JP5840703B2 - 増強された生物学的利用能を有するクルクミンを含む水溶性組成物およびその製法 - Google Patents
増強された生物学的利用能を有するクルクミンを含む水溶性組成物およびその製法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5840703B2 JP5840703B2 JP2013551011A JP2013551011A JP5840703B2 JP 5840703 B2 JP5840703 B2 JP 5840703B2 JP 2013551011 A JP2013551011 A JP 2013551011A JP 2013551011 A JP2013551011 A JP 2013551011A JP 5840703 B2 JP5840703 B2 JP 5840703B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- curcumin
- mass
- bioavailability
- water
- mixtures
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
Description
発明の分野
本発明は、増強された生物学的利用能を有する水溶性組成物、およびその調製のためのプロセスに関連する。より詳細には、本発明は、少なくとも1種類の抗酸化剤、親水性担体、および脂肪と共にクルクミンを含有し、増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物に関連する。
本発明は、増強された生物学的利用能を有する水溶性組成物、およびその調製のためのプロセスに関連する。より詳細には、本発明は、少なくとも1種類の抗酸化剤、親水性担体、および脂肪と共にクルクミンを含有し、増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物に関連する。
本発明の組成物は、ヒトにおいてうつ病の症候を緩和することにより、うつ病の処置に有用である。増強された生物学的利用能を有する本発明のクルクミンの新規水溶性組成物は、乾燥混合物、錠剤、カプセルなどのような経口送達形態に製剤化するために特に有用である。
発明の背景
クルクミン［1,7-ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1,6-ヘプタジエン-3,5-ジオン］は、香辛料のターメリックに由来する強力な抗酸化剤である、疎水性のポリフェノール誘導体である。市販のクルクミンは、およそ、77％のジフェルロイルメタン、17％のデメトキシクルクミン、および6％のビスデメトキシクルクミンを含有する。クルクミンは、太古から使用されているウコン（Curcuma Longa）の主要な活性成分である。ウコン（ターメリック）は、周知の固有のハーブ薬である。ウコンは、抗炎症特性、抗酸化特性、抗増殖特性、抗菌特性、抗発癌特性、および抗血管新生特性を含む多様な生物学的作用および薬理学的活性が公知である。
クルクミン［1,7-ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1,6-ヘプタジエン-3,5-ジオン］は、香辛料のターメリックに由来する強力な抗酸化剤である、疎水性のポリフェノール誘導体である。市販のクルクミンは、およそ、77％のジフェルロイルメタン、17％のデメトキシクルクミン、および6％のビスデメトキシクルクミンを含有する。クルクミンは、太古から使用されているウコン（Curcuma Longa）の主要な活性成分である。ウコン（ターメリック）は、周知の固有のハーブ薬である。ウコンは、抗炎症特性、抗酸化特性、抗増殖特性、抗菌特性、抗発癌特性、および抗血管新生特性を含む多様な生物学的作用および薬理学的活性が公知である。
衰弱性精神障害である大うつ病は、今日、最も蔓延しているヒトの疾病の一つと考えられている。大うつ病は、社会的困難、職業的困難、金銭的困難、対人的困難の持続を含む多数の理由により引き起こされ得る。うつ病を有する人は、通常、悲しい気分の状態を呈し、人の思考、行動、感情、および身体的健康に一般的に影響を及ぼす日常の活動に対する嫌悪を呈する。
うつ病の症候を緩和するために、種々の抗うつ薬が処方されている。現在使用されている薬物は主に、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAOI）、三環系抗うつ薬（TCA）、四環系抗うつ薬（TeCA）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）、およびノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤（NDRI）を含む。市場で入手可能である、うつ病の処置に適応されるブロックバスター薬物のいくつかは、Prozac、Norpramin、Effexor、Serzone、Remeron、Desyrel、Zolsoft、paxil、Pamelor、Aventyl、Surmontilなどの商標で販売されている。セイヨウオトギリソウ（St Johns Wort）などの栄養補助製品もまた、うつ病のために広く使用されている。
しかしながら、上述の薬物の治療的有益性は、しばしば、望ましくない副作用を伴い、かつ作用の正確な機構は、十分に理解されていない。多くの関連する副作用は、悪心、不眠症、不安、不穏状態、性衝動減少、めまい、体重の増加または減少、振戦、発汗、眠気、疲労、口渇、下痢、便秘、頭痛などを含む。これらの副作用のため、およびいくらかの患者が既存の薬物に応答できないことのために、大うつ病の処置用のより安全なかつ有効な薬物について必要性が強調される。
したがって、安全性および有効性の問題に具体的に対処すると考えられる、伝統的なハーブ由来の、またはハーブ起源の組成物を同定し、それによりうつ病性症候を緩和することが有用であると考えられる。クルクミンは、大うつ病の種々の動物モデルにおいて有望な有効性を示している1つのそのような分子である。クルクミンの抗うつ効果の機構は完全には理解されていないが、モノアミンオキシダーゼ酵素を阻害すること、ならびにセロトニンおよびドーパミンの放出を調節することを通して作用すると仮定される。さらに、クルクミンが、特に脳の前頭皮質および海馬領域において神経発生を増強することが、証拠により示されている。（SK Kulkarni et al. Potentials of Curcumin as an Antidepressant; Scientific World Journal 2009 Nov 1;9:1233-41（非特許文献1））。
別の研究は、強制水泳試験におけるクルクミンの抗うつ効果を確認し、抗うつ効果が、中枢のモノアミン作動性神経伝達物質系における作用により媒介され得ることを示唆した。1.25、2.5、5、および10 mg/kg P.O.のクルクミン用量を、ラットでの強制水泳試験において使用し、14日間のクルクミンでの長期的処置は、強制水泳試験において不動時間を減少させることを示した（Ying Xu et al. Antidepressant effects of curcumin in the forced swim test and olfactory bulbectomy models of depression in rats. Pharmacology Biochemistry and behaviour. 82 (1) 2005. pp.200-206（非特許文献2））。
14日間の水性ターメリック抽出物の経口投与（140〜560 mg/kg P.O.）は、尾懸垂試験および強制水泳試験において不動の減少を示している。結果は、ターメリック抽出物が、インビボで特異的な抗うつ効果を有したことを示唆する（ZF Yu, LD Kong and Y Chen. Antidepressant activity of aqueous extracts of Curcuma longa in mice. Journal of ethnopharmacology. 83 (1-2) 2002.pp.161-165（非特許文献3））。
ストレスによって誘導される海馬ニューロンへの損傷が、うつ病の病態生理に寄与し得ることが、研究により示されている。クルクミン投与（10および20 mg/kg, P.O.）は、慢性的にストレスを受けるラットにおいて海馬の神経発生を増加させ、古典的な抗うつ薬であるイミプラミン処置と同様の活性を示す（Ying Xu et al. Curcumin reverses impaired hippocampal neurogenesis and increases serotonin receptor 1A mRNA and brain-derived neurotrophic factor expression in chronically stressed rats. Brainsearch. 1162 (2007) 9-18（非特許文献4））。
別の研究により、クルクミンの抗うつ活性におけるモノアミン作動系の関与、ならびに、クルクミンの生物学的利用能および生物学的効果に対する、生物学的利用能エンハンサーであるピペリンの効果が調査されている。この研究により、クルクミン投与が、マウスにおいて、不動期間を阻害し、セロトニン（5-HT）およびドーパミンレベルを増加させ、かつモノアミンオキシダーゼ酵素を阻害したことが示される。ピペリンとクルクミンとの同時投与は、薬理学的活性、生化学的活性、および神経化学的活性の強化を結果としてもたらした（SK Kulkarni et al. Antidepressant activity of curcumin: involvement of serotonin and dopamine system. Psychopharmacology (2008) 201: 435-442（非特許文献5））。
AC-cAMP二次メッセンジャー経路が、うつ病において重要な役割を果たすことが、最近示唆されている。したがって、シグナル経路を制御する化合物は、抗うつ薬としての可能性を有し得る。行動／セロトニン作動性受容体共役型AC-cAMPシグナル経路に対する慢性の予測不可能な軽度のストレス（CUMS）およびクルクミンの効果が、ラットにおいて研究されている。クルクミンは、血小板および種々の脳領域においてAC活性およびc-AMPレベルを増強し、かつ、CUMSラットの海馬、皮質、および視床下部においてACサブタイプであるAC 2、AC 8、およびcAMP応答エレメント結合タンパク質（CREB）のmRNA発現を上方制御した。クルクミンの強力な抗うつ特性は、CUMSラットにおいて中枢の5-HT（1A/1B/7）受容体を抑制することによるAC-cAMP経路およびCREBの改善に起因する可能性がある（YC Li et al. Antidepressant-like effects of curcumin on serotonergic receptor-coupled AC-cAMP pathway in chronic unpredictable mild stress of rats. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009 Apr 30; 33(3): 435-49（非特許文献6））。
上記に加えて、ヒトにおけるクルクミンの有効性を論じる多数の臨床研究が存在する。臨床データが、治療剤として使用されるクルクミンの可能性を示唆する強い固有活性を示すにもかかわらず、その乏しい胃腸吸収のせいで、大うつ病を含む多数の病気に対する処置のための診療所におけるクルクミンの使用は限定されている。
身体内での任意の作用物質の減少した生物学的利用能の理由は、低い固有活性、乏しい吸収、高い代謝率、代謝産物の不活性、ならびに／または身体からの急速な除去およびクリアランスに起因する可能性がある。クルクミンの吸収、分布、代謝、および排出に関するクルクミンについての研究により、クルクミンの乏しい吸収および急速な代謝が、その生物学的利用能を著しく縮小していることが明らかである。
国際公開公報第2007/103435号（特許文献1）は、アルツハイマー病および他の加齢関連障害を処置するために有用である、増強された生物学的利用能を有し、クルクミノイド、抗酸化剤、グルクロン酸化阻害剤、および水溶性の薬学的に許容される阻害剤を含む、クルクミノイド製剤を開示する。
国際公開公報第2008/113177号（特許文献2）は、多価不飽和脂肪酸モノグリセリドおよびそれらの誘導体を含む種々の化合物および組成物を開示する。これらの化合物は、種々の活性剤の溶解性を増強するためおよびそれらの生物学的利用能を増強するために有用であると示されている。
インド特許出願第1776/DEL/2008号（特許文献3）は、より高い薬物負荷能力、自己ナノ乳化組成物として妥当な物理的および化学的安定性を有する改善された生物学的利用能を有するクルクミノイドの薬学的組成物を開示する。
また別のインド特許出願第1827/DEL/2008号（特許文献4）は、クルクミンナノ粒子、およびキトサンナノ粒子に結合したクルクミン、ならびにそれらを製造する方法を提供する。これらの製剤におけるクルクミンの生物学的利用能は、10倍超改善していることが示された。
これらの組成物のいくつかの限界、例えば、小腸におけるシトクロムによるクルクミンへの過剰な損傷、効力がより弱いクルクミングルクロニドおよびクルクミンスルファートの形成を結果としてもたらす肝臓における連続的な代謝による血清中のクルクミンレベルの低下、ならびに、血液脳関門を通過する困難が存在する。これらの理由のために、現在の技術のいずれも、精神的うつ病のための治療薬としてまたは気分高揚薬として、商業的に成功していない。
現在使用されている抗うつ薬は、多くの限界を有する。それらは、処置中に連続的な医学的管理を必要とする処方薬であることの他に、重大な副作用を有することである。選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、悪心、下痢、動揺、性衝動喪失などのような副作用を有する。三環系阻害剤は、口渇、視朦、めまい、振戦などのような副作用を有する。モノアミノオキシダーゼ阻害剤は、肝炎、心臓発作、脳卒中、発作などのような副作用を有する。食事源由来であるクルクミンは、そのような重大な副作用を有さない。
SK Kulkarni et al. Potentials of Curcumin as an Antidepressant; Scientific World Journal 2009 Nov 1;9:1233-41
Ying Xu et al. Antidepressant effects of curcumin in the forced swim test and olfactory bulbectomy models of depression in rats. Pharmacology Biochemistry and behaviour. 82 (1) 2005. pp.200-206
ZF Yu, LD Kong and Y Chen. Antidepressant activity of aqueous extracts of Curcuma longa in mice. Journal of ethnopharmacology. 83 (1-2) 2002.pp.161-165
Ying Xu et al. Curcumin reverses impaired hippocampal neurogenesis and increases serotonin receptor 1A mRNA and brain-derived neurotrophic factor expression in chronically stressed rats. Brainsearch. 1162 (2007) 9-18
SK Kulkarni et al. Antidepressant activity of curcumin: involvement of serotonin and dopamine system. Psychopharmacology (2008) 201: 435-442
YC Li et al. Antidepressant-like effects of curcumin on serotonergic receptor-coupled AC-cAMP pathway in chronic unpredictable mild stress of rats. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009 Apr 30; 33(3): 435-49
発明の目的
したがって、本発明の主な目的は、ヒトにおいて抗うつ薬として有用な、増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物を提供することである。
したがって、本発明の主な目的は、ヒトにおいて抗うつ薬として有用な、増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、経口投与可能な形態で利用できるクルクミンを含有する、増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物を提供することである。
本発明のまた別の目的は、いかなる副作用も伴わずヒトの摂食に対してより安全である、ヒトにおいて抗うつ薬として有用な、クルクミンを含有し、増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、従来の抗うつ薬より良好な有効性を有する、ヒトにおいて抗うつ薬として有用な、クルクミンを含有し、増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、ヒトにおいて抗うつ薬として有用な、増強された生物学的利用能を有し、クルクミンを含有する新規水溶性組成物の調製のためのプロセスを提供することである。
本発明は、クルクミンを、抗酸化剤、親水性担体、および脂肪と組み合わせると、クルクミンの生物学的利用能が驚くほど増強されるという事実により、本発明者らによって行われた持続的R＆Dによる発見に基づいて、開発された。うつ病の症候を緩和するために有用な、増強された生物学的利用能を結果としてもたらすそのような組み合わせは、これまで知られていない。
発明の概要
したがって、本発明は、クルクミン、少なくとも1種類の抗酸化剤、親水性担体、および脂肪の相乗的組み合わせを含む、うつ病の処置に有用な増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物を提供する。
したがって、本発明は、クルクミン、少なくとも1種類の抗酸化剤、親水性担体、および脂肪の相乗的組み合わせを含む、うつ病の処置に有用な増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物を提供する。
本発明の別の局面に従って、以下の工程を含む、うつ病を処置するのに有用な増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物の調製のためのプロセスが提供される：
（i）クルクミン、少なくとも1種類の抗酸化剤、親水性担体、および脂肪を溶媒中に溶解して、均質なマスを形成する工程；
（ii）結果として生じたマスを、25℃〜60℃の範囲の温度で4〜8時間の間温めて、乾燥湿潤マスを得る工程；
（iii）溶媒を蒸発により除去して、乾燥マスを形成する工程、ならびに
（iv）乾燥マスを粉砕して、細粉を形成する工程。
[本発明1001]
少なくとも1種類の抗酸化剤、親水性担体、および脂肪と共にクルクミンを含む、うつ病の処置に有用な増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物。
[本発明1002]
組成物において使用されるクルクミンの量が、全組成物の1重量％〜約90重量％の範囲である、本発明1001のクルクミンの新規水溶性組成物。
[本発明1003]
使用される抗酸化剤の濃度が、全組成物の0.1重量％〜10重量％の範囲である、本発明1001および1002のクルクミンの新規水溶性組成物。
[本発明1004]
使用される抗酸化剤の濃度が、全組成物の0.1重量％〜10重量％の範囲である、本発明1001〜1003のクルクミンの新規水溶性組成物。
[本発明1005]
使用される親水性担体の濃度が、全組成物の1重量％〜85重量％の範囲である、本発明1001〜1004のクルクミンの新規水溶性組成物。
[本発明1006]
使用される脂肪の濃度が、全組成物の0.1重量％〜25重量％の範囲である、本発明1001〜1005のクルクミンの新規水溶性組成物。
[本発明1007]
使用される抗酸化剤が、天然トコフェロール、アスコルビルパルミタート、ローズマリー抽出物、エピガロカテキンガラート、カテキン、アスコルビン酸、および／またはそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1001〜1006のクルクミンの新規水溶性組成物。
[本発明1008]
使用される親水性担体が、可溶性デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、グルコース、糖、および／またはそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1001〜1007のクルクミンの新規水溶性組成物。
[本発明1009]
使用される脂肪が、乳脂肪、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、硬化植物油、および／またはそれらの混合物より選択される、本発明1001〜1008のクルクミンの新規水溶性組成物。
[本発明1010]
以下の工程を含む、うつ病の処置に有用な増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物を調製するための方法：
（i）クルクミン、少なくとも1種類の抗酸化剤、親水性担体、および脂肪を溶媒中に溶解して、均質なマスを形成する工程；
（ii）結果として生じたマスを、25℃〜60℃の範囲の温度まで4〜8時間の間温めて、乾燥湿潤マスを得る工程；
（iii）溶媒を蒸発により除去して、乾燥マスを形成する工程、ならびに
（iv）乾燥マスを粉砕して、細粉を形成する工程。
[本発明1011]
使用されるクルクミンが、50〜99％の範囲の純度含量を有する、本発明1010の方法。
[本発明1012]
使用される抗酸化剤が、天然トコフェロール、アスコルビルパルミタート、ローズマリー抽出物、エピガロカテキンガラート、カテキン、アスコルビン酸、および／またはそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1010および1011の方法。
[本発明1013]
使用される親水性担体が、可溶性デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、グルコース、糖、および／またはそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1010〜1012の方法。
[本発明1014]
使用される脂肪が、乳脂肪、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、硬化植物油、および／またはそれらの混合物より選択される、本発明1010〜1013の方法。
[本発明1015]
使用される溶媒が、イソプロピルアルコール、アセトン、メタノール、アルコール、および／またはそれらの混合物より選択される、本発明1010〜1014の方法。
（i）クルクミン、少なくとも1種類の抗酸化剤、親水性担体、および脂肪を溶媒中に溶解して、均質なマスを形成する工程；
（ii）結果として生じたマスを、25℃〜60℃の範囲の温度で4〜8時間の間温めて、乾燥湿潤マスを得る工程；
（iii）溶媒を蒸発により除去して、乾燥マスを形成する工程、ならびに
（iv）乾燥マスを粉砕して、細粉を形成する工程。
[本発明1001]
少なくとも1種類の抗酸化剤、親水性担体、および脂肪と共にクルクミンを含む、うつ病の処置に有用な増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物。
[本発明1002]
組成物において使用されるクルクミンの量が、全組成物の1重量％〜約90重量％の範囲である、本発明1001のクルクミンの新規水溶性組成物。
[本発明1003]
使用される抗酸化剤の濃度が、全組成物の0.1重量％〜10重量％の範囲である、本発明1001および1002のクルクミンの新規水溶性組成物。
[本発明1004]
使用される抗酸化剤の濃度が、全組成物の0.1重量％〜10重量％の範囲である、本発明1001〜1003のクルクミンの新規水溶性組成物。
[本発明1005]
使用される親水性担体の濃度が、全組成物の1重量％〜85重量％の範囲である、本発明1001〜1004のクルクミンの新規水溶性組成物。
[本発明1006]
使用される脂肪の濃度が、全組成物の0.1重量％〜25重量％の範囲である、本発明1001〜1005のクルクミンの新規水溶性組成物。
[本発明1007]
使用される抗酸化剤が、天然トコフェロール、アスコルビルパルミタート、ローズマリー抽出物、エピガロカテキンガラート、カテキン、アスコルビン酸、および／またはそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1001〜1006のクルクミンの新規水溶性組成物。
[本発明1008]
使用される親水性担体が、可溶性デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、グルコース、糖、および／またはそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1001〜1007のクルクミンの新規水溶性組成物。
[本発明1009]
使用される脂肪が、乳脂肪、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、硬化植物油、および／またはそれらの混合物より選択される、本発明1001〜1008のクルクミンの新規水溶性組成物。
[本発明1010]
以下の工程を含む、うつ病の処置に有用な増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物を調製するための方法：
（i）クルクミン、少なくとも1種類の抗酸化剤、親水性担体、および脂肪を溶媒中に溶解して、均質なマスを形成する工程；
（ii）結果として生じたマスを、25℃〜60℃の範囲の温度まで4〜8時間の間温めて、乾燥湿潤マスを得る工程；
（iii）溶媒を蒸発により除去して、乾燥マスを形成する工程、ならびに
（iv）乾燥マスを粉砕して、細粉を形成する工程。
[本発明1011]
使用されるクルクミンが、50〜99％の範囲の純度含量を有する、本発明1010の方法。
[本発明1012]
使用される抗酸化剤が、天然トコフェロール、アスコルビルパルミタート、ローズマリー抽出物、エピガロカテキンガラート、カテキン、アスコルビン酸、および／またはそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1010および1011の方法。
[本発明1013]
使用される親水性担体が、可溶性デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、グルコース、糖、および／またはそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1010〜1012の方法。
[本発明1014]
使用される脂肪が、乳脂肪、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、硬化植物油、および／またはそれらの混合物より選択される、本発明1010〜1013の方法。
[本発明1015]
使用される溶媒が、イソプロピルアルコール、アセトン、メタノール、アルコール、および／またはそれらの混合物より選択される、本発明1010〜1014の方法。
詳細な説明
工程（i）において使用されるクルクミンは、85〜96％の範囲の分析結果を有する、市販されているものであり得る。クルクミンはまた、クルクミンに富むターメリックの抽出物であり得る。添加されるクルクミンの量は、1〜55％クルクミンの分析結果を有する水溶性クルクミンを生成するのに十分であり得る。
工程（i）において使用されるクルクミンは、85〜96％の範囲の分析結果を有する、市販されているものであり得る。クルクミンはまた、クルクミンに富むターメリックの抽出物であり得る。添加されるクルクミンの量は、1〜55％クルクミンの分析結果を有する水溶性クルクミンを生成するのに十分であり得る。
工程（i）において使用される抗酸化剤は、天然トコフェロール、アスコルビルパルミタート、ローズマリー抽出物、エピガロカテキンガラート、カテキン、アスコルビン酸、およびそれらの混合物より選択され得る。使用される抗酸化剤の量は、1〜10％の範囲であり得る。
工程（i）において使用される親水性担体は、可溶性デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール200〜20000、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、グルコース、糖、およびそれらの混合物より選択され得る。添加される親水性担体の量は、10〜90％の範囲であり得る。
工程（i）において使用される脂肪は、乳脂肪、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、硬化植物油、およびそれらの混合物より選択され得る。使用される脂肪の量は、1〜25％の範囲であり得る。
工程（i）における溶解のために使用される溶媒は、イソプロピルアルコール、アセトン、メタノール、アルコール、およびそれらの混合物より選択され得る。均質なマスを得るために維持される温度は、周囲温度〜摂氏70度；好ましくは25℃〜60℃の範囲であり得る。
工程（ii）における溶媒の除去は、真空蒸留または蒸発技術において、または噴霧乾燥技術により行われ得る。結果として生じた乾燥マスを、乳鉢および乳棒、ミキサー-グラインダー、マルチミル、ボールミル、ジェットミルなどを用いることにより粉砕する。
クルクミンの有益な効果は、周知である。しかしながら、経口形態において送達される時、クルクミンの生物学的利用能に関連する多くの問題が存在する。摂取されたクルクミンの大部分は、未代謝で大便を通じて排出され、吸収されたわずかな一部は、他の代謝物に変換されて排出される。クルクミンは、胃腸管を容易に貫通せず、肝臓および他の腸内酵素の影響下にある。これらの酵素により、身体内のクルクミンは急速に代謝され、したがって身体におけるその生物学的利用能が低下する。血流に入る少量のクルクミンは、肝臓および腎臓により急速に代謝される。そのため、クルクミンは高度に親油性である（したがって容易に血液脳関門を通過する）が、経口投与されたクルクミンの非常に少量のみが、血清中および脳組織中で記録される。
シトクロムP450は、発癌性をもたらすDNA付加体形成を誘導する複素環式アミンなどの毒性化学物質の代謝に必要とされる、第I相代謝アイソザイムである。クルクミンは、身体中に摂取されると、胃腸管に入り、シトクロムP450を阻害することが見出されている。上文で述べたように、ピペリンと共に使用してクルクミンの生物学的利用能を増大するように行われた研究がある。ピペリンは、シトクロムP450を阻害し、それにより身体におけるクルクミンの代謝を阻止するバイオエンハンサーである。本発明の組成物は、いかなる追加的なバイオエンハンサーの存在も無しに、生物学的利用能を増強することがわかっている。
本発明のクルクミンの水溶性組成物は、抗酸化剤、親水性担体、および脂肪を含む。クルクミンに伴う抗酸化剤は、シトクロムP450を阻害する。他方で、肝臓ミクロソーム酵素または他の腸内酵素は、水性化合物のみを攻撃するため、組成物上の脂肪コーティングの存在は、組成物をこれらの酵素による攻撃から防ぐ。したがって、抗酸化剤および脂肪は、クルクミンの生物学的利用能を増強するのに極めて重要な役割を果たす。
本発明の詳細は、下記の実施例において記載され、これらの実施例は、本発明を例証するために提供され、かつしたがって、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
実施例1
18gのクルクミン（95％）、0.75gのアスコルビルパルミタート、0.55 gのEGCGを含有する1.1 gの緑茶抽出物、0.8 Gの天然トコフェロール、10gのHPMC、265 gのポリビニルピロリドン（K 30）、および30gの中鎖トリグリセリドを、600gのイソプロピルアルコール中に懸濁して、均質なマスを得た。結果として生じた均質なマスを次に、摂氏70度に加熱して、乾燥湿潤マスを得、それを次に、イソプロピルアルコールを除去するために減圧した600 mm Hgでの蒸留に供して、乾燥マスを得た。乾燥したマスを次に、ミキサー-グラインダー中で粉砕して、5.8％のクルクミンを含有する細かい黄色の水溶性粉末を形成した。
18gのクルクミン（95％）、0.75gのアスコルビルパルミタート、0.55 gのEGCGを含有する1.1 gの緑茶抽出物、0.8 Gの天然トコフェロール、10gのHPMC、265 gのポリビニルピロリドン（K 30）、および30gの中鎖トリグリセリドを、600gのイソプロピルアルコール中に懸濁して、均質なマスを得た。結果として生じた均質なマスを次に、摂氏70度に加熱して、乾燥湿潤マスを得、それを次に、イソプロピルアルコールを除去するために減圧した600 mm Hgでの蒸留に供して、乾燥マスを得た。乾燥したマスを次に、ミキサー-グラインダー中で粉砕して、5.8％のクルクミンを含有する細かい黄色の水溶性粉末を形成した。
実施例2
72gのクルクミン（95％）、8gの天然トコフェロール、6 gのアスコルビルパルミタート、18gのヒドロキシプロピルメチルセルロース、15gの硬化大豆油、および200gのマンニトールを、500gのエチルアルコール中に懸濁して、混合物を得た。混合物を次に、均質化し、摂氏60度で加熱して、均質化したマスを得た。この均質化したマスを、エチルアルコールを除去するために真空下での蒸発に供して、317gの乾燥したマスを得た。結果として生じた乾燥マスを次に、乳鉢において乳棒で粉砕して、20.1％のクルクミンを有する黄色の粉末を得た。
72gのクルクミン（95％）、8gの天然トコフェロール、6 gのアスコルビルパルミタート、18gのヒドロキシプロピルメチルセルロース、15gの硬化大豆油、および200gのマンニトールを、500gのエチルアルコール中に懸濁して、混合物を得た。混合物を次に、均質化し、摂氏60度で加熱して、均質化したマスを得た。この均質化したマスを、エチルアルコールを除去するために真空下での蒸発に供して、317gの乾燥したマスを得た。結果として生じた乾燥マスを次に、乳鉢において乳棒で粉砕して、20.1％のクルクミンを有する黄色の粉末を得た。
実施例3
275gのクルクミン（95％）、50％ EGCGを含有する5gの緑茶抽出物、10 gのアスコルビルパルミタート、30gの中鎖トリグリセリド、20gの硬化大豆油、および175gのポリビニルピロリドンを、500gのエチルアルコール中に懸濁した。混合物を均質化し、摂氏60度で加熱した。結果として生じた混合物を次に、エチルアルコールを除去するために真空下での蒸発に供して、520gの乾燥したマスを得た。結果として生じた乾燥したマスを次に、乳鉢において乳棒で粉砕して、51.3％のクルクミンを有する黄色の粉末を得た。
275gのクルクミン（95％）、50％ EGCGを含有する5gの緑茶抽出物、10 gのアスコルビルパルミタート、30gの中鎖トリグリセリド、20gの硬化大豆油、および175gのポリビニルピロリドンを、500gのエチルアルコール中に懸濁した。混合物を均質化し、摂氏60度で加熱した。結果として生じた混合物を次に、エチルアルコールを除去するために真空下での蒸発に供して、520gの乾燥したマスを得た。結果として生じた乾燥したマスを次に、乳鉢において乳棒で粉砕して、51.3％のクルクミンを有する黄色の粉末を得た。
実施例4
274gのクルクミン（95％）、50％ EGCGを含有する5.1gの緑茶抽出物、10.6 gのアスコルビルパルミタート、31gの中鎖トリグリセリド、20gの硬化大豆油、および175gのポリエチレングリコール6000を、500gのアセトン中に懸濁した。混合物を均質化し、摂氏55度で加熱して、均質化したマスを得た。結果として生じた混合物を、真空下でのアセトンの蒸発に供して、523gの乾燥したマスを得た。マスを次に、乳鉢において乳棒で粉砕して、50.6％のクルクミンを有する黄色の粉末を得た。
274gのクルクミン（95％）、50％ EGCGを含有する5.1gの緑茶抽出物、10.6 gのアスコルビルパルミタート、31gの中鎖トリグリセリド、20gの硬化大豆油、および175gのポリエチレングリコール6000を、500gのアセトン中に懸濁した。混合物を均質化し、摂氏55度で加熱して、均質化したマスを得た。結果として生じた混合物を、真空下でのアセトンの蒸発に供して、523gの乾燥したマスを得た。マスを次に、乳鉢において乳棒で粉砕して、50.6％のクルクミンを有する黄色の粉末を得た。
実施例5
クルクミンの抗うつ活性
試験手順
動物：オスのLacaマウス
方法：ポーソルト強制水泳試験（行動的絶望試験とも呼ばれる）
これは、実験動物、典型的にはラットまたはマウスの行動に対する抗うつ薬の効果を測定するために使用される試験である。動物を、水で満たしかつそこから逃げられないアクリル製ガラスシリンダー中で泳ぐように強制する2回の試験に供する。第1の試験は、15分間続く。次に、24時間後、5分間続く第2の試験を行う。第2の試験において動物が動かずに過ごす時間を測定する。この不動時間は、抗うつ薬により減少する。
クルクミンの抗うつ活性
試験手順
動物：オスのLacaマウス
方法：ポーソルト強制水泳試験（行動的絶望試験とも呼ばれる）
これは、実験動物、典型的にはラットまたはマウスの行動に対する抗うつ薬の効果を測定するために使用される試験である。動物を、水で満たしかつそこから逃げられないアクリル製ガラスシリンダー中で泳ぐように強制する2回の試験に供する。第1の試験は、15分間続く。次に、24時間後、5分間続く第2の試験を行う。第2の試験において動物が動かずに過ごす時間を測定する。この不動時間は、抗うつ薬により減少する。
食餌および水への自由なアクセスのある標準的な実験室条件の下で飼育されているオスのlacaマウスを、24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶（25×12×25 cm3）中に置く。しばらくした後、マウスは、水から逃げる試みをあきらめ、沈静化して不動になる。不動の持続期間を測定する。動物が、わずかに背を丸めているが直立した姿勢で、鼻を水面より上にして水中で受動的に浮いたままである時にはいつでも、動物を不動であるとみなした。多くの抗うつ薬は、マウスに投与された時に不動の持続期間を短縮することが示されている。6分の試験中の不動期間の合計を、ストップウォッチの助けを借りて記録した。
試験物質：以下の薬物を使用した：
1．従来のクルクミン粉末（C-C）、
2．実施例1〜5において例証されるプロセスにより調製された本発明の組成物。所定の実施例において使用されたクルクミン乾燥栄養システム（curcumin dry nutrient system）（以下、DNSという）組成物のパーセンテージは、5％、20％、および50％であり、以下の通りに、DNS 5％は2502-DNS-5B（C-5）として；DNS 20％は2502-DNS-20B（C-20）として、およびDNS 50％は2502-DNS-50B（C-50）として実施例5〜6において表示され、本出願者により供給された；
3．フルオキセチン；ベンラファキシン、デシプラミン、およびトラニルシプロミンなどの、他の市販されている抗うつ病試験薬物。
1．従来のクルクミン粉末（C-C）、
2．実施例1〜5において例証されるプロセスにより調製された本発明の組成物。所定の実施例において使用されたクルクミン乾燥栄養システム（curcumin dry nutrient system）（以下、DNSという）組成物のパーセンテージは、5％、20％、および50％であり、以下の通りに、DNS 5％は2502-DNS-5B（C-5）として；DNS 20％は2502-DNS-20B（C-20）として、およびDNS 50％は2502-DNS-50B（C-50）として実施例5〜6において表示され、本出願者により供給された；
3．フルオキセチン；ベンラファキシン、デシプラミン、およびトラニルシプロミンなどの、他の市販されている抗うつ病試験薬物。
A．クルクミンの抗うつ活性についての試験
クルクミンの抗うつ活性についての試験を、従来のクルクミン（C-C）ならびに本発明のより新しい組成物、すなわち、2502-DNS-5B（C-5）；2502-DNS-20B（C-20）；および2502-DNS-50B（C-50）の3用量、50 mg/kg、100 mg/kg、および200 mg/kg、ならびに10 mg/kgのフルオキセチン（Flx）を用いて行った。下記の表1、表2、および表3は、それぞれ50 mg/kg、100 mg/kg、および200 mg/kgの用量で投与した時の、動物の不動期間および不動の減少のパーセンテージについてのデータを提供する。本明細書に添付する図面に示すように、表1、2、および3から得られた不動期間データを、それぞれグラフ1、グラフ2、およびグラフ3において、投与した用量に対してプロットする。
クルクミンの抗うつ活性についての試験を、従来のクルクミン（C-C）ならびに本発明のより新しい組成物、すなわち、2502-DNS-5B（C-5）；2502-DNS-20B（C-20）；および2502-DNS-50B（C-50）の3用量、50 mg/kg、100 mg/kg、および200 mg/kg、ならびに10 mg/kgのフルオキセチン（Flx）を用いて行った。下記の表1、表2、および表3は、それぞれ50 mg/kg、100 mg/kg、および200 mg/kgの用量で投与した時の、動物の不動期間および不動の減少のパーセンテージについてのデータを提供する。本明細書に添付する図面に示すように、表1、2、および3から得られた不動期間データを、それぞれグラフ1、グラフ2、およびグラフ3において、投与した用量に対してプロットする。
試験物質：50 mg/kgのクルクミン（従来）、ならびに本発明の組成物である2502-DNS-5B（C-5）；2502-DNS-20B（C-20）および2502-DNS-50B（C-50）。
動物：オスのLacaマウス。
試験手順：ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶（25×12×25 cm3）。
動物：オスのLacaマウス。
試験手順：ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶（25×12×25 cm3）。
（表１）
*p＜0.05、媒質で処置した対照と比較した際
試験物質：100 mg/kgのクルクミン（従来）、ならびにより新しい製剤である2502-DNS-5B（C-5）；2502-DNS-20B（C-20）および2502-DNS-50B（C-50）。
動物：オスのLacaマウス。
試験手順：ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶（25×12×25 cm3）。
動物：オスのLacaマウス。
試験手順：ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶（25×12×25 cm3）。
（表２）
*p＜0.05、媒質で処置した対照と比較した際
試験物質：200 mg/kgのクルクミン（従来）、ならびにより新しい製剤である2502-DNS-5B（C-5）；2502-DNS-20B（C-20）および2502-DNS-50B（C-50）。
動物：オスのLacaマウス。
試験手順：ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶（25×12×25 cm3）。
動物：オスのLacaマウス。
試験手順：ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶（25×12×25 cm3）。
（表３）
*p＜0.05、媒質で処置した対照と比較した際
クルクミン化合物であるC-5、C-20、およびC-50が、従来のクルクミン（C-C）と同様に、45および60分で強制水泳試験（FST）において最大の応答（不動時間の減少）を示すことが、上記の研究により示される。したがって、これらの薬物の、様々な作用の機構を通して働くいくつかの種類の抗うつ薬との相互作用を調査するためのさらなる研究において、45分を時間間隔として採用する。50 mg/kgのこれらの製剤のすべては、C-Cと同様の均一の不動期間を示した。C-20およびC-50は、C-5およびC-Cと比較して、100および200 mg/kgでより有効であった。この投与量で、不動期間は、フルオキセチン（10 mg/kg）により生じたものと同様であった。
様々な抗うつ薬との併用研究
クルクミンの併用研究を、市販されている様々な抗うつ薬と共に行った。これらの研究から得られた比較データを、表4〜7にまとめる。表4、表5、表6、および表7は、それぞれフルオキセチン（5 mg/kg、ip）、ベンラファキシン（2 mg/kg、ip）、デシプラミン（5 mg/kg、ip）、およびトラニルシプロミン（5 mg/kg、ip）と共に投与した時のクルクミン（用量50 mg/kgで投与）の、動物の不動期間および不動の減少のパーセンテージについての比較データを提供する。本明細書に添付する図面に示すように、表4、5、6、および7から得られた不動期間データを、それぞれグラフ4、グラフ5、グラフ6、およびグラフ7において、投与した用量に対してプロットする。
クルクミンの併用研究を、市販されている様々な抗うつ薬と共に行った。これらの研究から得られた比較データを、表4〜7にまとめる。表4、表5、表6、および表7は、それぞれフルオキセチン（5 mg/kg、ip）、ベンラファキシン（2 mg/kg、ip）、デシプラミン（5 mg/kg、ip）、およびトラニルシプロミン（5 mg/kg、ip）と共に投与した時のクルクミン（用量50 mg/kgで投与）の、動物の不動期間および不動の減少のパーセンテージについての比較データを提供する。本明細書に添付する図面に示すように、表4、5、6、および7から得られた不動期間データを、それぞれグラフ4、グラフ5、グラフ6、およびグラフ7において、投与した用量に対してプロットする。
有効量未満のフルオキセチンとの併用（表4）
試験物質：フルオキセチン（5 mg/kg、ip）とともに、50 mg/kgのより新しい製剤である2502-DNS-5B（C-5）；2502-DNS-20B（C-20）および2502-DNS-50B（C-50）、ならびに従来のクルクミン（C-C）。
動物：オスのLacaマウス。
試験手順：ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶（25×12×25 cm3）。
試験物質：フルオキセチン（5 mg/kg、ip）とともに、50 mg/kgのより新しい製剤である2502-DNS-5B（C-5）；2502-DNS-20B（C-20）および2502-DNS-50B（C-50）、ならびに従来のクルクミン（C-C）。
動物：オスのLacaマウス。
試験手順：ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶（25×12×25 cm3）。
（表４）
*p＜0.05、媒質で処置した対照と比較した際
有効量未満のベンラファキシンとの併用研究（表5）
試験物質：ベンラファキシン（2 mg/kg、ip）とともに、50 mg/kgのより新しい製剤であるC-5（2502-DNS-5B）、C-20（2502-DNS-20B）；およびC-50（2502-DNS-50B）、ならびに従来のクルクミン。
動物：オスのLacaマウス。
試験手順：ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶（25×12×25 cm3）。
試験物質：ベンラファキシン（2 mg/kg、ip）とともに、50 mg/kgのより新しい製剤であるC-5（2502-DNS-5B）、C-20（2502-DNS-20B）；およびC-50（2502-DNS-50B）、ならびに従来のクルクミン。
動物：オスのLacaマウス。
試験手順：ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶（25×12×25 cm3）。
（表５）
*p＜0.05、媒質で処置した対照と比較した際
有効量未満のデシプラミンとの併用研究（表6）
試験物質：デシプラミン（5 mg/kg、ip）とともに、50 mg/kgのより新しい製剤である2502-DNS-5B（C-5）；2502-DNS-20B（C-20）および2502-DNS-50B（C-50）、ならびに従来のクルクミン（C-C）。
動物：オスのLacaマウス。
試験手順：ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶（25×12×25 cm3）。
試験物質：デシプラミン（5 mg/kg、ip）とともに、50 mg/kgのより新しい製剤である2502-DNS-5B（C-5）；2502-DNS-20B（C-20）および2502-DNS-50B（C-50）、ならびに従来のクルクミン（C-C）。
動物：オスのLacaマウス。
試験手順：ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶（25×12×25 cm3）。
（表６）
*p＜0.05、媒質で処置した対照と比較した際
有効量未満のトラニルシプロミンとの併用研究（表7）
試験物質：トラニルシプロミン（5 mg/kg、ip）とともに、50 mg/kgのより新しい製剤である2502-DNS-5B（C-5）；2502-DNS-20B（C-20）および2502-DNS-50B（C-50）、ならびに従来のクルクミン（C-C）。
動物：オスのLacaマウス。
試験手順：ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶（25×12×25 cm3）。
試験物質：トラニルシプロミン（5 mg/kg、ip）とともに、50 mg/kgのより新しい製剤である2502-DNS-5B（C-5）；2502-DNS-20B（C-20）および2502-DNS-50B（C-50）、ならびに従来のクルクミン（C-C）。
動物：オスのLacaマウス。
試験手順：ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶（25×12×25 cm3）。
（表７）
*p＜0.05、媒質で処置した対照と比較した際
結論
様々な抗うつ薬との併用研究について、50 mg/kgを有効量未満として採用した。有効量未満のフルオキセチン（5 mg/kg、選択的セロトニン再取り込み阻害剤）を伴うと、50 mg/kgの本発明のクルクミン製剤のすべてが、FSTにおいて不動時間の減少を促進した。有効量未満のベンラファキシン（2 mg/kg、セロトニンおよびノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤）を伴うと、C-20およびC-50はより有効であり、C-Cで観察されたものと同様の強化された抗うつ効果を示し、不動時間の阻害のパーセンテージは、C-Cと比較して、C-20の場合10％多く、C-50の場合20％多かった。本試験において、C-5は、ベンラファキシンと共にはいかなる強化も示さなかった。有効量未満のデシプラミン（5 mg/kg、三環系抗うつ薬）を伴うと、3つのより新しい製剤のクルクミンのすべて、すなわちC-5、C-20、およびC-50は、強化された抗うつ活性を示した。有効量未満のC-Cは、デシプラミンと共にはいかなる強化も示すことはできなかった。より新しいクルクミン製剤（C-5、C-20、C-50）またはC-Cのいずれも、有効量未満のトラニルシプロミン（5mg/kg、非特異的MAO阻害剤）と共には強化された効果を示さなかった。
様々な抗うつ薬との併用研究について、50 mg/kgを有効量未満として採用した。有効量未満のフルオキセチン（5 mg/kg、選択的セロトニン再取り込み阻害剤）を伴うと、50 mg/kgの本発明のクルクミン製剤のすべてが、FSTにおいて不動時間の減少を促進した。有効量未満のベンラファキシン（2 mg/kg、セロトニンおよびノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤）を伴うと、C-20およびC-50はより有効であり、C-Cで観察されたものと同様の強化された抗うつ効果を示し、不動時間の阻害のパーセンテージは、C-Cと比較して、C-20の場合10％多く、C-50の場合20％多かった。本試験において、C-5は、ベンラファキシンと共にはいかなる強化も示さなかった。有効量未満のデシプラミン（5 mg/kg、三環系抗うつ薬）を伴うと、3つのより新しい製剤のクルクミンのすべて、すなわちC-5、C-20、およびC-50は、強化された抗うつ活性を示した。有効量未満のC-Cは、デシプラミンと共にはいかなる強化も示すことはできなかった。より新しいクルクミン製剤（C-5、C-20、C-50）またはC-Cのいずれも、有効量未満のトラニルシプロミン（5mg/kg、非特異的MAO阻害剤）と共には強化された効果を示さなかった。
B．化合物のHPLCデータ
HPLCを用いて生物学的アミンレベルにおける変化を研究するために、100 mg/kg用量の、より新しいクルクミン製剤のすべて、すなわちC-5、C-20、C-50、および従来のクルクミンC-Cを、動物に注射し、45分後に屠殺した。
HPLCを用いて生物学的アミンレベルにおける変化を研究するために、100 mg/kg用量の、より新しいクルクミン製剤のすべて、すなわちC-5、C-20、C-50、および従来のクルクミンC-Cを、動物に注射し、45分後に屠殺した。
試験物質：フルオキセチン、標準的な従来のクルクミン（100 mg/kg）、より新しいクルクミン製剤（各々100 mg/kg）。
動物：オスのLacaマウス。
試験手順：行動観察の時間と同様に薬物投与の45分後に、動物を屠殺した。
HPLC-ECD検出器：移動相‐リン酸緩衝液：アセトニトリル（87：13）、pH 4.5
カラム‐ODS-3 C-18カラム（250×4.6 mm I.D.；5μm粒子サイズ）
動物：オスのLacaマウス。
試験手順：行動観察の時間と同様に薬物投与の45分後に、動物を屠殺した。
HPLC-ECD検出器：移動相‐リン酸緩衝液：アセトニトリル（87：13）、pH 4.5
カラム‐ODS-3 C-18カラム（250×4.6 mm I.D.；5μm粒子サイズ）
（表８）
（表９）
（表１０）
（表１１）
結論
C-5は、対照と比較してドーパミンレベルにおける有意な増加（20.99％）を示した。C-Cと比較したドーパミンレベルにおける増加は、それぞれC-5、C-20、およびC-50の場合、71.13、51.73、および33.02である。C-5およびC-20は、対照と比較して5-HTレベルにおける有意な増加（51.63および59.19）を示した。C-Cと比較した5-HTレベルにおける増加は、それぞれC-5、C-20、およびC-50の場合、41.98、49.05、および31.13である。C-5およびC-20は、対照と比較してノルエピネフリンレベルにおける有意な増加（63.17および41.84）を示した。ノルエピネフリンレベルにおける増加は、C-C処置群において観察されたものと同様であった。
C-5は、対照と比較してドーパミンレベルにおける有意な増加（20.99％）を示した。C-Cと比較したドーパミンレベルにおける増加は、それぞれC-5、C-20、およびC-50の場合、71.13、51.73、および33.02である。C-5およびC-20は、対照と比較して5-HTレベルにおける有意な増加（51.63および59.19）を示した。C-Cと比較した5-HTレベルにおける増加は、それぞれC-5、C-20、およびC-50の場合、41.98、49.05、および31.13である。C-5およびC-20は、対照と比較してノルエピネフリンレベルにおける有意な増加（63.17および41.84）を示した。ノルエピネフリンレベルにおける増加は、C-C処置群において観察されたものと同様であった。
実施例6
生物学的利用能の比較研究
生物学的利用能の研究を、本出願者からの要請により、Amala Cancer Institute, Thrissur, Keralaで行った。12人の健康な被験者を、研究の目的で募集した。すべてのボランティアに、研究の過程中、クルクミンに富む食物を控えるように求めた。選択された研究設計は、平衡型、非盲検、二処置、二期間、単一用量の生物学的利用能の研究であった。
生物学的利用能の比較研究
生物学的利用能の研究を、本出願者からの要請により、Amala Cancer Institute, Thrissur, Keralaで行った。12人の健康な被験者を、研究の目的で募集した。すべてのボランティアに、研究の過程中、クルクミンに富む食物を控えるように求めた。選択された研究設計は、平衡型、非盲検、二処置、二期間、単一用量の生物学的利用能の研究であった。
12人の被験者を研究のために募集し、各期間に先立つ24時間、豊富なターメリック粉末または抽出物を含有する食物の摂食を避けるように求めた。単一用量のクルクミンカプセル（1グラムのクルクミノイドに相当する）を、研究のために使用した。以下の補給剤を、研究の目的で使用した：
補給剤1‐OmniActive Health Technologies Ltd., Indiaのクルクミン抽出粉末95％（Curcumin extract powder 95 %）、すなわちC-Cを含むもの（1グラムのクルクミノイドに相当する500 mgカプセル）を、クルクミン抽出粉末95％ 500 mgの2カプセルで単一用量として投与した。
補給剤2‐OmniActive Health Technologies Ltd., IndiaのクルクミンUltrasol乾燥栄養システム50％（Curcumin Ultrasol Dry Nutrient System 50%）、すなわちC-50を含むもの（1グラムのクルクミノイドに相当する250 mgカプセル）を、クルクミンUltrasol乾燥栄養システム50％ 250 mgの4カプセルで単一用量として投与した。
補給剤1‐OmniActive Health Technologies Ltd., Indiaのクルクミン抽出粉末95％（Curcumin extract powder 95 %）、すなわちC-Cを含むもの（1グラムのクルクミノイドに相当する500 mgカプセル）を、クルクミン抽出粉末95％ 500 mgの2カプセルで単一用量として投与した。
補給剤2‐OmniActive Health Technologies Ltd., IndiaのクルクミンUltrasol乾燥栄養システム50％（Curcumin Ultrasol Dry Nutrient System 50%）、すなわちC-50を含むもの（1グラムのクルクミノイドに相当する250 mgカプセル）を、クルクミンUltrasol乾燥栄養システム50％ 250 mgの4カプセルで単一用量として投与した。
補給剤の各々は、各期間に240 mlの水と共に投与した。
方法論：
本研究の第1の目的は、健康なヒト被験者において、2個のクルクミン抽出粉末95％（1グラムのクルクミノイドに相当する500 mgカプセル）の単一用量の投与後のクルクミンの生物学的利用能を、4個のクルクミンUltrasol乾燥栄養システム50％、すなわちC-50（1グラムのクルクミノイドに相当する250 mgカプセル）と比較することであった。研究の第2の目的は、12人の健康なヒト被験者において、投与した時の、1gクルクミノイドの単一用量の安全性および耐容性をモニタリングすることであった。
本研究の第1の目的は、健康なヒト被験者において、2個のクルクミン抽出粉末95％（1グラムのクルクミノイドに相当する500 mgカプセル）の単一用量の投与後のクルクミンの生物学的利用能を、4個のクルクミンUltrasol乾燥栄養システム50％、すなわちC-50（1グラムのクルクミノイドに相当する250 mgカプセル）と比較することであった。研究の第2の目的は、12人の健康なヒト被験者において、投与した時の、1gクルクミノイドの単一用量の安全性および耐容性をモニタリングすることであった。
研究設計は、非盲検、二処置、二期間、単一用量の生物学的利用能の研究である。本研究において、12人の被験者を募集し、全員が研究を終えた。被験者に、各期間に先立つ24時間、豊富なターメリック粉末または抽出物を含有する食物の摂食を避けるように求めた。1グラムのクルクミノイドに相当するクルクミンカプセルの単一用量：補給剤1または補給剤2を、各期間に240 mlの水と共に投与した。各用量の間には少なくとも2週間の洗い出し期間があった。
血液を、各被験者から、投与の直前に、ならびに投与後1、2、4、6、8、および24時間で採取した。各被験者にとって失血の合計はおよそ70 mlであり、研究を通して各時点で5mlの全部で14個の血液試料が存在した。様々な時間間隔で採取した血液試料を、遠心分離し、血漿中のクルクミンをHPLC技術により測定する。
本研究において測定された主要な有効性変数は、Cmax、AUC0-t、およびAUC0-∞であり、副次的な有効性変数は、以下の通りのTmax、T1/2、およびKelであった。統計的評価を、Winnonlin Software 5.0.1 versionにより行った。結果変数：血漿試料解析から、時間対濃度をプロットし、そこからCmax（血中のクルクミンの最大濃度）を算出した。得られたピークから、24時間のAUCを算出した。TmaxおよびT1/2もまた記録し、2種類の製品について比較した。
解析の方法：
標準原液（157489.2 ng/ml）の調製
標準名称：ターメリック標準化抽出物であり、標準純度は96.03％である（Kancor, Angamaly, Kerala由来）。
16.4 mgのターメリック標準化抽出物を、100 mlのメスフラスコ中に秤量した。メタノールで溶解し、該容積にメスアップする。
標準原液（157489.2 ng/ml）の調製
標準名称：ターメリック標準化抽出物であり、標準純度は96.03％である（Kancor, Angamaly, Kerala由来）。
16.4 mgのターメリック標準化抽出物を、100 mlのメスフラスコ中に秤量した。メタノールで溶解し、該容積にメスアップする。
標準溶液A（15748.92 ng/ml）の調製：
10.0 mLの標準原液を採り、メタノールで100mLに希釈した。
10.0 mLの標準原液を採り、メタノールで100mLに希釈した。
標準溶液B（787.446 ng/ml）の調製：
1.0 mLの標準溶液Aを採り、メタノールで20mLに希釈した。
1.0 mLの標準溶液Aを採り、メタノールで20mLに希釈した。
最終的な標準溶液C（393.723 ng/ml）の調製：
5.0 mLの標準溶液Bを採り、メタノールで10mLに希釈した。
5.0 mLの標準溶液Bを採り、メタノールで10mLに希釈した。
標準溶液D（3149.784 ng/ml）の調製：
5.0 mLの溶液Aを採り、メタノールで25mLに希釈した。
5.0 mLの溶液Aを採り、メタノールで25mLに希釈した。
スパイク用標準溶液E（1574.892 ng/ml）の調製：
5.0 mLの溶液Dを採り、メタノールで10 mLに希釈した。
5.0 mLの溶液Dを採り、メタノールで10 mLに希釈した。
ブランク（標準溶液Eでスパイクしたもの）の調製：
各ブランク血漿試料を、室温に到達させた。1.0 mlのブランク血漿試料および100μlのスパイク用標準溶液Eを、清浄したガラス試験管中で混合した。次に、このスパイクしたブランク溶液を、試料と同一の手順を用いて抽出した。
各ブランク血漿試料を、室温に到達させた。1.0 mlのブランク血漿試料および100μlのスパイク用標準溶液Eを、清浄したガラス試験管中で混合した。次に、このスパイクしたブランク溶液を、試料と同一の手順を用いて抽出した。
標準（標準溶液Eでスパイクしたもの）の調製：
900μlのブランク血漿および100μlの標準溶液Dをピペットで取り出して、清浄したガラス試験管中に移す。これに、100μlのスパイク用標準溶液Eを添加して混合した。次に、このスパイクした標準を、試料と同一の手順を用いて抽出した。
900μlのブランク血漿および100μlの標準溶液Dをピペットで取り出して、清浄したガラス試験管中に移す。これに、100μlのスパイク用標準溶液Eを添加して混合した。次に、このスパイクした標準を、試料と同一の手順を用いて抽出した。
試料（標準溶液Eでスパイクしたもの）の調製：
凍結した血漿試料を、室温に到達させた。1000μlの血漿試料をピペットで取り出して、100μlのスパイク用標準溶液Eでスパイクした。この溶液を、1分間ボルテックスし、3.0 mlの酢酸エチル（HPLCグレード）を上記の溶液に添加した。溶液を再び1分間、シクロミキサー（cyclomixer）の助けを借りてボルテックスし、室温で沈降させた。
凍結した血漿試料を、室温に到達させた。1000μlの血漿試料をピペットで取り出して、100μlのスパイク用標準溶液Eでスパイクした。この溶液を、1分間ボルテックスし、3.0 mlの酢酸エチル（HPLCグレード）を上記の溶液に添加した。溶液を再び1分間、シクロミキサー（cyclomixer）の助けを借りてボルテックスし、室温で沈降させた。
上部の酢酸エチル層の1.5 mlをピペットで取り出し、真空を用いて蒸発させ、乾燥状態にした。乾燥した試料を、ボルテックスミキサーを用いて600μlのメタノール（HPLCグレード）中に溶解した。この溶液を、0.2ミクロンのメンブレンフィルター紙により濾過した。これらの濾過した溶液の100μlを、HPLC（無勾配モードで2996 PDA検出器を伴うWaters Alliance System）に注入した。使用したカラムは、LiChrospher 100 RP-18（250×4.6mm 5μM粒子サイズ）であり、移動相としてメタノールを用い、検出波長は420nmであった。血漿中のクルクミノイドを同定しかつ量子化（quantize）するために、クロマトグラフのピークを標準溶液と比較した。
結果：
上文に記載したように行った研究から得られた結果を、表にまとめた。下記の表12〜17は、得られたデータを示す。
上文に記載したように行った研究から得られた結果を、表にまとめた。下記の表12〜17は、得られたデータを示す。
（表１２）クルクミン抽出粉末95％に対する個々の濃度の表（ng/mL）
ND‐血漿中で検出不能
（表１３）クルクミン抽出粉末（最小値95％のクルクミノイド）に対する平均濃度の表
（表１４）クルクミン抽出粉末（最小値95％のクルクミノイド）に対するPKパラメータ
ND‐検出不能
（表１５）UltraSol栄養システム（50％のクルクミノイド）に対する個々の濃度の表（ng/mL）
ND‐検出不能
（表１６）UltraSol栄養システム（50％のクルクミノイド）に対する平均濃度の表
（表１７）UltraSol栄養システム（50％のクルクミノイド）に対するPKパラメータ
ND‐検出不能
結論
先行技術により、クルクミンが経口投与時にあまり吸収されないことが示されている。3.6 gのクルクミンの経口投与で、約11 ng/mlが血漿中で測定可能である。より低い用量で血漿中のクルクミンを検出するためには、特別の努力／技術が必要とされる。しかしながら、本研究においては、1 gのクルクミンを、両方の補給について二期間ですべての被験者に経口投与した。上述のように、この1グラムの用量は、血漿試料においてクルクミンを検出するには非常に低く、HPLCにおけるその測定を促進するために、血漿試料を25 ngのクルクミンで外部からスパイクした。血漿中のクルクミンの定量化後に、クルクミン濃度に達するように、クロマトグラムの全面積から、25 ngの外部からスパイクしたクルクミンの面積を差し引いた。
先行技術により、クルクミンが経口投与時にあまり吸収されないことが示されている。3.6 gのクルクミンの経口投与で、約11 ng/mlが血漿中で測定可能である。より低い用量で血漿中のクルクミンを検出するためには、特別の努力／技術が必要とされる。しかしながら、本研究においては、1 gのクルクミンを、両方の補給について二期間ですべての被験者に経口投与した。上述のように、この1グラムの用量は、血漿試料においてクルクミンを検出するには非常に低く、HPLCにおけるその測定を促進するために、血漿試料を25 ngのクルクミンで外部からスパイクした。血漿中のクルクミンの定量化後に、クルクミン濃度に達するように、クロマトグラムの全面積から、25 ngの外部からスパイクしたクルクミンの面積を差し引いた。
生物分析の結果により、クルクミン補給群において血液試料採取時点の大部分でクルクミンが存在しなかったことが示された。UltraSol DNSクルクミン補給の場合は、ほぼすべての試料採取時点のクルクミンが測定可能であり、21 ng/mlまでの平均血清濃度が測定された。クルクミン抽出粉末95％（実際のクルクミノイド含量は95.2％）は、UltraSol DNSクルクミン50％粉末（UltraSol DNS Curcumin 50% Powder）（実際のクルクミノイド含量は48.17％）と比較して1.98倍高いクルクミノイド含量を有する。両方のクルクミン補給剤において、クルクミノイド含量は同等、すなわち1グラムであった。
グラフ8に示すように、クルクミンUltrasol栄養システム50％（Curcumin Ultrasol Nutrient System 50%）に対する平均AUCは、541.93 ng/ml*hであり、クルクミン抽出粉末95％に対しては、80.43 ng/ml*hである。クルクミンUltrasol栄養システム50％のAUCは、クルクミン抽出粉末95％より6.74倍の増大を示し、Ultrasol栄養システムが、クルクミン抽出粉末95％と比較してより高い生物学的利用能（6.74倍）を有することを示す。
Biocurcumaxと比較すると、クルクミン粉末と比較して6.93倍高い生物学的利用能が示されたが、この増大は、2グラム/dの用量でのものである。2しかし、本研究において、UltraSol DNSクルクミンは、Biocurcumaxの用量の半分である1グラム/dの用量でさえ、単純なクルクミン粉末と比較して6.74倍高い生物学的利用能を示した。したがって、Ultrasol栄養システムのクルクミン乾燥粉末50％製剤は、同一用量レベルで、クルクミン粉末95％と比較してより高い吸収を実証する。
Ultrasol DNS 50％により達成されるピーク中央濃度、すなわちTmaxは2時間であり、クルクミン抽出粉末95％に対しては3時間であり、Ultrasol DNSクルクミンがクルクミン粉末抽出物よりも速く作用を発現することを示し得る。
安全性：95％粉末およびUltrasol DNS 50％形態の両方におけるクルクミン1グラムの所定用量は、すべての被験者において十分に耐容性を示し、かつ、研究の全過程において有害事象は報告されなかった。
上記の詳細から、本発明の組成物は、使用される構成要素の特性の集合を有する組成物をもたらす単なる混合物ではなく、使用される構成要素の相乗活性により形成される組成物であることが観察され得る。
発明の利点
本発明の新規水溶性組成物は、
1．うつ病を緩和するために典型的に有用な増強された生物学的利用能を呈する。
2．毒性を有さない。
3．錠剤、カプセル、混合粉末などのような、経口投与可能な形態で容易に製剤化され得る。
4．抗うつ薬などの適用のために、高用量でのクルクミンの経口送達に有用である。
本発明の新規水溶性組成物は、
1．うつ病を緩和するために典型的に有用な増強された生物学的利用能を呈する。
2．毒性を有さない。
3．錠剤、カプセル、混合粉末などのような、経口投与可能な形態で容易に製剤化され得る。
4．抗うつ薬などの適用のために、高用量でのクルクミンの経口送達に有用である。
Claims (7)
- 以下の工程を含む、うつ病の処置に有用な増強された生物学的利用能を有する水溶性組成物を調製するための方法：
（i）クルクミン、抗酸化剤、親水性担体、および脂肪を溶媒中に溶解して、均質なマスを形成する工程；
（ii）結果として生じたマスを、25℃〜60℃の範囲の温度まで4〜8時間の間温めて、乾燥湿潤マスを得る工程；
（iii）溶媒を蒸発により除去して、乾燥マスを形成する工程、ならびに
（iv）乾燥マスを粉砕して、水溶性粉末を形成する工程。 - クルクミンが、50重量％〜99重量％の範囲の純度を有する、請求項１に記載の方法。
- 抗酸化剤が、天然トコフェロール、アスコルビルパルミタート、ローズマリー抽出物、エピガロカテキンガラート、カテキン、アスコルビン酸、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
- 親水性担体が、可溶性デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、グルコース、糖、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
- 脂肪が、乳脂肪、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、硬化植物油、またはそれらの混合物より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
- 溶媒が、イソプロピルアルコール、アセトン、メタノール、アルコール、またはそれらの混合物より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
- クルクミンの生物学的利用能が、クルクミンを含む対照組成物におけるものより高い、請求項１に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1487/MUM/2011 | 2011-05-16 | ||
| IN1487MU2011 | 2011-05-16 | ||
| PCT/IN2011/000486 WO2012156979A1 (en) | 2011-05-16 | 2011-07-22 | A water soluble composition comprising curcumin having enhanced bioavailability and process thereof |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015173498A Division JP6080923B2 (ja) | 2011-05-16 | 2015-09-03 | 増強された生物学的利用能を有するクルクミンを含む水溶性組成物およびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014503583A JP2014503583A (ja) | 2014-02-13 |
| JP5840703B2 true JP5840703B2 (ja) | 2016-01-06 |
Family
ID=44906290
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013551011A Expired - Fee Related JP5840703B2 (ja) | 2011-05-16 | 2011-07-22 | 増強された生物学的利用能を有するクルクミンを含む水溶性組成物およびその製法 |
| JP2015173498A Expired - Fee Related JP6080923B2 (ja) | 2011-05-16 | 2015-09-03 | 増強された生物学的利用能を有するクルクミンを含む水溶性組成物およびその製法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015173498A Expired - Fee Related JP6080923B2 (ja) | 2011-05-16 | 2015-09-03 | 増強された生物学的利用能を有するクルクミンを含む水溶性組成物およびその製法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9259401B2 (ja) |
| EP (1) | EP2709607B1 (ja) |
| JP (2) | JP5840703B2 (ja) |
| KR (2) | KR20150064234A (ja) |
| CN (1) | CN103442703B (ja) |
| AU (1) | AU2011368608B2 (ja) |
| CA (1) | CA2820845C (ja) |
| WO (1) | WO2012156979A1 (ja) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013202005A (ja) * | 2012-03-29 | 2013-10-07 | National Agriculture & Food Research Organization | クルクミン類含有油脂およびその製造方法 |
| KR20170002443A (ko) * | 2014-04-18 | 2017-01-06 | 옴니액티브 헬스 테크놀로지스 리미티드 | 커큐민 조성물 및 이의 용도 |
| WO2016010093A1 (ja) * | 2014-07-16 | 2016-01-21 | 株式会社セラバリューズ | 非晶質クルクミン及び／又はその類縁体を含有する複合体の製造方法 |
| WO2016136285A1 (ja) * | 2015-02-26 | 2016-09-01 | 理研ビタミン株式会社 | Ｌ－アスコルビン酸脂肪酸エステル製剤 |
| CN105919824A (zh) * | 2016-07-07 | 2016-09-07 | 北京浩奇科技有限责任公司 | 含有egcg的油性化妆品及其制备方法和应用 |
| US10076552B2 (en) | 2016-08-09 | 2018-09-18 | DATT MEDIPRODUCTS LIMITED and DATT LIFE SCIENCE PVT. LTD. | Multifunctional formulation comprised of natural ingredients and method of preparation/manufacturing thereof |
| TWI676476B (zh) * | 2017-03-28 | 2019-11-11 | 康霈生技股份有限公司 | 用於減少體重及減少體脂肪的組合物及其醫藥品與應用 |
| CZ307916B6 (cs) * | 2017-05-08 | 2019-08-21 | mcePharma s. r. o. | Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem a její použití |
| CA2981394A1 (en) | 2017-09-28 | 2019-03-28 | Chuck Chang | Curcuminoid compositions and preparation methods |
| CA2981267A1 (en) | 2017-09-28 | 2019-03-28 | Chuck Chang | Curcuminoid chlorophyllin (chl) compositions and methods of preparation and use |
| US10894021B2 (en) | 2017-10-05 | 2021-01-19 | American River Nutrition, Llc | Compositions of xanthorrhizol and tocochromanol (tocotrienol), and methods of use |
| WO2019097542A1 (en) * | 2017-11-14 | 2019-05-23 | INDIAN INSTITUTE OF TECHNOLOGY MADRAS (IIT Madras) | A method of identifying isomers of curcumin and preferential stabilisation of one of them |
| WO2019106573A1 (en) * | 2017-11-28 | 2019-06-06 | Hsrx Group, Llc | Composition and methods for treating and preventing bacterial infections |
| WO2019106574A1 (en) * | 2017-11-28 | 2019-06-06 | Hsrx Group, Llc | Compositions and methods for treating and preventing joint pain |
| WO2019160146A1 (ja) * | 2018-02-19 | 2019-08-22 | 株式会社セラバリューズ | 経口摂取用組成物 |
| CN110721175A (zh) * | 2018-07-17 | 2020-01-24 | 文小燕 | 姜黄提取物在制备治疗癫痫的药物中的用途 |
| BR112022010900A2 (pt) * | 2019-12-03 | 2022-09-06 | Omniactive Health Tech Limited | Composições de curcumina para osteoartrite e bem-estar da articulação |
| CN111388676A (zh) * | 2020-02-11 | 2020-07-10 | 湖南中茂生物科技有限公司 | 一种提高姜黄素水溶性的组合物及其在制备治疗老年痴呆的复方中的应用 |
| CN111579671A (zh) * | 2020-05-26 | 2020-08-25 | 上海市农业科学院 | 一种姜黄中三种姜黄素含量的测定方法 |
| CN113481756B (zh) * | 2021-06-29 | 2022-12-23 | 河南中烟工业有限责任公司 | 一种自由基清除组合剂及其制备方法和应用 |
| CN115998685A (zh) * | 2021-10-21 | 2023-04-25 | 琛蓝(美国)营养制品股份有限公司 | 一种姜黄素复合组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5861415A (en) | 1996-07-12 | 1999-01-19 | Sami Chemicals & Extracts, Ltd. | Bioprotectant composition, method of use and extraction process of curcuminoids |
| JP4609875B2 (ja) | 2001-07-31 | 2011-01-12 | 有限会社大長企画 | 健康食品 |
| JP4312402B2 (ja) | 2001-07-31 | 2009-08-12 | 有限会社大長企画 | 抗うつ剤、抗更年期障害剤、抗老人性痴呆症剤、抗アルツハイマー剤 |
| US20030113388A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Dung Phan | Methods of treatment for skin disorders using turmeric extract and a hydroxy acid |
| WO2004041247A2 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-21 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Geodate delivery vehicles |
| AR046901A1 (es) * | 2003-12-17 | 2005-12-28 | Schering Corp | Composiciones farmaceuticas |
| JP2005281278A (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Daicho Kikaku:Kk | 栄養剤、消化器剤、抗うつ剤、抗更年期障害剤、抗老人性痴呆症剤、抗アルツハイマー剤、強筋肉剤、抗炎症剤 |
| CN1568944A (zh) | 2004-04-28 | 2005-01-26 | 广西南宁邕江药业有限公司 | 姜黄素及其衍生物用于制备治疗抑郁症药物的应用 |
| WO2006022012A1 (ja) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Ff Corporation Ltd. | クルクミンの固形分散物及びその製造方法 |
| JP2006327970A (ja) | 2005-05-25 | 2006-12-07 | Daicho Kikaku:Kk | 消化器剤、抗ストレス剤 |
| PT1890546T (pt) | 2005-05-30 | 2019-01-23 | Antony Benny | Método para melhorar a biodisponibilidade da curcumina |
| US9192644B2 (en) | 2006-03-06 | 2015-11-24 | The Regents Of The University Of California | Bioavailable curcuminoid formulations for treating Alzheimer's disease and other age-related disorders |
| EP1837030A1 (en) | 2006-03-09 | 2007-09-26 | INDENA S.p.A. | Phospholipid complexes of curcumin having improved bioavailability |
| US20080138417A1 (en) * | 2006-11-22 | 2008-06-12 | Charles Grigsby | Topical Composition And Method Of Forming |
| WO2008113177A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Centre De Recherche Sur Les Biotechnologies Marines | Compositions comprising polyunsaturated fatty acid monoglycerides or derivatives thereof and uses thereof |
| JP2008247809A (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-16 | Yaizu Suisankagaku Industry Co Ltd | コラーゲン錠剤 |
| US8227013B2 (en) * | 2007-06-29 | 2012-07-24 | Vijaya Nair | Dietary nutritional supplements for healthcare |
| KR20090083149A (ko) * | 2008-01-29 | 2009-08-03 | 부산대학교 산학협력단 | 커큐민을 유효성분으로 함유하며, 신경줄기세포 증식을촉진하는 신경세포 재생용 약학조성물 |
| CN101977619B (zh) | 2008-02-15 | 2013-06-05 | 诺沃百欧公司 | 姜黄素的可溶性复合物 |
| US8772265B2 (en) | 2008-05-29 | 2014-07-08 | Universite Libre De Bruxelles | Water soluble curcumin compositions for use in anti-cancer and anti-inflammatory therapy |
| US20100179103A1 (en) | 2008-07-21 | 2010-07-15 | Ketan Desai | Curcumin cyclodextrin combination for preventing or treating various diseases |
| CN101671244B (zh) * | 2009-09-23 | 2012-05-23 | 广西壮族自治区亚热带作物研究所 | 制取高纯度姜黄素的方法 |
-
2011
- 2011-07-22 KR KR1020157013493A patent/KR20150064234A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-07-22 EP EP11778983.4A patent/EP2709607B1/en active Active
- 2011-07-22 CN CN201180065724.9A patent/CN103442703B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-22 KR KR1020137016049A patent/KR101614996B1/ko active IP Right Grant
- 2011-07-22 CA CA2820845A patent/CA2820845C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-22 WO PCT/IN2011/000486 patent/WO2012156979A1/en active Application Filing
- 2011-07-22 US US13/995,743 patent/US9259401B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-22 JP JP2013551011A patent/JP5840703B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-22 AU AU2011368608A patent/AU2011368608B2/en not_active Ceased
-
2015
- 2015-09-03 JP JP2015173498A patent/JP6080923B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103442703B (zh) | 2016-01-27 |
| JP2014503583A (ja) | 2014-02-13 |
| AU2011368608A1 (en) | 2013-07-04 |
| CA2820845C (en) | 2016-04-19 |
| CA2820845A1 (en) | 2012-11-22 |
| KR101614996B1 (ko) | 2016-04-22 |
| AU2011368608B2 (en) | 2015-04-23 |
| EP2709607A1 (en) | 2014-03-26 |
| WO2012156979A1 (en) | 2012-11-22 |
| EP2709607B1 (en) | 2017-01-11 |
| KR20150064234A (ko) | 2015-06-10 |
| US20130274343A1 (en) | 2013-10-17 |
| JP2016040251A (ja) | 2016-03-24 |
| KR20130135274A (ko) | 2013-12-10 |
| CN103442703A (zh) | 2013-12-11 |
| JP6080923B2 (ja) | 2017-02-15 |
| US9259401B2 (en) | 2016-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6080923B2 (ja) | 増強された生物学的利用能を有するクルクミンを含む水溶性組成物およびその製法 | |
| US10272091B2 (en) | Theacrine-based supplement and method of use thereof | |
| JP2023002725A (ja) | 抑うつに関連した気分障害を抑えるサフラン抽出物とその使用 | |
| MX2011009785A (es) | Composicion farmaceutica que presenta propiedades anti-inflamatorias. | |
| JP2021512062A (ja) | ベルベリンを含む組成物 | |
| US20180098949A1 (en) | Therapeutical methods, formulations and nutraceutical formulations | |
| WO2020146478A1 (en) | Cannabinoid formulations for treating alcohol hangover | |
| US20220193008A1 (en) | Bioaccessibile compositions of lipophilic compounds and process thereof | |
| US11607406B2 (en) | Therapeutical methods, formulations and nutraceutical formulations | |
| EP3651770B1 (en) | Theacrine-based supplement and method of use thereof in a synergistic combination with caffeine | |
| Hess et al. | Toxikologie natürlicher und synthetischer Aphrodisiaka | |
| US20230038771A1 (en) | Sleep quality using full spectrum hemp oil | |
| US11826320B2 (en) | Treating COVID 19 by using a mixture of cannabinoids in micellized form to lower levels of pro-inflammatory cytokines and reduce risk of cytokine storm | |
| Abdellah et al. | The Potential Toxic Effects of Ginkgo Biloba Extract on Thyroid Gland of adult male and female Albino Rats: Light and Electron Microscopic study | |
| TWI364287B (ja) | ||
| Zanoli et al. | Neuropharmacological Activity of Humulus Lupulus L. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130725 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131023 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140730 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141027 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141104 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141125 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150420 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150514 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150903 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150910 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151014 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151111 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5840703 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |