31 (1H, m), 7.45 - 7.48 (1H, m), 7.67 - 7.76 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.30 (1H, s), 9.05 (1H, s), 9.62 (1H, br s).
실시예 58
4-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00096
표제 화합물 (150 mg, 52%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 및 1-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.56 - 3.62 (11H, m), 5.99 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz), 7.28 - 7.32 (2H, m), 7.45 (1H, q, J = 5.6 Hz), 7.66 - 7.76 (2H, m), 8.59 (1H, br s).
실시예 59
4-(5-페닐피리딘-3-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00097
(1) tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
무수 톨루엔 (600 ml) 중 3,5-디브로모피리딘 (15.0 g, 63.8 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (11.9 g, 63.83 mmol) 의 용액에 나트륨 tert-부톡시드 (9.19 g, 95.8 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (1.48 g, 2.56 mmol) 및 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐 (366 mg, 0.64 mmol) 을 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 반응물을 탈기시키고, 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 증류시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 이어서 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1) 표제 화합물을 수득하였다 (10.0 g, 50%).
1H NMR (MeOD) δ:1.47 (9H, s), 3.20 - 3.30 (4H, m), 3.50 - 3.60 (4H, m), 7.56 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.20 (1H, s).
(2) 1-(5-페닐피리딘-3-일)피페라진 디히드로클로라이드
1,2-디메톡시에탄-물 (300 ml, VDME:VH2O = 10:1) 중 tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (9.00 g, 26.4 mmol) 및 페닐보론산 (4.19 g, 34.3 mmol) 의 혼합물에 탄산나트륨 (5.59 g, 52.8 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (914 mg, 0.790 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 반응물을 탈기시키고, 환류 하에 10 시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 증류시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 이어서 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1), tert-부틸 4-(5-페닐피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (8.00 g, 90%) 를 수득하였다.
4 N 염산-에틸 아세테이트 (100 ml) 중 tert-부틸 4-(5-페닐피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (8.00 g, 7.65 mmol) 의 용액을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 분리하여, 표제 화합물을 수득하였다 (6.00 g, 93%).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.16 - 3.28 (4H, m), 3.71 - 3.82 (4H, m), 7.48 - 7.60 (3H, m), 7.89 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.27 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.58 (1H, s), 9.54 (2H, br s).
(3) 4-(5-페닐피리딘-3-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (185 mg, 60%) 을 고체로서, 실시예 31 과 유사한 방식으로 1-(5-페닐피리딘-3-일)피페라진 디히드로클로라이드 및 3-피리딘 이소시아네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.32 - 3.43 (4H, m), 3.57 - 3.72 (4H, m), 7.22 - 7.32 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.72 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.88 - 7.92 (1H, m), 8.15 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.83 (1H, s).
실시예 60
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-(5-페닐피리딘-3-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00098
표제 화합물 (147 mg, 49%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 1-(5-페닐피리딘-3-일)피페라진 디히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.75 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.29 - 3.35 (4H, m), 3.59 - 3.65 (4H, m), 7.38 - 7.42 (1H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.56 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.32 (2H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 9.25 (1H, s).
실시예 61
4-(5-페닐피리딘-3-일)-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00099
표제 화합물 (80 mg, 21%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 1-(5-페닐피리딘-3-일)피페라진 디히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ:3.30 - 3.54 (4H, m), 3.64 - 3.78 (4H, m), 7.38 - 7.61 (5H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.86 (1H, s), 10.01 (1H, s).
실시예 62
4-(6-페닐피리딘-2-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00100
(1) 1-(6-페닐피리딘-2-일)피페라진 디히드로클로라이드
1,2-디메톡시에탄-물 (300 ml, VDME:VH2O = 10:1) 중 tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (10.0 g, 29.3 mmol) 및 페닐보론산 (5.01 g, 41.1 mmol) 의 혼합물에 탄산나트륨 (6.22 g, 58.7 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (1.01 g, 0.880 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 반응물을 탈기시키고, 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 증류시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 이어서 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1), tert-부틸 4-(6-페닐피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (8.00 g, 70%) 를 수득하였다.
4 N 염산-에틸 아세테이트 (100 ml) 중 tert-부틸 4-(6-페닐피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (8.00g) 의 용액을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 분리하여, 표제 화합물을 수득하였다 (5.20 g, 81%).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.12 - 3.22 (4H, m), 3.82 - 3.90 (4H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.38 - 7.47 (3H, m), 7.71 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.02 (2H, d, J = 7.2 Hz), 9.64 (2H, br s).
(2) 4-(6-페닐피리딘-2-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (110 mg, 36%) 을 고체로서, 실시예 31 과 유사한 방식으로 1-(6-페닐피리딘-2-일)피페라진 디히드로클로라이드 및 3-피리딘 이소시아네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.58 - 3.73 (8H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 - 7.30 (2H, m), 7.37 - 7.50 (3H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.82 (1H, s).
실시예 63
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-(6-페닐피리딘-2-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00101
표제 화합물 (260 mg, 84%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 1-(6-페닐피리딘-2-일)피페라진 디히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.75 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.54 - 3.68 (8H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.35 - 7.40 (1H, m), 7.40 - 7.48 (2H, m), 7.64 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 9.23 (1H, s).
실시예 64
4-(6-페닐피리딘-2-일)-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00102
표제 화합물 (109 mg, 35%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 1-(6-페닐피리딘-2-일)피페라진 디히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.62 - 3.72 (8H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.36 - 7.42 (1H, m), 7.43 - 7.50 (2H,m), 7.57 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.99 - 8.07 (3H, m), 8.84 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.96 (1H, s).
실시예 65
4-(6-페닐피라진-2-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00103
(1) tert-부틸 4-(6-클로로피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (300 ml) 중 2,6-디클로로피라진 (15.0 g, 0.100 mol) 의 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (38.0 g, 0.22 mol) 를 첨가하고, 환류 하에 14 시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 증류시키고, 잔류물에 메틸렌 클로라이드 및 물을 첨가하고, 이어서 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (20.0 g, 67%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.44 (9H, s), 3.50 - 3.59 (8H, m), 7.81 (1H, s), 7.95 (1H, s).
(2) 2-페닐-6-피페라진-1-일피라진 디히드로클로라이드
무수 톨루엔 (400 ml) 중 tert-부틸 4-(6-클로로피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (13.0 g, 43.6 mmol) 및 페닐보론산 (8.00 g, 65.4 mmol) 의 용액에 인산칼륨 (18.5 g, 87.2 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (1.00 g, 1.74 mmol) 및 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐 (251 mg, 0.44 mmol) 을 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 반응물을 탈기시키고, 환류 하에 14 시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 증류시키고, 잔류물에 메틸렌 클로라이드 및 물을 첨가하고, 이어서 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1), tert-부틸 4-(6-페닐피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (6.23 g, 42%) 를 수득하였다.
4 N 염산-에틸 아세테이트 (100 ml) 중 tert-부틸 4-(6-페닐피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (6.23 g) 의 용액을 실온에서 7 시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 분리하여, 표제 화합물을 수득하였다 (5.30 g, 93%).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.10 - 3.29 (4H, m), 3.93 (4H, t, J = 4.2 Hz), 7.41 - 7.56 (3H, m), 8.09 (2H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 8.38 (1H, s), 8.55 (1H, s), 9.52 (2H, br s).
(3) 4-(6-페닐피라진-2-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (330 mg, 85%) 을 고체로서, 실시예 31 과 유사한 방식으로 2-페닐-6-피페라진-1-일피라진 디히드로클로라이드 및 3-피리딘 이소시아네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.58 - 3.66 (4H, m), 3.66 - 3.75 (4H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.38 - 7.52 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J = ), 8.05 (2H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.31 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.80 (1H, s).
실시예 66
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-(6-페닐피라진-2-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00104
표제 화합물 (300 mg, 64%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 2-페닐-6-피페라진-1-일피라진 디히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.73 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.51 - 3.61 (4H, m), 3.66 - 3.75 (4H, m), 7.41 - 7.49 (3H, m), 8.04 - 8.07 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.23 (1H, br s).
실시예 67
4-(6-페닐피라진-2-일)-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00105
표제 화합물 (340 mg, 57%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 2-페닐-6-피페라진-1-일피라진 디히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.63 - 3.75 (8H, m), 7.43 - 7.49 (3H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 9.0, 1.4 Hz), 8.05 (2H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.30 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.82 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz), 9.96 (1H, s).
실시예 68
4-(6-페닐피리미딘-4-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00106
(1) tert-부틸 4-(6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (150 ml) 중 4,6-디클로로피리미딘 (15.0 g, 0.100 mol) 의 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (22.0 g, 0.12 mol) 및 트리에틸아민 (12.0 g, 0.12 mol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (15.0 g, 50%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.45 (9H, s), 3.41 - 3.53 (4H, m), 3.55 - 3.65 (4H, m), 6.47 (1H, s), 8.35 (1H, s).
(2) 4-페닐-6-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드
무수 톨루엔 (400 ml) 중 tert-부틸 4-(6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (12.0 g, 40.3 mmol) 및 페닐보론산 (7.37 g, 60.4 mmol) 의 용액에 인산칼륨 (17.0 g, 80.5 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (931 mg, 1.61 mmol) 및 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐 (232 mg, 0.40 mmol) 을 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 반응물을 탈기시키고, 환류 하에 14 시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 증류시키고, 잔류물에 메틸렌 클로라이드 및 물을 첨가하고, 이어서 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1), tert-부틸 4-(6-페닐피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (5.50 g, 40%) 를 수득하였다.
4 N 염산-에틸 아세테이트 (100 ml) 중 tert-부틸 4-(6-페닐피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (5.50 g) 의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 분리하여, 표제 화합물을 수득하였다 (5.00 g, 99%).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.20 - 3.30 (4H, m), 4.15 - 4.22 (4H, m), 7.57 - 7.67 (4H, m), 8.12 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.84 (1H, s), 9.84 (2H, br s).
(3) 4-(6-페닐피리미딘-4-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (410 mg, 91%) 을 고체로서, 실시예 31 과 유사한 방식으로 4-페닐-6-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드 및 3-피리딘 이소시아네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.56 - 3.59 (4H, m), 3.76 - 3.79 (4H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.46 - 7.49 (3H, m), 7.85 - 7.88 (1H, m), 8.12 - 8.15 (3H, m), 8.58 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.81 (1H, s).
실시예 69
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-(6-페닐피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00107
표제 화합물 (380 mg, 81%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 4-페닐-6-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.73 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.50 - 3.58 (4H, m), 3.75 - 3.80 (4H, m), 7.33 (1H, s), 7.46 - 7.48 (3H, m), 8.12 - 8.15 (2H, m), 8.57 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.23 (1H, br s).
실시예 70
4-(6-페닐피리미딘-4-일)-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00108
표제 화합물 (220 mg, 49%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 4-페닐-6-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.55 - 3.62 (4H, m), 3.72 - 3.80 (4H, m), 7.34 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.45 - 7.47 (3H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 4.6 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 8.13 - 8.15 (2H, m), 8.57 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 - 8.82 (1H, m), 9.95 (1H, br s).
실시예 71
4-(2-페닐피리딘-4-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00109
(1) tert-부틸 4-(2-클로로피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
무수 톨루엔 (400 ml) 중 4-브로모-2-클로로피리딘 (15.0 g, 77.3 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (18.0 g, 77.3 mmol) 의 용액에 나트륨 tert-부톡시드 (11.0 g, 116 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (1.34 g, 2.32 mmol) 및 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐 (445 mg, 0.77 mmol) 을 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 반응물을 탈기시키고, 환류 하에 14 시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 증류시키고 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 이어서 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (16.0 g, 70%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.45 (9H, s), 3.30 - 3.32 (4H, m), 3.52 - 3.54 (4H, m), 6.52 - 6.55 (1H, m), 6.01 (1H, s), 7.97 - 8.04 (1H, m).
(2) 1-(2-페닐피리딘-4-일)피페라진 디히드로클로라이드
무수 톨루엔 (500 ml) 중 tert-부틸 4-(2-클로로피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (16.0 g, 53.7 mmol) 및 페닐보론산 (9.80 g, 80.5 mmol) 의 용액에 인산칼륨 (22.8 g, 107 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (1.24 g, 2.15 mmol) 및 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐 (309 mg, 0.54 mmol) 을 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 반응물을 탈기시키고 환류 하에 20 시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 증류시키고 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 이어서 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1), tert-부틸 4-(2-페닐피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (8.00 g, 44%) 를 수득하였다.
4 N 염산-에틸 아세테이트 (120 ml) 중 tert-부틸 4-(2-페닐피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (8.00 g) 의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 분리하여, 표제 화합물을 수득하였다 (7.20 g, 98%).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.73 - 3.93 (4H, m), 4.00 - 4.15 (4H, m), 7.26 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.54 - 7.64 (3H, m), 8.02 (2H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.2 Hz), 10.01 (2H, br s).
(3) 4-(2-페닐피리딘-4-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (200 mg, 44%) 을 고체로서, 실시예 31 과 유사한 방식으로 1-(2-페닐피리딘-4-일)피페라진 디히드로클로라이드 및 3-피리딘 이소시아네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.38 - 3.51 (4H, m), 3.55 - 3.67 (4H, m), 6.82 (1H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 7.24 (1H, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.30 - 7.47 (4H, m), 7.86 (1H, dd, J = 5.6, 1.2 Hz), 8.04 (2H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.80 (1H, s).
실시예 72
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-(2-페닐피리딘-4-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00110
표제 화합물 (350 mg, 74%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 1-(2-페닐피리딘-4-일)피페라진 디히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.73 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.40 - 3.50 (4H, m), 3.52 - 3.61 (4H, m), 6.80 (1H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 7.30 - 7.45 (4H, m), 8.03 (2H, dd, J = 6.6, 1.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.27 (1H, br s).
실시예 73
4-(2-페닐피리딘-4-일)-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00111
표제 화합물 (100 mg, 33%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 1-(2-페닐피리딘-4-일)피페라진 디히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.65 - 3.72 (4H, m), 3.81 - 3.92 (4H, m), 7.15 - 7.22 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.53 - 7.67 (4H, m), 7.83 - 7.91 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.85 (1H, d, J = 3.6 Hz).
실시예 74
4-(2-페닐피리미딘-4-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00112
(1) tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
에탄올 (500 ml) 중 2,4-디클로로피리미딘 (50.0 g, 0.338 mol) 의 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (62.8 g, 0.338 mol) 및 탄산수소나트륨 (56.8 g, 0.676 mol) 을 첨가하고, 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물에 메틸렌 클로라이드 및 물을 첨가하고, 이어서 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1) 표제 화합물을 수득하였다 (40.0 g, 40%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.49 (9H, s), 3.46 - 3.53 (4H, m), 3.62 - 3.69 (4H, m), 6.40 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 6.4 Hz).
(2) 2-페닐-4-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드
무수 톨루엔 (500 ml) 중 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (13.0 g, 43.5 mmol) 및 페닐보론산 (7.95 g, 65.2 mmol) 의 용액에 인산칼륨 (18.4 g, 87.0 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (1.00 g, 1.74 mmol) 및 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐 (250 mg, 0.43 mmol) 을 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 반응물을 탈기시키고 환류 하에 14 시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 증류시키고, 잔류물에 메틸렌 클로라이드 및 물을 첨가하고, 이어서 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1), tert-부틸 4-(2-페닐피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (9.00 g, 61%) 를 수득하였다.
4 N 염산-에틸 아세테이트 (100 ml) 중 tert-부틸 4-(2-페닐피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (9.00 g) 의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 분리하여, 표제 화합물을 수득하였다 (6.50 g, 78%).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.19 - 3.32 (4H, m), 4.12 - 4.33 (4H, m), 7.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 - 7.65 (2H, m), 7.69 - 7.73 (1H, m), 8.35 - 8.45 (3H, m), 9.95 (2H, br s).
(3) 4-(2-페닐피리미딘-4-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (287 mg, 96%) 을 고체로서, 실시예 31 과 유사한 방식으로 2-페닐-4-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드 및 3-피리딘 이소시아네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.53 - 3.62 (4H, m), 3.71 - 3.83 (4H, m), 6.80 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 7.40 - 7.48 (3H,m), 7.82 - 7.88 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz), 8.26 - 8.32 (3H, m), 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.81 (1H, s).
실시예 75
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-(2-페닐피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00113
표제 화합물 (150 mg, 48%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 2-페닐-4-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.74 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.51 - 3.59 (4H, m), 3.70 - 3.80 (4H, m), 6.79 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.41 - 7.48 (3H, m), 8.28 - 8.33 (3H, m), 9.24 (1H, s).
실시예 76
4-(2-페닐피리미딘-4-일)-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00114
표제 화합물 (95 mg, 32%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 2-페닐-4-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.50 - 3.60 (4H, m), 3.72 - 3.86 (4H, m), 6.79 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.40 - 7.50 (3H,m), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 - 8.40 (3H, m), 8.82 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.56 (1H, s).
실시예 77
4-(4-페닐피리미딘-2-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00115
(1) tert-부틸 4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
에탄올 (500 ml) 중 2,4-디클로로피리미딘 (50.0 g, 0.338 mol) 의 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (62.8 g, 0.338 mol) 및 탄산수소나트륨 (56.8 g, 0.676 mol) 을 첨가하고, 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물에 메틸렌 클로라이드 및 물을 첨가하고, 이어서 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1) 표제 화합물을 수득하였다 (6.30 g, 6%).
1H NMR (CDCl3) δ:1.49 (9H, s), 3.45 - 3.52 (4H, m), 3.75 - 3.83 (4H, m), 6.53 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 4.8 Hz).
(2) 4-페닐-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드
무수 톨루엔 (250 ml) 중 tert-부틸 4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (6.30 g, 20.7 mmol) 및 페닐보론산 (3.75 g, 31.1 mmol) 의 용액에 인산칼륨 (9.20 g, 41.5 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (480 mg, 0.83 mmol) 및 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐 (119 mg, 0.21 mmol) 을 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 반응물을 탈기시키고 환류 하에 14 시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 증류시키고, 잔류물에 메틸렌 클로라이드 및 물을 첨가하고, 이어서 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1), tert-부틸 4-(4-페닐피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (5.00 g, 70%) 를 수득하였다.
4 N 염산-에틸 아세테이트 (100 ml) 중 tert-부틸 4-(4-페닐피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (5.00 g) 의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 분리하여, 표제 화합물을 수득하였다 (4.50 g, 98%).
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.11 - 3.20 (4H, m), 4.05 - 4.13 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.47 - 7.55 (3H, m), 8.13 - 8.15 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.57 (2H, br s).
(3) 4-(4-페닐피리미딘-2-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (273 mg, 91%) 을 고체로서, 실시예 31 과 유사한 방식으로 4-페닐-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드 및 3-피리딘 이소시아네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.58 - 3.62 (4H, m), 3.85 - 3.93 (4H, m), 7.21 - 7.30 (2H, m), 7.50 - 7.55 (3H, m), 7.82 - 7.90 (1H, m), 8.12 - 8.20 (2H, m), 8.45 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.83 (1H, s).
실시예 78
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-(4-페닐피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00116
표제 화합물 (250 mg, 80%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 4-페닐-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:1.73 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.51 - 3.57 (4H, m), 3.80 - 3.88 (4H, m), 7.22 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.46 - 7.50 (3H, m), 8.06 - 8.13 (2H, m), 8.44 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.21 (1H, br s).
실시예 79
4-(4-페닐피리미딘-2-일)-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00117
표제 화합물 (140 mg, 37%) 을 고체로서, 실시예 3 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 4-페닐-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:3.55 - 3.65 (4H, m), 3.81 - 3.89 (4H, m), 7.21 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.45 - 7.50 (3H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 8.09 - 8.13 (2H, m), 8.44 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.92 (1H, br s).
실시예 80
4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00118
(1) 2-클로로-4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘
메탄올 (195 ml) 중 4-브로모-2-클로로피리딘 (30 g, 156 mmol), 2,4-디플루오로페닐보론산 (24.6 g, 156 mmol), 및 탄산나트륨 (43.1 g, 312 mmol) 의 용액에 테트라키스페닐포스핀 팔라듐 (9.01 g, 7.79 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성 고체를 여과하였다. 여과물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:8) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (31.9 g, 91%).
1H NMR (CDCl3) δ:6.95 - 7.05 (2H, s), 7.37 - 7.39 (1H, m), 7.43 - 7.47 (1H, m), 7.49 (1H, br s), 8.47 (1H, d, J = 13.2 Hz)
(2) tert-부틸 4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
2-클로로-4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘 (15.0 g, 66.5 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (12.4 g, 66.6 mmol), 팔라듐 아세테이트 (746 mg, 3.32 mmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (3.31 g, 5.32 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (13.0 g, 133 mmol), 및 1,4-디옥산 (133 ml) 의 혼합물을 85℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 증류수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (디클로로메탄:헥산 = 1:1) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (19.0 g, 76%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.57 (8H, s), 6.75 - 6.78 (2H, m), 6.90 - 6.98 (2H, m), 7.39 - 7.45 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 4.8 Hz).
(3) 1-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진 디히드로클로라이드
메탄올 (63 ml) 중 tert-부틸 4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (19.0 g, 50.6 mmol) 의 용액에 4 N 염화수소-메탄올 용액 (50.6 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 메탄올로 세정하고, 감압 하에 건조시키고, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (15.5 g, 98%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.22 (4H, s), 3.91 (4H, s), 7.01 - 7.02 (1H, m), 7.23 (1H, br, s), 7.26 - 7.31 (1H, m), 7.44 - 7.50 (1H, m), 7.72 - 7.78 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.40 (2H, br, s).
(4) 4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
메틸렌 클로라이드 (2.2 ml) 중 1-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진 디히드로클로라이드 (500 mg, 1.60 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.564 ml, 4.01 mmol) 및 3-피리딘 이소시아네이트 (231 mg, 1.93 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (메탄올:에틸 아세테이트 = 1:6) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (453 mg, 71%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.63 (8H, s), 6.82 - 6.84 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.22 - 7.29 (2H, m), 7.39 - 7.44 (1H, m), 7.66 - 7.72 (1H, m), 7.88 - 7.92 (1H, m), 8.15 - 8.17 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.81 (1H, s).
실시예 81
4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00119
디메틸술폭시드 (2.2 ml) 중 1-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진 디히드로클로라이드 (500 mg, 1.60 mmol) 의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.698 ml, 4.01 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (507 mg, 1.76 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 45℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 반응물을 물에 붓고, 이어서 상기 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (155 mg, 23%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.55 - 3.61 (8H, m), 6.82 - 6.84 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.21 - 7.26 (1H, m), 7.38 - 7.44 (1H, m), 7.66 - 7.72 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.24 (1H, br, s).
실시예 82
4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00120
디메틸술폭시드 (2.2 ml) 중 1-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진 디히드로클로라이드 (500 mg, 1.60 mmol) 의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.698 ml, 4.01 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 (477 mg, 1.76 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 45℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:디클로로메탄:메탄올 = 3:1:0.5) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (199 mg, 31%).
1HNMR (DMSO-d6) δ:3.63 (8H, s), 6.82 - 6.84 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.21 - 7.26 (1H, m), 7.38 - 7.44 (1H, m), 7.56 - 7.60 (1H, m), 7.66 - 7.72 (1H, m), 8.00 - 8.03 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.85 (1H, d, J = 3.6 Hz), 9.96 (1H, s).
실시예 83
N-1,2-벤조이속사졸-3-일-4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라딘-1-카르복사미드
Figure pct00121
표제 화합물 (176 mg, 42%) 을 고체로서, 실시예 81 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 1,2-벤조이속사졸-3-일카르바메이트 및 1-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진으로부터 제조하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ:3.66 (8H, s), 6.836.85 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.22 - 7.27 (1H, m), 7.29 - 7.33 (1H, m), 7.39 - 7.44 (1H, m), 7.59 - 7.73 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.99 (1H, s).
실시예 84
4-[4-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00122
(1) 2-클로로-4-(2,3-디플루오로페닐)피리딘
메탄올 (104 ml) 중 4-브로모-2-클로로피리딘 (10.0 g, 52.0 mmol), 2,3-디플루오로페닐보론산 (8.21 g, 52.0 mmol), 및 탄산나트륨 (14.4 g, 104 mmol) 의 용액에 테트라키스페닐포스핀 팔라듐 (3.00 g, 2.60 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성 고체를 여과하였다. 여과물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:8) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (11.2 g, 96%).
1H-NMR (CDCl3) δ:7.21 - 7.24 (2H, m), 7.26 - 7.31 (1H, m), 7.41 - 7.43 (1H, m), 7.52 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 5.2 Hz).
(2) tert-부틸 4-[4-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
2-클로로-4-(2,3-디플루오로페닐)피리딘 (10.0 g, 44.3 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (9.91 g, 53.2 mmol), 팔라듐 아세테이트 (498 mg, 2.22 mmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (2.21 g, 3.55 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (8.69 g, 89.0 mmol), 및 1,4-디옥산 (89 ml) 의 혼합물을 85℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 증류수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:3) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (13.4 g, 81%).
1H-NMR (CDCl3) δ:1.49 (9H, s), 3.58 (8H, s), 6.78 - 6.81 (2H, m), 7.15 - 7.22 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 4.8 Hz).
(3) 1-[4-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진
메탄올 (36 ml) 중 tert-부틸 4-[4-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (13.4 g, 35.8 mmol) 의 용액에 4 N 염화수소-메탄올 용액 (44.8 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 생성 고체를 여과하였다. 고체를 물에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (6.50 g, 66%).
1H-NMR (CDCl3) δ:2.78 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.45 (4H, t, J = 4.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.90 (1H, s), 7.29 - 7.35 (1H, m), 7.39 - 7.43 (1H, m), 7.47 - 7.54 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 5.2 Hz).
(4) 4-[4-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
메틸렌 클로라이드 (1.2 ml) 중 1-[4-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진 (300 mg, 1.09 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.184 ml, 1.31 mmol) 및 3-피리딘 이소시아네이트 (157 mg, 1.31 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (메탄올:에틸 아세테이트 = 1:3) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (285 mg, 66%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.62 - 3.63 (8H, m), 6.87 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.28 - 7.30 (1H, m), 7.32 - 7.37 (1H, m), 7.42 - 7.46 (1H, m), 7.50 - 7.56 (1H, m), 7.89 - 7.97 (1H, m), 8.16 - 8.17 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.82 (1H, s).
실시예 85
4-[4-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00123
디메틸술폭시드 중 1-[4-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진 (300 mg, 1.09 mmol) 의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.200 ml, 1.20 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (345 mg, 1.20 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 45℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 반응물을 물에 붓고, 이어서, 상기 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (310 mg, 69%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.56 - 3.62 (8H, m), 6.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.31 - 7.36 (1H, m), 7.42 - 7.45 (1H, m), 7.49 - 7.55 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.24 (1H,br s).
실시예 86
4-[4-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00124
표제 화합물 (315 mg, 73%) 을 고체로서, 실시예 85 와 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 1-[4-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진으로부터 제조하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ:3.64 (8H, s), 6.85 - 6.87 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.31 - 7.37 (1H, m), 7.42 - 7.46 (1H, m), 7.49 - 7.60 (2H, m), 8.00 - 8.03 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.84 - 8.85 (1H, m), 9.97 (1H, br s).
실시예 87
N-1,2-벤조이속사졸-3-일-4-[4-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00125
표제 화합물 (235 mg, 50%) 을 고체로서, 실시예 85 와 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 1,2-벤조이속사졸-3-일카르바메이트 및 1-[4-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]피페라진으로부터 제조하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ:3.67 (8H, s), 6.86 - 6.89 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.29 - 7.37 (2H, m), 7.42 - 7.47 (1H, m), 7.49 - 7.56 (1H, m), 7.58 - 7.66 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.99 (1H, br s).
실시예 88
4-[2-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-(3-에틸-4-메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00126
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (3-에틸-4-메틸이속사졸-5-일)카르바메이트
얼음-냉각 하에 아세토니트릴 (10 ml) 중 3-에틸-4-메틸-5-아미노이속사졸 (1.93 g, 9.12 mmol) 및 피리딘 (0.75 g, 9.51 mmol) 의 용액에 에틸 2,2,2-트리클로로포르메이트를 적가하고, 상기 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.5 N 히드로클로라이드 (25 ml) 를 첨가하고, 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (2.4 g, 100%).
1H-NMR (CDCl3) δ:1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.94 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.83 (2H, s), 6.83 (1H, br s).
(2) 4-[2-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-(3-에틸-4-메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3-에틸-4-메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (0.36 g, 1.20 mmol), 2-(2,3-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드 (0.35 g, 1.00 mmol) 의 현탁액에 트리에틸아민 (0.40 g, 4.00 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 상기 반응물을 40℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 물 (4 ml) 을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성 결정을 여과하고, 물로 세정하여 미정제 결정을 고체로서 수득하였다. 생성 미정제 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (230 mg, 54%). 용융점: 188-189℃
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.78 (3H, s), 2.56 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.55 - 3.59 (4H, m), 3.73 - 3.80 (4H, m), 6.89 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.27 - 7.34 (1H, m), 7.50 - 7.56 (1H, m), 7.80 - 7.85 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 6.6 Hz), 9.24 (1H, s).
실시예 89
4-[2-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-(4-에틸-3-메틸이속사졸-5-일)피페라딘-1-카르복사미드
Figure pct00127
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (4-에틸-3-메틸이속사졸-5-일)카르바메이트
얼음-냉각 하에 아세토니트릴 (10 ml) 중 4-에틸-3-메틸-5-아미노이속사졸 (1.93 g, 9.12 mmol) 및 피리딘 (0.75 g, 9.51 mmol) 의 용액에 에틸 2,2,2-트리클로로포르메이트 (1.93 g, 9.12 mmol) 를 적가하고, 상기 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.5 N 히드로클로라이드 (25 ml) 를 첨가하고, 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물을 담갈색 유상물로서 수득하였다 (2.1 g, 89%).
1H-NMR (CDCl3) δ:1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.26 (3H, s), 2.39 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.83 (2H, s), 6.85 (1H, br s).
(2) 4-[2-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-(4-에틸-3-메틸이속사졸-5-일)피페라딘-1-카르복사미드
표제 화합물 (310 mg, 72%) 을 백색 결정으로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (4-에틸-3-메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 2-(2,3-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 176 ~ 177℃ (에틸 아세테이트).
1HNMR (DMSO-d6) δ:1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.17 (3H, s), 2.24 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.56-3.59 (4H, m), 3.76 (4H, br s), 6.90 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.94-7.59 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 6.3 Hz), 9.16 (1H, s).
실시예 90
N-(3-시클로프로필-4-이속사졸-5-일)-4-[2-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]피페라딘-1-카르복사미드
Figure pct00128
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (3-시클로프로필이속사졸-5-일)카르바메이트
얼음-냉각 하에 아세토니트릴 (10 ml) 중 3-시클로프로필-5-아미노이속사졸 (1.93 g, 9.12 mmol) 및 피리딘 (0.75 g, 9.51 mmol) 의 용액에 에틸 2,2,2-트리클로로포르메이트 (1.93 g, 9.12 mmol) 를 적가하고, 상기 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.5 N 히드로클로라이드 (25 ml) 를 첨가하고, 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.60 g, 67%).
1H-NMR (CDCl3) δ:0.81-0.86 (2H, m), 1.01-1.05 (2H, m), 1.92-2.00 (1H, m), 4.85 (2H, s), 5.84 (1H, s), 7.74 (1H, br s).
(2) N-(3-시클로프로필-4-이속사졸-5-일)-4-[2-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]피페라딘-1-카르복사미드
목적 생성물 (180 mg, 42%) 을 백색 결정으로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3-시클로프로필이속사졸-5-일)카르바메이트 및 2-(2,3-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 180-181℃ (에틸 아세테이트).
1HNMR (DMSO-d6) δ:0.69-0.75 (2H, m), 0.94-1.00 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 3.61 (4H, br s), 3.81 (4H, br s), 7.03 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.33-7.40 (1H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 6.6 Hz), 10.35 (1H, s).
실시예 91
4-[2-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-(6-플루오로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00129
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트
얼음-냉각 하에 아세토니트릴 (10 ml) 중 6-플루오로피딘-3-아민 (1.0 g, 8.92 mmol) 및 피리딘 (0.85 g, 10.7 mmol) 의 용액에 에틸 2,2,2-트리클로로포르메이트 (2.18 g, 10.26 mmol) 를 적가하고, 상기 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.5 N 히드로클로라이드 (25 ml) 를 첨가하고, 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물을 보라색 고체로서 수득하였다 (2.14 g, 83%).
1H-NMR (CDCl3) δ:4.84 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.05-8.10 (1H, m), 8.17-8.19 (1H, m).
(2) 4-[2-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-(6-플루오로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (310 mg, 75%) 을 백색 결정으로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로m 2,2,2-트리클로로에틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 및 2-(2,3-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 192-193℃ (에틸 아세테이트).
1HNMR (DMSO-d6) δ:3.61-3.65 (4H, m), 3.83 (4H, br s), 6.99 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.08-7.12 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.56-7.65 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 8.03-8.08 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.94 (1H, s).
실시예 92
N-(6-클로로-5-이소프로필피리다진-3-일)-4-[2-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00130
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (6-클로로-5-이소프로필피리다진-3-일)카르바메이트
얼음-냉각 하에 아세토니트릴 (70 ml) 중 6-클로로-5-이소프로필-3-아미노피리다진 (1.53 g, 8.92 mmol) 및 피리딘 (0.85 g, 10.7 mmol) 의 용액에 에틸 2,2,2-트리클로로포르메이트 (2.18 g, 10.26 mmol) 를 적가하고, 상기 반응물을 실온에서 168 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 분리하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (640 mg, 21%).
1H-NMR (CDCl3) δ:1.33 (6H, d, J = 6.9 Hz), 3.22-3.35 (1H, m), 4.87 (2H, s), 8.19 (1H, s), 8.44 (1H, br s).
(2) N-(6-클로로-5-이소프로필피리다진-3-일)-4-[2-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (320 mg, 67%) 을 백색 결정으로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (6-클로로-5-이소프로필피리다진-3-일)카르바메이트 및 2-(2,3-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 192-193℃ (에틸 아세테이트).
1HNMR (DMSO-d6) δ:1.23 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.09-3.18 (1H, m), 3.60-3.80 (8H, m), 6.90 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.27-7.34 (1H, m), 7.50-7.59 (1H, m), 7.56-7.65 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 8.1 Hz), 8.09 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.94 (1H, s), 10.15 (1H, s).
실시예 93
4-[4-(2-플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00131
(1) 4-(2-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드
1,2-디메톡시에탄 (300 ml) 중 tert-부틸 4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (10 g, 33.5 mmol), 2-플루오로페닐보론산 (7.02 g, 50.2 mmol), 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (45 ml) 의 용액에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (4.64 g, 40.2 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 95℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 식염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켜, tert-부틸 4-[4-(2-플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. 수득된 tert-부틸 4-[4-(2-플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트를 에틸 아세테이트 (70 ml) 및 메탄올 (100 ml) 에서 용해시키고, 상기 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (42 ml, 167 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 반응물을 감압 하에 증류시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (300 ml) 및 메탄올 (60 ml) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서, 결정을 여과하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (7.90 g, 95%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.15 - 3.22 (4H, m), 4.02 - 4.08 (4H, m), 7.14 - 7.17 (1H, m), 7.33 - 7.40 (2H, m), 7.55 - 7.61 (1H, m), 8.05 - 8.10 (1H, m), 8.52 - 8.55 (1H, m).
(2) 4-[4-(2-플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (134 mg, 59%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 및 4-(2-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 200-201℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) 3.52 - 3.68 (4H, m), 3.79 - 3.94 (4H, m), 7.06 - 7.11 (1H, m), 7.22 - 7.44 (3H, m), 7.51 - 7.63 (1H, m), 7.85 - 7.95 (1H, m), 8.02 - 8.12 (1H, m), 8.13 - 8.21 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.81 (1H, s).
실시예 94
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(2-플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00132
표제 화합물 (185 mg, 77%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 4-(2-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 194-195℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.46 - 3.66 (4H, m), 3.73 - 3.95 (4H, m), 7.06 - 7.11 (1H, m), 7.31 - 7.41 (2H, m), 7.52 - 7.62 (1H, m), 8.03 - 8.11 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.25 (1H, s).
실시예 95
4-[4-(2-플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00133
표제 화합물 (183 mg, 80%) 을 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 4-(2-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 228-229℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.54 - 3.72 (4H, m), 3.77 - 3.98 (4H, m), 7.03 - 7.13 (1H, m), 7.29 - 7.43 (2H, m), 7.51 - 7.63 (2H, m), 7.95 - 8.14 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.79 - 8.90 (1H, m), 9.96 (1H, s).
실시예 96
4-[4-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00134
(1) 4-(3-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드
표제 화합물을 고체로서, 실시예 93 과 유사한 방식으로 tert-부틸 4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 및 3-플루오로페닐보론산으로부터 제조하였다. 수율 97%.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.17 - 3.23 (4H, m), 4.04 - 4.10 (4H, m), 7.36 - 7.42 (2H, m), 7.54 - 7.61 (1H, m), 7.97 - 8.04 (2H, m), 8.53 - 8.56 (1H, m).
(2) 4-[4-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (63.7 mg, 28%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 및 4-(3-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 210-211℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.54 - 3.69 (4H, m), 3.83 - 3.97 (4H, m), 7.24 - 7.33 (2H, m), 7.33 - 7.42 (1H, m), 7.52 - 7.63 (1H, m), 7.86 - 7.94 (1H, m), 7.94 - 8.05 (2H, m), 8.13 - 8.19 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.82 (1H, s).
실시예 97
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00135
표제 화합물 (144 mg, 60%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 4-(3-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 161-162℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.45 - 3.68 (4H, m), 3.75 - 4.00 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.33 - 7.44 (1H, m), 7.51 - 7.65 (1H, m), 7.91 - 8.06 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.26 (1H, s).
실시예 98
4-[4-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00136
표제 화합물 (183 mg, 80%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 4-(3-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 238-239℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.59 - 3.71 (4H, m), 3.82 - 3.99 (4H, m), 7.30 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.33 - 7.43 (1H, m), 7.51 - 7.64 (2H, m), 7.91 - 8.07 (3H, m), 8.51 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.81 - 8.89 (1H, m), 9.98 (1H, s).
실시예 99
4-[4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00137
(1) 4-(4-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드
표제 화합물을 고체로서, 실시예 93 과 유사한 방식으로 tert-부틸 4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 및 4-플루오로페닐보론산으로부터 제조하였다. 수율 92%.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.14 - 3.23 (4H, m), 4.04 - 4.12 (4H, m), 7.34 - 7.40 (3H, m), 8.21 - 8.28 (2H, m), 8.49 - 8.53 (1H, m).
(2) 4-[4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (142 mg, 62%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 및 4-(4-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 233-234℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.53 - 3.68 (4H, m), 3.82 - 3.97 (4H, m), 7.21 - 7.41 (4H, m), 7.85 - 7.94 (1H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.19 - 8.28 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.81 (1H, s).
실시예 100
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00138
표제 화합물 (171 mg, 71%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 4-(4-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 226-227℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.49 - 3.64 (4H, m), 3.80 - 3.94 (4H, m), 7.26 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.30 - 7.40 (2H, m), 8.17 - 8.27 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.25 (1H, s).
실시예 101
4-[4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00139
표제 화합물 (176 mg, 77%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 4-(4-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 168-169℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.53 - 3.72 (4H, m), 3.80 - 3.98 (4H, m), 7.25 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.30 - 7.41 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 9.1, 4.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.16 - 8.28 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.85 (1H, d, J = 3.4 Hz), 9.96 (1H, s).
실시예 102
4-[4-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00140
(1) 4-(2,3-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드
표제 화합물을 고체로서, 실시예 93 과 유사한 방식으로 tert-부틸 4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 및 2,3-디플루오로페닐보론산으로부터 제조하였다. 수율 94%.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.15 - 3.23 (4H, m), 4.01 - 4.08 (4H, m), 7.15 - 7.18 (1H, m), 7.34 - 7.41 (1H, m), 7.58 - 7.65 (1H, m), 7.81 - 7.86 (1H, m), 8.57 - 8.59 (1H, m).
(2) 4-[4-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (57.1 mg, 25%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 및 4-(2,3-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 232-233℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.48 - 3.69 (4H, m), 3.75 - 3.99 (4H, m), 7.09 (1H, dd, J = 5.1, 2.5 Hz ), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 4.5 Hz), 7.32 - 7.43 (1H, m), 7.54 - 7.66 (1H, m), 7.79 - 7.95 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.81 (1H, s).
실시예 103
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00141
표제 화합물 (137 mg, 58%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 4-(2,3-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 193-194℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.51 - 3.64 (4H, m), 3.78 - 3.92 (4H, m), 7.04 - 7.13 (1H, m), 7.31 - 7.43 (1H, m), 7.53 - 7.67 (1H, m), 7.79 - 7.90 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.24 (1H, s).
실시예 104
4-[4-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00142
표제 화합물 (206 mg, 91%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 4-(2,3-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 248-249℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.54 - 3.72 (4H, m), 3.77 - 3.98 (4H, m), 7.09 (1H, dd, J = 5.0, 2.5 Hz), 7.32 - 7.43 (1H, m), 7.52 - 7.67 (2H, m), 7.79 - 7.91 (1H, m), 8.02 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.85 (1H, dd, J = 4.5, 1.3 Hz), 9.97 (1H, s).
실시예 105
4-[4-(2,5-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00143
(1) 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드
표제 화합물을 고체로서, 실시예 93 과 유사한 방식으로 tert-부틸 4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 및 2,5-디플루오로페닐보론산으로부터 제조하였다. 수율 95%.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.13 - 3.23 (4H, m), 4.01 - 4.08 (4H, m), 7.17 - 7.20 (1H, m), 7.42 - 7.48 (2H, m), 7.87 - 7.93 (1H, m), 7.81 - 7.86 (1H, m), 8.57 - 8.59 (1H, m).
(2) 4-[4-(2,5-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (95.5 mg, 42%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 및 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 270-271℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.51 - 3.69 (4H, m), 3.80 - 3.94 (4H, m), 7.11 (1H, dd, J = 4.9, 2.7 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 4.5 Hz ), 7.38 - 7.49 (2H, m), 7.82 - 7.94 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.81 (1H, s).
실시예 106
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(2,5-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00144
표제 화합물 (204 mg, 86%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 218-219℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.48 - 3.65 (4H, m), 3.77 - 3.93 (4H, m), 7.11 (1H, dd, J = 5.1, 2.5 Hz), 7.37 - 7.49 (2H, m), 7.82 - 7.93 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.24 (1H, s).
실시예 107
4-[4-(2,5-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00145
표제 화합물 (101 mg, 44%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 271-272℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.55 - 3.72 (4H, m), 3.79 - 3.96 (4H, m), 7.11 (1H, dd, J = 5.1, 2.4 Hz), 7.38 - 7.50 (2H, m), 7.58 (1H, dd, d, J = 9.0, 4.7 Hz), 7.82 - 7.93 (1H, m), 8.02 (1H, dd, d, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.85 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz), 9.97 (1H, s).
실시예 108
4-[4-(3,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00146
(1) 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드
표제 화합물을 고체로서, 실시예 93 과 유사한 방식으로 tert-부틸 4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 및 3,4-디플루오로페닐보론산으로부터 제조하였다. 수율 98%.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.14 - 3.23 (4H, m), 4.03 - 4.11 (4H, m), 7.37 - 7.40 (1H, m), 7.56 - 7.64 (1H, m), 8.04 - 8.10 (1H, m), 8.22 - 8.30 (1H, m), 8.53 - 8.56 (1H, m).
(2) 4-[4-(3,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (47.8 mg, 21%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 및 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 231-232℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.48 - 3.70 (4H, m), 3.78 - 3.99 (4H, m), 7.23 - 7.33 (2H, m), 7.53 - 7.65 (1H, m), 7.86 - 7.94 (1H, m), 8.01 - 8.11 (1H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.19 - 8.29 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.82 (1H, s).
실시예 109
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(3,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00147
표제 화합물 (162 mg, 68%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 214-215℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.50 - 3.63 (4H, m), 3.80 - 3.96 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.52 - 7.66 (1H, m), 8.01 - 8.11 (1H, m), 8.17 - 8.30 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.26 (1H, s).
실시예 110
4-[4-(3,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00148
표제 화합물 (188 mg, 83%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 218-219℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.56 - 3.73 (4H, m), 3.80 - 3.99 (4H, m), 7.30 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.51 - 7.66 (2H, m), 7.96 - 8.11 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.85 (1H, d, J = 3.4 Hz), 9.97 (1H, s).
실시예 111
4-[4-(3,5-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00149
(1) 4-(3,5-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드
표제 화합물을 고체로서, 실시예 93 과 유사한 방식으로 tert-부틸 4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 및 3,5-디플루오로페닐보론산으로부터 제조하였다. 수율 95%.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.14 - 3.23 (4H, m), 4.04 - 4.10 (4H, m), 7.41 - 7.49 (2H, m), 7.88 - 7.96 (2H, m), 8.55 - 8.59 (1H, m).
(2) 4-[4-(3,5-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (146 mg, 64%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 및 4-(3,5-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 231-232℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.51 - 3.70 (4H, m), 3.78 - 4.00 (4H, m), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 4.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.38 - 7.48 (1H, m), 7.85 - 7.96 (3H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.82 (1H, s).
실시예 112
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(3,5-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00150
표제 화합물 (188 mg, 79%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 4-(3,5-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 241-242℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.46 - 3.66 (4H, m), 3.76 - 4.00 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.38 - 7.49 (1H, m), 7.83 - 7.96 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.25 (1H, s).
실시예 113
4-[4-(3,5-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00151
표제 화합물 (89.0 mg, 39%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 4-(3,5-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 270-271℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.53 - 3.75 (4H, m), 3.78 - 4.00 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.38 - 7.49 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 9.1, 4.5 Hz), 7.82 - 7.95 (2H, m), 8.02 (1H, dd, J = 9.1, 1.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.85 (1H, d, J = 3.4 Hz), 9.97 (1H, s).
실시예 114
4-[4-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00152
(1) tert-부틸 4-[4-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란-물 (10:1)(66 ml) 중 tert-부틸 4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (6.00 g, 20.1 mmol), 2,6-디플루오로페닐보론산 (3.80 g, 24.1 mmol), 칼륨 플루오라이드 (3.5 g, 60.3 mmol) 의 용액에 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐 (1.80 g, 2.01 mmol) 및 트리-tert-부틸포스핀 (헥산 중 10 중량%) (8.4 g, 4.02 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:5) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (6.60 g, 87%).
1H-NMR (CDCl3) δ:1.42 (9H, s), 3.32 - 3.42 (4H, m), 3.72 - 3.75 (4H, m), 6.84 - 6.85 (1H, m), 7.22 - 7.26 (2H, m), 7.54 - 7.62 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 4.9 Hz).
(2) 4-(2,6-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드
표제 화합물을 고체로서, 실시예 93 과 유사한 방식으로 tert-부틸 4-[4-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 수율 87%.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.11 - 3.21 (4H, m), 3.98 - 4.02 (4H, m), 6.93 - 6.96 (1H, m), 7.23 - 7.29 (2H, m), 7.55 - 7.63 (1H, m), 8.55 - 8.59 (1H, m).
(3) 4-[4-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드
표제 화합물 (158 mg, 69%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 및 4-(2,6-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 185-186℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.51 - 3.65 (4H, m), 3.73 - 3.90 (4H, m), 6.86 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.19 - 7.33 (3H, m), 7.51 - 7.66 (1H, m), 7.84 - 7.94 (1H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.80 (1H, s).
실시예 115
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00153
표제 화합물 (166 mg, 67%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 및 4-(2,6-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 189-190℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.43 - 3.64 (4H, m), 3.71 - 3.89 (4H, m), 6.86 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.18 - 7.32 (2H, m), 7.51 - 7.65 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.23 (1H, s).
실시예 116
4-[4-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00154
표제 화합물 (105 mg, 46%) 을 고체로서, 실시예 88 과 유사한 방식으로 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 및 4-(2,6-디플루오로페닐)-2-피페라진-1-일피리미딘 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. 용융점: 228-229℃ (테트라히드로푸란-헥산).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.54 - 3.69 (4H, m), 3.74 - 3.90 (4H, m), 6.86 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.18 - 7.32 (2H, m), 7.52 - 7.66 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.84 (1H, d, J = 3.8 Hz), 9.94 (1H, s).
제형예 1
(1) 실시예 1 의 화합물 10 mg
(2) 락토스 60 mg
(3) 옥수수 전분 35 mg
(4) 히드록시프로필메틸 셀룰로스 3 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 2 mg
실시예 1 에서 수득된 화합물 10 mg, 락토스 60 mg 및 옥수수 전분 35 mg 의 혼합물을 10 중량% 히드록시프로필메틸 셀룰로스 수용액 (히드록시프로필메틸 셀룰로스에 관해서는 3 mg) 0.03 mL 을 사용하여 과립화하고, 40℃ 에서 건조시키고, 체로 걸렀다. 생성 과립을 2 mg 의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축시켰다. 생성 비코팅 정제를 수 (water) 중 수크로스, 이산화티탄, 탈크 및 검 아라빅의 현탁액으로 당-코팅시키고, 코팅된 정제를 밀랍으로 윤을 내어 (lusetred), 코팅된 정제를 수득하였다.
실험예 1
FAAH 억제 활성의 측정
(1) 효소 분획 제제
FAAH 유전자를 PCR 에 의해 클로닝하였다. 즉, 인간 뇌 라이브러리를 cDNA 라이브러리로서, 5'-AAAAGAATTCGCCACCATGGTGCAGTACGAGCTGTG-3' [SEQ ID NO:1] 및 5'-TTTTGTCGACTCAGGATGACTGCTTTT-3' [SEQ ID NO:2] 을 프라이머 세트로서, 및 KOD DNA 중합효소 (Toyobo Co., Ltd.) 를 DNA 중합효소로서 사용하여, 1 주기에 95℃ 에서 30 초, 55℃ 에서 30 초, 및 72℃ 에서 2 분 동안 반응을 수행하는 45 주기를 수행하여, 증폭된 절편을 수득하였다. 증폭된 절편을 제한 효소 EcoRI 및 SalI 을 사용해 절단하고, 수합한 다음, pMSRα 벡터 (제한 효소 EcoRI 및 SalI 으로 절단되고 유사하게 수합됨) 에 삽입하여, pMSRα-인간 FAAH 를 수득하였다. 세포주 CHO-K1/인간 FAAH 를 제조하는데, 여기서, 인간 FAAH 는 생성 플라스미드를 사용하여 공지된 방법에 의해 세포주 CHO-K1 에서 안정하게 발현하였다. CHO-K1/인간 FAAH 를 배지 (태아 소 혈청 (FBS) 및 G418 을 최종 농도가 각각 10% 및 800 ㎍/ml 이 되게 Ham's F-12 배지에 첨가한 배지) 를 사용해 37℃, CO2 인큐베이터에서에서 인큐베이션하고, 세포를 수합하였다. 세포를 PBS 로 세정하고, 완충제 (각각 최종 농도로서 10 mM Tris, 1 mM EDTA 및 10 mM MgCl2) 에서 현탁하고, 폴리트론 균질기를 사용해 분해하였다. 900 g 에서 원심분리한 후, 상층액을 수합하고, 이를 추가로 10000 g 에서 원심분리하였다. 이로부터 수득된 펠렛을 M-PER (Catalog No. 78501; Pierce Biotechnology, Inc.) 에서 현탁하여, 효소 분획을 수득하였다.
(2) 효소 반응
96-웰 플레이트 (Costar Corp.) 를 사용하여, 다양한 농도의 테스트 화합물, 효소 분획 (최종 농도 150 ng) 및 AMC 아라키도닐 아미드 기질 (AMCAA: CAYMAN CHEMICAL 제조: 최종 농도 3 μM) 을 50 ㎕ 반응 완충제 (각각의 최종 농도로서 125 mM Tris-HCl (pH 9.0), 1 mM EDTA, 0.4 mM HEPES, 0.2% 글리세롤 및 0.02% Triton X-100) 내에서 37℃ 에서 90 분 동안 반응시켰다. 반응 후, 플레이트의 형광 수를 ARVO SX 1420 MULTILABEL COUNTER (WALLAC 제조) 에 의해 355 nm 의 여기 및 460 nm 의 방출 파장에서 측정하였다. 테스트 화합물 대신 용매를 함유한 샘플의 수를 100% 로서 취하고, 0 시간째의 수를 0% 로서 취하여, 화합물의 억제 활성을 계산하였다.
1 μM 의 농도에서 인간 FAAH 억제 비 (%) 가 90% 이상인 화합물을 제공한 실시예 번호
1~11, 15~33, 34, 37~40, 42~47, 57, 59~61, 68~82, 85, 88~116
표 1 로부터, 본 발명의 화합물이 탁월한 FAAH 억제 활성을 갖는 것을 볼 수 있다.
실험예 2
마우스에서의 아세트산 통감 시험 시 진통 효과
테스트 화합물 (10 mg/kg) 의 현탁액을 마우스에 경구 투여하였다. 투여 후 60 분째에, 0.6% 아세트산 수용액을 체중 kg 당 10 ml 의 양으로 복강 내 투여하였다. 투여 직후부터 이후 20 분까지 마우스를 특별한 케이지에 놔두고, 통감 반응을 계수하였다. 2 개의 군 간의 평균 차이의 테스트 (Student's t-테스트) 를 대조군과 비교하여 수행하고, 진통 효과를 평가하였다.
실시예 번호 통감 수 (%)
5 42.2
14 67.2
15 66.7
17 56.9
19 51.9
77 46.8
79 38.9
110 34.7
표 2 의 결과에서, 본 발명의 화합물이 탁월한 진통 효과를 가짐을 볼 수 있다.
실험예 3
염증성 통증에 대한 효과 (포르말린 테스트)
포르말린 테스트를 Dudhgaonkar 등 (Eur. J. Pharmacol., 492, 117-122, 2004) 의 방법에 따라 수행하였다. 포르말린을 마우스의 우측 뒷발의 발바닥 (subplantar) 부위에 피하 주사 (20 ㎕/부위) 하고, 거짓-탈출 (pseudo-escape) 반응에 대한 테스트 화합물의 효과를 투여 직후 5 분 이내부터 주사 후 10 분 내지 30 분간에 시험하였다.
실험예 4
염증성 통증에 대한 효과 (효모-유도 통각과민)
Randall-Selitto 방법을 Randall, L.D. 및 Selitto, J.J (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 111(4), 409-419, 1957) 의 방법에 따라 수행하였다. 효모를 래트의 우측 뒷발의 발바닥 부위에 피하 주사하여, 염증을 유도하고, 압력 자극에 대한 통증 반응에 대한 테스트 화합물의 효과를 시험하였다.
실험예 5
염증성 통증에 대한 효과 (보조 관절염 통증 방법)
보조 관절염 방법을 Newbould,B.B. (Br. J Pharmacol. Chemother., 21, 127-136, 1963) 에 의한 방법에 따라 수행하였다. 완전 프로인트 보조제 (Complete Freund's adjuvant) 를 래트의 좌측 뒷발의 발바닥 부위에 주사하여, 다발성 관절염을 유도하였다. 일정 시간 후에, 반대쪽 뒷발의 족근골-경골 관절에서의 굽힘 자극에 의한 이상 발성 (abnormal phonation) 을 통증 반응으로서 간주하고, 테스트 화합물의 효과를 시험하였다.
실험예 6
항-염증성 효과 (카라게닌 부종 급성 염증 모델 (Carrageenin edema acute inflammation model))
카라게닌 부종 테스트를 Winter 등 (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547, 1962) 에 의한 방법에 따라 수행하였다. 카라게닌 용액을 래트의 우측 뒷발의 발볼록살 (footpad) 부위에 피하 주사하여, 부종을 유도하였다. 테스트 화합물의 투여 후, 우측 뒷발의 발볼록살 부위의 부피를 시간 경과에 따라 측정하고, 부종 효과를 시험하였다.
실험예 7
염증성 통증에 대한 효과 (TNFα 에 의한 통각과민)
Randall & Selitto modified 방법을 Randall, L.D. 및 Selitto, J.J. (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 111(4), 409-419, 1957) 에 의한 방법에 따라 수행하였다. TNFα 를 래트의 우측 뒷발의 발볼록살 부위에 피하 주사하여, 염증을 유도하고, 압력 자극에 대한 통증 반응에 대한 테스트 화합물의 효과를 시험하였다.
신경병증 통증에 대한 효과 (SNI 모델)
SNI (여분의 신경 손상 (spared nerve injury)) 모델링을 Decosterd I. 및 Woolf C.J.Pain (Pain, 87, 149-58, 2000) 에 의한 방법에 따라 수행하였다. 일정 시간 후, 촉각 자극에 대한 통증 반응에 대한 테스트 화합물의 효과를 시험하였다.
실험예 8
신경병증 통증에 대한 효과 (ZDF 모델)
ZDF (Zucker 당뇨병성 래트) 를 사용하여, 촉각 자극에 대한 통증 반응에 대한 테스트 화합물의 효과를 시험하였다.
실험예 9
염증성 통증에 대한 효과 (TNFα 에 의한 통각과민)
Randall & Selitto modified 방법을 Randall, L.D. 및 Selitto, J.J. (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 111(4), 409-419, 1957) 에 의한 방법에 따라 수행하였다. TNFα 를 래트의 우측 뒷발의 발볼록살 부위에 피하 주사하여, 염증을 유도하고, 압력 자극에 대한 통증 반응에 대한 테스트 화합물의 효과를 시험하였다.
실험예 3 ~ 8 에서, 본 발명의 화합물은 통증에 대한 탁월한 진통 효과를 나타내었다. 또한, 실험예 9 에서, 염증성 통증에 대한 효과를 테스트할 수 있다.
산업상 이용가능성
본 발명에 따르면, FAAH 억제 효과를 갖고 진통제로서 유용한 신규 융합-고리 화합물이 제공될 수 있다.
<110> Takeda Pharmaceutical Company Limited <120> Amide Compound <130> 668505 <150> JP 2007-264381 <151> 2007-10-10 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 1 aaaagaattc gccaccatgg tgcagtacga gctgtg 36 <210> 2 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 2 ttttgtcgac tcaggatgac tgctttt 27

Claims (30)

  1. 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물, 또는 그의 염 :
    Figure pct00155

    [식 중, R 은 방향족 탄화수소 또는 방향족 헤테로시클릭기로서, 이의 각각은 하나 이상의 치환체 (C1-6 알콕시, 페녹시, 카르복실 및 테트라졸릴은 제외) 로 치환될 수 있고 ;
    A1, A2, A3 및 A4 는 각각 독립적으로 CH 또는 N 이고;
    고리 B 는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기이고 ;
    단, 하기 화학식 :
    Figure pct00156

    으로 나타낸 부분이 하기인 경우 :
    Figure pct00157

    고리 B 는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐기임].
  2. 제 1 항에 있어서, R 이 할로겐 및 할로겐화될 수 있는 C1-6 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 또는 방향족 헤테로시클릭기인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R 이 페닐 또는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기이고, 이의 각각은 하나 이상의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 에서 하기 화학식 :
    Figure pct00158

    으로 나타낸 부분이 하기인 화합물 :
    .
  5. 제 1 항에 있어서, 고리 B 가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐기인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R 은 페닐 또는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기이고, 이의 각각은 하나 이상의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있고,
    화학식 (I) 에서 하기 화학식 :
    Figure pct00160

    으로 나타낸 부분이 하기이고 :
    Figure pct00161

    Figure pct00162

    고리 B 는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐기인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R 은 이속사졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 또는 페닐기이고, 이의 각각은 하나 이상의 메틸기로 치환될 수 있고,
    화학식 (I) 에서 하기 화학식 :
    Figure pct00163

    으로 나타낸 부분이 하기이고 :

    고리 B 는 하나 이상의 불소 원자로 치환된 페닐기인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R 은 하나 이상의 메틸기로 치환될 수 있는 이속사졸릴기이고,
    화학식 (I) 에서 하기 화학식 :
    Figure pct00165

    으로 나타낸 부분은 하기이고 :
    Figure pct00166

    고리 B 는 2 개의 불소 원자로 치환된 페닐기인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 에서 하기 화학식 :
    Figure pct00167

    으로 나타낸 부분이 하기이고 :
    Figure pct00168

    고리 B 는 비-치환된 페닐기인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R 은 페닐 또는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기이고, 이의 각각은 하나 이상의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있고,
    화학식 (I) 에서 하기 화학식 :
    Figure pct00169

    으로 나타낸 부분은 하기이고 :
    Figure pct00170

    고리 B 는 비-치환된 페닐기인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R 은 이속사졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 또는 페닐기이고, 이의 각각은 하나 이상의 메틸기로 치환될 수 있고,
    화학식 (I) 에서 하기 화학식 :
    Figure pct00171

    으로 나타낸 부분은 하기이고 :
    Figure pct00172

    고리 B 는 비-치환된 페닐기인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, R 은 피리다지닐 또는 피리디닐기이고,
    화학식 (I) 에서 하기 화학식 :
    Figure pct00173

    으로 나타낸 부분은 하기이고 :
    Figure pct00174

    고리 B 는 비-치환된 페닐기인 화합물.
  13. 4-[2-(2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드 또는 그의 염.
  14. 4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피라진-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드 또는 그의 염.
  15. 4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드 또는 그의 염.
  16. 4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드 또는 그의 염.
  17. 4-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복사미드 또는 그의 염.
  18. 4-(4-페닐피리미딘-2-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복사미드 또는 그의 염.
  19. 4-(4-페닐피리미딘-2-일)-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복사미드 또는 그의 염.
  20. 제 1 항에 따른 화합물의 전구약물.
  21. 제 1 항에 따른 화합물 또는 제 20 항에 따른 전구약물을 포함하는 약제.
  22. 제 21 항에 있어서, FAAH 억제제인 약제.
  23. 제 21 항에 있어서, 불안 또는 우울증의 예방 또는 치료제, 또는 진통제인 약제.
  24. 제 21 항에 있어서, 염증성 통증 또는 신경병증 통증의 예방 또는 치료제인 약제.
  25. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 전구약물을 포유류에 투여하는 것을 특징으로 하는, FAAH 억제 방법.
  26. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 전구약물을 포유류에 투여하는 것을 특징으로 하는, 불안, 또는 우울증의 예방 또는 치료, 또는 통증 완화 방법.
  27. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 전구약물을 포유류에 투여하는 것을 특징으로 하는, 염증성 통증 또는 신경병증 통증의 예방 또는 치료 방법.
  28. FAAH 억제제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 전구약물의 용도.
  29. 불안 또는 우울증의 예방 또는 치료제, 또는 진통제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 전구약물의 용도.
  30. 염증성 통증 또는 신경병증 통증의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 전구약물의 용도.
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