CN103442703A - 具有增强的生物利用度的含姜黄素的水溶性组合物及其方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用于治疗抑郁的具有增强的生物利用度的水溶性组合物，其包含姜黄素、至少一种抗氧化剂、亲水性载体和脂肪的协同组合。本发明还公开了制备所述姜黄素组合物的方法，其包括以下步骤：将姜黄素、至少一种抗氧化剂、亲水性载体和脂肪在溶剂中溶解以形成均质团块；将得到的团块在25°C至60°C的温度范围加热4至8小时以得到干燥的湿团块；通过蒸发除去溶剂以形成干团块和将该干团块粉碎以形成细粉。

Description

具有增强的生物利用度的含姜黄素的水溶性组合物及其方法
发明领域
本发明涉及具有增强的生物利用度的水溶性组合物及其方法。更具体地，本发明涉及含姜黄素以及至少一种抗氧化剂、亲水性载体和脂肪的新的水溶性组合物，其具有增强的生物利用度。
本发明的组合物通过缓解人的抑郁的症状可用于治疗抑郁。本发明的具有增强的生物利用度的姜黄素的新的水溶性组合物特别可用于配制为口服递药形式例如干混合物(dry mixes)、片剂、胶囊等。
发明背景
姜黄素[1,7-二(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮]是疏水的多酚衍生物，为源自香料姜黄的强效的抗氧化剂。市售的姜黄素包含约77%的双阿魏酰甲烷、17%的去甲氧基姜黄素和6%的二去甲氧基姜黄素。姜黄素是姜黄的主要的活性成分，姜黄从远古时代开始已经被使用。姜黄（Curcuma longa）(turmeric)是众所周知的天然草药。它以其多种多种生物作用和药理活性为人所知，包括抗炎、抗氧化、抗增殖、抗微生物、抗癌和抗血管生成性质。
当前，重性抑郁症，令人衰弱的精神障碍，被认为是最普遍的人类疾病之一。其可由很多原因引起，所述原因包括社会、职业的、经济和人际交往困难的持续。患有抑郁的人通常呈现悲伤情绪的状态和对日常活动的厌恶，这通常影响人的想法、行为、感觉和身体健康。
已经处方开出了多种抗抑郁药用于缓解抑郁的症状。目前使用的药物主要包括单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、三环抗抑郁药(TCAs)、四环抗抑郁药(TeCAs)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂(NDRIs)。市场上可获得的指定用于治疗抑郁症的一些重磅药物的商品名为Prozac、Norpramin、Effexor、Serzone、Remeron、Desyrel、Zolsoft、paxil、Pamelor、Aventyl、Surmontil等。功能性食品产品例如St Johns Wort也已经广泛用于抑郁症。
然而，上述药物的治疗益处经常伴有不想要的副作用，且没有很好的明白确切的作用机制。过多的伴随的副作用包括恶心、失眠、焦虑、多动、减少的性冲动、头晕、体重增长或减少、震颤、出汗、嗜睡、疲劳、口干、腹泻、便秘、头痛等。由于这些副作用和一些患者对现有药物没有响应，所以着重需要更安全和更有效的治疗重性抑郁症的药物。
因此，鉴定特别致力于安全和有效性问题的来自传统草药的或草本来源的组合物藉此以缓解抑郁症状将是有用的。姜黄素是一种已经在多种重性抑郁症的动物模型中显示出有希望的功效的此类分子。尽管尚未完全明白姜黄素的抗抑郁作用的机制，假定其通过抑制单胺氧化酶和调节5-羟色胺和多巴胺的释放而起作用。而且，已有证据显示姜黄素增强神经发生，这一现象在脑额叶皮质和海马区中显著。(SKKulkarni等Potentials of Curcumin as an Antidepressant;ScientificWorld Journal2009Nov1;9:1233-41)。
另一项研究证实姜黄素在强迫游泳实验中的抗抑郁作用，这表明其抗抑郁作用可能通过在中枢单胺能神经递质系统中作用而介导。在大鼠强迫游泳实验中使用口服1.25、2.5、5和10mg/kg的姜黄素剂量，并使用姜黄素长期治疗14天显示减少了强迫游泳实验中的不动时间(Ying Xu等Antidepressant effects of curcumin in the forced swimtest and olfactory bulbectomy models of depression in rats.Pharmacology Biochemistry and behaviour.82(1)2005.第200-206页)。
在悬尾实验和强迫游泳实验中口服施用姜黄水提物(140至560mg/kg口服)14天显示了不动的减少。结果表明姜黄提取物在体内具有特定抗抑郁作用(ZF Yu,LD Kong和Y Chen.Antidepressantactivity of aqueous extracts of Curcuma longa in mice.Journal ofethnopharmacology.83(1-2)2002.第161-165页)。
研究显示诱导海马神经元的损伤的应激可能造成抑郁的病理生理学。在慢性应激大鼠中施用姜黄素(10和20mg/kg，口服)增加海马神经发生，其与经典的抗抑郁丙咪嗪治疗显示相似的活性(Ying Xu等Curcumin reverses impaired hippocampal neurogenesis and increasesserotonin receptor1A mRNA and brain-derived neurotrophic factorexpression in chronically stressed rats.Brainsearch.1162(2007)9-18)。
另一项研究调查姜黄素的抗抑郁活性与单胺能系统的牵涉，以及胡椒碱(生物利用度增强剂)对姜黄素的生物利用度和生物效应的作用。该研究表明施用姜黄素抑制不动时期，增加5-羟色胺(5-HT)以及多巴胺水平，并在小鼠中抑制单胺氧化酶。胡椒碱与姜黄素的共施用使得药理学、生物化学和神经化学活性增强(SK Kulkarni等Antidepressant activity of curcumin:involvement of serotonin anddopamine system.Psychopharmacology(2008)201:435-442)。
近来已经表明AC-cAMP第二信使通路在抑郁中起重要作用。因此，调节信号通路的化合物可能具有作为抗抑郁药的潜力。已经在大鼠中研究慢性轻度不可预见性应激(CUMS)和姜黄素对行为/偶联5-羟色胺能受体AC-cAMP信号通路的作用。姜黄素增强了血小板和多个脑区域中的AC活性和c-AMP水平，并在CUMS大鼠的海马、皮层和下丘脑中正调节AC亚型AC2、AC8的mRNA表达和cAMP反应元件结合蛋白(CREB)。在CUMS大鼠中姜黄素的强效的抗抑郁特性可能是由于其经由抑制中枢5-HT(1A/1B/7)受体改善AC-cAMP通路以及CREB(YC Li等Antidepressant-like effects of curcumin onserotonergic receptor-coupled AC-cAMP pathway in chronicunpredictable mild stress of rats.Prog Neuropsychopharmacol BiolPsychiatry.2009Apr30;33(3):435-49)。
除了上述研究之外，还有多项涉及姜黄素在人中的功效的临床研究。虽然显示强的内在活性的临床数据显示了姜黄素用作治疗剂的潜力，但姜黄素在治疗包括重性抑郁症的多种精神失调中的临床应用受限于其弱的胃肠道吸收。
任何活性剂在体内的降低的生物利用度的原因可归因于内在活性低、吸收弱、代谢速度快、代谢产物无活性和/或从身体迅速消除和清除。涉及姜黄素的吸收、分布、代谢和排泄的对姜黄素的研究已经揭示姜黄素的弱的吸收和迅速的代谢严重地降低其生物利用度。
WO2007/103435公开了具有增强的生物利用度的姜黄色素(curcuminoid)制剂，其包含姜黄色素、抗氧化剂、葡萄糖醛酸化抑制剂和水溶性的可药用抑制剂，可用于治疗阿尔茨海默病和其它与年龄有关的疾病。
WO2008/113177公开了多个化合物和含多不饱和脂肪酸单酸甘油酯和及其衍生物的组合物。这些化合物已经表明可用于增强多种活性剂的溶解度并增强它们的生物利用度。
印度专利申请1776/DEL/2008公开了具有较高载药能力、改善的生物利用度的药物组合物，其具有作为自纳米乳组合物的足够的物理和化学稳定性。
再一个印度专利申请1827/DEL/2008提供了姜黄素纳米粒和与脱乙酰壳多糖纳米粒结合的姜黄素及其制备方法。姜黄素在这些制剂中的生物利用度显示改善了超过10倍。
这些组合物有一些缺陷，例如姜黄素在肠内由于细胞色素的过度损害，血清中的姜黄素水平的降低(由于肝中连续代谢)导致形成功效较低的姜黄素葡糖苷酸和硫酸酯及穿过血脑屏障的困难。对于这些原因，目前的技术均未能作为精神抑郁的治疗法或作为情绪改善剂(mood elevator)在商业上获得成功。
当前使用的抗抑郁药物有许多限制。除在治疗期间需要持续的医学监督的处方药之外，它们具有严重的副作用。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂具有副作用，例如恶心、腹泻、激动、性冲动丧失等。三环抑制剂具有副作用，例如口干、视力模糊、头晕、震颤等。单胺氧化酶抑制剂具有副作用，例如肝炎、心脏病发作、卒中、癫痫发作(seizures)等。来自膳食来源的姜黄素没有此类严重的副作用。
发明目的
因此，本发明主要目的是提供用作人抗抑郁剂的具有增强的生物利用度的新的水溶性组合物。
本发明的另一个目的是提供具有增强的生物利用度的含姜黄素的新的水溶性组合物，其可采用口服施用形式。
本发明的又一个目的是提供用作人抗抑郁剂的具有增强的生物利用度的含姜黄素的新的水溶性组合物，其对于人消耗而言更安全，没有任何副作用。
本发明的另一个目的是提供用作人抗抑郁剂的具有增强的生物利用度的含姜黄素的新的水溶性组合物，其相比于常规的抗抑郁药具有更好的功效。
本发明的另一个目的是提供用于制备用作人抗抑郁剂的具有增强的生物利用度的含姜黄素的新的水溶性组合物的方法。
本发明基于我们的发现而开发，其归功于我们进行的持久的研发，归因于这一事实：当姜黄素与抗氧化剂、亲水性载体和脂肪与组合时，令人惊讶地增强姜黄素的生物利用度。导致增强的生物利用度的可用于缓解抑郁的症状的该组合迄今不为人所知。
发明概述
因此，本发明提供了可用于治疗抑郁的具有增强的生物利用度的新的水溶性组合物，其包含姜黄素、至少一种抗氧化剂、亲水性载体和脂肪的协同组合。
根据本发明的另一个方面提供了制备可用于治疗抑郁的具有增强的生物利用度的新的水溶性组合物的方法，其包括:
(i)将姜黄素、至少一种抗氧化剂、亲水性载体和脂肪在溶剂中溶解以形成均质团块;
(ii)将得到的团块在25°C至60°C的温度范围加热4至8小时以得到干燥的湿团块;
(iii)通过蒸发除去溶剂以形成干团块和
(iv)将该干团块粉碎以形成细粉。
发明详述
用于步骤(i)的姜黄素可以是含量范围为85-96%的商购获得的姜黄素。还可以是富含姜黄素的姜黄的提取物。所添加的姜黄素的量可足以产生具有1-55%姜黄素的检测含量的水溶性姜黄素。
步骤(i)中使用的抗氧化剂可选自天然维生素E、棕榈酸抗坏血酸酯、迷迭香提取物、表没食子儿茶素没食子酸酯、儿茶素、抗坏血酸及其混合物。使用的抗氧化剂的量的范围可以为1-10%。
步骤(i)中使用的亲水性载体可以选自可溶性淀粉、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇200-20000、甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、糖及其混合物。所添加的亲水性载体的量的范围可以为10-90%。
步骤(i)中使用的脂肪可选自乳脂肪、中链甘油三酯、长链甘油三酯、氢化植物油及其混合物。使用的脂肪的量的范围可以为1-25%。
步骤(i)中用于溶解的溶剂可选自异丙醇、丙酮、甲醇、乙醇及其混合物。用于得到均质团块所保持的温度的范围为环境温度至70°C；优选为25°C至60°C。
步骤(ii)中的溶剂的除去可以使用真空蒸馏或蒸发技术或通过喷雾干燥进行。得到的干团块使用研钵和研棒、混合机-粉碎机、研磨机(multi-mill)、球磨机、气流粉碎机等进行粉碎。
姜黄素的有益作用已经为人熟知。然而，当以口服形式给药时有许多与姜黄素的生物利用度有关的问题。摄入的姜黄素的主要部分通过未代谢的排泄物被排泄，被吸收的少部分转化为其它的代谢产物并被排泄。姜黄素不容易穿过胃肠道，且受肝和其他肠内酶影响。由于这些酶，体内的姜黄素被迅速代谢，由此降低其在体内的生物利用度。进入血流的少量的姜黄素被肝和肾迅速代谢。因此，尽管姜黄素高度亲脂(且非常容易穿过血脑屏障)，但只有非常少量的口服施用的姜黄素到达血清和脑组织中。
细胞色素P450是I期代谢同工酶，代谢毒性化学物质、例如杂环胺以诱导形成导致癌发生的DNA加合物需要细胞色素P450。当摄入体内时，姜黄素进入胃肠道，且被发现抑制细胞色素P450。如上文所提及，已经有过当与胡椒碱一起使用时提高姜黄素的生物利用度的研究。胡椒碱是生物利用度增强剂(bioenhancer)，其抑制细胞色素P450，且由此防止体内姜黄素的代谢。本发明的组合物被认为增强生物利用度而不存在任何另外的生物利用度增强剂。
本发明的姜黄素的水溶性组合物包含抗氧化剂、亲水性载体和脂肪。与姜黄素一起的抗氧化剂抑制细胞色素P450。另一方面，包裹组合物的脂肪的存在防止组合物受到肝微粒体或其他肠内酶的攻击，因为这些酶只攻击水性化合物。因此抗氧化剂和脂肪在姜黄素生物利用度的增强中起至关重要的作用。
以下给出的实施例中描述了本发明的细节，实施例为阐述本发明而提供，且因此不应当被解释为限制本发明的范围。
实施例1
将18g姜黄素(95%)、0.75g棕榈酸抗坏血酸酯、含0.55g EGCG的1.1g绿茶提取物、0.8G天然维生素E、10g HPMC、265g聚乙烯吡咯烷酮(K30)和30g中链甘油三酯混悬于600g异丙醇中，得到均质团块。然后将得到的均质团块加热至70°C，得到干燥的湿团块，然后将其减压蒸馏(600mm Hg)以除去异丙醇，得到干团块。然后将干团块在混合机-粉碎机中粉碎，形成含5.8%的姜黄素的黄色的水溶性细粉。
实施例2
将72g姜黄素(95%)、8g天然维生素E、6g棕榈酸抗坏血酸酯、18g羟丙基甲基纤维素、15g氢化豆油和200g甘露醇混悬于500g乙醇中，得到混合物。然后将该混合物匀化，并在60°C加热，得到均质团块。将该均质团块在真空下蒸发以除去乙醇，得到317g干团块。然后将得到的干团块在研钵中用研棒粉碎，得到具有20.1%的姜黄素的黄色粉末。
实施例3
将275g姜黄素(95%)、5g含50%EGCG的绿茶提取物、10g棕榈酸抗坏血酸酯、30g中链甘油三酯、20g氢化豆油和175g聚乙烯吡咯烷酮混悬于500g乙醇中。将该混合物匀化，并在60°C加热。然后将得到的混合物在真空下蒸发以除去乙醇，得到520g干团块。然后将得到的干团块在研钵中用研棒粉碎，得到具有51.3%的姜黄素的黄色粉末。
实施例4
将274g姜黄素(95%)、5.1g含50%EGCG的绿茶提取物、10.6g棕榈酸抗坏血酸酯、31g中链甘油三酯、20g氢化豆油和175g聚乙二醇6000混悬于500g丙酮中。将该混合物匀化，并在55°C加热，得到均质团块。将得到的混合物在真空下蒸发除去丙酮，得到523g干团块。然后将该团块在研钵中用研棒粉碎，得到具有50.6%的姜黄素的黄色粉末。
实施例5
姜黄素的抗抑郁活性
测试操作
动物:雄性Laca小鼠
方法:Porsolt强迫游泳测试(也称为行为绝望测试)
这是用于测试抗抑郁药物对实验室动物、特别是大鼠或小鼠的行为的作用的测试。使动物进行两次试验，期间强迫它们在装有水的丙烯酸玻璃圆筒中游泳，且动物不能从该圆筒中逃脱。第一次试验持续15分钟。然后在24小时后，进行第二次试验，持续5分钟。测定动物在第二次试验中不动所持续的时间。抗抑郁药减少该不动时间。
在标准实验室条件下饲养雄性laca小鼠，自由获取食物和水，将其置于含有15cm保持在24±1°C的水的矩形玻璃缸(25x12x25cm3)中。一段时间后，小鼠放弃从水中逃脱的尝试，并平静下来进入不动状态。测定不动的持续时间。当动物在水中以略微拱起的但直立的姿态保持消极的漂浮(鼻子在水面上)时认为其处于不动状态。已经显示当许多抗抑郁药施用于小鼠时，缩短了不动的持续时间。借助秒表记录6-分钟测试期间的总的不动时间。
测试物质:使用以下药物:
1.常规姜黄素粉末(C-C),
2.通过实施例1至5中阐述的方法制备本发明的组合物。给出的实施例中使用的干燥营养系统(下文称为DNS)组合物中姜黄素的百分比为5%、20%和50%，且在实施例5至6中表示如下-DNS5%表示为2502-DNS-5B(C-5)；DNS20%表示为2502-DNS-20B(C-20)且DNS50%表示为2502-DNS-50B(C-50)，由申请人提供；
3.其它商购可得的抗抑郁测试药物，例如氟西汀；文拉法辛、地昔帕明和反苯环丙胺。
A.姜黄素的抗抑郁活性的测试
使用常规的姜黄素(C-C)和本发明的更新的组合物(即2502-DNS-5B(C-5)；2502-DNS-20B(C-20)和2502-DNS-50B(C-50))(三种剂量-50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg)以及10mg/kg氟西汀(Flx)进行了姜黄素抗抑郁活性的测试。下文给出的表1、表2和表3提供了当分别以50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg的剂量施用时动物不动期的数据和动物不动下降的百分比。将从表1、2和3中得到的不动期数据分别相对于图1、图2和图3中的施用剂量作图，如本说明书附图所示。
测试物质:50mg/kg姜黄素(常规)和本发明的组合物2502-DNS-5B(C-5)；2502-DNS-20B(C-20)和2502-DNS-50B(C-50)。
动物:雄性Laca小鼠。
测试操作:Porsolt强迫游泳测试。将含有15cm的水的矩形玻璃缸(25x12x25cm3)保持在24±1°C。
表1
Figure BDA00003549946900101
*p<0.05，与介质治疗的对照相比
测试物质:100mg/kg姜黄素(常规)和更新的制剂2502-DNS-5B(C-5)；2502-DNS-20B(C-20)和2502-DNS-50B(C-50)。
动物:雄性Laca小鼠。
测试操作:Porsolt强迫游泳测试。将含有15cm的水的矩形玻璃缸(25x12x25cm3)保持在24±1°C。
表2
Figure BDA00003549946900111
*p<0.05，与介质治疗的对照相比
测试物质:200mg/kg姜黄素(常规)和更新的制剂2502-DNS-5B(C-5)；2502-DNS-20B(C-20)和2502-DNS-50B(C-50)。
动物:雄性Laca小鼠。
测试操作:Porsolt强迫游泳测试。将含有15cm的水的矩形玻璃缸(25x12x25cm3)保持在24±1°C。
表3
Figure BDA00003549946900112
*p<0.05，与介质治疗的对照相比
以上的研究显示，在强迫游泳测试(FST)中在45和60分钟姜黄素化合物C-5、C-20和C-50显示与常规姜黄素(C-C)相似的最大响应(不动时间的缩短)。因此，在进一步的研究中将45分钟作为时间间隔，所述研究用于调查这些药物与通过不同的作用机制起作用的几种类型的抗抑郁药物的相互作用。50mg/kg的所有这些制剂显示与C-C一致的不动期。100和200mg/kg时C-20和C-50比C-5和C-C更有效。该剂量时，不动期与氟西汀(10mg/kg)所产生的不动期相似。
与不同的抗抑郁药的组合的研究
使用商购可得的不同的抗抑郁药进行姜黄素的组合研究。从这些研究中获得的比较数据在表4-7中列表显示。表4、表5、表6和表7提供了当姜黄素(以50mg/kg的剂量施用)分别与氟西汀(5mg/kg，腹膜内)、文拉法辛(2mg/kg，腹膜内)、地昔帕明(5mg/kg，腹膜内)和反苯环丙胺(5mg/kg，腹膜内)一起施用时动物的不动期和动物不动的下降百分比的比较数据。将表4、5、6和7中得到的不动期数据分别相对于图4、图5、图6和图7中的施用剂量作图，如本说明书附图所示。
与亚有效剂量的氟西汀的组合(表4)
测试物质:氟西汀(5mg/kg，腹膜内)与50mg/kg更新的制剂，2502-DNS-5B(C-5)；2502-DNS-20B(C-20)和2502-DNS-50B(C-50)和常规的姜黄素(C-C)
动物:雄性Laca小鼠。
测试操作:Porsolt强迫游泳测试。将含有15cm的水的矩形玻璃缸(25x12x25cm3)保持在24±1°C。
表4
Figure BDA00003549946900131
*p<0.05，与介质治疗的对照相比
与亚有效剂量的文拉法辛的组合研究(表5)
测试物质:文拉法辛(2mg/kg，腹膜内)与50mg/kg更新的制剂C-5(2502-DNS-5B),C-20(2502-DNS-20B);和C-50(2502-DNS-50B)和常规的姜黄素
动物:雄性Laca小鼠。
测试操作:Porsolt强迫游泳测试。将含有15cm的水的矩形玻璃缸(25x12x25cm3)保持在24±1°C。
表5
*p<0.05，与介质治疗的对照相比
与亚有效剂量的地昔帕明的组合研究(表6)
测试物质:地昔帕明(5mg/kg，腹膜内)与50mg/kg更新的制剂、2502-DNS-5B(C-5)；2502-DNS-20B(C-20)和2502-DNS-50B(C-50)和常规的姜黄素(C-C)。
动物:雄性Laca小鼠。
测试操作:Porsolt强迫游泳测试。将含有15cm的水的矩形玻璃缸(25x12x25cm3)保持在24±1°C。
表6
Figure BDA00003549946900151
*p<0.05，与介质治疗的对照相比
与亚有效剂量的反苯环丙胺的组合研究(表7)
测试物质:反苯环丙胺(5mg/kg，腹膜内)与50mg/kg更新的制剂、2502-DNS-5B(C-5)；2502-DNS-20B(C-20)和2502-DNS-50B(C-50)和常规的姜黄素(C-C)。
动物:雄性Laca小鼠。
测试操作:Porsolt强迫游泳测试。将含有15cm的水的矩形玻璃缸(25x12x25cm3)保持在24±1°C。
表7
Figure BDA00003549946900161
*p<0.05，与介质治疗的对照相比
结论
将50mg/kg作为用于与不同的抗抑郁药的组合研究的亚有效剂量。与亚有效剂量的氟西汀(5mg/kg，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)一起，所有的50mg/kg的本发明的姜黄素制剂在FST中加强了不动时间的缩短。与亚有效剂量的文拉法辛(2mg/kg，5-羟色胺和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂)一起，C-20和C-50更有效，并显示了类似于使用C-C所观测到的加强的抗抑郁作用，与C-C相比，C-20的情况中不动时间的抑制百分比增加10%，且在C-50该百分比增加20%。在该测试中，C-5与文拉法辛一起不显示任何加强作用。与亚有效剂量的地昔帕明(5mg/kg，三环抗抑郁药)一起，所有的三种更新的制剂姜黄素即C-5、C-20和C-50显示加强的抗抑郁活性。亚有效剂量的C-C与地昔帕明一起不显示任何增强作用。与亚有效剂量的反苯环丙胺(5mg/kg，非特异性MAO抑制剂)一起，没有更新的姜黄素制剂(C-5、C-20、C-50)或C-C显示加强的作用。
B.化合物的HPLC数据
将100mg/kg剂量的所有的更新的姜黄素制剂即C-5、C-20、C-50及常规的姜黄素C-C注射至动物，并将其在45分钟处死以使用HPLC研究生物胺水平的变化。
测试物质:氟西汀、标准常规的姜黄素(100mg/kg)、更新的姜黄素制剂(各100mg/kg)
动物:雄性Laca小鼠。
测试操作:在药物施用45分钟之后将动物处死，该时间类似于行为观测的时间。
HPLC-ECD检测仪:流动相-磷酸盐缓冲液:乙腈(87:13),pH4.5，柱-ODS-3C-18柱(250x4.6mm I.D.；5μm粒度)
表8
Figure BDA00003549946900171
表9
Figure BDA00003549946900172
表10
表11
Figure BDA00003549946900182
结论
与对照相比，C-5显示多巴胺水平的显著的增加(20.99%)。与C-C相比，在C-5、C-20和C-50的情况中，多巴胺水平的增加分别为71.13、51.73和33.02。与对照相比，C-5和C-20显示5-HT水平的显著的增加(51.63和59.19)。与C-C相比，在C-5、C-20和C-50的情况中，5-HT水平的增加分别为41.98、49.05和31.13。与对照相比，C-5和C-20显示去甲肾上腺素水平的显著的增加(63.17和41.84)。去甲肾上腺素水平的增加与C-C治疗组中所观测到的相似。
实施例6
比较生物利用度研究
应申请人要求，生物利用度研究在Amala癌症研究所（AmalaCancer Institute）(特里苏尔,喀拉拉)（Thrissur,Kerala）进行。招募12名健康的受试者用于实验目的。在研究期间要求所有的志愿者戒除富含姜黄素的食品。所选择的研究设计是平衡的、开放标签的、二次治疗（two-treatment）、两阶段的、单次剂量的生物利用度研究。
招募12名受试者用于研究，并要求他们在每个阶段之前24小时避免进食含丰富姜黄粉或提取物的食品。研究使用单次剂量的姜黄素胶囊(相当于1gm姜黄色素)。为研究目的使用以下的补充剂:
将补充剂1(含姜黄素提取物粉末95%，即C-C(相当于1gm姜黄色素的500mg胶囊)，OmniActive Health Technologies Ltd.，印度)以单次剂量的两粒500mg的姜黄素提取物粉末95%胶囊施用。
补充剂2(含姜黄素Ultrasol干燥营养系统50%，即C-50(相当于1gm姜黄色素的250mg胶囊)，OmniActive Health Technologies Ltd.，印度)以单次剂量的四粒姜黄素Ultrasol干燥营养系统50%250mg胶囊施用。
在每个阶段将各补充剂与240ml水一起施用。
方法学:
该研究的首要目标是比较在健康人类受试者中施用单次剂量的两粒姜黄素提取物粉末95%(相当于1gm姜黄色素的500mg胶囊)与单次剂量的四粒姜黄素Ultrasol干燥营养系统50%、即C-50(相当于1gm姜黄色素的250mg胶囊)之后的姜黄素的生物利用度。
该研究的第二个目的是当在12位健康人类受试者中施用时，监测单次剂量的1g姜黄色素的安全性和耐受性。
研究设计是开放标签的、二次治疗、两阶段的、单次剂量的、生物利用度研究。在该研究中招募了12位受试者，且他们全部完成了研究。要求受试者在每个阶段之前24小时避免进食含丰富姜黄粉或提取物的食品。在每个阶段将相当于1gm姜黄色素的单次剂量的姜黄素胶囊:补充剂1或补充剂2与240ml水一起施用。在两次施用之间，有至少两周的清除期。
在即将施用开始之前以及施用后的1、2、4、6、8和24小时从每位受试者抽血。每位受试者的总的失血为约70ml，在整个研究期间，每个时间点总共有14份5ml的血液样本。将在不同时间间隔抽取的血液样本离心，并通过HPLC技术测定血浆中的姜黄素。
该研究中测定主要功效变量是Cmax、AUC0-t和AUC0-∞，且次要功效变量为如下的Tmax、T1/2和Kel。通过Winnonlin软件5.0.1版完成统计评价。结果变量:绘制血浆样品分析时间对比浓度曲线，由其可计算Cmax(体内姜黄素的最大浓度)。从得到的峰计算24小时的AUC。还记录了Tmax和T1/2，并对两种产品进行比较。
分析方法:
标准储备液(157489.2ng/ml)的制备
标准名称:姜黄标准化提取物，且标准纯度为96.03%(来自Kancor，安加马尔伊，喀拉拉)。
在100ml的容量瓶中称重16.4mg的姜黄标准化提取物。将其溶解，并用甲醇补足体积。
标准溶液A的制备(15748.92ng/ml):取10.0mL标准储备液，并用甲醇稀释至100mL。
标准溶液B的制备(787.446ng/ml):取1.0mL标准溶液A，并用甲醇稀释至20mL。
最终标准溶液C的制备(393.723ng/ml):取5.0mL标准溶液B，并用甲醇稀释至10mL。
标准溶液D的制备(3149.784ng/ml):取5.0mL溶液A，并用甲醇稀释至25mL。
示踪(spiking)标准溶液E的制备(1574.892ng/ml):取5.0mL溶液D，并用甲醇稀释至10mL。
空白溶液的制备(使用标准溶液E示踪):使空白血浆样品达到室温。将1.0ml的空白血浆样品和100μl示踪标准溶液E在洁净的玻璃试管中混合。然后将该示踪空白溶液使用与对于样品相同的操作提取。
标准品的制备(使用标准溶液E示踪):将900μl空白血浆和100μl标准溶液D吸取至洁净的玻璃试管中。向其中加入100μl示踪标准溶液E，并混合。然后该示踪的标准品使用与对于样品相同的操作提取。
样品的制备(使用标准溶液E示踪):使冷冻的血浆样品达到室温。吸取1000μl血浆样品，并掺加100μl示踪标准溶液E。将该溶液涡流1分钟，并向以上溶液中加入3.0ml乙酸乙酯(HPLC级)。借助旋转混合器将该溶液再次涡流1分钟，并将其在室温放置。
吸取1.5ml上层的乙酸乙酯层，并真空蒸发至干燥。使用旋涡混合器将干燥的样品溶于600μl甲醇(HPLC级)中。将该溶液经0.2微米薄膜滤纸过滤。将100μl这些滤过的溶液进样至HPLC(带有2996PDA检测器的Waters Alliance System，恒组成溶剂模式)。使用的柱为LiChrospher100RP-18(250x4.6mm5μΜ粒度)，以甲醇作为流动相，且检测波长为为420nm。为鉴定和量化血浆中的姜黄色素，将色谱峰与标准溶液对比。
结果:
将从如上文所述进行的研究获得的数据制表。以下的表12至17显示获得的数据。
表12-姜黄素提取物粉末95%个体浓度表(ng/mL)
Figure BDA00003549946900221
ND–在血浆中未检出
表13-姜黄素提取物粉末(最少95%姜黄色素)的平均浓度表
Figure BDA00003549946900231
表14–姜黄素提取物粉末(最少95%姜黄色素)的PK参数
Figure BDA00003549946900241
ND-未检出
表15-UltraSol营养系统(50%姜黄色素)的个体浓度表(ng/mL)
ND-未检出
表16-UltraSol营养系统(50%姜黄色素)的平均浓度表
Figure BDA00003549946900261
表17–UltraSol营养系统(50%姜黄色素)的PK参数
Figure BDA00003549946900271
ND-未检出
结论
现有工艺表明姜黄素口服施用后吸收差。口服施用3.6g姜黄素，在血浆中可检出约11ng/ml。在血浆中检测较低剂量的姜黄素需要特殊的努力/技术。然而，在目前的研究中，在两阶段中所有的受试者口服施用两种补充剂的1g姜黄素。如上文所提及，该1gm的剂量对于在血浆样品中检测姜黄素而言非常低，将血浆样品外部掺入25ng姜黄素以助于其HPLC检测。在血浆中的姜黄素量化之后，将色谱图的总面积减去25ng的外部掺入的姜黄素的面积，以得到姜黄素浓度。
生物分析结果显示在姜黄素补充给药组中在大多数的血液取样时间点不存在姜黄素。在UltraSol DNS姜黄素补充组中在几乎所有的取样时间点可检测到姜黄素，测得高至21ng/ml的平均血药浓度。姜黄素提取物粉末95%(实际姜黄色素含量95.2%)的姜黄色素含量比UltraSol DNS姜黄素50%粉末(实际姜黄色素含量48.17%)高1.98倍。在两种姜黄素补充剂中，姜黄色素含量相等，即1gm。
姜黄素Ultrasol营养系统50%的平均AUC为541.93ng/ml*h，且对于姜黄素提取物粉末95%该值为80.43ng/ml*h，如图8所示。与姜黄素提取物粉末95%相比，姜黄素Ultrasol营养系统50%AUC显示6.74倍的增加，这表示与姜黄素提取物粉末95%相比，Ultrasol营养系统具有较高的生物利用度(6.74倍)。
在与Biocurcumax的比较中，生物利用度显示高于姜黄素粉末6.93倍，该增加是使用2gm/d的剂量。但在目前的研究中，甚至使用为Biocurcumax剂量一半的1gm/d的剂量的情况下，UltraSol DNS姜黄素显示高出纯姜黄素粉末6.74倍的生物利用度。因此，在相同剂量水平与姜黄素粉末95%相比，Ultrasol营养系统、姜黄素干粉50%制剂显示更高的吸收。
Ultrasol DNS50%达到峰中值浓度即Tmax为2小时，而对于姜黄素提取物粉末95%为3小时，这可表明Ultrasol DNS姜黄素具有比姜黄素粉末提取物更快的起效时间。
安全性:给出的95%的粉末和Ultrasol DNS50%两种形式的1gm姜黄素的剂量在所有受试者中均能良好耐受，且在整个研究期间没有报道不良事件。
从上文给出的详细说明，可以观察到本发明的组合物不是仅仅为混合产生集合了所使用的各组分的特性的组合物，而是由所使用的各组分的协同作用所形成的组合物。
本发明的优势
本发明的新的水溶性组合物
1.显示增强的通常可用于缓解抑郁的生物利用度。
2.无毒性。
3.可以容易地配制为口服施用形式、例如片剂、胶囊、共混粉末剂等。
4.可用于在例如抗抑郁药的应用中以高剂量口服递送姜黄素。

Claims (15)

1.可用于治疗抑郁的具有增强的生物利用度的新的水溶性组合物，其包含姜黄素以及至少一种抗氧化剂、亲水性载体和脂肪。
2.权利要求1所述的姜黄素的新的水溶性组合物，其中组合物中所使用的姜黄素的量的范围为总的组合物的1wt%至约90wt%。
3.权利要求1和2所述的姜黄素的新的水溶性组合物，其中所使用的抗氧化剂的浓度范围为总的组合物重量的0.1%至10%。
4.权利要求1至3所述的姜黄素的新的水溶性组合物，其中所使用的抗氧化剂的浓度范围为总的组合物重量的0.1%至10%。
5.权利要求1至4所述的姜黄素的新的水溶性组合物，其中所使用的亲水性载体的浓度范围为总的组合物重量的1%至85%。
6.权利要求1至5所述的姜黄素的新的水溶性组合物，其中所使用的脂肪的浓度范围为总的组合物重量的0.1%至25%。
7.权利要求1至6所述的姜黄素的新的水溶性组合物，其中所使用的抗氧化剂选自天然维生素E、棕榈酸抗坏血酸酯、迷迭香提取物、表没食子儿茶素没食子酸酯、儿茶素、抗坏血酸和/或其混合物。
8.权利要求1至7所述的姜黄素的新的水溶性组合物，其中所使用的亲水性载体选自可溶性淀粉、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、糖和/或它们的混合物。
9.权利要求1至8所述的姜黄素的新的水溶性组合物，其中所使用的脂肪选自乳脂肪、中链甘油三酯、长链甘油三酯、氢化植物油和/或它们的混合物。
10.制备可用于治疗抑郁的具有增强的生物利用度的新的水溶性组合物的方法，所述方法包括:
(i)将姜黄素、至少一种抗氧化剂、亲水性载体和脂肪在溶剂中溶解以形成均质团块;
(ii)将得到的团块在25°C至60°C的温度范围加热4至8小时以得到干燥的湿团块;
(iii)通过蒸发除去溶剂以形成干团块；和
(iv)将该干团块粉碎以形成细粉。
11.权利要求10所述的方法，其中所使用的姜黄素的纯度含量范围为50至99%。
12.权利要求10和11所述的方法，其中所使用的抗氧化剂选自天然维生素E、棕榈酸抗坏血酸酯、迷迭香提取物、表没食子儿茶素没食子酸酯、儿茶素、抗坏血酸和/或其混合物。
13.权利要求所述的10至12的方法，其中所使用的亲水性载体选自可溶性淀粉、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、糖和/或它们的混合物。
14.权利要求10至13所述的方法，其中所使用的脂肪选自乳脂肪、中链甘油三酯、长链甘油三酯、氢化植物油和/或它们的混合物。
15.权利要求10至14所述的方法，其中所使用的溶剂选自异丙醇、丙酮、甲醇、乙醇和/或它们的混合物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105919824A (zh) * 2016-07-07 2016-09-07 北京浩奇科技有限责任公司 含有egcg的油性化妆品及其制备方法和应用
CN110721175A (zh) * 2018-07-17 2020-01-24 文小燕 姜黄提取物在制备治疗癫痫的药物中的用途
CN113481756A (zh) * 2021-06-29 2021-10-08 河南中烟工业有限责任公司 一种自由基清除组合剂及其制备方法和应用

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013202005A (ja) * 2012-03-29 2013-10-07 National Agriculture & Food Research Organization クルクミン類含有油脂およびその製造方法
AU2015248504B2 (en) * 2014-04-18 2020-07-09 Omniactive Health Technologies Limited Curcumin compositions and uses thereof
JPWO2016010093A1 (ja) * 2014-07-16 2017-04-27 株式会社セラバリューズ 非晶質クルクミン及び／又はその類縁体を含有する複合体の製造方法
JP6796055B2 (ja) * 2015-02-26 2020-12-02 理研ビタミン株式会社 Ｌ−アスコルビン酸脂肪酸エステル製剤
US10076552B2 (en) 2016-08-09 2018-09-18 DATT MEDIPRODUCTS LIMITED and DATT LIFE SCIENCE PVT. LTD. Multifunctional formulation comprised of natural ingredients and method of preparation/manufacturing thereof
TWI676476B (zh) * 2017-03-28 2019-11-11 康霈生技股份有限公司 用於減少體重及減少體脂肪的組合物及其醫藥品與應用
CZ307916B6 (cs) * 2017-05-08 2019-08-21 mcePharma s. r. o. Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem a její použití
CA2981394A1 (en) 2017-09-28 2019-03-28 Chuck Chang Curcuminoid compositions and preparation methods
CA2981267A1 (en) 2017-09-28 2019-03-28 Chuck Chang Curcuminoid chlorophyllin (chl) compositions and methods of preparation and use
US10894021B2 (en) 2017-10-05 2021-01-19 American River Nutrition, Llc Compositions of xanthorrhizol and tocochromanol (tocotrienol), and methods of use
WO2019097542A1 (en) * 2017-11-14 2019-05-23 INDIAN INSTITUTE OF TECHNOLOGY MADRAS (IIT Madras) A method of identifying isomers of curcumin and preferential stabilisation of one of them
WO2019106574A1 (en) * 2017-11-28 2019-06-06 Hsrx Group, Llc Compositions and methods for treating and preventing joint pain
WO2019106573A1 (en) * 2017-11-28 2019-06-06 Hsrx Group, Llc Composition and methods for treating and preventing bacterial infections
KR20200122297A (ko) * 2018-02-19 2020-10-27 테라벨류스 코포레이션 경구 섭취용 조성물
WO2021111312A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Omniactive Health Technologies Limited Curcumin compositions for osteoarthritis and joint wellness
CN111388676A (zh) * 2020-02-11 2020-07-10 湖南中茂生物科技有限公司 一种提高姜黄素水溶性的组合物及其在制备治疗老年痴呆的复方中的应用
CN111579671A (zh) * 2020-05-26 2020-08-25 上海市农业科学院 一种姜黄中三种姜黄素含量的测定方法
CN115998685A (zh) * 2021-10-21 2023-04-25 琛蓝(美国)营养制品股份有限公司 一种姜黄素复合组合物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050058733A1 (en) * 2001-07-31 2005-03-17 Daicho Kikaku Incorporated Company Health food products
KR20090083149A (ko) * 2008-01-29 2009-08-03 부산대학교 산학협력단 커큐민을 유효성분으로 함유하며, 신경줄기세포 증식을촉진하는 신경세포 재생용 약학조성물

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5861415A (en) 1996-07-12 1999-01-19 Sami Chemicals & Extracts, Ltd. Bioprotectant composition, method of use and extraction process of curcuminoids
JP4312402B2 (ja) * 2001-07-31 2009-08-12 有限会社大長企画 抗うつ剤、抗更年期障害剤、抗老人性痴呆症剤、抗アルツハイマー剤
US20030113388A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-19 Dung Phan Methods of treatment for skin disorders using turmeric extract and a hydroxy acid
CA2504329C (en) 2002-11-01 2013-08-20 Biodelivery Sciences International, Inc. Geodate delivery vehicles
TW200528110A (en) * 2003-12-17 2005-09-01 Schering Corp Pharmaceutical compositions
JP2005281278A (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Daicho Kikaku:Kk 栄養剤、消化器剤、抗うつ剤、抗更年期障害剤、抗老人性痴呆症剤、抗アルツハイマー剤、強筋肉剤、抗炎症剤
CN1568944A (zh) 2004-04-28 2005-01-26 广西南宁邕江药业有限公司 姜黄素及其衍生物用于制备治疗抑郁症药物的应用
WO2006022012A1 (ja) * 2004-08-27 2006-03-02 Ff Corporation Ltd. クルクミンの固形分散物及びその製造方法
JP2006327970A (ja) 2005-05-25 2006-12-07 Daicho Kikaku:Kk 消化器剤、抗ストレス剤
DK1890546T3 (en) 2005-05-30 2019-03-11 Benny Antony Process for improving the bioavailability of curcumin
ES2427216T3 (es) 2006-03-06 2013-10-29 The Regents Of The University Of California Formulaciones de curcuminoides biodisponibles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos relacionados con la edad
EP1837030A1 (en) 2006-03-09 2007-09-26 INDENA S.p.A. Phospholipid complexes of curcumin having improved bioavailability
US20080138417A1 (en) * 2006-11-22 2008-06-12 Charles Grigsby Topical Composition And Method Of Forming
CA2677670C (en) 2007-03-20 2010-08-03 Centre De Recherche Sur Les Biotechnologies Marines Compositions comprising polyunsaturated fatty acid monoglycerides or derivatives thereof and uses thereof
JP2008247809A (ja) * 2007-03-30 2008-10-16 Yaizu Suisankagaku Industry Co Ltd コラーゲン錠剤
US8227013B2 (en) * 2007-06-29 2012-07-24 Vijaya Nair Dietary nutritional supplements for healthcare
WO2009101263A2 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Novobion Oy Soluble complexes of curcumin
WO2009144220A1 (en) 2008-05-29 2009-12-03 Universite Libre De Bruxelles Water soluble curcumin compositions for use in anti-cancer and anti-inflammatory therapy
US20100179103A1 (en) 2008-07-21 2010-07-15 Ketan Desai Curcumin cyclodextrin combination for preventing or treating various diseases
CN101671244B (zh) * 2009-09-23 2012-05-23 广西壮族自治区亚热带作物研究所 制取高纯度姜黄素的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050058733A1 (en) * 2001-07-31 2005-03-17 Daicho Kikaku Incorporated Company Health food products
KR20090083149A (ko) * 2008-01-29 2009-08-03 부산대학교 산학협력단 커큐민을 유효성분으로 함유하며, 신경줄기세포 증식을촉진하는 신경세포 재생용 약학조성물

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105919824A (zh) * 2016-07-07 2016-09-07 北京浩奇科技有限责任公司 含有egcg的油性化妆品及其制备方法和应用
CN110721175A (zh) * 2018-07-17 2020-01-24 文小燕 姜黄提取物在制备治疗癫痫的药物中的用途
CN113481756A (zh) * 2021-06-29 2021-10-08 河南中烟工业有限责任公司 一种自由基清除组合剂及其制备方法和应用

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