CN104622881A

CN104622881A - 一种药物组合物及其在制备治疗抑郁症的药物中的应用

Info

Publication number: CN104622881A
Application number: CN201310566442.8A
Authority: CN
Inventors: 冯芳; 叶小敏; 李茜茜
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2013-11-15
Filing date: 2013-11-15
Publication date: 2015-05-20

Abstract

本发明公开了一种治疗抑郁症的药物组合物，它是由京尼平苷、柚皮苷、新橙皮苷及厚朴酚四种成分组成，其用量为京尼平苷5-20重量份、柚皮苷5-20重量份、新橙皮苷5-20重量份、厚朴酚0.5-2重量份；优选的用量为京尼平苷10重量份、柚皮苷10重量份、新橙皮苷10重量份、厚朴酚1重量份。该组合物可用于制备治疗抑郁症的药物，具有组成明确、药效显著、安全可靠等优点。

Description

一种药物组合物及其在制备治疗抑郁症的药物中的应用

一、技术领域：

本发明涉及天然植物有效成分的组合物及其药物用途，特别是涉及将京尼平苷、柚皮苷、新橙皮苷、厚朴酚的组合物制备成治疗抑郁症的药物。

二、背景技术：

抑郁症属于情感性或心境障碍，以心境显著而持久低落为基本临床表现，呈无欲、无趣、无助、无望、无快感的状态，重者出现自杀观念。抑郁症除了病理性情感或心境改变以外，也同时存在认知功能改变和其它神经症状，如注意力不集中、学习记忆受损、思考缓慢、自责、自罪，甚至妄想等。此外，食欲、睡眠障碍以及自主神经功能紊乱、特发性疼痛等也是常见的伴发症状。抑郁症是一种常见的精神疾病，其终生患病率高达15％～20％。目前，抑郁症已成为威胁人类健康的的第四大疾患，到2020年它将是威胁人类健康的第二大隐患，仅次于缺血性心脏病。WHO估计全球患此病者逾亿。

多年来，能够促进5-羟色胺或去甲肾上腺素传导功能增强的三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制药被广泛地应用于抑郁症的临床治疗。但由于它们较严重的不良反应，正逐渐被新型抗抑郁药如5-羟色胺再摄取抑制剂，特异性的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂等所取代。尽管如此，所有现有的抗抑郁药的效果不超过70％，并需要3～6周才能发挥其疗效。因此，不断寻求新的药物以更有效地治疗抑郁症一直是人们关注的热点。

中医郁症指情志不宁、气机郁滞引起的一类病症，与西医的抑郁症有许多共通之处。中药含多种活性成分，可从整体上调节各系统，在多个靶点上起作用，达到治愈的目的。目前常用于治疗抑郁症的中药复方有脑乐静、小柴胡汤、半夏厚朴汤及越鞠丸等。但这些中药复方起效慢，药效不够显著；而且因为组分复杂，难以制定和实施严格有效的质量控制标准。

目前中药单体成分抗抑郁作用已有报道，如厚朴酚(magnolol)在强迫游泳试验中体现出了抗抑郁样作用(Nakazawa T， Yasuda T， Ohsawa K.Antidepressant-like effects of magnolol from magnolia officinalis in theforced swimming test[J].Natural Medicines，2003，57(6)：221-226)；京尼平苷(geniposide)可以缓解小鼠在强迫游泳试验及悬尾试验中的抑郁程度(Shu Ling Liu，Ying Chih Lin，Tai Hung Huang，et al.Anti-depressiveactivity of Gardeniae fructus and geniposide in mouse models of depression[J].African Journal of Pharmacy andPharmacology，2011，5(13)：1580-1588)；柚皮苷(naringin)可以改善慢性应激大鼠的行为学指标(李书启，苏志恒，彭静波等，复方柴胡疏肝散中抽皮普在大鼠体内药代动力学研究[A]；第十届全国中药和天然药物学术研讨会论文集[C]；2009.)由于这些提取的单一活性成分常不具有来源中药的多靶点作用优势，因而中药单体用于治疗抑郁症时药效活性仍差强人意。经过大量的试验研究，本发明人发明了一种由京尼平苷、柚皮苷、新橙皮苷及厚朴酚构成的组合物，这四种成分的组合物所产生的协同抗抑郁作用，其作用强度远远强于单用同剂量的京尼平苷、柚皮苷、新橙皮苷及厚朴酚，也远远强于临床常用的抗抑郁中药脑乐静；并且，该组合物与现有的抗抑郁化学药物相比，具有不良反应较小的优点。

三、发明内容：

1.发明目的

本发明的目的就是为了解决目前抗抑郁化学药不良反应较大，而抗抑郁中成药疗效不够显著的问题，提供了一种由京尼平苷、柚皮苷、新橙皮苷、厚朴酚制备而成的组合物，以及它在制备治疗抑郁症药物中的应用。

2.技术方案

本发明的药物组合物，其特征在于它是由以下重量配比的中药成分所组成：京尼平苷5-20重量份、柚皮苷5-20重量份、新橙皮苷5-20重量份、厚朴酚0.5-2重量份；上述成分优选的用量为京尼平苷10重量份、柚皮苷10重量份、新橙皮苷10重量份、厚朴酚1重量份。

本发明的药物组合物的制备方法为：取市售的这四种中药成分(纯度均要求在95％或以上)，按京尼平苷5-20重量份、柚皮苷5-20重量份、新橙皮苷5-20重量份、厚朴酚0.5-2重量份混合即得组合物。然后在组合物中加入适量的辅料，可制成片剂、颗粒剂或胶囊剂等口服制剂。这些剂型是按照本领域的技术人员所熟知方法制备的。用于制造片剂、颗粒剂、胶囊剂等成型工艺的辅料是常用的助剂，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇等，此外还有表面活性剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂、色素等。

3.有益效果

本发明的优点是：

(1)所得组合物的活性成分的组成明确，配方合理，活性成分明确。

(2)药效显著：动物实验结果表明组合物的高、中、低剂量组均能显著减少悬尾试验及强迫游泳试验中小鼠的不动时间，以及能显著升高小鼠丘脑中单胺类神经递质的含量，表明组合物具有明显的抗抑郁活性；并且，组合物的抗抑郁作用远远强于单用同剂量的京尼平苷、柚皮苷、新橙皮苷及厚朴酚，也强于临床常用的抗抑郁中药脑乐静。

(3)与目前常用的抗抑郁化学药盐酸阿米替林相比，本药物组合物毒性小，临床使用更加安全。

四、具体实施方式：

实施例1药物组合物对行为绝望模型小鼠的行为及脑内单胺类神经递质的影响：

动物：昆明种雄性小鼠，体重25±2g，随机分组，每组10只。

灌胃用药物组合物的制备：取市售的这4种中药成分(纯度均要求在95％或以上)，按京尼平苷10重量份、柚皮苷10重量份、新橙皮苷10重量份、厚朴酚1重量份，将其分散于1％羧甲基纤维素钠溶液中即得。

另取京尼平苷、柚皮苷、新橙皮苷及厚朴酚适量，分别溶解或分散于1％羧甲基纤维素钠溶液中，得各组分的灌胃用溶液。阳性对照药为盐酸阿米替林片，将其研碎后分散于1％羧甲基纤维素钠溶液中即得。空白对照为1％羧甲基纤维素钠溶液。

灌胃给药7天后，进行行为实验，测定小鼠在强迫游泳和悬尾实验中的不动时间，结果见表1。悬尾实验结束后，取丘脑，采用高效液相色谱荧光检测器法测定其中的去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)及5-羟色胺(5-HT)的含量，结果见表2。

从表1可看出，与空白对照组相比，组合物的高、中、低剂量组均能极其显著地降低小鼠在强迫游泳实验及悬尾实验中的不动时间(P＜0.001)，并且有明显的量效关系，说明组合物具有显著的抗抑郁作用。与单用相同剂量的厚朴酚相比(即组合物高、中、低剂量组分别与对应的厚朴酚高、中、低剂量组相比)，组合物的抗抑郁效果显著强于单用相同剂量的厚朴酚(P＜0.001)。单用京尼平苷、柚皮苷及新橙皮苷没有抗抑郁作用；单用厚朴酚时，在1mg/kg及0.5mg/kg的剂量时也没有抗抑郁作用，而含有相同剂量厚朴酚的组合物则有极其显著的抗抑郁作用(P＜0.001)，由此说明将京尼平苷、柚皮苷、新橙皮苷及厚朴酚组合在一起产生了意外的突出抗抑郁效果。

从表2可看出，组合物的高、中、低剂量组能极显著地升高抑郁症模型小鼠丘脑内的NA、DA及5-HT含量(P＜0.001或P＜0.01)；而单用厚朴酚时，仅在高剂量(2mg/kg)时具有升高小鼠丘脑内NA和5-HT作用(P＜0.05)，而厚朴酚对DA的含量则无显著影响。与单用相同剂量的厚朴酚相比，组合物的各个剂量升高丘脑内NA、DA及5-HT的作用均有极其显著的差异(P＜0.001或P＜0.01)，由此从单胺类神经递质的角度也说明组合物不仅具有显著的抗抑郁作用，而且作用强度远远大于相同剂量的厚朴酚，说明组合物具有意外而突出的抗抑郁效果。

表1组合物对小鼠行为绝望模型中不动时间的影响

注：与空白对照组相比，*表示P小于0.05，**表示P小于0.01，***表示P小于0.001；

与单用相同剂量的厚朴酚相比，^#表示P小于0.05，^##表示P小于0.01，^###表示P小于0.001。

表2组合物对小鼠丘脑单胺类神经递质的影响

实施例2药物组合物与脑乐静的药效对比试验

脑乐静为中国药典2005版一部收载的用于治疗抑郁症的品种，疗效确切。它的主要成分为甘草浸膏、大枣及小麦；功能主治为养心安神，用于心神失养所致的精神忧郁、易惊不寐、烦躁。为比较本发明的药物组合物与脑乐静的药效差异，进行如下试验。

动物：昆明种雄性小鼠，体重25±2g，随机分组，每组10只。

灌胃用药物组合物的制备：取市售的这4种中药成分(纯度均要求在95％或以上)，按京尼平苷10重量份、柚皮苷10重量份、新橙皮苷10重量份、厚朴酚1重量份，将其分散于1％羧甲基纤维素钠溶液中即得，给药剂量为62mg/kg。

脑乐静：市售，规格为300ml/瓶；用法用量：口服，一次30ml，一日3次；小儿酌减。小鼠灌胃用量为1ml/20g体重，相当于临床成人一日最大用量的33倍。

灌胃给药7天后，进行行为实验，测定小鼠在强迫游泳和悬尾实验中的不动时间，结果见表3。

表3组合物及脑乐静对小鼠行为绝望模型中不动时间的影响

注：与空白对照组相比，***表示P小于0.001；

与脑乐静相比，^#表示P小于0.05。

由表3可知，与空白对照组相比，组合物及脑乐静均能缩短小鼠的不动时间，具有极其显著的差异(P＜0.001)；在小鼠悬尾试验中，组合物组的不动时间显著小于脑乐静组(P＜0.05)，提示组合物的抗抑郁效果显著强于脑乐静。

实施例3药物组合物对小鼠的急性毒性试验(最大耐受量试验)

动物：昆明种小鼠20只，雌雄各半，体重18±2g。

对比药物为盐酸阿米替林片，将其研碎后分散于1％羧甲基纤维素钠溶液中即得。

试验方法：小鼠禁食12小时后灌胃给药，观察小鼠给药后的即时毒性反应，同时观察7天内小鼠的毒性反应及存活情况。

试验结果：药物组合物及盐酸阿米替林对小鼠的最大耐受量(不引起受试动物死亡的最高剂量)分别为2480mg/kg及75mg/kg。

根据化学物质的急性毒性分级标准(WHO，1977)，当化学物质对小鼠灌胃的LD₅₀在501～5000mg/kg时，它就属于低毒范畴。本药物组合物的最大耐受量为2480mg/kg，所以其LD₅₀值肯定要大于2480mg/kg，故本药物组合物属于低毒范畴；并且与目前常用的抗抑郁药物盐酸阿米替林相比，药物组合物的最大耐受量是它的33倍，由此说明本发明中的药物组合物有着更好的安全性。

Claims

1.一种治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于它是由以下重量配比的中药成分所组成：

京尼平苷5-20重量份、柚皮苷5-20重量份、新橙皮苷5-20重量份、厚朴酚0.5-2重量份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它是由以下重量配比的中药成分所组成：

京尼平苷10重量份、柚皮苷10重量份、新橙皮苷10重量份、厚朴酚1重量份。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征是在组合物中加入适量的辅料，用常规的制备方法制成片剂、颗粒剂或胶囊剂的固体口服制剂。

4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征是在组合物中加入适量的辅料，用常规的制备方法制成片剂、颗粒剂或胶囊剂的固体口服制剂。

5.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗抑郁症药物中的应用。

6.权利要求2所述的药物组合物在制备治疗抑郁症药物中的应用。