CN101172124B - 菥蓂子的新用途、含有菥蓂子的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及菥蓂子的新用途，具体地，是菥蓂子或其提取物在制备治疗抑郁症的药物中的用途。本发明还提供了含有菥蓂子或其提取物的药物组合物及其制备方法。经试验证明，本发明菥蓂子或其提取物用于治疗抑郁症疗效确切，菥蓂子及其提取物在抗抑郁方面具有理想的综合药理作用，既可治疗各种原因所致的抑郁症，也可发挥满意的辅助治疗作用，同时菥蓂子原料来源丰富，为临床治疗抑郁症提供了一种新的选择。

Description

菥蓂子的新用途、含有菥蓂子的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及菥蓂子的新用途，具体地说，是菥蓂子治疗抑郁症的新用途，属于医药领域。

背景技术

抑郁症又称忧郁症，是以情绪低落为主要特征的一类心理疾病，其临床表现轻型病人外表如常，内心有痛苦体验。稍重的人可表现为情绪低落、愁眉苦脸、唉声叹气、自卑等，有些患者常常伴有神经官能症症状，如：注意力不集中、记忆力减退、反应迟缓和、失眠多梦等症状。重型抑郁症患者会出现悲观厌世、绝望、自责自罪、幻觉妄想、食欲不振、体重锐减、功能减退、并伴有严重的自杀企图，甚至自杀行为。对人类健康构成严重威胁，因此必须高度重视，及时治疗。以进口和仿制为主的西药，如氯丙咪嗪、万拉法星、氟西汀、帕罗西汀是临床上治疗抑郁症最为常用的药物，但这些药物或是价格昂贵，或是毒副反应明显，在长期治疗中存在障碍。以复方制剂为主的中成药制剂毒副作用虽小，但其治疗效果有限，临床上使用很少。

菥蓂子为十字花科菥蓂属植物菥蓂Thlaspi arvense L的种子，性味辛、微温，祛风除湿、和胃止痛，用于治疗风湿性关节炎、腰痛、急性结膜炎、胃痛、肝炎、痛风等病症。菥蓂及菥蓂子均含有黑芥子甙，经酶作用可产生芥子油，芥子油具有杀菌作用，或促进脂肪类物质在人体内新陈代谢，具有减肥的作用。菥蓂别名有遏蓝菜(《救荒本草》)、大荠(《尔雅》)、蔑菥、大蕺、马辛(《本经》)、析目、荣目、马驹(《吴普本草》)、老荠(《尔雅》郭璞注)、花叶荠、水荠(《植物名实图考》)、老鼓草(《中国药植志》)、瓜子草(《中药志》)、洋辣罐(《辽宁经济植物志》)等。

菥蓂子鉴别方法(检查黑芥子甙)：取菥蓂子粉末2g，加石油醚(30～60℃)10ml，冷浸24h，滤过，滤渣挥尽石油醚，加甲醇10ml，于70℃水浴回流提取1h，趁热过滤，取滤液1～2滴，于表皿中，滴加3％碘-重氮化钠试液(重氮化钠0.3g，溶于0.1mol/L的碘试液10ml中)1～2滴，混匀，即有细小的气泡产生。

尚未见关于菥蓂子或其所含成分具有治疗抑郁症作用的报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供菥蓂子的新用途。

本发明提供了菥蓂子或其提取物在制备治疗抑郁症的药物中的用途。其中，菥蓂子为十字花科菥蓂属植物菥蓂Thlaspi arvense L的种子。

本发明菥蓂子提取物为极性溶剂提取物，其中菥蓂子的水或极性有机溶剂提取物均有治疗抑郁症的效果。

进一步地，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或丙酮中的一种或多种。

本发明所要解决第二个技术问题是提供一种治疗抑郁症的药物组合物，它是以菥蓂子或其提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。辅料或辅助性成分如赋形剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等。

本发明制剂为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或合剂等常规口服剂型。

根据毒性实验测定半数致死量结果，分析本发明菥蓂子提取物的日服有效剂量约为2g，换算为菥蓂子约为20g。

本发明还提供了该治疗抑郁症的药物组合物的制备方法，

法一：取菥蓂子，加水煎煮，滤液浓缩即得菥蓂子水提取物；在菥蓂子水提取物中加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。

法二：取菥蓂子，加水煎煮，滤液浓缩后，加入乙醇使乙醇浓度为60～85％v/v(优选乙醇浓度为75％v/v)，去除沉淀，过滤，滤液浓缩即得菥蓂子提取物；在菥蓂子提取物中加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。

具体地，本发明药物组合物的制备方法包括如下步骤：

a、取菥蓂子，炒香后，加入蒸馏水分4次煮沸，每次1h。收集合并提取液，在100℃条件下浓缩，得浓缩液；

b、取步骤a所得浓缩液，加入无水乙醇，使乙醇浓度为75％，离心，去除沉淀，上清液旋转蒸发浓缩，最终获得菥蓂子提取物；

c、取步骤a所得浓缩液干燥得干粉，或取步骤b所得菥蓂子提取物，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

经试验证明，菥蓂子及其提取物具有明显的抗抑郁作用，对多种抑郁症动物模型具有显著的功效，对抑郁症及其症状体征具有辅助性治疗作用，为临床治疗抑郁症提供了一种新的选择。

具体实施方式

实施例1  本发明菥蓂子提取物的制备

自然风干的菥蓂子2kg炒香后，加入40L蒸馏水分4次煮沸，每次1h。收集合并提取液，在100℃条件下浓缩至2L。加入无水乙醇，使乙醇浓度为75％，离心，去除沉淀。上清液旋转蒸发浓缩，最终获得菥蓂子提取物195.6g。提取物按剂量溶于生理盐水中。

实施例2  本发明菥蓂子水提取物的制备

自然风干的菥蓂子2kg炒香后，加入40L蒸馏水分4次煮沸，每次1h。收集合并提取液，在100℃条件下浓缩、干燥至干粉即得。

实施例3  本发明胶囊剂的制备

原料：菥蓂子提取物(同实施例1方法制备)100g、淀粉60g。

制备方法：将菥蓂子提取物与淀粉混合均匀后，用胶囊机装胶囊，共制成1000粒，得到每粒胶囊含菥蓂子提取物100mg的制剂。

实施例4  本发明片剂的制备

原料：菥蓂子提取物(同实施例1方法制备)100g、淀粉60g、乳糖30g、硬酯酸镁10g。

制备方法：将菥蓂子提取物、淀粉、乳糖混匀，常规方法制粒后，加入硬酯酸镁整粒，压片，共制成1000片，得到每片含菥蓂子提取物100mg的制剂。

实施例5本发明口服液的制备

自然风干的菥蓂子2kg炒香后，加入40L蒸馏水分4次煮沸，每次1h。收集合并提取液，稀释至20000ml，分装成2000支，相当于每支约含菥蓂子1g。

以下通过试验证明本发明的有益效果。

一、本发明菥蓂子提取物对小鼠自发活动的影响

实验动物：雄性昆明种小鼠40只，体重20±2g。

实验方法：利用小鼠自发活动仪检测给药后本发明菥蓂子提取物(实施例1制备)对小鼠自发活动的影响。该自发活动仪将小鼠斩断光路作为一次自发活动，记录5分钟内斩断光路的次数。

实验结果：通过对小鼠自发活动的观察，结果显示，小鼠给予不同剂量菥蓂子提取物后，自发活动没有显著性变化。说明菥蓂子提取物不具有兴奋作用。结果见表1。

表1  菥蓂子提取物对小鼠自发活动的影响

本发明菥蓂子提取物对小鼠自发活动没有明显影响，可以确定其抗抑郁作用结果并非由本发明菥蓂子提取物的兴奋作用造成。

二.本发明菥蓂子提取物对小鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间的影响

实验动物：雄性昆明种小鼠40只，体重20±2g。

实验方法：参照Stern方法，将给药后1h的小鼠尾用胶布粘在高于桌面5cm的木条上6min，记录后5min内小鼠静止不动的时间。

参照Porsolt方法，将经筛选并给药后1h的小鼠置于盛水10cm左右(水温25℃)的有机玻璃缸中7min，记录后5min内，小鼠静止不动的时间。

实验结果：小鼠给药后，悬尾不动时间和强迫游泳不动时间与对照组相比明显减少，并呈剂量依赖性关系。另外，其中5g/kg，10g/kg两组与对照组相比有极显著性差异。说明本发明菥蓂子提取物(实施例1制备)能够减少动物行为绝望模型的绝望时间。

表2  菥蓂子提取物对小鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间的影响

注：与正常对照组相比：^＊＊P＜0.01，^＊P＜0.05。

三.本发明菥蓂子提取物对注射利血平后小鼠体温的影响

实验动物：KM种小鼠40只，体重20±2g。

实验方法：参照Alpermann方法，测定基础体温并给药后1h的小鼠后，腹腔注射利血平2.5mg/kg，于注射后2h、4h测定小鼠体温，计算体温下降值。

实验结果：小鼠腹腔注射利血平后，体温逐渐下降。而给予不同剂量本发明菥蓂子提取物(实施例1制备)后，体温下降值与对照组比较，呈剂量依赖性地减少，并在5g/kg，10g/kg剂量下与对照组相比具有显著性差异。结果见表3。说明本发明菥蓂子提取物能够拮抗利血平引起的单胺耗竭。

表3  菥蓂子提取物对注射利血平后小鼠体温的影响

注：与正常对照组相比：^＊＊P＜0.01，^＊P＜0.05。

四.本发明菥蓂子提取物对注射5-HTP后小鼠甩头反应的影响

实验动物：KM种小鼠40只，体重20±2g。

实验方法：参照Kitanura Y方法。给药后1h的小鼠，静脉注射5-HTP 80mg/kg。记录注射5-HTP 10min内小鼠甩头的次数。

实验结果：注射5-HTP后，对照组在观察时间内出现了较为明显的甩头反应，但次数少。与此相比，给药组的甩头次数明显增加，远远多于对照组，与对照组比较有显著性差异。结果见表4。说明本发明菥蓂子提取物(实施例1制备)能够增强5-HT递质系统作用。

表4  菥蓂子提取物对注射5-HTP后小鼠甩头反应的影响

注：与正常对照组相比：^＊＊P＜0.01，^＊P＜0.05。

五.本发明菥蓂子提取物对育亨宾毒性的影响

实验动物：KM种小鼠40只，体重20±2g。

实验方法：参照Quinton方法。给药后1h的小鼠，皮下注射育亨宾30mg/kg，观察24h后小鼠的死亡率。

实验结果：注射育亨宾后，各组动物均出现了毒性症状。经过24h后逐渐恢复，模型组没有动物死亡。而给药各组仅有大剂量组1只动物死亡，其余动物全部存活。本发明菥蓂子提取物(实施例1制备)没有使育亨宾毒性加强的作用。结果见表5。说明本发明菥蓂子提取物对NE递质系统没有增强作用。

表5  菥蓂子提取物对育亨宾毒性的影响

注：与正常对照组相比：^＊＊P＜0.01，^＊P＜0.05。

六.本发明菥蓂子提取物对注射吗啡后小鼠体温的影响

实验动物：KM种小鼠40只，体重20±2g。

实验方法：参照Puech方法。给药后1h的小鼠，皮下注射阿朴吗啡16mg/kg。在注射阿朴吗啡前及后10、20和30min，测定肛温，计算体温下降值。

实验结果：注射阿朴吗啡后，各组动物体温均随之降低。在注射后10、20、30min后测量体温发现，本发明菥蓂子提取物(实施例1制备)抑制由阿朴吗啡诱导的体温下降效果并不明显，分析表明菥蓂子提取物不能拮抗高剂量阿朴吗啡引起的体温下降。结果见表6。说明本发明菥蓂子提取物对NE递质系统没有增强作用。

表6菥蓂子提取物对注射吗啡后小鼠体温的影响

注：与正常对照组相比：^＊＊P＜0.01，^＊P＜0.05。

对本发明菥蓂子提取物抗抑郁作用机理研究发现，5-HT递质系统可能为其主要的作用靶点。利血平通过耗竭单胺类递质(去甲肾上腺素、5-HT、多巴胺)而引起体温的下降，本发明菥蓂子提取物可以拮抗这一作用，提示其对单胺类递质系统有一定的作用。进一步研究发现，本发明菥蓂子提取物可以增加5-HTP诱导的小鼠甩头，而不能抑制高剂量阿朴吗啡引起的体温下降，并且对育亨宾的毒性作用没有增加。5-HTP是5-HT的前体，大剂量的5-HTP可引起小鼠的甩头反应，而本发明菥蓂子提取物可大大增强这一作用。育亨宾能选择性地阻断突触前的α2受体，而高剂量的阿朴吗啡通过激动多巴胺受体D2而引起体温下降，实验中本发明菥蓂子提取物不能增加亚致死剂量育亨宾的毒性，同时也不能拮抗阿朴吗啡引起的体温下降。以上实验结果说明其抗抑郁机理可能与去甲肾上腺素和多巴胺递质系统关系不大，而其作用部位主要为5-HT递质系统。

七、毒性观察：

采用孙氏综合法测定本发明菥蓂子提取物(实施例1制备)的LD₅₀。该方法分为两步。第一步确定引起动物0％和100％死亡的剂量。第二步在这一范围内设定若干剂量，准确计算LD₅₀。小鼠一次给药后，观察14d，每日记录体重和身体状况，观察结束后进行肉眼解剖。

在实验第一步初步确定，不引起动物死亡的最大剂量和引起全部动物死亡的最小剂量分别为20g/kg和80g/kg。第二步在这一范围内选定五个剂量，分别为20g/kg，28/kg，39g/kg，55g/kg和77g/kg。实验结果如下，通过结果计算出本发明菥蓂子提取物LD₅₀剂量约为48.7g/kg。

由以上的各项实验结果可以看出，本发明菥蓂子提取物用于治疗抑郁症疗效确切，而菥蓂子水提取物中含有本发明菥蓂子提取物的所有成分，可推知菥蓂子水提取物同样具有治疗抑郁症的作用。菥蓂子及其提取物在抗抑郁方面具有理想的综合药理作用，既可治疗各种原因所致的抑郁症，也可发挥满意的辅助治疗作用，同时菥蓂子原料来源丰富，为临床治疗抑郁症提供了一种新的选择。

Claims (8)

1.菥蓂子或其极性溶剂提取物在制备治疗抑郁症的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述菥蓂子为十字花科菥蓂属植物菥蓂Thlaspi arvense L的种子。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述极性溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇或丙酮中的一种或多种。

4.一种治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：它是以菥蓂子或其极性溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

5.根据权利要求4所述的治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：所述制剂为口服制剂。

6.一种制备权利要求4所述的治疗抑郁症的药物组合物的方法，其特征在于：取菥蓂子，加水煎煮，滤液浓缩即得菥蓂子水提取物；在菥蓂子水提取物中加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。

7.一种制备权利要求4所述的治疗抑郁症的药物组合物的方法，其特征在于：取菥蓂子，加水煎煮，滤液浓缩后，加入乙醇使乙醇浓度为60～85％％v/v，去除沉淀，过滤，滤液浓缩即得菥蓂子提取物；在菥蓂子提取物中加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。

8.根据权利要求7所述的制备治疗抑郁症的药物组合物的方法，其特征在于：滤液浓缩后，加入乙醇使乙醇浓度为75％v/v。