CN102764439A - 4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基]丙氧基}苯甲酰胺和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合 - Google Patents

4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基]丙氧基}苯甲酰胺和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[C]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。更具体而言，本发明涉及式(I)的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺或其与可药用的酸或碱形成的加成盐与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合产品。本发明还涉及含有该组合产品的药物。

Description

4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[C]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合
技术领域
本发明涉及药物学领域。更具体地讲，本发明涉及式(I)的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺或其与可药用的酸或碱形成的加成盐与乙酰胆碱酯酶抑制剂的新组合产品： 
Figure BDA0000159517890000011
该组合产品用于获得用于治疗与大脑老化和神经变性疾病有关的认知障碍的药用组合物。 
背景技术
4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺具有与体内中枢组胺能系统相互作用的特征。这些特性使其在中枢神经系统中具有活性，更具体地讲，它在与大脑老化和神经变性疾病有关的认知障碍的治疗中具有活性。 
4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺、其制备及其治疗用途均已公开于专利申请WO2005/089747。 
与大脑老化有关的神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病)的特征在于记忆障碍和认知功能障碍。认知障碍通常与能够合成和释放某些神经递质的神经元的功能下降有关。此外，还观察到突触可塑性和神经元过程的渐进性缺失，该神经元缺失在脑内某些特定区域中加速。在各种神经递质中，中枢组胺和乙酰胆碱在认知功能的控制中起着关键性作用(Witkin和Nelson，Pharmacol.&Therap.，2004，103，1-20)，与那些在健康老年人群中 观察到的数据相比，它们在患有阿尔茨海默氏病的患者中的水平显著降低(Panula等，Neuroscience，1998，82(4)，993-997)。 
在中枢神经系统中特别丰富的H3型组胺能受体是神经传递的主要突触前调节剂，它们存在于与认知有关的各种神经元回路中(Blandina等，Learn Mem.，2004，11(1)，1-8)。它们通过负向调节神经递质的释放而起作用，所述神经递质例如组胺、乙酰胆碱、血清素、去甲肾上腺素和多巴胺。鉴于组胺能神经元在阿尔茨海默氏病中似乎非常贫乏，因而作为H3受体拮抗剂或反向激动剂的化合物能够为与大脑老化有关的认知障碍的疗法的开辟新道路。 
相反，在阿尔茨海默氏病的过程中观察到胆碱能神经元的逐渐退化。乙酰胆碱酯酶抑制剂例如多奈哌齐通常用于阿尔茨海默氏病的症状治疗，通过阻断乙酰胆碱酯酶的作用从而限制脑内乙酰胆碱水平的降低。已经发现，乙酰胆碱酯酶抑制剂与H3受体拮抗剂/反向激动剂一样使得在各种情景记忆和工作记忆的动物模型中改善认知性成为可能(Esbenshade等，Br.J.Pharmacol.，2008，154(6)，1166-1181；Yuede等，Behav.Pharmacol.，2007，18(5-6)，347-363)。因此，改善认知功能可以基于靶向组胺或乙酰胆碱的两种策略进行。 
发明内容
申请人现在已经发现：式(I)的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺或其与可药用的酸或碱形成的加成盐与乙酰胆碱酯酶抑制剂在与大脑老化和神经变性疾病有关的认知障碍的治疗中组合使用具有有价值的特性。 
本发明人令人惊奇地发现乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用可以通过4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺或其与可药用的酸或碱形成的加成盐而得以加强。因此，与单独给予乙酰胆碱酯酶抑制剂相比，这些化合物的联合给药能够改善患者的认知表现并且不会增加与治疗有关的副作用(特别是胃肠道不适例如恶心或腹泻、头痛或疲劳)。换言之，据此已经可以设想，采用较单一疗法中常规使用的剂量更低的治 疗剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂的治疗能够具有相同或甚至更好的认知表现以及更少的副作用。 
该不可预料的作用使得能够设想可以采用4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺或其加成盐与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合产品来治疗与大脑老化和神经变性疾病有关的认知障碍。特别针对这种与阿尔茨海默氏病以及帕金森病有关的认知障碍。 
优选采用本发明文中所述的草酸盐或盐酸盐形式的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺。 
在本发明的乙酰胆碱酯酶抑制剂中，特别优选多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine)。优选盐酸盐形式的多奈哌齐、酒石酸氢盐形式的卡巴拉汀和氢溴酸盐形式的加兰他敏。 
尤为特别的是，4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺和多奈哌齐的组合产品用于治疗与阿尔茨海默氏病有关的认知障碍，而4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺和卡巴拉汀的组合产品优选用于治疗与帕金森病有关的认知障碍。 
因此，本发明涉及4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺或其与可药用的酸或碱形成的加成盐与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合产品在获得用于治疗与大脑老化和神经变性疾病有关的认知障碍的药用组合物中的用途。 
本发明还涉及药用组合物，该药用组合物包含4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺或其与可药用的酸或碱形成的加成盐与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合产品以及一或多种可药用的赋形剂。 
在本发明的药用组合物中，活性成分的重量比(活性成分的重量与组合物的总重量的比值)优选在5-50％之间。 
在本发明的药用组合物中，特别可以采用那些适合于下列途径给药的组合物：口服、胃肠外并特别是静脉内、经皮或透皮、鼻内、直肠、经舌、眼内或呼吸道途径，更特别是采用片剂、糖衣片、含片、硬明胶胶囊、glossettes、胶囊、锭剂、注射剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶剂等。 
除了4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺和乙酰胆碱酯酶抑制剂化合物之外，本发明药用组合物还含有一或多种赋形剂或载体，它们选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、吸收剂、着色剂、甜味剂、矫味剂等。 
其非限定性实例包括： 
◆稀释剂：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油， 
◆润滑剂：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐和钙盐、聚乙二醇， 
◆粘合剂：硅酸铝镁、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮， 
◆崩解剂：琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物。 
所述组合产品中的化合物可以同时或按顺序给药。给药途径优选口服途径，相应的药用组合物中的活性成分可以速释或缓释。另外，所述组合产品中的化合物可以以两种不同的药用组合物的形式给药，每种组合物含有一种活性成分；或者以单一药用组合物的形式给药，活性成分在组合物中混合。 
优选的药用组合物为片剂。 
尽管有用的剂量方案取决于患者的性别、年龄和体重、给药途径、疾病的性质以及任何组合疗法的性质，但是，4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺的每24小时的剂量范围通常在0.5mg-100mg之间，更优选每天5mg。乙酰胆碱酯酶抑制剂的剂量与其单独给药相同或更少。在采用多奈哌齐的情况下，剂量方案为每天(以游离碱计)0.5mg-30mg，优选日剂量为5和10mg。对于卡巴拉汀而言，剂量方案为每天1mg-20mg。当卡巴拉汀以片剂形式给药时，优选的日剂量为3和6mg，每天两次；当产品为贴剂时，其日剂量为4.6mg和9.5mg。对于加兰他敏而言，剂量方案为每天1-30mg，优选的日剂量为16和24mg。 
在本发明优选的实施方案中，4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺(化合物S)和多奈哌齐的组合可以采用下列日剂量给药： 
Figure BDA0000159517890000051
附图说明
图1为前后情景顺序识别测试(the contextual serial discrimination test)的方法，该方法为Tronche et al.，2010方法的改进。 
图2为给予化合物S和多奈派齐的组合产品或载体后动物识别D1的正确相应的百分比。 
图3为给予化合物S和多奈派齐的组合产品或载体后动物前后情景记忆能力实验的结果。 
图4为给予化合物S和卡巴拉汀的组合产品或载体后动物前后情景记忆能力实验的结果。 
图5为给予化合物S和加兰他敏的组合产品或载体后动物前后情景记忆能力实验的结果。 
具体实施方式
药用组合物： 
制备1000粒片剂的配方，每粒片剂含有5mg的4-{3-[顺式-六氢环 
戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐和10mg的多奈哌 
齐盐酸盐： 
4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐......................5g 
多奈哌齐盐酸盐.......................................................................10g 
玉米淀粉.............................................................................20g 
麦芽糊精.............................................................................7.5g 
硅胶.................................................................................0.2g 
羧甲基淀粉钠.........................................................................3g 
硬脂酸镁.............................................................................1g 
乳糖.................................................................................55g 
实施例A： 
情景记忆模型试验，前后情景顺序识别测试(the contextual serial discrimination test)： 
在中年鼠龄(14-15月龄)C57B16小鼠(每组n＝12)中，采用前后情景顺序识别测试，研究各自单独给药或者组合给药的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺和多奈哌齐(两者均为盐酸盐形式)的作用(Célérier等，Learn Mem.，2004，11(2)，196-204；Tronche等，Behav.Brain Res.，2010，215(2)：255-60)。在该模型中，与年轻小鼠相比，中年鼠龄小鼠具有特定前后情景记忆的功能障碍，但是空间记忆没有问题。该模型用于评价产品对阿尔茨海默氏病的作用，因为患有此类痴呆的患者也具有前后情景记忆的功能障碍，这是极早期阶段的情况(Gold和Budson，Expert Rev Neurother.，2008，8(12)：1879-1891)。 
将小鼠置于边缘凸起的盒子中，使其学习识别地板上的两种类型的连续空间(D1白色地板，然后D2：黑色地板)，地板上有4个孔，其中只有一个孔有诱饵，孔在D1和D2中的排列是相反的(参见图1)。每一次识别均在特定地板上进行(黑色或白色)，它构成了针对于每一次识别的内部情景。识别步骤后24小时，将小鼠放回白色情景地板，随后测试： 
-正确响应的百分率(即在白色地板上学习练习期间向有诱饵的孔中低头的％)， 
-干扰响应的百分率(即在黑色地板上学习练习期间向有诱饵的孔中低头的％，呈现给小鼠的上一个情景)， 
-错误百分率(即在学习期间向没有诱饵的2个孔中低头的％，无论是在白色地板上还是在黑色地板上(见图1)。 
结果显示：给予载体处理的中年鼠龄小鼠的正确响应百分率接近于在4孔板上随机水平(level of chance)(≈25％)。采用多奈哌齐盐酸盐(口服0.1mg/kg游离碱(mg/kg of base per os))长期治疗9天后，与载体处理相比，没有观察到正确响应百分率的明显提高(见图2)。相反，采用4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐(化合物在图2中称为“S”)以0.3和1mg/kg游离碱的剂量经口服长期治疗9天后，与载体处理相比， 正确响应的水平提高了60％以上。最后，与单独给予载体相比，组合给予4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺(口服0.3和1mg/kg游离碱)与多奈哌齐(口服0.1mg/kg游离碱)使得正确响应的水平提高了100％以上。这些结果显示4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺的存在对多奈哌齐具有明显的增强作用。 
另外，观察到在正确响应水平的提高与干扰响应水平的降低之间具有非常好的相关性，因而进一步确证了每一个化合物及其组合对前后情景记忆的特定作用。因此，与化合物各自单独给药相比，给予4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺(口服0.3和1mg/kg游离碱)与多奈哌齐(口服0.1mg/kg游离碱)的组合能够显著提高前后情景记忆的能力(正确响应-干扰响应)。组合给药中观察到的这种提高不能通过简单地将化合物各自单独给药的作用相加而解释，当它们联合给药时显示的是两种化合物的协同作用活性(见图3)。 
该结果清楚地证明：给予组合形式的这两种化合物能够获得完全无法预期的良好协同作用。另外，药代动力学分析显示：在两种治疗之间没有发生药代动力学类型的相互作用，这种作用会干扰上述协同作用。 
实施例B： 
在相同的前后情景顺序识别测试中采用卡巴拉汀的实验： 
在上面实施例中所述的中年鼠龄C57B16小鼠中，采用前后情景顺序识别测试，研究4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺和卡巴拉汀(采用酒石酸氢盐形式)各自单独给予或者组合给予的作用。 
在该模型中，实验显示：与年轻小鼠相比，中年鼠龄小鼠前后情景记忆不足，原因在于其中它们认知的诱饵孔的位置(即黑板)的上一个情景在很大程度上干扰了学习期间所呈现的第一次情景(即白板)中诱饵孔的记忆。因为这个事实，老龄小鼠的前后情景记忆能力(正确响应-干扰响应)为负值，因为干扰响应百分率高于正确响应百分率。相反，年轻小鼠的前后情景记忆为正值(Tronche等，Behav.Brain Res.，2010，215(2)：255-60)。 
如上面的实施例所示，本研究结果证实了中年小鼠的前后情景记忆不足，采用载体治疗的小鼠的前后情景记忆能力为-28％(见图4)。采用卡巴拉 汀以0.1mg/kg游离碱的剂量口服长期治疗9天后，与载体治疗相比，前后情景记忆能力略有提高(-9％对-28％)，但是仍然是负值，干扰响应百分率仍然高于正确响应百分率，得出的结论是0.1mg/kg游离碱剂量的卡巴拉汀为亚活性剂量(sub-active dose)。 
同样，采用4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐以0.3和1mg/kg游离碱的剂量口服长期治疗9天后，前后情景记忆能力较载体治疗也仅是略有提高(分别为+6％和+10％，相对于载体的-28％)。相反，组合给予卡巴拉汀(亚活性剂量0.1mg/kg游离碱，口服)和4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺(口服0.3或1mg/kg游离碱)使前后情景记忆能力大幅提高，一方面与采用载体所获得的值相比，另一方面与单独采用卡巴拉汀所获得的值相比，组合给药所获得的值均有显著提高(分别为+28％和+28％对-9％)(正确响应百分率高于干扰响应百分率)。这些结果明确显示：活性剂量的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺的存在能够增强亚活性剂量的卡巴拉汀的作用，这可以通过采用组合治疗的小鼠的记忆表现的提高而反映。 
同样，在第二个实施例中，两种药物的组合所观察到的前后情景记忆能力的提高不能通过简单地将化合物各自单独给药的作用相加而解释，当它们联合给药时显示的是两种化合物的完全无法预期的协同作用活性。 
另外，药代动力学分析显示：在两种治疗之间没有发生药代动力学类型的相互作用，这种作用会干扰上述协同作用。 
总之，上述结果证明了4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺和卡巴拉汀之间对于认知表现的协同作用活性，而且没有任何药代动力学相互作用的情况出现。 
实施例C： 
在相同的前后情景顺序识别测试中采用加兰他敏的实验： 
在中年鼠龄C57B16小鼠中，同样采用前后情景顺序识别测试，研究4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺和加兰他敏(采用氢溴酸盐形式)各自单独给予或者组合给予的作用。 
与上面实施例相同，本研究结果证实了中年鼠龄小鼠情景记忆不足，采用载体治疗的小鼠的前后情景记忆能力为负值，-28％(见图5)。 
采用加兰他敏以0.3mg/kg游离碱的剂量口服长期治疗9天后，与载体治疗相比，没有观察到前后情景记忆能力的显著提高(-18％对-28％)，该能力保持明显的负值(干扰响应％＞正确响应％)；因此，剂量为0.3mg/kg的加兰他敏为亚活性剂量。同样，与载体治疗相比，采用4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐以0.3mg/kg游离碱的剂量口服长期治疗9天后，前后情景记忆能力也没有显著提高(分别为-3％对-28％)。另外，采用4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐以1mg/kg游离碱的剂量口服长期治疗9天后，与载体相比仅是略有提高(+9％对-28％)。相反，组合给予4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺(口服0.3和1mg/kg游离碱)和加兰他敏(亚活性剂量0.3mg/kg游离碱，口服)使得前后情景记忆能力有显著提高，与单独采用载体治疗所获得的数值相比具有显著提高(分别为+31％和+24％对-28％)。这些结果明确表明：亚活性或微活性剂量的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺的存在能够增强亚活性剂量的加兰他敏的作用，这可以通过采用组合治疗的小鼠的记忆表现的提高而反映。 
同样，在与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的第三个实施例中，所观察到的前后情景记忆能力的提高不能通过简单地将化合物各自单独给药的作用相加而解释。 
总之，上述结果显示了4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺和加兰他敏之间在认知表现方面的协同作用活性。 
实施例D： 
欧文首次观察实验(Irwin′s primary observation test)： 
采用欧文首次观察实验，在C57B16小鼠(每组个数n＝4)，研究4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺和多奈哌齐(两者均为盐酸盐形式)各自单独给药或者组合给药的安全性方面的作用。 
采用获自Irwin的标准化观察网格，记录行为变化、生理学和神经中 毒症状、直肠温度和瞳孔直径。 
据观察，各自单独给予或者组合给予4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺(口服0.3和1mg/kg游离碱)和多奈哌齐(口服0.1和0.3mg/kg游离碱)在小鼠Irwin实验中没有显著变化。在最强剂量(口服1mg/kg游离碱)情况下，单独给予多奈哌齐降低了对触摸的反应性，导致轻微的镇静作用。当其与4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺(口服0.3和1mg/kg游离碱)联合给药时，没有观察到剂量为1mg/kg的多奈哌齐的副作用的增强。相反，当4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺以最强剂量(口服1mg/kg游离碱)与多奈哌齐(口服1mg/kg)组合给药时，没有观察到镇静作用，这说明4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺能够拮抗多奈哌齐(口服1mg/kg)引起的镇静作用。 
总之，上述结果证实了4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺和多奈哌齐在认知表现方面的协同作用活性，并且它具有良好的安全性，而且没有药代动力学方面的相互作用。 

Claims (15)

1.式(I)的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺或其与可药用的酸或碱形成的加成盐与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合产品，所述式(I)如下：
Figure FDA0000159517880000011
2.权利要求1的组合产品，其特征在于4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺以草酸盐或盐酸盐的形式使用。
3.权利要求1或权利要求2的组合产品，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂为多奈哌齐、卡巴拉汀或加兰他敏。
4.权利要求1-3中任一项的组合产品，其中多奈哌齐以盐酸盐的形式使用，卡巴拉汀以酒石酸氢盐的形式使用，加兰他敏以氢溴酸盐的形式使用。
5.权利要求1-4中任一项的组合产品，其特征在于4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺以盐酸盐的形式以2mg、5mg或20mg游离碱的日剂量给药，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂为多奈哌齐盐酸盐，其给药的日剂量为10mg。
6.药用组合物，所述药用组合物含有作为活性成分的权利要求1-4中任一项的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺或其与可药用的酸或碱形成的加成盐和与之组合的乙酰胆碱酯酶抑制剂以及一或多种可药用的赋形剂。
7.权利要求6的药用组合物，用于治疗与大脑老化和神经变性疾病有关的认知障碍。
8.权利要求7的药用组合物，用于治疗与阿尔茨海默氏病和帕金森病有关的认知障碍。
9.权利要求6的药用组合物，其特征在于4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺以盐酸盐的形式以2mg、5mg或20mg游离碱的日剂量给药，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂为多奈哌齐盐酸盐，其给药的日剂量为10mg。
10.权利要求1-5中任一项的组合产品在生产预期用于治疗与大脑老化和神经变性疾病有关的认知障碍的药物中的用途。
11.权利要求1-5中任一项的组合产品在生产预期用于治疗与阿尔茨海默氏病和帕金森病有关的认知障碍的药物中的用途。
12.权利要求1-5中任一项的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺或其与可药用的酸或碱形成的加成盐与多奈哌齐的组合产品，用于治疗与阿尔茨海默氏病有关的认知障碍。
13.权利要求1-5中任一项的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺或其与可药用的酸或碱形成的加成盐与卡巴拉汀的组合产品，用于治疗与帕金森病有关的认知障碍。
14.权利要求1-5中任一项的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺或其与可药用的酸或碱形成的加成盐与多奈哌齐的组合产品在生产预期用于治疗与阿尔茨海默氏病有关的认知障碍的药物中的用途。
15.权利要求1-5中任一项的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺或其与可药用的酸或碱形成的加成盐与卡巴拉汀的组合产品在生产预期用于治疗与帕金森病有关的认知障碍的药物中的用途。
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