CN108371660B - 一种四氢环戊二烯并吡咯化合物及其衍生物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种四氢环戊二烯并吡咯化合物用于抑制乙酰胆碱酯酶的用途。所述四氢环戊二烯并吡咯化合物的结构式：
Figure DDA0002353548630000011
可在催化剂PPh3AuCl、CoCl2的作用下，由原料1‑(1‑羟基‑3‑苯基丙‑2‑炔基)环丁烷‑1‑醇和对甲基苯胺一步反应即可得到，产率高达85％。所述四氢环戊二烯并吡咯化合物具有很好的乙酰胆碱酯酶抑制效果，半数抑制浓度为8.1μmol/L。所述四氢环戊二烯并吡咯化合物及其药用盐可用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂。

Description

一种四氢环戊二烯并吡咯化合物及其衍生物的用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉一种四氢环戊二烯并吡咯化合物用于抑制乙酰胆碱酯酶的用途。
技术背景
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种发生于脑组织,表现为进阶性认知功能减退和记忆能力丧失的神经退行性疾病，其主要的发病对象为65岁以上的老年人群。在我国，人们常将AD与老年痴呆症混淆,事实上AD是最为常见的老年痴呆症类型，约占全球痴呆病例的60～70％。
AD胆碱能假说指出AD患者的皮质、海马等学习记忆重要脑区胆碱能神经元大量丧失导致了学习记忆障碍，因此一个重要的治疗AD手段是增强中枢神经系统的胆碱能递质传递。胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitor,ChEI)是获得美国食品与药品管理委员会(FDA)用于治疗AD的两大类药物之一，通过抑制胆碱酷酶的活性而提高Ach，可以改善AD患者的记忆和认知功能障碍，在一定程度上延缓病情的进程。因此开发新型的乙酰胆碱酯酶抑制剂对于AD的治疗非常重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种四氢环戊二烯并吡咯化合物及其衍生物用于抑制乙酰胆碱酯酶的用途。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种四氢环戊二烯并吡咯化合物及其衍生物的用途，所述的四氢环戊二烯并吡咯化合物及其衍生物作为制备乙酰胆碱酯酶活性抑制剂药物的用途，所述四氢环戊二烯并吡咯化合物名称为：1-苯基-2-对甲基苯基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[b]吡咯；结构式如式1所示：
Figure GDA0002353548620000021
所述四氢环戊二烯并吡咯衍生物为四氢环戊二烯并吡咯甲苯磺酸盐或者四氢环戊二烯并吡咯苹果酸盐或者四氢环戊二烯并吡咯盐酸盐。
作为本实用新型的进一步优选，上述四氢环戊二烯并吡咯化合物的用途，所述的四氢环戊二烯并吡咯化合物通过下述步骤制得的，将1mmol的1-(1-羟基-3-苯基丙-2-炔基)环丁烷-1-醇、3mmol的对甲基苯胺、0.05mmol的PPh3AuCl、0.05mmol的CoCl2中加入锥形瓶中，抽气后，充入氮气，重复三次，确保锥形瓶中没有空气，加入无水的正庚烷2ml，磁力搅拌下缓慢升温至100℃，升温速度为10℃/min，氮气保护下反应5h，产物用乙酸乙酯萃取后，用硅胶柱纯化，可得所述四氢环戊二烯并吡咯化合物；反应路线如式2所示。
Figure GDA0002353548620000022
作为本实用新型的进一步优选，上述的一种四氢环戊二烯并吡咯化合物及其衍生物的用途，所述四氢环戊二烯并吡咯化合物及其衍生物的用途对乙酰胆碱酯酶的半数抑制浓度IC50为8.1μmol/L。
作为本实用新型的进一步优选，上述的一种四氢环戊二烯并吡咯化合物及其衍生物的用途，所述四氢环戊二烯并吡咯化合物及其衍生物的用途作为制备治疗阿尔茨海默病的药物用途
本发明的四氢环戊二烯并吡咯化合物及其衍生物具有很好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，半数抑制浓度IC50为8.1μmol/L，效果优于多奈哌齐。而且制备过程简单，在催化剂PPh3AuCl、CoCl2的作用下，可经原料一步反应即可得到化合物，而且产率高，可达到85％。而且，本发明的四氢环戊二烯并吡咯化合物作为制备治疗阿尔茨海默病的药物。
附图说明
图1是本发明提供的四氢环戊二烯并吡咯化合物1HNMR谱图；
图2是本发明提供的四氢环戊二烯并吡咯化合物3C NMR谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例说明，对本发明的技术方案作进一步的描述，但不发明不限于这些实施例。
实施例1
本发明所述四氢环戊二烯并吡咯化合物1的制备：将1mmol的1-(1-羟基-3-苯基丙-2-炔基)环丁烷-1-醇、3mmol的对甲基苯胺、0.05mmol的PPh3AuCl、0.05mmol的CoCl2中加入锥形瓶中，抽气后，充入氮气，重复三次，确保锥形瓶中没有空气，加入无水的正庚烷2ml，磁力搅拌下缓慢升温至100℃，升温速度为10℃/min，氮气保护下反应5h，产物用乙酸乙酯萃取后，用硅胶柱纯化，可得1-苯基-2-对甲基苯基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[b]吡咯，产率85％。反应路线如图(2)所示。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.29(t,J＝7.5Hz,2H),7.25–7.17(m,1H),7.12(d,J＝7.3Hz,2H),7.04–6.89(m,4H),6.21(s,1H),2.75–2.70(m,4H),2.45–2.38(m,2H),2.27(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ140.72,139.96,136.85,135.35,130.88,128.83,128.73,127.80,126.90,126.09,125.94,105.23,28.46,26.00,25.65,21.07.；HRMS(ESI)calcd for C20H19N[M+H]+:274.1590,found 274.1591.
Figure GDA0002353548620000041
实施例2
本发明所述四氢环戊二烯并吡咯化合物1对乙酰胆碱酯酶抑制活性，化合物用DMSO配置成不同浓度，取10μL化合物加入730μL PBS(pH＝8.0)中，摇匀后加入100μL乙酰胆碱酯酶(5U/mL)，抚育10min，加入50μL DTNB(10mmol/L)、20μL碘化硫代乙酰胆碱(75mmol/L)，在405nm处测定吸光度值的变化。乙酰胆碱酯酶抑制率(％)＝[1-(样品组吸光度变化)/(对照组吸光度变化)]×100％。结果显示，1-苯基-2-对甲基苯基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[b]吡咯抑制乙酰胆碱酯酶的半数抑制浓度为8.1μmol/L，效果优于多奈哌齐。本发明四氢环戊二烯并吡咯化合物1与阳性对照多奈哌齐的活性结果见表1。
表1四氢环戊二烯并吡咯化合物1与多奈哌齐对乙酰胆碱酯酶的抑制效果
Figure GDA0002353548620000051
实施例3
取本发明所述四氢环戊二烯并吡咯化合物1和甲苯磺酸溶液混合，两者摩尔比为1:1，冷冻干燥后即可得到本发明所述四氢环戊二烯并吡咯化合物1的甲苯磺酸盐。
实施例4
取本发明所述四氢环戊二烯并吡咯化合物1和苹果酸混合，两者摩尔比为1:1，冷冻干燥后即可得到本发明所述四氢环戊二烯并吡咯化合物1的苹果酸盐。
实施例5
取本发明所述四氢环戊二烯并吡咯化合物1和盐酸混合，两者摩尔比为1:1，冷冻干燥后即可得到本发明所述四氢环戊二烯并吡咯化合物1的盐酸盐。
实验例
实验部分：
SPF级雌性ICR小鼠，体质量18～22g，随机分为3组，每组10只。空白对照(等容生理盐水)、模型(等容生理盐水)、药物组(10g/kg)。ig给药，每天1次，连续21d。从给药第16天开始，每天在ig给药30min后，除空白对照组外各组小鼠ip氢溴酸东莨菪碱(1mg/kg)。
1、水迷宫记忆训练与测试
Morris水迷宫由圆形水池和自动录像及分析系统两部分组成。圆形水池(直径80cm，高30cm)加水后用黑墨水染成黑色使水不透明，将迷宫均分为4个象限，水温保持在25℃左右。另有一个黑色圆形平台(直径10cm，高28cm)，置于某个象限中央，位于水面下1～2cm左右。测试时，选择象限作为入水点，将小鼠面向池壁放入水中，根据水迷宫跟踪系统记录小鼠寻找并爬上平台所需时间，即逃避潜伏期，120s内未找到平台则将小鼠引至平台，并在平台上停留20s，逃避潜伏期记为120s。给药第16天开始水迷宫定位航行实验，每只小鼠每天训练2次(包括2个象限入水点)，时限设置为每次120s，平台停留时间20s，记录各组小鼠的逃避潜伏期。定位航行实验第6天为空间探索实验，撤除平台，对角象限起始点将小鼠面向池壁放入水中，记录小鼠在60s内的目标象限游泳时间。
结果显示，与模型组比较，药物组小鼠第5天单日逃避潜伏期显著降低，而目标象限游泳时间显著增大，结果提示了药物可有效改善老年痴呆小鼠的记忆功能。结果见表1。
表1各组逃避潜伏期、目标象限游泳时间比较
组别 逃避潜伏期(s) 目标象限游泳时间(s)
正常组 16.32±3.87 27.86±5.32
模型组 52.63±10.84 19.56±4.82
药物组 38.61±8.67 24.21±5.68
2、胆碱功能检测
水迷宫测试后，小鼠眼眶取血，冰上取脑并分离海马，用4℃预冷生理盐水冲洗表面血液，滤纸擦干后精密称质量，按质量(g)∶体积(ml)为1∶9的比例加4℃生理盐水，用玻璃匀浆器研磨成10％的组织匀浆，4℃下以3000r/min离心15min，取上清。按各试剂盒说明测定小鼠血清SOD活性、海马AchE活性。
结果显示，与模型组比较，药物组小鼠血清SOD活性显著升高，海马组织AchE活性显著降低，结果提示了药物可有效改善老年痴呆小鼠的胆碱功能和氧化应激状态
(s)表3各组SOD、AchE水平比较
组别 SOD(U/mL) AchE(U/mg)
正常组 290.53±18.36 1.57±0.31
模型组 157.36±14.68 3.61±0.48
药物组 205.84±16.35 2.84±0.51
通过上述实验分析可得，本申请提供的四氢环戊二烯并吡咯化合物及其衍生物具有良好的抑制乙酰胆碱酯酶活性，可以作为制备乙酰胆碱酯酶活性抑制剂药物，尤其是做为制备治疗阿尔茨海默病的药物。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。

Claims (3)

1.一种四氢环戊二烯并吡咯化合物及其衍生物的用途，其特征在于，所述的四氢环戊二烯并吡咯化合物及其衍生物作为制备抑制阿尔茨海默病药物的用途，所述四氢环戊二烯并吡咯化合物结构式如式1 所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式1；
所述四氢环戊二烯并吡咯衍生物为四氢环戊二烯并吡咯甲苯磺酸盐或者四氢环戊二烯并吡咯苹果酸盐或者四氢环戊二烯并吡咯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述四氢环戊二烯并吡咯化合物的用途，其特征在于，所述的四氢环戊二烯并吡咯化合物通过下述步骤制得的，将1mmol的1-(1-羟基-3-苯基丙-2-炔基)环丁烷-1-醇、3mmol的对甲基苯胺、0.05mmol的PPh3AuCl、0.05mmol的CoCl2中加入锥形瓶中，抽气后，充入氮气，重复三次，确保锥形瓶中没有空气，加入无水的正庚烷2ml，磁力搅拌下缓慢升温至100℃，升温速度为10℃/min，氮气保护下反应5h，产物用乙酸乙酯萃取后，用硅胶柱纯化，可得所述四氢环戊二烯并吡咯化合物。
3. 根据权利要求1所述的一种四氢环戊二烯并吡咯化合物及其衍生物的用途，其特征在于，所述四氢环戊二烯并吡咯化合物及其衍生物的用途对乙酰胆碱酯酶的半数抑制浓度IC50为8.1 μmol/L。
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