CN112920118B - 一种京尼平氨基酸衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种京尼平氨基酸衍生物及其制备方法和用途,涉及药物化学技术领域,本发明通过对京尼平进行结构修饰,设计并成功合成得到一系列新型京尼平氨基酸衍生物,并对这些化合物进行了抗抑郁活性测试,筛选出抗抑郁活性明显优于盐酸氟西汀的化合物,从而为研发以京尼平为骨架结构的具有更好抗抑郁活性的潜在药物奠定基础。
Description
技术领域:
本发明涉及药物化学技术领域,具体涉及一种京尼平氨基酸衍生物的新化合物结构设计及制备方法,通过考察原型药在动物以及人体血液中的稳定性考察以及血脑屏障试验、动物体内药效学筛选来验证系列新化合物在抗抑郁方面的新应用。
背景技术:
抗抑郁药(antidepressive drugs)是指一组主要用来治疗以情绪抑郁为突出症状的精神疾病的精神药物。20世纪50年代之前,抑郁性疾病并无合适的药物治疗手段,第一代抗抑郁药物于20世纪50年代问世以后,抗抑郁药已成为抑郁病人的首选治疗手段。抗抑郁药是众多精神药物的一个大类,主要用于治疗抑郁症和各种抑郁状态。常见的第一代抗抑郁药物有两种,即单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和三环类抗抑郁药(TCA)。而且,三环类抗抑郁药(TCAs)迅速成为使用最为广泛的抗抑郁药。此类药物(如阿米替林)的抗抑郁药疗效,尤其是针对严重内源性抑郁,至今仍未被超越。然而,现代药物针对5-HT及NE再摄取抑制的选择性更强,尤其是降低了TCAs的抗胆碱作用及膜稳定效应(又称奎尼丁样效应),后两者导致TCAs的耐受性及过量安全性较差,因此发明一种新型药物来治疗抑郁症具有非常重要的意义。
中药复方适宜干预轻中度抑郁症,如逍遥散在改善CUMS大鼠抑郁样症状的同时,有着改善抑郁症鉴症、副作用小、复燃率低等特点。其中,从经典中医方剂的基础研究出发,阐明抗抑郁药效物质和作用机制,是研发现代抗抑郁中药新药的思路之一。一些中药或中药复方在预防和治疗抑郁症主症和兼症方面表现出良好的效果,不良反应较少发生,逐渐成为研究的重点和热点。《伤寒杂病论》收录的栀子豉汤,是由栀子和淡豆豉2味药混合熬制汤剂,临床试验表明栀子豉汤能够使抑郁症大鼠体质量增加,同时对血中多巴胺、5-羟色胺、三酰甘油等物质的量起到调节作用,治疗轻度抑郁症的总有效率达94.05%,证明了栀子豉汤具有一定的抗抑郁作用。基于网络药理学的栀子豉汤抗抑郁作用机制研究表明,京尼平苷和京尼平具有一定的抗抑郁作用,京尼平苷酸是京尼平苷的衍生物,具有抗炎和抗氧化等作用。目前通过对已知的京尼平活性的分子结构进行修饰和改造,以此获得活性更高的京尼平衍生物分子,也是发现京尼平衍生物新药的重要途径,但是其用于抗抑郁症上应用较少,主要是抗糖尿病和治疗阿兹海默症用药。
发明内容:
本发明所要解决的技术问题在于提供一种京尼平氨基酸衍生物,并将制备得到的京尼平氨基酸衍生物用于抗抑郁活性试验,筛选出具有良好抗抑郁活性的新型化合物。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现:
一种京尼平氨基酸衍生物,结构如式I所示:
其中,R1=H、烷基;
R2=H、烷基、饱和或不饱和芳香烷基;
R3=H、甲基、乙基。
上述京尼平氨基酸衍生物的制备方法,以式II化合物作为起始原料,经羟基保护反应得到中间体1,中间体1经氧化反应得到中间体2,中间体2与氨基酸酯经氨化反应得到中间体3,中间体3经脱保护反应得到式I所示的京尼平氨基酸衍生物;
合成路线如下所示:
其中,R1=H、烷基;
R2=H、烷基、饱和或不饱和芳香烷基;
R3=H、甲基、乙基;
R4=Trt(三苯甲基醚)、Me(甲基)、THP(2-四氢吡喃)、TBDPS(叔丁基二苯基硅基)、allyl(烯丙基)。
所述氨基酸酯选自甘氨酸乙酯、酪氨酸甲酯、苯丙氨酸甲酯、色氨酸甲酯、丙氨酸甲酯、组氨酸甲酯、缬氨酸甲酯、丙氨酸乙酯、蛋氨酸甲酯、丝氨酸甲酯中的任意一种。
上述京尼平氨基酸衍生物在制备治疗轻度抑郁药物中的应用。对制备的京尼平氨基酸衍生物进行抗抑郁活性测试,比较这些化合物与现有抗抑郁药物盐酸氟西汀的抗抑郁活性,从而筛选出抗抑郁活性较好的化合物。
本发明的有益效果是:本发明通过对京尼平进行结构修饰,设计并成功合成得到一系列新型京尼平氨基酸衍生物,并对这些化合物进行了抗抑郁活性测试,筛选出抗抑郁活性明显优于盐酸氟西汀的化合物,从而为研发以京尼平为骨架结构的具有更好抗抑郁活性的潜在药物奠定基础。
附图说明:
图1为京尼平酪氨酸甲酯衍生物的1H NMR图谱;
图2为京尼平酪氨酸甲酯衍生物的13C NMR图谱;
图3为京尼平酪氨酸甲酯衍生物的MS图谱;
图4为京尼平色氨酸甲酯衍生物的1H NMR图谱;
图5为京尼平色氨酸甲酯衍生物的13C NMR图谱;
图6为京尼平色氨酸甲酯衍生物的MS图谱;
图7为京尼平苯丙氨酸甲酯衍生物的1H NMR图谱;
图8为京尼平苯丙氨酸甲酯衍生物的13C NMR图谱;
图9为京尼平甘氨酸乙酯衍生物的1H NMR图谱;
图10为京尼平甘氨酸乙酯衍生物的13C NMR图谱。
具体实施方式:
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解,下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。
实施例1京尼平酪氨酸甲酯衍生物(JNP-1)的合成
京尼平中间体1的制备:称取京尼平(10.00g,44.2mmol)和三苯基氯(24.60g,88.41mmol)放入250ml三口圆底烧瓶,氮气保护,甲醇(100ml),室温下搅拌过程中缓慢滴加三乙胺(13.42g,132.61mmol),继续室温搅拌12h。TLC检测,反应结束后,抽滤出固体不溶物,并用二氯甲烷清洗一遍固体滤渣,合并滤液。将滤液用0.5N HCl溶液(50ml)清洗一遍,合并二氯甲烷层,用饱和食盐水清洗一遍,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得中间体1无色油状液体23.86g,缓慢滴加正己烷,析出白色颗粒状固体,抽滤得到9.70g。
京尼平中间体2的制备:称取京尼平中间体1(9.70g,20.73mmol)放入250ml三口圆底烧瓶,氮气保护,二氯甲烷(100ml),冰水浴条件下,戴斯-马丁氧化剂(DMP)(10.55g,24.87mmol)分三批次间隔30min加入其中,撤去冰水浴,继续室温搅拌4h。TLC检测,反应结束后,饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应,用二氯甲烷(50ml×2)萃取两遍,合并二氯甲烷层,再用饱和硫代硫酸钠溶液(50ml)清洗一遍,分出二氯甲烷层,最后用饱和食盐水清洗一遍,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得中间体2无色油状液体12.99g,缓慢滴加正己烷,析出白色粉末状固体,抽滤得到6.89g。
京尼平酪氨酸甲酯衍生物的制备:称取京尼平中间体2(5.00g,0.01073mmol)放入100ml二口圆底烧瓶和50ml甲醇,氮气保护,加入酪氨酸甲酯(3.20g,0.02146mol)和2.19g咪唑,继续室温搅拌1h,加入I2粒,室温搅拌12h。TLC检测,反应结束后,反应液旋蒸除去大部分甲醇溶剂,加入10ml水,用二氯甲烷(50ml×2)萃取两遍,合并二氯甲烷层,最后用饱和食盐水清洗一遍,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得无色油状粗品,柱层析分离提纯得到京尼平酪氨酸甲酯衍生物(乙酸乙酯:正己烷1:5~1:2)7.59g,淡黄色非定型固体。甲基7-(羟甲基)-2-(3-(4-羟苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)-1-氧代-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊[c]吡啶-4-羧酸甲酯,Methyl7-(hydroxymethyl)-2-(3-(4-hydroxyphenyl)-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl)-1-oxo-2,4a,5,7a-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]pyridine-4-carboxylate,C21H23NO7,1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.29–8.18(m,1H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),6.77(d,J=8.5Hz,2H),6.34(d,J=12.8Hz,1H),5.90(s,1H),4.15(q,J=13.1Hz,2H),3.98(td,J=8.6,4.9Hz,1H),3.74(d,J=7.2Hz,6H),3.52(s,3H),3.11(dd,J=13.8,5.0Hz,1H),2.89(dd,J=13.7,8.5Hz,1H),2.36–2.14(m,2H);13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ174.43,171.88,170.48,155.38,148.65,141.44,130.64,130.56,127.50,115.63,93.71,62.65,61.44,54.81,52.43,51.63,50.79,42.25,39.53,34.95.Mp:81.4-87.2℃.EIMS m/z:402.20(M)+。详细谱图如图1-3。
实施例2京尼平色氨酸甲酯衍生物(JNP-2)的合成
京尼平中间体1的制备:称取京尼平(10.00g,44.2mmol)和三苯基氯(24.60g,88.41mmol)放入250ml三口圆底烧瓶,氮气保护,甲醇(100ml),室温下搅拌过程中缓慢滴加三乙胺(13.42g,132.61mmol),继续室温搅拌12h。TLC检测,反应结束后,抽滤出固体不溶物,并用二氯甲烷清洗一遍固体滤渣,合并滤液。将滤液用0.5N HCl溶液(50ml)清洗一遍,合并二氯甲烷层,用饱和食盐水清洗一遍,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得中间体1无色油状液体23.86g,缓慢滴加正己烷,析出白色颗粒状固体,抽滤得到9.70g。
京尼平中间体2的制备:称取京尼平中间体1(9.70g,20.73mmol)放入250ml三口圆底烧瓶,氮气保护,二氯甲烷(100ml),冰水浴条件下,戴斯-马丁氧化剂(DMP)(10.55g,24.87mmol)分三批次间隔30min加入其中,撤去冰水浴,继续室温搅拌4h。TLC检测,反应结束后,饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应,用二氯甲烷(50ml×2)萃取两遍,合并二氯甲烷层,再用饱和硫代硫酸钠溶液(50ml)清洗一遍,分出二氯甲烷层,最后用饱和食盐水清洗一遍,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得中间体2无色油状液体12.99g,缓慢滴加正己烷,析出白色粉末状固体,抽滤得到6.89g。
京尼平色氨酸甲酯衍生物的制备:称取京尼平中间体2(5.00g,0.01073mmol)放入100ml二口圆底烧瓶和50ml甲醇,氮气保护,加入色氨酸甲酯(3.22g,0.02146mol)和2.19g咪唑,继续室温搅拌1h,加入I2粒,室温搅拌12h,TLC检测,反应结束后,反应液旋蒸除去大部分甲醇溶剂,加入10ml水,用二氯甲烷(50ml×2)萃取两遍,合并二氯甲烷层,最后用饱和食盐水清洗一遍,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得无色油状粗品,柱层析分离提纯得到京尼平色氨酸甲酯衍生物(乙酸乙酯:正己烷1:10~1:2)7.11g,淡黄色非定型固体。甲基2-(3-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)-7-(羟甲基)-1-氧代-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊[c]吡啶-4-羧酸甲酯,methyl2-(3-(1H-indol-3-yl)-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl)-7-(hydroxymethyl)-1-oxo-2,4a,5,7a-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]pyridine-4-carboxylate,C23H24N2O6,1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.06(s,1H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),7.16(t,J=7.0Hz,1H),5.98(dd,J=5.8,1.6Hz,1H),5.76(d,J=2.2Hz,1H),5.35(d,J=10.3Hz,1H),4.58(t,J=6.5Hz,1H),4.30(t,J=6.9Hz,2H),3.95(d,J=9.6Hz,1H),3.81(s,2H),3.60(s,2H),3.24(s,1H),1.62(s,4H),1.22(s,4H);13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ175.45,174.51,174.03,141.91,135.98,131.50,130.95,126.90,121.77,119.11,118.09,111.09,108.14,61.09,54.24,52.79,52.06,51.97,51.68,50.88,50.59,42.37,35.89,27.00,23.70.Mp:156.4-157.1℃;EIMS m/z:425.20(M)+。详细谱图如图4-6。
实施例3京尼平苯丙氨酸甲酯衍生物(JNP-3)的合成
京尼平中间体1的制备:称取京尼平(10.00g,44.2mmol)和三苯基氯(24.60g,88.41mmol)放入250ml三口圆底烧瓶,氮气保护,甲醇(100ml),室温下搅拌过程中缓慢滴加三乙胺(13.42g,132.61mmol),继续室温搅拌12h。TLC检测,反应结束后,抽滤出固体不溶物,并用二氯甲烷清洗一遍固体滤渣,合并滤液。将滤液用0.5N HCl溶液(50ml)清洗一遍,合并二氯甲烷层,用饱和食盐水清洗一遍,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得中间体1无色油状液体23.86g,缓慢滴加正己烷,析出白色颗粒状固体,抽滤得到9.70g。
京尼平中间体2的制备:称取京尼平中间体1(9.70g,20.73mmol)放入250ml三口圆底烧瓶,氮气保护,二氯甲烷(100ml),冰水浴条件下,戴斯-马丁氧化剂(DMP)(10.55g,24.87mmol)分三批次间隔30min加入其中,撤去冰水浴,继续室温搅拌4h。TLC检测,反应结束后,饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应,用二氯甲烷(50ml×2)萃取两遍,合并二氯甲烷层,再用饱和硫代硫酸钠溶液(50ml)清洗一遍,分出二氯甲烷层,最后用饱和食盐水清洗一遍,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得中间体2无色油状液体12.99g,缓慢滴加正己烷,析出白色粉末状固体,抽滤得到6.89g。
京尼平苯丙氨酸甲酯衍生物的制备:称取京尼平中间体2(5.00g,0.01073mmol)放入100ml二口圆底烧瓶和50ml甲醇,氮气保护,加入苯丙氨酸甲酯(3.22g,0.02146mol)和2.19g咪唑,继续室温搅拌1h,TLC检测,反应结束后,反应液旋蒸除去大部分甲醇溶剂,加入10ml水,用二氯甲烷(50ml×2)萃取两遍,合并二氯甲烷层,最后用饱和食盐水清洗一遍,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得无色油状粗品,柱层析分离提纯得到京尼平苯丙氨酸甲酯衍生物(乙酸乙酯:正己烷1:10~1:2)7.11g,淡黄色非定型固体。甲基2-(1-甲氧基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-1-氧代-7-((三苯氧基)甲基)-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊[c]吡啶-4-羧酸甲酯,methyl2-(1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-1-oxo-7-((trityloxy)methyl)-2,4a,5,7a-tetrahydro-1H-cyclopent a[c]pyridine-4-carboxylate,C40H37NO6,1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.27(dd,J=12.6,9.0Hz,1H),7.47–7.40(m,6H),7.35–7.16(m,15H),6.37-6.34(d,1H),5.93(s,1H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),3.47(s,3H),3.20(dd,J=13.6,4.9Hz,1H),2.96(dd,J=13.6,8.8Hz,1H),2.38–2.21(m,1H),2.11(dd,J=15.1,6.7Hz,1H).;13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ173.32,171.72,170.39,148.52,144.07,139.77,136.22,129.87,129.53,128.71,128.68,127.76,127.08,126.93,93.66,86.77,62.73,62.64,55.05,52.41,51.27,50.71,42.37,40.45,34.55.详细谱图数据如图7-8。
实施例4京尼平甘氨酸乙酯衍生物(JNP-4)的合成
京尼平中间体1的制备:称取京尼平(10.00g,44.2mmol)和三苯基氯(24.60g,88.41mmol)放入250ml三口圆底烧瓶,氮气保护,甲醇(100ml),室温下搅拌过程中缓慢滴加三乙胺(13.42g,132.61mmol),继续室温搅拌12h。TLC检测,反应结束后,抽滤出固体不溶物,并用二氯甲烷清洗一遍固体滤渣,合并滤液。将滤液用0.5N HCl溶液(50ml)清洗一遍,合并二氯甲烷层,用饱和食盐水清洗一遍,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得中间体1无色油状液体23.86g,缓慢滴加正己烷,析出白色颗粒状固体,抽滤得到9.70g。
京尼平中间体2的制备:称取京尼平中间体1(9.70g,20.73mmol)放入250ml三口圆底烧瓶,氮气保护,二氯甲烷(100ml),冰水浴条件下,戴斯-马丁氧化剂(DMP)(10.55g,24.87mmol)分三批次间隔30min加入其中,撤去冰水浴,继续室温搅拌4h。TLC检测,反应结束后,饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应,用二氯甲烷(50ml×2)萃取两遍,合并二氯甲烷层,再用饱和硫代硫酸钠溶液(50ml)清洗一遍,分出二氯甲烷层,最后用饱和食盐水清洗一遍,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得中间体2无色油状液体12.99g,缓慢滴加正己烷,析出白色粉末状固体,抽滤得到6.89g。
京尼平甘氨酸乙酯衍生物的制备:称取京尼平中间体2(5.00g,0.01073mmol)放入100ml二口圆底烧瓶和50ml甲醇,氮气保护,加入甘氨酸乙酯(3.22g,0.02146mol)和2.19g咪唑,继续室温搅拌1h,加入I2粒,室温搅拌12h,TLC检测,反应结束后,反应液旋蒸除去大部分甲醇溶剂,加入10ml水,用二氯甲烷(50ml×2)萃取两遍,合并二氯甲烷层,最后用饱和食盐水清洗一遍,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得无色油状粗品,柱层析分离提纯得到京尼平甘氨酸乙酯衍生物(乙酸乙酯:正己烷1:10~1:2)7.11g,淡黄色非定型固体。2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-(羟甲基)-1-氧代-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊[c]吡啶-4-羧酸甲酯,methyl2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-7-(hydroxymethyl)-1-oxo-2,4a,5,7a-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]pyridine-4-carboxyl ate,C15H19NO6,1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.15(s,1H),5.85(dq,J=2.9,1.4Hz,1H),4.34(t,J=7.6Hz,2H),4.28(d,J=8.1Hz,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),3.78–3.75(m,3H),3.72(dd,J=10.9,5.5Hz,2H),3.63–3.53(m,1H),2.96–2.87(m,1H),2.31(ddt,J=16.6,8.6,2.0Hz,1H),1.28(t,J=7.1Hz,3H).;13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.78,167.76,166.60,141.10,137.42,129.23,111.76,61.89,60.96,51.71,49.83,48.86,39.96,37.56,14.09.详细谱图数据如图9-10所示。
实施例5上述四个京尼平衍生物的灌胃给药的抗抑郁作用研究
设计:以动物为研究对象,随机对照析因设计。
材料:动物采用ICR雄性小鼠共72只,体质量16-18g。
实验环境温度:25℃,湿度55%。
实验时间:每天08:00-18:00。给药前禁食不禁水12h。
药物:JNP-1,JNP-2,JNP-3,JNP-4。
阳性药:盐酸氟西汀片。
仪器:Jzz98鼠跳台避暗自主活动监测仪,新XH航JZ100型肌肉张力换能器,台式平衡记录仪,生物信号采集处理系统,数字测温仪。
给药方案和干预措施:自主活动的观察。小鼠随机分成9组,每组8只,分别为生理盐水空白对照组、JNP-1、JNP-2、JNP-2(高剂量)、JNP-3、JNP-3(高剂量)、JNP-4、JNP-4(高剂量)、阳性药对照组(盐酸氟西汀片)。连续灌胃14天。灌胃给药后,放入鼠跳台避暗自主活动监测仪监控自主活动次数。
悬尾实验:分组同上,灌胃给药后,将小鼠尾部距末端约2cm处用胶布粘在线上,用肌肉张力换能器使其成倒挂状态,换能器连接到台式平衡记录仪,观察悬尾实验的不动的时间;灌胃结束后第5日和7日,采用强迫游泳实验,观察各组小鼠在游泳池中的不动时间。自制玻璃鱼缸作为泳池,鱼缸深度60cm,长度2m,加水深度为30cm,水温控制在23-26℃。将大鼠置于水中,自漂浮身体放弃游动开始记录5min,观察强迫游泳实验的不动的时间。强迫游泳不动时间是考察抑郁症大鼠的典型指标。
表1各小组小鼠干预措施实验不动时间的比较
附注:与对照组比较,aP<0.01
从实验结果看,JNP-1组灌胃能够显著降低大鼠不动时间,具有显著的抗抑郁作用;JNP-2,JNP-3组和阳性对照组相比,灌胃后具有的抗抑郁作用不明显;盐酸氟西汀片阳性对照组具有显著的抗抑郁作用;JNP-4组不具有显著的抗抑郁作用。低、高剂量JNP-2,JNP-3,JNP-4组小鼠不动时间不仅高于盐酸氟西汀片阳性对照组,也显著高于JNP-1组。因此,JNP-1组抗抑郁效果优于JNP-2,JNP-3,JNP-4组和盐酸氟西汀片阳性对照组。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (3)
1.一种京尼平氨基酸衍生物在制备治疗轻度抑郁药物中的应用,所述京尼平氨基酸衍生物的结构如下所示:
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:以京尼平作为起始原料,经羟基保护反应得到中间体1,中间体1经氧化反应得到中间体2,中间体2与氨基酸酯经氨化反应得到中间体3,中间体3经脱保护反应得到京尼平氨基酸衍生物;
合成路线如下所示:
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于:所述氨基酸酯选自酪氨酸甲酯、色氨酸甲酯、甘氨酸乙酯中的任意一种。
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