WO2019237555A1 - β-石竹烯在制备皮肤止痒的外用药物中的应用 - Google Patents

β-石竹烯在制备皮肤止痒的外用药物中的应用 Download PDF

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杜勤
武肖云
张志强
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广州中医药大学
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Abstract

本发明涉及β-石竹烯作为唯一活性成分在制备皮肤止痒的外用药物中的应用。该应用中所述的药物由β-石竹烯和医学上可接受的辅料组成，其中，所述的β-石竹烯在药物中的质量百分含量为1.5％～6％。本发明所述的药物具有防治皮肤痒的作用，可用于防治皮肤瘙痒。

Description

β-石竹烯在制备皮肤止痒的外用药物中的应用 技术领域
本发明涉及含有机有效成分的医药制品，具体涉及含双环倍半萜类化合物的药物。
背景技术
皮肤痒的原因主要有蚊虫叮咬、湿疹、汗疹、药物过敏、老年性皮肤瘙痒或者某些内科系疾病导致的皮肤过敏，其中以蚊虫叮咬引起的皮炎最为常见。痒可以被认为是弱化的疼痛，目前已经明确痒和疼痛是由不同神经通路传导，是不同机制产生的感觉，但是痒的产生机理尚未被充分阐明，主要认为是机体内组胺、缓激肽、蛋白酶等内源性刺激物质与存在于表皮真皮分界处的多个刺激应答性神经末端(痒受体)作用，产生的冲动沿脊髓丘脑束、丘脑、大脑皮质的顺序传导，由此产生搔痒形式的知觉。不管是何种原因导致的痒，均会引起人体的不适感，并且会影响人体的精神卫生。目前，市面上各种类型的止痒药物往往毒副作用较大，长时间使用后止痒效果弱化。
石竹烯是一类双环倍半萜类化合物，有α-，β-，γ-三种异构体，β-石竹烯的双键顺式异构体称为异石竹烯(isocarophyllene)，国家标准GB2760-2014批准β-石竹烯为允许使用的食品香料。“β-石竹烯”又称β-丁香油精，英文通用名称β-Caryophyllene，分子量为204.36，其性状为无色至微黄油状液体,具有淡的丁香似香味。沸点119～121℃(1466Pa)。溶于乙醚和乙醇，不溶于水。天然品存在于丁香油、丁香茎油、锡兰桂皮油、肉桂叶油、薰衣草油、百里香油、胡椒油、甘椒油等精油中。β-石竹烯的化学结构式如下：
Figure PCTCN2018106886-appb-000001
现有研究提示，石竹烯的药理研究发现具有抗菌抗炎、抗生育和终止妊娠、骨保护、降低血糖等作用，尚未见有止痒方面的报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供β-石竹烯的新用途，即在制药中的新应用。
上述在制药中的新应用为，β-石竹烯作为唯一活性成分在制备皮肤止痒的外用药物中的 应用。
上述应用中，所述的β-石竹烯可以采用常规的方法从天然植物中提取，也可以由合成或其他方法制得。
上述应用中，所述的药物由β-石竹烯和医学上可接受的辅料组成，其中，β-石竹烯在药物中的质量百分含量为1.5％～6％，最佳为6％。
上述应用中，所述的药物可以是临床上可接受的软膏剂或搽剂。
本发明测定β-石竹烯对痒的抑制作用，实验方法结合实施例如下所述。
附图说明
图1为不同浓度β-石竹烯软膏剂对小鼠10min内舔体次数抑制率的影响结果的曲线图。
具体实施方式
实验1(软膏剂止痒实验)
1实验动物：KM小鼠(购于广州中医药大学实验动物中心，动物合格证编号：SCXK(粤)2013-0020)50只，分为5个组，每组10只，雌雄各半，重量(22-28g)。
2致痒物质：4-氨基吡啶(4-AP)生理盐水溶液(注射量为1mg.kg -1，所配制样品浓度为0.2mg.mL -1)。
3试药：苯海拉明原料药(购于河南天孚化工有限公司，纯度99％)，β-石竹烯(购于sigma公司，纯度：98.5％)。
4评价指标：给药20min后，立即观察小鼠出现舔体反应的潜伏时间及10min内的舔体次数(给药部位或剃毛区)，舔体时间超过3s按两次计数。
5样品的制备
5.1空白基质软膏的制备
处方：
液体石蜡15.0g，白凡士林5.0g，硬脂酸10.0g，单硬脂酸甘油酯5.0g，三乙醇胺0.2g，十二烷基硫酸钠0.2g，吐温-80 5.0g，甘油12.5g，羟苯乙酯0.1g，蒸馏水适量，共100.0g。
制法：
取液体石蜡、白凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯置于烧杯中，于75℃水浴中，熔融后，即制成油相，待用。取三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、吐温-80、甘油、羟苯乙酯、水置于另一烧杯中，于75℃水浴中，溶解，即制成水相，待用。
保持75℃，将油相加水油相中，边加边搅拌，至乳化完全，取出，搅拌至室温，即制成空白基质软膏。作空白对照组，备用。
5.2不同浓度β-石竹烯软膏制备：
称取β-石竹烯三份，分别为6.09g、3.05g、1.52g，所用基质按空白基质软膏的处方，将β-石竹烯溶于油相，制备方法同上5.1。分别制成浓度为60mg·g -1、30mg·g -1、15mg·g -1的β-石竹烯软膏，分别作β-石竹烯高、中、低剂量组，备用。
5.3阳性药物为盐酸苯海拉明软膏(自制)及丹皮酚软膏(合肥立方制药股份有限公司，批号：20161207)。其中，盐酸苯海拉明软膏(自制)的制备方法如下：
称取盐酸苯海拉明6.06g，所用基质按空白基质软膏的处方，将盐酸苯海拉明溶于水相，制备方法同上5.1，制成浓度为60mg·g -1的盐酸苯海拉明软膏100g作阳性药物组，备用。
6止痒药效学实验方法
取KM小鼠50只，雌雄各半，分为5组，每组10只，编号(1-1、1-2、1-3……5-10)称定重量，分为空白组、阳性药物组、β-石竹烯软膏高、中、低剂量组。
用剃毛器在小鼠右后足背部剃毛，剃毛面积为2.0×2.0cm，在剃毛部位分别涂抹各给药组软膏。阳性药物组、β-石竹烯软膏高、中、低剂量组以小鼠体重计给药量分别为：0.3g·kg -1、0.3g·kg -1、0.15g·kg -1、0.075g·kg -1，各组涂抹软膏量均为0.14g(以小鼠平均体重为27g计算)，20min后，在该部位皮下注射4-AP溶液0.14mL，立即观察并记录小鼠10min内回头舔注射部位的次数，舔体时间超过3s按两次计数。将其作为止痒药效学评价指标。
7实验结果
药效学评价以10min舔体次数作统计分析。
抑制率计算公式：
抑制率(％)＝(空白对照组舔体次数-药物组舔体次数)/空白对照组舔体次数×100％
表1不同浓度β-石竹烯软膏对瘙痒小鼠10min内舔体次数的影响(
Figure PCTCN2018106886-appb-000002
n＝10)
Figure PCTCN2018106886-appb-000003
注：与模型组相比， *P＜0.05， **P＜0.01。表2不同浓度β-石竹烯软膏对瘙痒小鼠10min内舔体次数影响 各组间比较结果
Figure PCTCN2018106886-appb-000004
注：“++”代表P＜0.01，“+”代表P＜0.05，“-”代表差异无统计学意义。
由表1及表2结果可知，自制盐酸苯海拉明软膏的止痒效果较市售丹皮酚软膏好，为了保证实验中各样品所用基质的一致性，本实验选用自制盐酸苯海拉明软膏作用阳性药物组。
阳性药物组与空白对照组相比，差异有统计学意义，表明造模成功。β-石竹烯软膏高剂量组与空白对照相比，瘙痒小鼠10min内舔体次数的抑制率为55.0％，差异具有统计学意义，且较显著；β-石竹烯软膏高剂量组和阳性药物组相比差异无统计学意义，表明二者止痒效果基本一致；β-石竹烯软膏中、低剂量组与空白对照组相比，瘙痒小鼠10min内舔体次数的抑制率分别为38.2％和22.9％，差异具有统计学意义。表明β-石竹烯软膏止痒作用效果明显。
β-石竹烯软膏剂量不同，止痒效果具有差异，且剂量与止痒效果之间呈现一定量效关系。
8β-石竹烯量效关系考察
8.1实施方法
按实验1项下“5.2”制备方法，制备5种不同浓度的β-石竹烯软膏，浓度分别为10mg·g -1、15mg·g -1、30mg·g -1、45mg·g -1、60mg·g -1。按实验1项下“6”方法，每组受试小鼠为10只，记录不同浓度条件下，β-石竹烯软膏对瘙痒小鼠10min内的舔体次数。以每个浓度组中小鼠10min内的舔体次数的抑制率为纵坐标，β-石竹烯软膏的浓度为横坐标作图，观察量效关系。
8.2量效关系考察结果
根据所记录的实验结果，以每个浓度组对瘙痒小鼠10min内的舔体次数的抑制率为纵坐标，涂抹β-石竹烯软膏的浓度为横坐标作图，结果见图1。
由以上实验结果可知，β-石竹烯给药浓度从10mg·g -1增大到15mg·g -1时对小鼠10min内舔体次数的影响不大；而给药浓度增大到45mg·g -1时对小鼠10min内舔体次数的影响较大；当给药浓度从45mg·g -1增大到60mg·g -1时，止痒效果基本不变且与阳性药物的止痒效果趋于一致。由此说明，β-石竹烯对小鼠10min内舔体次数抑制率在10mg·g -1至60mg·g -1的浓度范围内随着浓度的增加而增大，且止痒效果在一定范围内呈量效关系。
实验2(搽剂止痒实验)
1实验动物：KM小鼠(购于广州中医药大学实验动物中心，动物合格证编号：SCXK(粤)2013-0020)50只，分为5个组，每组10只，雌雄各半，重量(22-28g)。
2致痒物质：4-氨基吡啶(4-AP)生理盐水溶液(注射剂量为1mg·kg -1，所配制溶液的浓度为0.2mg·mL -1)。
3试药：苯海拉明原料药(购于河南天孚化工有限公司，纯度99％)，β-石竹烯(购于sigma公司，纯度：98.5％)。
4评价指标：给药20min后，立即观察小鼠10min内的舔体次数(给药部位或剃毛区)，舔体时间超过3s按舔体两次计数。
5样品的制备
5.1空白基质溶液制备：分别量取无水乙醇15mL、蒸馏水33mL、吐温-80 2mL置于100mL的具塞锥形瓶中，摇匀，即得空白基质溶液50mL。
5.2不同浓度β-石竹烯搽剂制备：称取β-石竹烯3.05g、1.52g、0.76g分别置于100mL的具塞锥形瓶中，精密加入空白基质溶液50mL，摇匀，即得浓度分别为60mg·mL -1、30mg·mL -1、15mg·mL -1的β-石竹烯搽剂50mL。
5.3阳性药物组制备：称取盐酸苯海拉明3.03g，置于100mL的具塞锥形瓶中，精密加入空白基质溶液50mL使其溶解，摇匀，即得浓度为60mg·mL-1盐酸苯海拉明搽剂50mL。
6实验方法
取KM小鼠50只，分为5组，每组10只，称定重量，分别为空白对照组、阳性药物组、β-石竹烯搽剂高、中、低剂量组。
用剃毛器在小鼠右后足背部剃毛，剃毛面积为2.0×2.0cm，在剃毛部位分别涂抹各给药组搽剂。阳性药物组、β-石竹烯搽剂高、中、低剂量组以小鼠体重计给药量分别为：0.3g·mL -1、0.3g·mL -1、0.15g·mL -1、0.075g·mL -1，各组涂抹搽剂量为0.14mL(以小鼠平均体重为27g计算)，20min后，在该部位皮下注射4-AP溶液0.14mL，立即观察并记录小鼠10min内回头舔注射部位的次数，舔体时间超过3s按两次计数。将其作为止痒药效学评价指标。
7实验结果
药效学评价以10min舔体次数作统计分析。抑制率计算公式：
抑制率(％)＝(空白对照组舔体次数-药物组舔体次数)/空白对照组舔体次数×100％
实验结果见表3
表3不同浓度β-石竹烯搽剂对瘙痒小鼠10min内舔体次数的影响(
Figure PCTCN2018106886-appb-000005
n＝10)
Figure PCTCN2018106886-appb-000006
Figure PCTCN2018106886-appb-000007
注：与模型组相比， *P＜0.05， **P＜0.01。
表4不同浓度β-石竹烯搽剂对瘙痒小鼠10min内舔体次数影响各组间比较结果
Figure PCTCN2018106886-appb-000008
注：“++”代表P＜0.01，“+”代表P＜0.05，“-”代表差异无统计学意义。
从表3和表4可知，β-石竹烯搽剂与空白对照组相比差异具有统计学意义(P＜0.05)，说明β-石竹烯搽剂止痒作用效果明显。
由以上数据可知，与空白对照组相比，β-石竹烯搽剂高剂量组和阳性药物组10min内瘙痒抑制率分别为61.2％和62.0％，差异均具有统计学意义(P＜0.01)；β-石竹烯搽剂高剂量组和阳性药物组相比无显著差异；β-石竹烯搽剂中剂量组和低剂量组10min内瘙痒抑制率分别为39.5％和22.5％，差异具有统计学意义(P＜0.05)。

Claims (4)

  1. β-石竹烯作为唯一活性成分在制备皮肤止痒的外用药物中的应用。
  2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物由β-石竹烯和医学上可接受的辅料组成，其中β-石竹烯在药物中的质量百分含量为1.5％～6％。
  3. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述的β-石竹烯在药物中的质量百分含量为6％。
  4. 根据权利1、2或3所述的应用，其特征在于，所述的药物是软膏剂或搽剂。
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