KR101493757B1

KR101493757B1 - 4｛3〔시스-헥사하이드로시클로펜타〔ｃ〕피롤2（1ｈ）일〕프로폭시｝벤즈아미드와 아세틸콜린에스테라제 억제제의 회합체 및 이를 함유하는 약제 조성물

Info

Publication number: KR101493757B1
Application number: KR20120046521A
Authority: KR
Inventors: 캐린 트로크미-씨비에르지; 아우로레 소르스; 플로렌스 케이미-구이베르트
Original assignee: 르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date: 2011-05-02
Filing date: 2012-05-02
Publication date: 2015-02-16
Also published as: CU20120064A7; SG2014010904A; US20120283244A1; GEP20146076B; US20150080378A1; MX2012005103A; US8940785B2; US20150080379A1; JP2012232978A; CN102764439A; KR20140051200A; EA020987B1; PE20130016A1; NZ599633A; NI201200070A; TW201247200A; UY34050A; CR20120192A; RU2013153140A; EA201200527A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가염과 아세틸콜린에스테라제 억제제의 회합체 및 의약에 관한 것이다:

Description

4｛3〔시스-헥사하이드로시클로펜타〔Ｃ〕피롤2（1Ｈ）일〕프로폭시｝벤즈아미드와 아세틸콜린에스테라제 억제제의 회합체 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NEW ASSOCIATION BETWEEN 4｛3〔CIS-HEXAHYDROCYCLOPENTA〔Ｃ〕PYRROL2（1Ｈ）YL〕PROPOXY｝BENZAMIDE AND AN ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITOR, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT}

본 발명은 뇌 노화 및 신경퇴행성 질환과 관련된 인지 장애 치료용 약제 조성물을 얻기 위한, 하기 화학식(I)의 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가 염과 아세틸콜린에스테라제 억제제의 회합체에 관한 것이다:

4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드는 생체 내 중추 히스타민성 시스템(central histaminergic system)과 상호작용하는 특징을 갖는다. 이들 특성은 중추 신경계에, 더욱 특히 뇌 노화 및 신경퇴행성 질환과 관련된 인지 결핍의 치료시에 활성을 제공한다.

4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드, 이의 제법 및 이의 치료적 용도가 특허 출원 WO2005/089747에 기술되어 있다.

본 출원인은 아세틸콜린에스테라제 억제제와 회합된 상태로 사용되는 화학식(I)의 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}-벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가 염이 뇌 노화 및 신경퇴행성 질환과 관련된 인지 장애의 치료에 가치있는 특성을 가짐을 발견하였다.

알츠하이머병과 같은 뇌 노화와 관련된 신경퇴행성 질환은 기억력 장애 및 인지 장애에 의해 특징된다. 인지 장애는 일반적으로 특정 신경전달물질을 합성하고 방출하는 뉴우런의 능력 감소와 관련된다. 게다가, 시냅스 가소성 및 신경세포돌기(neuronal process)의 점진적 소실이 관찰되며, 이러한 신경 소실은 뇌의 특정 특이적 영역에서 가속화된다. 다양한 신경전달물질 중에서, 중추 히스타민 및 아세틸콜린은 인지 기능의 조절에 중요한 역할을 하며(Witkin and Nelson, Pharmacol.& Therap., 2004, 103, 1-20), 이들의 수준은 건강한 노인에게서 관찰된 것과 비교하여 알츠하이머병을 앓고 있는 환자에게서 크게 감소하는 것으로 나타났다(Panula et al., Neuroscience, 1998, 82(4), 993-997).

중추 신경계에 특히 풍부한, 타입 H₃ 히스타민성 수용체는 주로 신경 전달에 대한 시냅스전 조절물질이고, 인지와 관련된 여러 신경 회로에서 존재한다(Blandina et al., Learn Mem., 2004, 11(1), 1-8). 이들은 히스타민, 아세틸콜린, 세로토닌, 노르아드레날린 및 도파민과 같은 신경전달물질의 방출을 네가티브하게 조절함으로써 작용한다. 히스타민성 뉴우런이 대체로 알츠하이머병을 피하게되는 것으로 볼때, H₃ 수용체의 길항제 또는 역효능제인 화합물은 뇌 노화와 관련된 인지 장애를 위한 새로운 치료 방법을 개척할 수 있다. 역으로, 콜린성 뉴우런의 진행성 퇴행은 알츠하이머병의 진행 중에 관찰된다. 도네페질(donepezil)과 같은 아세틸콜린에스테라제 억제제는 아세틸콜린에스테라제의 작용을 블로킹함으로써 뇌내 아세틸콜린 수준의 저하를 제한하기 위해 알츠하이머병의 증상 치료에 일반적으로 사용된다. H₃ 수용체의 길항제/역효능제와 같은 아세틸콜린에스테라제 억제제는 일화 기억(episodic memory) 및 작업 기억에 대한 여러 동물 모델에서 인지 특성을 향상시킬 수 있는 것으로 나타났다(Esbenshade et al., Br. J. Pharmacol., 2008, 154(6), 1166-1181; Yuede et al., Behav. Pharmacol., 2007, 18(5-6), 347-363). 그러므로, 인지 기능 향상은 히스타민 또는 아세틸콜린을 목표로 하는, 두 가지 타입의 전략을 기본으로 할 수 있다.

본 발명에서는, 놀랍게도, 아세틸콜린에스테라제 억제제의 효과가 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가염에 의해 증강되는 것으로 나타났다. 따라서, 이러한 화합물들의 병용 투여는 아세틸콜린에스테라제 억제제의 단순 투여와 비교하여 치료와 관련된 부작용(특히, 구토 또는 설사와 같은 위장 장애, 두통 또는 피로)을 증가시키지 않으면서 환자의 인지 수행능을 향상시킬 수 있다. 바꾸어 말하면, 따라서, 이제는 동등하거나 심지어 보다 우수한 인지 수행력 및 보다 적은 부작용으로, 통상적으로 단일-요법에서 사용되는 것보다 낮은 치료량의 아세틸콜린에스테라제 억제제를 포함하는 치료가 구상될 수 있다.

이러한 예상하지 못한 효과가 뇌 노화 및 신경퇴행 질환과 관련된 인지 장애의 치료에 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드, 또는 이의 부가염과 아세틸콜린에스테라제 억제제의 회합체를 사용하는 것을 구상하게 하였다. 특히 알츠하이머병 및 파킨슨병과 관련된 인지 장애가 대상이 된다.

도 1은 컨텍스투얼 시리얼 식별 시험(contextual serial discrimination test)의 실험 절차를 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 화합물과 도네페질 회합체의 올바른 반응의 %를 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 화합물과 도네페질 회합체의 컨텍스투얼 기억력을 도시한 것이다.
도 4는 본 발명의 화합물과 리바스티그민 회합체의 컨텍스투얼 기억력을 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 화합물과 갈란타민 회합체의 컨텍스투얼 기억력을 도시한 것이다.

4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드는 바람직하게는 본 발명의 내용에서 옥살레이트 또는 하이드로클로라이드의 형태로 사용된다.

본 발명에 따른 아세틸콜린에스테라제 억제제 중에서, 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 도네페질은 하이드로클라이드의 형태로 사용되고, 리바스티그민은 하이드로겐 타르트레이트의 형태로 사용되고, 갈란타민은 하이드로브로마이드의 형태로 사용된다.

보다 특히, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}-벤즈아미드와 도네페질의 회합체는 알츠하이머병과 관련된 인지 장애의 치료에 사용되고, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드와 리바스티그민의 회합체는 파키슨병과 관련된 인지 장애의 치료에 바람직하다.

따라서, 본 발명은 뇌 노화 및 신경퇴행성 질환과 관련된 인지 장애 치료용 약제 조성물을 얻기 위한, 4-{3-[시스-헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가염과 아세틸콜린에스테라제 억제제의 회합체의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가 염, 및 아세틸콜린에스테라제 억제제를 하나 또는 그 초과의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약제 조성물에서, 활성 성분의 중량 비율(조성물의 총 중량에 대한 활성 성분의 중량)은 바람직하게는 5 내지 50 %이다.

본 발명에 따른 약제 조성물에서, 경구, 비경구, 특히 정맥내, 경피(per-cutaneous 또는 trans-cutaneous), 비강, 직장, 설전(prelingual), 안구 또는 호흡기 경로, 보다 특히, 정제, 드라제(dragees), 설하 정제, 경질 젤라틴 정제, 글로셋(glossettes), 캡슐, 로젠지, 주사가능한 제제, 에어로졸, 점안제 또는 점비제, 좌제, 크림, 연구, 피부 젤 등에 의한 투여에 적합한 것들이 사용될 것이다.

4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 및 아세틸콜린에스테라제 억제제 화합물 외에, 본 발명에 따른 약제 조성물은 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 안정화제, 보존제, 흡수제, 착색제, 감미제, 향미료 등으로부터 선택된 하나 또는 그 추가의 부형제 또는 담체를 포함한다.

비제한적인 예로는 하기가 언급될 수 있다:

● 희석제로서: 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리세롤,

● 윤활제로서: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜,

● 결합제로서: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈

● 붕해제로서: 아가, 알긴산 및 이의 나트륨 염, 기포성 혼합물.

회합체의 화합물들은 동시에 또는 연속해서 투여될 수 있다. 투여 경로는 바람직하게는 경구 투여이며, 상응하는 약제 조성물이 활성 성분을 즉시 또는 지연하여 방출되게 할 수 있다. 회합체의 화합물들은 또한 각각이 활성 성분 중 하나를 함유하는 두개의 별개의 약제 조성물의 형태로, 또는 활성 성분이 혼합물로 존재하는 단일 약제 조성물의 형태로 투여될 수 있다.

바람직하게는, 약제 조성물은 정제이다.

유용한 투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 질환의 특성 및 임의의 관련 치료에 따라 달라지며, 24시간 당 0.5 mg 내지 100 mg 범위의 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드이고, 보다 바람직하게는 일당 5 mg 범위이다. 아세틸콜린에스테라제 억제제의 투여량은 그것이 그 자체로 투여되는 경우에 사용된 것과 동일하거나 보다 적은 양일 것이다. 도네페질의 경우, 용량 섭생은 도네페질 하이드로클로라이드에 대해 일당 0.5 mg 내지 30 mg이며, 바람직한 일일 투여량은 5 내지 10 mg이다. 리바스티그민에 대해, 용량 섭생은 일당 1 mg 내지 20 mg이다. 바람직한 일일 투여량은 리바스티그민이 정제의 형태로 투여되는 경우에는 일당 3 내지 6 mg 2회인 반면, 생성물이 패치의 형태로 존재하는 경우에는 일당 4.6 mg 내지 9.5 mg이다. 갈란타민의 경우, 투여 섭생은 일당 1 내지 30 mg이며, 바람직한 일일 투여량은 16 내지 24 mg이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드(화합물 S)와 도네페질의 회합체가 하기 일일 투여량으로 투여된다:

	조성물 1	조성물 2	조성물 3
화합물 S의 하이드로클로라이드	2mg	5mg	20mg
도네페질 하이드로클로라이드	10mg	10mg	10mg

약제 조성물:

각각 5 mg의 4-{3-[시스-헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 하이드로클라이드 및 10 mg의 도네페질 하이드로클라이드를 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 포뮬레이션:

4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 하이드로클라이드............................................ 5 g

도네페질 하이드로클라이드............................ 10 g

옥수수 전분.......................................... 20 g

말토덱스트린 ........................................ 7.5 g

콜로이드 실리카 ..................................... 0.2 g

나트륨 전분 글리콜레이트 ............................ 3 g

마그네슘 스테아레이트 ............................... 1 g

락토스 ............................................... 55 g

실시예 A:

컨텍스투얼 시리즈 식별 시험( contextual serial discrimination test )인 일화 기억 모델에서의 실험

4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 및 도네페질 (둘 모두 하이드로클라이드의 형태) 자체로 투여되거나 조합하여 투여되는 이들 화합물의 효과를 중년(14-15월령)의 C57B16 마우스(그룹당 n=12)에게서 컨텍스투얼 시리즈 식별 시험을 사용하여 연구하였다(Celerier et al., Learn Mem., 2004, 11(2), 196-204; Tronche et al., Behav. Brain Res., 2010, 215(2): 255-60). 이 모델에서, 중년의 마우스들은 젊은 마우스들에 비해 공간 기억에서의 결핍 없이 특이적인 컨텍스투얼 기억 장애를 가졌다. 이 모델은 치매를 앓고 있는 환자들이 컨텍스투얼 일화 기억 장애를 갖고 있기 때문에 알츠하이머병에서 생성물의 효과를 평가하는 것과 관련되며, 이는 매우 초기 단계의 경우이다(Gold and Budson, Expert Rev Neurother., 2008, 8(12): 1879-1891).

상승된 엣지를 갖는 박스에 둔 마우스에게 4개의 홀이 있는 마루 상에서 두가지 타입의 연속되는 공간 식별법(D1: 백색 마루, 이후 D2: 흑색 마루)을 학습시켰으며, 그러한 홀 중 하나에만 미끼를 두었으며, 배열은 D1 및 D2에서 반대였다(도 1 참조). 각각의 식별은 특이적 마루(흑색 또는 백색) 상에 수행되었으며, 이러한 마루는 각각의 식별화에 대해 특이적인 내부 컨텍스트(context)를 구성하였다. 학습 단계 24시간 후, 마우스를 백색 컨텍스투얼 마루에 복귀시키고, 하기를 측정하였다:

- 올바른 반응 %(즉, 백색 마루 상에서의 학습 동안에 미끼가 있는 홀로 머리를 낮추는 %),

- 혼선 반응 %(즉, 마우스에게 제시되는 마지막 컨텍스트인 흑색 마루 상에서의 학습 동안 미끼가 있는 홀로 머리를 낮추는 %), 및

- 실수 %(즉, 백색 마루든지, 흑색 마루든지, 학습 동안 미끼가 없는 두개의 홀로 머리를 낮추는 %)(도 1 참조).

결과는 담체로 처리된 중년의 마우스가 4-홀 보드 상에서의 이 시험에서 가능성 수준에 가까운(~ 25%) 올바른 반응 %를 가짐을 나타내었다. 도네페질 하이드로클로라이드(경구 투여로 0.1 mg/kg의 염기)로 9일 동안 장기간 치료 후, 담체와 비교하여 올바른 반응 %에서 의미있는 개선이 관찰되지 않았다(도 2 참조). 대조적으로, 4-{3-[시스-헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 하이드로클라이드를 경구 투여로 0.3 및 1mg/kg의 염기(도 2에서 "S"로서 기재된 화합물)의 투여량으로 9일 동안 장기간 치료 한 후, 올바른 반응 수준은 담체와 비교하여 60% 초과로 증가하였다. 끝으로, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 (경구 투여로 0.3 및 1 mg/kg 의 염기)와 도네페질 (경구 투여로 0.1 mg/kg의 염기)의 회합체의 투여는 그 자체로 담체와 비교하여 100% 초과의 올바른 반응 수준의 증가를 유도하였다. 이러한 결과는 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드의 존재 하에서 도네페질 효과가 명백히 증강하였음을 나타낸다.

또한, 올바른 반응의 수준 증가와 혼선 반응의 수준 감소 사이에 매우 양호한 상관 관계가 관찰되었고, 이로써 컨텍스투얼 기억에 대한 각각의 화합물 및 이들의 회합체의 특이적 효과가 확인되었다. 따라서, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}-벤즈아미드 (경구 투여로 0.3 및 1 mg/kg의 염기)와 도네페질 (경구 투여로 0.1 mg/kg의 염기)의 회합체의 투여는 화합물 그 자체로 관찰된 것과 비교하여 컨텍스투얼 기억력(올바른 반응 - 혼선 반응)을 현저히 증가시켰다. 회합체에 대해 관찰된 이러한 증가는 그 자체로 투여되는 화합물의 효과를 단순히 부가하는 것에 의해서는 설명될 수 없으며, 이들 화합물이 병용 투여되는 경우, 두 화합물의 상승적 활성을 나타낸다(도 3 참조).

이러한 결과는 이들 두 화합물을 회합된 상태로 투여하는 것이 완전히 예상하지 못했던 큰 상승적 효과를 얻게 할 수 있음을 명백히 입증하는 것이다. 또한, 약동학적 분석으로는, 상기 기술된 상승적 효과를 정당화하거나 방해할 수 있는 두 치료제 간의 약동학적 타입의 상호작용은 없는 것으로 나타났다.

실시예 B:

동일한 컨텍스투얼 시리얼 식별 시험으로의 리바스티그민에 의한 실험

4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 및 리바스티그민 (하이드로겐 타르트레이트의 형태로 사용됨) 자체로 투여되거나 조합하여 투여되는 이러한 화합물들의 효과를, 상기 실시예에서 기술된 중년의C57B16 마우스로 컨텍스투얼 시리얼 식별 시험을 사용하여 연구하였다.

이러한 모델에서, 젊은 마우스와 비교하여, 중년의 마우스는 이들이 미끼가 있는 홀의 위치를 학습한 마지막 컨텍스트(즉, 흑색 마루)가 학습 동안에 제시된 최초 컨텍스트(즉, 백색 마루)에서의 미끼한 있는 홀의 기억과 상당히 혼선되는 사실로 인해 컨텍스투얼 기억 결핍이 있음을 나타내었다. 이러한 사실로 인해, 늙은 마우스는 혼선 반응 %이 올바른 반응 %보다 높았기 때문에 컨텍스투얼 기억력(올바른 반응 - 혼선 반응)에 대해 네거티브 값을 갖는다. 대조적으로, 젊은 마우스는 포지티브 컨텍스투얼 기억력을 갖는다(Tronche et al., Behav. Brain Res., 2010, 215(2): 255-60).

상기 실시예에서와 같이, 이러한 연구 결과는 중년의 마우스에게서 컨텍스투얼 기억 결핍을 확인시켜 주었으며, 담체로 처리된 마우스는 -28%의 네거티브 컨텍스투얼 기억력을 나타내었다(도 4 참조). 리바스티그민을 경구 투여로 0.1 mg/kg의 염기의 투여량으로 9일 동안 장기간 처리한 후, 컨텍스투얼 기억력이 담체와 비교하여 약간 증가한 것으로 관찰되었으나(-9% 대 -28%), 여전히 네거티브였으며, 혼선 반응 %는 올바른 반응 % 보다 여전히 더 높아, 리그스티그민의 0.1 mg/kg 투여량은 활성 투여량 미만이라는 결론을 야기하였다.

유사하게, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 하이드로클라이드를 경구 투여로 0.3 및 1 mg/kg의 염기의 투여량으로 9일 동안 장기간 투여한 후, 컨텍스투얼 기억력은 담체와 비교하여 단지 약간 증가하였다(-28%에 대해 각각 +6% 및 +10%). 대조적으로, 리바스티그민 (경구 투여로 0.1 mg/kg의 염기의 활성 투여량 미만으로)과 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 (경구 투여로 0.3 또는 1 mg/kg의 염기로)의 회합체의 투여는 컨텍스투얼 기억력을 상당히 증가시켰으며, 따라서 한편으로는 담체에 의해 얻어진 값에 비해, 그리고 다른 한편으로는 리바스티그민 그 자체에 대해 얻어진 값에 비해(-9%에 대해 각각 +28% 및 +28%) 컨텍스투얼 기억력이 상당히 우수하게 되었다(올바른 반응 % > 혼선 반응 %). 이들 결과는 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드의 활성 투여량의 존재 하에 활성 투여량 미만의 리바스티그민 효과가 명백히 증강하였음을 나타내며, 이는 회합체로 처리된 마우스의 기억 수행능이 증진됨을 반영하는 것이다.

이러한 두번째 실시예 역시, 두 가지 회합체에 대해 관찰된 컨텍스투얼 기억력의 증가는 그 자체로 투여되는 화합물의 효과를 단순히 부가하는 것에 의해서는 설명될 수 없으며, 이들 화합물이 병용 투여되는 경우, 완전히 예상하지 못했던 상승적 활성을 나타낸다(도 3 참조).

또한, 약동학적 분석으로는, 상기 기술된 상승적 효과를 정당화하거나 방해할 수 있는 두 치료제 간의 약동학적 타입의 상호작용은 없는 것으로 나타났다.

결론적으로, 상기 제시된 결과는 인지 수행능에 있어서, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드와 리바스티그민 간의 상승적 활성을 입증하며, 이는 어떠한 약학적 상호작용이 없는 경우이다.

실시예 C:

동일한 컨텍스투얼 시리얼 식별 시험으로의 갈란타민에 의한 실험

4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 및 갈란타민(하이드로브로마이드의 형태로 사용됨) 자체로 투여되거나 조합하여 투여되는 이러한 화합물들의 효과를, 중년의 C57B16 마우스로 컨텍스투얼 시리얼 식별 시험을 사용하여 연구하였다.

상기 실시예에서와 같이, 이러한 연구 결과는 중년의 마우스에게서 컨텍스투얼 기억 결핍을 확인시켜 주었으며, 담체로 처리된 마우스는 -28%의 네거티브 컨텍스투얼 기억력을 나타내었다(도 5 참조).

갈란타민을 경구 투여로 0.3 mg/kg의 염기의 투여량으로 9일 동안 장기간 처리한 후, 담체와 비교하여 컨텍스투얼 기억력의 의미있는 개선은 관찰되지 않았으며(-18% 대 -28%), 기억력이 현저히 네거티브였으며(혼선 반응 % > 올바른 반응 %), 따라서, 갈란타민의 0.3 mg/kg 투여량은 활성 투여량 미만이다. 또한, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 하이드로클라이드를 경구 투여로 0.3 mg/kg의 염기의 투여량으로 9일 동안 장기간 투여한 후, 컨텍스투얼 기억력이 담체와 비교하여 현저히 증가하지 않았다(각각 -3% 대 -28%). 또한, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 하이드로클라이드를 경구 투여로 1 mg/kg의 염기의 투여량으로 9일 동안 장기간 투여한 후에는, 컨텍스투얼 기억력이 담체와 비교하여 단지 약간 증가하였다(+9% 대 -28%). 대조적으로, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 (경구 투여로 0.3 또는 1 mg/kg의 염기로)와 갈란타민(경구 투여로 0.3 mg/kg의 염기의 활성 투여량 미만으로)과의 회합체의 투여는 컨텍스투얼 기억력을 상당히 증가시켰으며, 이는 그 자체로 담체에 의해 얻어진 값에 비해 상당히 우수하게 되었다(-28%에 대해 각각 +31% 및 +24%). 이들 결과는 활성 미만이거나 약간 활성인 투여량의 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드의 존재 하에 활성 투여량 미만의 갈란타민 효과가 명백히 증강하였음을 나타내며, 이는 회합체로 처리된 마우스의 기억 수행능이 증가함을 반영하는 것이다.

아세틸콜린에스테라제 억제제와의 회합체에 대한 이러한 세번째 실시예 역시, 관찰된 컨텍스투얼 기억력의 증가는 그 자체로 투여되는 화합물의 효과를 단순히 함께 부가하는 것에 의해서는 설명될 수 없다.

결론적으로, 상기 제시된 결과는 인지 수행능에 있어서, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드와 갈란타민 간의 상승적 활성을 나타낸다.

실시예 D

어윈의 1차 관찰 시험( Irwin's primary observation test ):

안전성에 관하여, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 및 도네페질(둘 모두 하이드로클로라이드의 형태로) 자체로 투여되거나 조합하여 투여되는 이러한 화합물들의 효과를, 중년의 C57B16 마우스(그룹당 n = 4마리 개체)로 어윈 1차 관찰 시험을 사용하여 연구하였다.

거동 변화, 생리학적 및 신경독성 증상, 직장 온도 및 동공 직경을 어윈의 시험으로부터 유래된 표준화된 관찰 격자를 사용하여 기록하였다.

4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 (경구 투여로 0.3 및 1 mg/kg의 염기) 및 도네페질(경구 투여로 0.1 및 0.3 mg/kg의 염기) 그 자체로, 또는 병용 투여로 투여되는 이러한 화합물들은 마우스에서의 어윈 시험에서 관찰가능한 변동을 일으키지 않았다. 가장 강한 투여량(경구 투여로 1 mg/kg의 염기)에서, 그 자체로 투여된 도네페질은 터치(touch)에 대한 반응성을 감소시키고, 약간 진정시켰다. 1 mg/kg에서 도네페질 부작용의 증강은 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드(경구 투여로 0.3 및 1 mg/kg의 염기)와 병용 투여되는 경우에 관찰되지 않았다. 반대로, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드가 가장 강한 투여량(경구 투여로 1 mg/kg의 염기)으로 1mg/kg(경구)의 도네페질과 병용투여되는 경우, 진정 상태가 관찰되지 않았고, 이는 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드가 도네페질의 1 mg/kg 경구 투여에 의해 유발된 진정 상태에 길항작용을 함을 시사한다.

결론적으로, 상기 제시된 결과는 인지 수행능에 있어서, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드와 도네페질 간의 상승적 활성을 입증하며, 이는 우수한 안전성 프로파일을 갖고 어떠한 약학적 상호작용이 없는 경우이다.

Claims

뇌 노화 및 신경퇴행성 질환과 관련된 인지 장애를 치료하는데 사용하기 위한 하기 화학식(I)의 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가염과 아세틸콜린에스테라제 억제제의 병용 제제로서, 아세틸콜린에스테라제 억제제가 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine) 및 갈란타민(galantamine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병용 제제:

.
제 1항에 있어서, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로-펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드가 옥살레이트 또는 하이드로클로라이드의 형태로 사용됨을 특징으로 하는 병용 제제.
삭제
제 1항에 있어서, 도네페질이 하이드로클라이드의 형태로 사용되고, 리바스티그민이 하이드로겐 타르트레이트의 형태로 사용되고, 갈란타민이 하이드로브로마이드의 형태로 사용되는 병용 제제.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드가 2 mg, 5 mg 또는 20 mg(염기로서 표현됨)의 일일 투여량으로 하이드로클로라이드의 형태로 투여되고, 아세틸콜린에스테라제 억제제가 10mg의 일일 투여량으로 투여되는 도네페질 하이드로클라이드임을 특징으로 하는 병용 제제.
활성 성분으로서 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로-펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가염을, 제 1항 또는 제 2항에 따른 아세틸콜린에스테라제 억제제와 조합된 상태로, 하나 또는 그 초과의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는, 뇌 노화 및 신경퇴행성 질환과 관련된 인지 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약제 조성물.
삭제
제 6항에 있어서, 알츠하이머병 및 파킨슨병과 관련된 인지 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약제 조성물.
제 6항에 있어서, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드가 2 mg, 5 mg 또는 20 mg(염기로서 표현됨)의 일일 투여량으로 하이드로클로라이드의 형태로 투여되고, 아세틸콜린에스테라제 억제제가 10mg의 일일 투여량으로 투여되는 도네페질 하이드로클라이드임을 특징으로 하는 약제 조성물.
삭제
알츠하이머병 및 파킨슨병과 관련된 인지 장애 치료용 의약을 제조하는데 사용하기 위한 제 1항 또는 제 2항에 따른 병용 제제.
알츠하이머병과 관련된 인지 장애를 치료하는데 사용하기 위한, 제 1항 또는 제 2항에 따른, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가염과 도네페질의 병용 제제.
파킨슨병과 관련된 인지 장애를 치료하는데 사용하기 위한, 제 1항 또는 제 2항에 따른, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가염과 리바스티그민의 병용 제제.
알츠하이머병과 관련된 인지 장애 치료용 의약을 제조하는데 사용하기 위한, 제 1항 또는 제 2항에 따른, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가염과 도네페질의 병용 제제.
파킨슨병과 관련된 인지 장애 치료용 의약을 제조하는데 사용하기 위한, 제 1항 또는 제 2항에 따른, 4-{3-[시스-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가염과 리바스티그민의 병용 제제.