CN101548980A - 京尼平苷及其衍生物、类似物在制备预防和/或治疗抑郁焦虑药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了京尼平苷及其衍生物、类似物的新用途，即从栀子中获得的京尼平苷可以用于制备预防和/或治疗抑郁抗焦虑的药物的用途，本发明还公开了含有京尼平苷及其衍生物、类似物的药物组合物。

Description

京尼平苷及其衍生物、类似物在制备预防和/或治疗抑郁焦虑药物中的用途

技术领域

本发明涉及环烯醚萜类化合物新的药物用途，具体是指京尼平苷及其衍生物、类似物用于制备预防和/或治疗抑郁焦虑的药物中的用途。

背景技术

抑郁焦虑是危害老年人身心健康的常见病，多发病。现代社会科学技术的迅猛发展，每天都给人们带来新的成果与惊喜，在享受新世纪、新生活的同时，人们也愈来愈强烈地感受到由竞争产生的种种压力，造成精神上的苦闷和困扰。神经症是一种很常见的心理疾病。《中国精神疾病分类与诊断标准》第3版把神经症分为：神经衰弱、焦虑性神经症、强迫性神经症、恐惧性神经症、疑病性神经症、抑郁性神经症、癔症性神经症等。其中焦虑和抑郁性神经症在诊断标准中是相互独立的疾病实体，然而调查发现，两者共病现象达80％以上。焦虑性神经症又称焦虑症，以焦虑、紧张、恐惧的情绪障碍并伴有植物神经系统症状和运动性不安等为特征。其发作并非由实际威胁或危险所引起，或者说其紧张不安、惊恐程度与现实事件很不相称。该症较为常见，抑郁症属精神疾病类，目前已成为一种普遍性的疾病。据统计【中国医药技术与市场，2006，6(3)：65-66)】，美国有1500万成年人患有抑郁症。世界卫生组织不久前公布的年度报告显示：抑郁症目前已位居世界十大疾病之第四，预计到2020年，将跃至第二，排在心肌梗死之后癌症之前；在未来的一年里，将有5.8％的男子和9.5％的女子会出现抑郁症症状；全球范围内，一生中曾经感受到某种精神和神经方面不适的人群数量目前已达4.5亿人，其中5000万人患有癫痫病，2400万人患有精神分裂症，1000万-2000万人企图自杀，并有100万人实施了自杀。国内研究资料显示：抑郁症1999年的总发病率为0.64％，估计我国约有3600万患者。前往精神病院就医的实际就诊率不足1/3，主要原因是“抑郁症”概念在国内尚未得到广泛普及。业内人士认为，随着大型跨国医药公司在国内大规模地推广相关概念，大量的抑郁症患者将“浮出水面”，确诊并接受治疗的人数将大大增加，我国的抗抑郁药物市场会快速膨胀。

抑郁症患病率较高的人群是白领，老年人和就业与升学压力较大的学生。这些观察几乎一致表明，大量人群面临抑郁或焦虑的困扰。因此，焦虑和抑郁的治疗(主要包括药物治疗、心理治疗)不仅仅成为精神科也是其它学科的研究热点。

栀子(Gardenia jasminoides Ellis)为茜草科栀子属植物，别名山栀、红枝子、黄果树等，广泛分布于我国各地，为常用中药，属卫生部颁布的首批食药两用资源。《本草纲目》有详细记载：栀子具有利胆保肝，清热解毒，降压和抗菌消炎等作用。中医临床上用于治疗黄疸型肝炎，扭挫伤，高血压，糖尿病等。栀子中的化学成分很多，其主要成分有藏花素、藏花酸(Ichietal)和京尼平苷(Geniposide)等环烯醚萜类化合物，其中京尼平苷(Geniposide)是其主要有效成分，而京尼平(Genipin)由京尼平苷分解后分离提纯而获得。京尼平苷及京尼平可通过多种途径发挥保肝作用，对药物代谢和抗氧化系统也具有调节作用。京尼平苷能降低鼠胆汁中因高热量饮食而升高的胆固醇。京尼平苷酸和京尼平具有一定的降压作用，其机制可能与细胞内的cAMP水平有关。京尼平苷可通过抑制诱导型NO合酶表达和NO合成而起到抗炎目的。京尼平可以与氨基酸或蛋白质进行反应，生成一种栀子蓝色素，这种天然色素由于其无毒性而被用于食品染料的制作。此外，京尼平也被用于酶的固定化和制备凝胶微胶囊，或者作为其它化学物质如多聚体，手性对映体的合成所需要的原料。根据国外文献最新报道，京尼平还具有降血糖作用。但迄今为止，我们没有看到环烯醚萜类化合物及京尼平苷对抗抑郁焦虑的研究报道。

发明内容

为了克服现有技术中存在的问题，本发明提供京尼平苷及其衍生物、类似物在制备预防和/或治疗抑郁焦虑的药物中的用途。

本发明涉及下列通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物在制备预防和/或治疗抑郁焦虑药物中的用途

R₁、R₂、R₃代表氢、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤基、氨基、羧基、酯基、醇基或羟基。R₂、R₃可以在同一取代位置，也可以不在同一取代位置。R₄是葡萄糖、氢、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤基、氨基、羧基、酯基、醇基或羟基。X可以是O、N、S

进一步明确，R₁可以是H、CH₃、COOH或COOCH₃；R₂、R₃可以是CH₃、OH、CH₂OH或CH₂OOCCH₃，R₂、R₃可以在同一取代位置，也可以不在同一取代位置。R₄是葡萄糖或氢。X是O。

化合物更明确为京尼平苷、栀子苷、京尼平或京尼平苷酸。

化合物更明确为京尼平苷。

符合上述通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物均属环烯醚萜类化合物，基本骨架相同，具有相同或相近的生合成途径。

本发明的再一目的是提供含有京尼平苷及其衍生物、类似物的药物组合物。

为了解决本发明的技术问题，本发明采取如下的技术方案：

本发明提供了京尼平苷的制备方法。

栀子原药材经干燥并适当的粉碎，以利增大与溶剂的接触面积，提高效率。原药材的提取溶剂使用水、醇类、或水与醇类的混合物。优选的醇类包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。水与醇类的混合物，例如浓度为40-99％(体积比)的醇。提取时溶剂浸过药材为宜，溶剂量为原药重量的2-14倍。提取可以在静态或动态下，优选在动态条件下。为了提高提取的效率，可以使用超声波等。提取的温度是从室温(例如20℃)到溶剂回流温度的范围内，优选在回流的温度下。提取可连续或间歇进行，间歇提取时可重复1-4次，优选2-3次。上步结束后，合并滤液，滤去药渣，浓缩至无醇味，合并浓缩液过滤并稀释后通过大孔树脂(D101)，用水或5％乙醇洗脱除掉杂质后，用10-40％乙醇洗脱，优选是20％的乙醇洗脱，蒸干，得含京尼平苷的有效部位。该有效部位以乙酸乙酯溶解，结晶可得京尼平苷粗品，粗品再经乙酸乙酯-丙酮重结晶，可得京尼平苷纯品。京尼平苷普通酸水解即可得到京尼平。以普通的天然产物分离制备方法即可从栀子中分离得到栀子苷、京尼平苷酸

本发明还涉及以京尼平苷作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将京尼平苷与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。京尼平苷在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明了还提供了京尼平苷及其衍生物、类似物在制备抗抑郁焦虑的药物中的用途。

实验结果表明，京尼平苷连续给药7天后，京尼平苷各剂量组对小鼠的爬格次数无显著影响，其中中剂量组(7.5mg/kg)、高剂量组(15mg/kg)与对照组比较可以显著减少(P＜0.05)小鼠在开场实验箱内中间四格的停留时间。

京尼平苷低剂量组(3.75mg/kg)及中剂量组(7.5mg/kg)与对照组比较，后4min内小鼠的绝望时间明显减少(P＜0.05)，证明京尼平苷对缓解小鼠的抑郁情绪有显著作用。氟西汀为增强5-HT系统的抗抑郁药，对此模型无效。

京尼平苷低剂量组(3.75mg/kg)及中剂量组(7.5mg/kg)与对照组比较，后5min内小鼠的绝望时间明显减少(P＜0.05)，与阳性药氟西汀作用一致。进一步证明了京尼平苷的抗抑郁作用。

栀子苷、京尼平苷酸具有类似京尼平苷的作用。

京尼平苷及其衍生物、类似物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，京尼平苷的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药。

本发明的京尼平苷及其衍生物、类似物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的京尼平苷及其衍生物、类似物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

具体实施方式

实施例1

栀子1公斤70％乙醇回流提取3遍，每遍1小时，合并提取液，提取液减压浓缩至无醇味，合并浓缩液过滤并稀释10倍后，缓慢通过预先处理好的2kg大孔树脂柱，药液全部通过大孔树脂柱后用蒸馏水洗涤，再用5％乙醇洗脱，除掉杂质，再用5倍柱体积20％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压蒸干，固形物以乙酸乙酯加热提取，冷却析出京尼平苷粗品，粗品在室温下以乙酸乙酯∶丙酮(4∶1)溶解，过滤，放置，析出晶体，即为京尼平苷纯品，共得纯品10.2g，以液相色谱法外标法测定，含量为95.4％。色谱条件如下：

反相C18色谱柱(Agillent，4.6×150mm，5μm)；

流动相：甲醇∶水∶冰醋酸(35∶65∶0.2)；

柱温30℃；

检测波长238nm；

流速1mL·min^-1；

进样量5μL。

京尼平苷标准品购自中国药品生物制品检定所

实施例2：

称取京尼平苷10g，混匀，过80目筛，加入微晶纤维素200g、淀粉90g作为稀释剂组成制剂配方，混匀，喷入75％乙醇为粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，混匀，压片，制成1000片，包衣，即得，每片京尼平苷100mg。

实施例3：

称取京尼平苷5g，将注射用水至900ml，搅拌使溶解，滤过，取滤液，加注射用水至1000ml，经含量测定符合要求后，初滤，精滤至澄明度检查合格，灌封，灭菌，即得。

实施例4：

称取京尼平苷10g，混匀，过80目筛，加入预胶化淀粉190g，微晶纤维素50g，作为稀释剂组成制剂配方，混匀，喷入75％乙醇为粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得，每粒含京尼平苷10mg。

实验例5：

京尼平苷缓释包衣微丸的制备。

丸心处方：

京尼平苷      20mg

维性素C       1mg

氯化钠        8mg

羧甲基淀粉钠  25mg

乳糖          42mg

包衣液处方(每100ml用量)：

乙基纤维素            3g

PEG400                2g

邻苯二甲酸二乙酯    0.6g

乙醇                至100ml

按丸心处方所列的比例称取原料及辅料，混合均匀，过80目筛，以3％HPMC水溶液离心造粒，颗粒过18目筛，整粒，60℃下1小时，得丸心。取上述处方的包衣液包衣，得包衣微丸。

试验例1

1.材料

受试品：京尼平苷，淡黄色粉末，使用时用蒸馏水配制成3.75mg/kg、7.5mg/kg、15mg/kg水溶液。

阳性对照药：氟西汀，2mg/kg。

动物：ICR小鼠，雄性，体重20-24克。购于北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证号：SCXK(京)2002-0003。

仪器：小鼠开场实验箱：定制

2.方法

2.1动物分组：雄性ICR成年小鼠75只(北京维通利华实验动物技术有限公司)20-24g，随机分为5组：对照组给蒸馏水，京尼平苷低剂量组(3.75mg/kg)，京尼平苷中剂量组(7.5mg/kg)，京尼平苷高剂量组(15mg/kg)，栀子苷(10mg/kg)、京尼平(10mg/kg)、氟西汀组(2mg/kg)。

2.2实验方法：所有动物均饲养于SPF级实验动物中心。动物中心内环境为：12hr明暗光照，室温为：25±1℃，湿度为：50±5％。口服给药7天后，于该中心SPF级行为学实验室，进行相关的行为学评定。在实验的全过程中，动物可自由进食、饮水。

2.1.1开场实验

将小鼠置于开场实验箱中心点，记录5min内小鼠的跨格次数和中间四格停留时间。

2.1.2强迫小鼠游泳实验

有机玻璃缸高30cm，直径18cm，水深10cm，水温23±2℃。小鼠放入水中游泳6min，用秒表记录后4min内累计不动的时间。

2.1.3悬尾实验

小鼠在悬尾状态下很快会出现绝望行为，表现为不再挣扎，呈现特有的安静不动状态。将小鼠悬尾挂好后，适应1min，用秒表记录后5min内累计的不动时间。

2.3数据分析

实验结果以(均值±标准差)表示，各组间结果进行单因素方差分析。

3.结果

3.1.开场实验

表1对小鼠开场实验的影响

^*P＜0.05，^**P＜0.01，与对照组比较。

3.2.强迫游泳

表2京尼平苷对小鼠强迫游泳实验中绝望时间的影响

^*P＜0.05，^**P＜0.01，与对照组比较。

3.3.悬尾实验

表3京尼平苷对小鼠悬尾实验中绝望时间的影响

^*P＜0.05，^**P＜0.01，与对照组比较。

4.结论

4.1开场实验

结果表明，京尼平苷连续给药7天后，各给药组对小鼠的爬格次数无显著影响，其中氟西汀组、中剂量组(7.5mg/kg)、高剂量组(15mg/kg)及栀子苷(10mg/kg)、京尼平酸(10mg/kg)与对照组比较可以显著减少小鼠在开场实验箱内中间四格的停留时间。

4.2强迫游泳

结果表明京尼平苷低剂量组(3.75mg/kg)及中剂量组(7.5mg/kg)与对照组比较，后4min内小鼠的绝望时间明显减少(P＜0.05)，证明京尼平苷对缓解小鼠的抑郁情绪有显著作用。氟西汀为增强5-HT系统的抗抑郁药，对此模型无效。

4.3悬尾实验

结果表明京尼平苷低剂量组(3.75mg/kg)及中剂量组(7.5mg/kg)与对照组比较，后5min内小鼠的绝望时间明显减少(P＜0.05)，与阳性药氟西汀作用一致。进一步证明了京尼平苷的抗抑郁作用。

Claims (6)

1、符合下列通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物在制备预防和/或治疗抑郁焦虑药物中的用途

R₁、R₂、R₃代表氢、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤基、氨基、羧基、酯基、醇基或羟基；R₂、R₃可以在同一取代位置，也可以不在同一取代位置；R₄是葡萄糖、氢、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤基、氨基、羧基、酯基、醇基或羟基；X可以是O、N、S。

2、根据权利要求1所述的化合物的用途，R₁可以是H、CH₃、COOH或COOCH₃；R₂、R₃可以是CH₃、OH、CH₂OH或CH₂OOCCH₃，R₂、R₃可以在同一取代位置，也可以不在同一取代位置；R₄是葡萄糖或氢；X是O。

3、根据权利要求1所述的化合物的用途，化合物选自京尼平苷、栀子苷、京尼平或京尼平苷酸。

4、根据权利要求1所述的化合物的用途，化合物为京尼平苷。

5、一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效剂量的具有通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物及药用辅料。

6、根据权利要求4的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。