CN115998685A - 一种姜黄素复合组合物及其制备方法 - Google Patents
一种姜黄素复合组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115998685A CN115998685A CN202111227566.4A CN202111227566A CN115998685A CN 115998685 A CN115998685 A CN 115998685A CN 202111227566 A CN202111227566 A CN 202111227566A CN 115998685 A CN115998685 A CN 115998685A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- curcumin
- composite composition
- grinding
- heating
- crushing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 title claims abstract description 325
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 title claims abstract description 167
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 title claims abstract description 165
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 title claims abstract description 165
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 165
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 27
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 28
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 10
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 8
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 3
- 238000007599 discharging Methods 0.000 claims description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 diketone compound Chemical class 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 241000274177 Juniperus sabina Species 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 244000164480 Curcuma aromatica Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 2
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 235000014375 Curcuma Nutrition 0.000 description 1
- 235000003398 Curcuma aromatica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- 244000008991 Curcuma longa Species 0.000 description 1
- 240000009138 Curcuma zedoaria Species 0.000 description 1
- 235000003405 Curcuma zedoaria Nutrition 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102000016354 Glucuronosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010092364 Glucuronosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N Uridine-5'-Diphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002300 anti-fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 239000001812 curcuma zedoaria berg. rosc. Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- FPVGTPBMTFTMRT-UHFFFAOYSA-L disodium;2-amino-5-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C(N)=CC=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FPVGTPBMTFTMRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019233 fast yellow AB Nutrition 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000019509 white turmeric Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一种姜黄素复合组合物及其制备方法，通过将姜黄素和辅料按照比例混合制备得到复合组合物，并通过姜黄素与单硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠的紧密结合以提高姜黄素的溶出度和生物利用度，该制备工艺适合产业化，且制备的复合组合物既性质稳定又提高了姜黄素的生物利用率，具有良好的应用和推广前景。
Description
技术领域
本发明涉及难溶性天然产物的缓释制剂，具体为一种姜黄素复合组合物及其制备方法。
背景技术
姜黄素(curcumin，CUR)又称姜黄色素或酸性黄，是从姜黄、莪术、郁金等姜黄属植物块茎中提取的一种多酚类天然抗氧化剂，外观为橙色结晶粉末的二酮类化合物，是国内外广泛使用的天然食用色素和调味品等食品添加剂。同时具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、保护心肌、抗纤维化、降血脂和抗动脉粥样硬化等多种药理活性，并被美国国立肿瘤所列为第三代抗癌化学预防药。
但Cur的水溶性较低(11ng/mL，25℃)，且性质不稳定(光、热、强酸强碱、以及某些金属离子存在下不稳定)，并可能受到肠粘膜细胞内I相代谢酶CYP450或肠道内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)、以及药物外排蛋白-P糖蛋白的影响，导致其口服后的体内生物利用度较差，严重制约了其进一步的开发推广。
解决姜黄素在应用中存在的缺陷的方法主要有剂型改造、同源类似物改造和前药修饰。在剂型改造基础研究领域中，针对姜黄素的水溶性差、口服生物利用度低，主要采用纳米技术设计药物剂型，如①纳米凝胶、②固体脂质纳米粒、③纳米乳、④纳米囊、⑤纳米粒、⑥胶束、⑦微乳和⑧脂质体等。
近年来研究姜黄素母体结构进行前药设计是一种有效的方法。姜黄素前药设计主要是用含有羧基的小分子或大分子载体对其酚羟基进行酯化修饰，通过改造酚羟基一方面增强烯醇结构的电子转移，保护酚羟基并消除结构上电子离域，增强姜黄素衍生物稳定性；另一方面通过连接小分子或大分子载体的性质可以改善姜黄素的溶解性、提高稳定性、延长半衰期、提高生物利用度，增强生物活性，同时具有一定的控释、缓释效果，这成为解决姜黄素应用缺陷的有效策略之一。目前，国外对姜黄素的前药研究已经取得了比较好的进展和应用，而国内对姜黄素前药的研究相对较少。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种姜黄素复合组合物及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种姜黄素复合组合物，所述复合组合物是由以下原料组成，按质量百分比计：
姜黄素 10～60％；
单硬脂酸甘油酯 10～60％；
羧甲基纤维素钠 10～60％；
其中，所述羧甲基纤维素钠的粘度为50～2000mPa·s。
需要说明的是，基于纳米技术的制剂手段可以改善药物的吸收，但纳米产品的成本较高、且稳定性和大生产等环节目前仍有较大转化困难，并且不适用于原料进一步加工的需求。此外，目前已有的报道大多集中在固体分散、包合技术和药物联用等方面，虽可改善药物的吸收，并有一定的产业化前景。但从整体来讲，相关研究内容略显模糊笼统，缺乏明确而深入的研究确证。这一方面是由于姜黄素自身的吸收性质尚有不明确的地方，除了明确其水溶性差、不稳定和生物利用度低之外，关于其脂溶性大小、膜渗透性高低、不稳定性主要因素、肠粘膜内外排泵/代谢酶的影响大小，均无明确一致的结论。
此外，许多研究仅是笼统的制备药物剂型并显示出一定的吸收改善，而对剂型发挥作用的原因、以及如何进一步优化，涉及不多，这也为今后的转化工作和实际应用带来了一定的隐患。
对此，我们结合前期的研究经验及现代制剂技术，对药物剂型的改进优化进行细致的研究和明确的阐述。
优选的，所述复合组合物是由以下原料组成，按质量百分比计：
姜黄素 30％；
单硬脂酸甘油酯 40％；
羧甲基纤维素钠 30％。
本发明还有一个目的，就是提供一种上述姜黄素复合组合物的制备方法。
一种姜黄素复合组合物的制备方法，所述方法选自选自研磨粉碎法、熔融制备法或溶剂干燥法，且上述制备方法旨在是原辅料充分接触且分散均匀；其中，
研磨粉碎法的步骤为：将姜黄素与单硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠混合后研磨粉碎形成固体复合物；
熔融制备法的步骤为：将单硬脂酸甘油酯与羧甲基纤维素钠混合并加热至熔融状态，再将姜黄素分次加入至其中搅拌均匀，得组合备用物；随后将组合备用物经进一步加工制备得到所述姜黄素复合组合物；
溶剂干燥法的步骤为：将姜黄素与单硬脂酸甘油酯混合后加乙醇，并加热溶解，即为A；取羧甲基纤维素钠溶解于室温水中，临用前加热，即为B；将A和B趁热搅拌混合均匀后，旋蒸挥去乙醇，得姜黄素分散液；最后将所述姜黄素分散液喷干或冻干即得姜黄素复合组合物粉末。
优选的，所述研磨粉碎法中的研磨粉碎设备包括不限于，球磨机研磨设备、冷冻粉碎机设备等。所述所述研磨仪设备中，频率50-90Hz，研磨1-5次，时间为1-5min，两次之间间隔10-20s；球磨机设备中：转速为200-400r/min，时间为5-15min，粉碎次数为1-5次；所述冷冻粉碎机设备中：冷冻粉碎的温度为-20℃～-50℃，进料频率为8-20Hz，粉碎频率为30-80Hz，风机转速为30-80Hz。
优选的，所述组合备用物的制备方法中加热形式为水浴加热或热熔机加热，其中水浴加热温度为60℃-80℃，搅拌速度为100-300r/min，搅拌时间为60-80min；热熔机加热温度80℃-120℃，混合时间为20min-80min，搅拌速度为80-300r/min。
进一步优选的，所得组合备用物进一步加工制备的方法为冷冻粉碎法、喷雾干燥制粒或挤出制粒。
其中，所述冷冻粉碎的温度为-20℃～-50℃，进料频率为8-20Hz，粉碎频率为30-80Hz，风机转速为30-80Hz；所述喷雾干燥制粒机的进料速度为0.5kg/h-2kg/h，温度为-20℃～150℃，进料频率为8-20Hz，风机转速为30-80Hz，雾化机转速为30-100Hz；所述挤出制粒机常温连续混料5-10min，加热42-62℃，出料转速为3rpm-100rpm，挤出孔直径0.50-3.00mm，挤出后粉碎即得姜黄素复合组合物。
优选的，所述溶剂干燥法的(A)中姜黄素、单硬脂酸甘油酯与乙醇的物料比为10:1-20:1，加热温度为40℃-70℃；(B)中羧甲基纤维素钠与水的物料比为(1-5):1，临用前加热温度为50℃-70℃。
进一步优选的，所述液喷雾干燥机的进料速度为10-50rpm，进风温度为35℃～100℃；
以及，冷冻干燥温度为-80℃-20℃，真空泵压力为0.5-1Pa，冷冻时间为2-6h。
经由上述技术方案可知，与现有技术相比，本发明提供了一种姜黄素复合组合物及其制备方法，具有如下优异效果：
本发明公开了一种姜黄素复合组合物，采用食品级辅料单硬脂酸甘油酯作为脂质载体，在特定工艺下(如热熔挤出、研磨、低温粉碎或喷雾干燥等)包裹分散姜黄素，以提高其在水中溶解度和溶出度，并加入助悬剂羧甲基纤维素钠(CMC-Na)用于提高溶液体系的稳定性。相比于目前文献中所采用的脂质体、固体脂质纳米粒等剂型研究报道，本产品的处方组成简单，工艺适于工业化生产，产品稳定，批间差异较小，成本低廉，便于推广。而相对于姜黄素的其他上市产品如姜黄素磷脂复合物、环糊精包合物等，本产品载药量较高(30％)，且安全性好，成本低，具有较高的市场推广价值。迄今为止，尚未见与本产品的设计组成相仿的文献报道或产品上市。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为姜黄素复合物1粒径分布图。
图2为游离姜黄素粒径分布图。
图3为姜黄素复合物1zeta电位分布图。
图4为游离姜黄素zeta电位分布图。
图5为姜黄素标准曲线图。
图6为姜黄素复合物1与游离溶液溶解度比较图。
图7为姜黄素复合物3与游离溶液释放曲线图。
图8为姜黄素细胞摄取荧光图(a姜黄素复合物3组明场像；b姜黄素复合物3组暗场像；c对照组明场像；d对照组暗场像)。
图9为姜黄素及姜黄素复合物1对GL261细胞的毒性试验图。
图10为游离姜黄素扫描电镜检测结果图(a放大500倍；b放大1500倍)。
图11为姜黄素复合物1扫描电镜检测结果图(a放大1500倍；b放大5000倍)。
图12为萨宾莎C3姜黄素血浆内姜黄素浓度-时间变化折线图。
图13为姜黄素复合物2血浆内姜黄素浓度-时间变化折线图。
图14为姜黄素复合物3血浆内姜黄素浓度-时间变化折线图。
图15为姜黄素复合物4血浆内姜黄素浓度-时间变化折线图。
图16为姜黄素复合物5血浆内姜黄素浓度-时间变化折线图。
图17为姜黄素复合物6血浆内姜黄素浓度-时间变化折线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例对本发明公开的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例公开了一种生产工艺简单、稳定的姜黄素复合物及其制备方法，大大提高了姜黄素的生物利用率。
为更好地理解本发明，下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述，但不可理解为对本发明的限定，对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。
下面将结合具体实施例对本发明公开的技术方案作进一步的说明。
实施例1：姜黄素复合组合物1的制备
姜黄素原料药(95％，JIAHERBPhytochem)，Soluplus(BASF)，单硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠。
称取姜黄素和单硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠，按质量比3：4：3混合于研磨仪配套的2ml试管中，每管加入2粒小号钢珠，摇匀后放入研磨仪，频率65Hz，研磨2次每次1分钟，两次之间间隔10s，得到姜黄素复合物1。
实施例2：姜黄素复合组合物2的制备
姜黄素原料药(95％，JIAHERBPhytochem)，Soluplus(BASF)，单硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠。
称取姜黄素3kg、单硬脂酸甘油酯4kg、CMC-Na3kg，物理混合均匀后经冷冻粉碎机粉碎。冷冻粉碎的温度为-40℃，进料频率为10Hz，粉碎频率为50Hz，风机转速为60Hz。恢复室温后经冷冻干燥粉碎得到姜黄素复合物2。
实施例3：姜黄素复合组合物3的制备
姜黄素原料药(95％，JIAHERBPhytochem)，Soluplus(BASF)，单硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠。
称取姜黄素和单硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠，按质量比3：4：3混合，水浴80℃加热，搅拌速度为100r/min，搅拌时间为60min。充分搅拌均匀后，冻干粉碎即得姜黄素复合组合物3。
实施例4：姜黄素复合组合物4的制备
姜黄素原料药(95％，JIAHERBPhytochem)，Soluplus(BASF)，单硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠。
称取姜黄素和单硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠，按质量比3：4：3混合；随后经热熔喷雾制粒机，热熔机加热温度80℃-120℃，混合时间为20min-80min，搅拌速度为80-300r/min；进料速度为20rpm，温度为80℃，风机转速为50Hz，雾化机转速为60Hz，即得姜黄素复合组合物4。
实施例5：姜黄素复合组合物5的制备
姜黄素原料药(95％，JIAHERBPhytochem)，Soluplus(BASF)，单硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠。
将姜黄素30mg与40mg单硬脂酸甘油酯混合后加1ml乙醇，并50℃加热溶解，即为A；取羧甲基纤维素钠30mg溶解于30ml室温水中，临用前加热至50℃，即为B；将A和B趁热搅拌混合均匀后，旋蒸挥去乙醇，得姜黄素分散液；最后将所述姜黄素分散液冻干即得姜黄素复合组合物5。
实施例6：姜黄素复合组合物6的制备
姜黄素原料药(95％，JIAHERBPhytochem)，Soluplus(BASF)，单硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠。
将姜黄素3kg与4kg单硬脂酸甘油酯混合后加10L乙醇，并50℃加热溶解，即为A；取羧甲基纤维素钠3kg溶解于3L室温水中，临用前加热至50℃，即为B；将A和B趁热搅拌混合均匀后，旋蒸挥去乙醇，得姜黄素分散液；液料比为3：1，最后将所述姜黄素分散液经低温喷雾干燥机，进风50℃，进料速度20rpm，即得姜黄素复合组合物6。
本发明内容不仅限于上述各实施例的内容，其中一个或几个实施例的组合同样也可以实现本发明目的。
为了进一步验证本发明的优异效果，发明人还进行了如下实验：
实验1：粒径电位
1.1检测样品
姜黄素复合物1(姜黄素30mg、单硬脂酸甘油酯40mg、CMC-Na30mg)
游离姜黄素：0.0309g姜黄素+10ml水，制成混悬液
1.2粒径检测
姜黄素复合物1
平均粒径：571d.nmPDI：0.234(如图1)。
游离姜黄素
水动力学直径：4.053μmPDI：0.545(如图2)。
1.3电位检测
姜黄素复合物1：
平均zeta电位：-3.5mv(如图3)。
游离姜黄素：
平均zeta电位：-36.5mv(如图4)
实验2：溶解度检测
2.1标准曲线绘制
50mg姜黄素→50ml容量瓶，无水乙醇定容，移取2.5ml→50ml容量瓶，无水乙醇定容，得到0.05mg/ml姜黄素乙醇溶液。分别取50，100，150，200，250，300，600，1200μL上述溶液，加乙醇定容至10ml，配制成0.25，0.5，0.75，1，1.25，1.5，3，6μg/ml系列浓度梯度溶液，检测425nm处吸光度值，绘制标准曲线，如图5。
表1.标准曲线浓度吸光度对应值
根据标准曲线，得到浓度与吸光度关系回归方程y＝0.1476x+0.0112，r＝0.9978。
2.2溶解度检测
样品：
1)姜黄素复合物1摇匀，取样用水稀释100倍检测；
2)游离姜黄素30mg加水10ml制成混悬液，4000r离心10min取上清液检测；
3)游离姜黄素50mg加1％DMSO溶液40ml制成混悬液，4000r离心10min取上清液检测；
检测结果：
表2.溶解度检测结果
如图6，姜黄素复合物1组与两种游离混悬液相比，姜黄素溶解度有很大提升。
实验3：溶出度
测定姜黄素复合物4不同时间点的药物释放速率，如图7所示，姜黄素复合物4组释放与游离姜黄素溶液相比，呈现一定的缓释作用，6h累积释放约为60％左右。
实验4：姜黄素细胞摄取荧光
4.1实验方法
caco-2细胞种六孔板，caco－2贴壁、聚集生长。
游离姜黄素和姜黄素复合物1浓度为1.5mg/ml，用无血清培养基稀释为150μg/ml，每孔加入1ml，孵箱孵育3h。
撤去含药培养液，用pbs洗三次，镜下观察.拍照。荧光拍照:开启汞灯，强度调至最高，选择滤光片B，镜下可见姜黄素的自发绿色荧光，软件中选择自动曝光，拍照，加入scalebar，保存。
4.2实验结果：
从图8中可见，姜黄素复合物2组(图b)的细胞摄取荧光强度，明显高于游离姜黄素组(图d)，表明细胞对姜黄素复合物2的摄取相比游离姜黄素明显提升。
实验5：细胞毒性实验
5.1实验方法：
取对数生长期的GL261细胞，以毎孔2×103个细胞的数量均匀接种于无菌的96孔板中，板的四周不种细胞，毎孔加入100μLPBS，置于37℃，5％CO2条件下培养24h后，撤去培液，加入100μL的含药培养液(浓度梯度设置为150.000μg/mL、75.000μg/mL、37.500μg/mL、18.750μg/mL、9.375μg/mL、4.688μg/mL、2.344μg/mL、1.172μg/mL)，培养4h后撤去含药培养液，毎孔加入100μL培养液继续培养20h。撤去培养液，加入含10％cck8的培养液，孵育1h后，酶标仪测定吸光度，通过下述公式测定细胞的存活率，评价姜黄素复合物1对细胞的毒性。
5.2实验结果：
如图9所示，游离姜黄素在实验浓度下对胶质瘤GL261细胞未见明显的毒性，而姜黄素复合物1一定浓度下对GL21细胞存在毒性，尤其是在高浓度时细胞毒性较高，相比于游离姜黄素，显示了更好的抗肿瘤活性。
实验6：扫描电镜检测
6.1实验方法
姜黄素复合物6和游离水溶液各20微升分别滴在玻璃片上，自然风干制成检测样品，镀金属导电膜后，利用场发射序列扫描电子显微镜系统对上述样品进行观察，并拍照记录。
6.2实验结果
从图10中看出，游离姜黄素为微米级的结晶性粉末，且大小不均一，与其相比，姜黄素复合物6粒度分布和颗粒形态更规则均一，粒径主要分布在100～1000nm之间，显著低于姜黄素原料，如图11。
实验7：动物实验
7.1实验动物
SD(Sprague-Dawley)大鼠，雄性，200g，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司。
7.2给药与分组
分组：利用实施例制备的姜黄素复合物2、姜黄素复合物3、姜黄素复合物4、以及市售萨宾沙姜黄素品牌原料C3组灌胃，每组4只大鼠。
给药：灌胃给药剂量分别为为200mg/kg、200mg/kg、200mg/kg、100mg/kg7.3血样处理
血样取点时间：15min，30min，45min，1h，2h，3h，4h，5h。
取血及血样处理方法：对大鼠进行眼眶取血并用肝素化的1.5mLEP管(制备方法：取适量肝素钠溶于超纯水中配成浓度为1％的肝素钠溶液，取0.1mL于1.5mLEP管内并使之均匀浸润内壁，放入烘箱烘干备用)采集血样，每管采血0.5mL。2000rpm离心5min，取上层血浆150μL加入100μL尼群地平乙酸乙酯溶液(250μg/mL)，再加入1ml乙酸乙酯，涡旋混匀2min，12000rpm离心5min吸取上清液，吹干乙酸乙酯后用100μL甲醇复溶，涡旋30s，进样高效液相色谱仪测定(进样量20μL)；其中标曲溶液同法处理。
7.4实验结果
经计算，各个复合物相对萨宾莎C3姜黄素的生物利用度如下表：
表3
图12、图13、图14、图15分别为姜黄素复合物2组、姜黄素复合物3组、姜黄素复合物4组以及萨宾莎C3姜黄素血浆内姜黄素浓度-时间变化折线图。
且与萨宾莎C3相比，姜黄素复合物2组相对生物利用度为255.03％，姜黄素复合物3组相对生物利用度为197.31％，姜黄素复合物4组相对生物利用度为378.45％，姜黄素复合物5组相对生物利用度为159.50％，姜黄素复合物6组相对生物利用度为130.46％，得以说明，通过本发明制备的姜黄素复合组合物的生物利用度有很大的提升。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种姜黄素复合组合物，其特征在于，所述复合组合物是由以下原料组成，按质量百分比计：
姜黄素10～60％；
单硬脂酸甘油酯10～60％；
羧甲基纤维素钠10～60％；
其中，所述羧甲基纤维素钠的粘度为50～2000mPa·s。
2.根据权利要求1所述的一种姜黄素复合组合物，其特征在于，所述复合组合物是由以下原料组成，按质量百分比计：
姜黄素30％；
单硬脂酸甘油酯40％；
羧甲基纤维素钠30％。
3.一种如权利要求1所述的姜黄素复合组合物的制备方法，其特征在于，所述方法选自研磨粉碎法、熔融制备法或溶剂干燥法；其中，
研磨粉碎法的步骤为：将姜黄素与单硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠物理混合均匀后研磨或粉碎形成固体复合物；
熔融制备法的步骤为：将单硬脂酸甘油酯与羧甲基纤维素钠混合并加热至熔融状态，再将姜黄素分次加入至其中搅拌均匀，得组合备用物；随后将组合备用物经进一步加工制备得到所述姜黄素复合组合物；
溶剂干燥法的步骤为：将姜黄素与单硬脂酸甘油酯混合后加乙醇，并加热溶解，即为A；取羧甲基纤维素钠溶解于室温水中，临用前加热，即为B；将A和B趁热搅拌混合均匀后，旋蒸挥去乙醇，得姜黄素分散液；最后将所述姜黄素分散液喷雾干燥或冷冻干燥即得姜黄素复合组合物粉末。
4.根据权利要求3所述的一种姜黄素复合组合物的制备方法，其特征在于，所述研磨粉碎法中的研磨粉碎设备包括不限于球磨机研磨设备、冷冻粉碎机设备；其中，所述研磨仪设备的频率50-90Hz，研磨1-5次，时间为1-5min，两次研磨间隔10-20s；球磨机设备的转速为200-400r/min，时间为5-15min，粉碎次数为1-5次；所述冷冻粉碎机设备中：冷冻粉碎的温度为-20℃～-50℃，进料频率为8-20Hz，粉碎频率为30-80Hz，风机转速为30-80Hz。
5.根据权利要求3所述的一种姜黄素复合组合物的制备方法，其特征在于，所述组合备用物的制备方法中加热形式为水浴加热或热熔机加热，其中水浴加热温度为60℃-80℃，搅拌速度为100-300r/min，搅拌时间为60-80min；热熔机加热温度80℃-120℃，混合时间为20min-80min，搅拌速度为80-300r/min。
6.根据权利要求3或5所述的一种姜黄素复合组合物的制备方法，其特征在于，所得组合备用物进一步加工制备的方法为冷冻粉碎法、喷雾干燥制粒或挤出制粒。
7.根据权利要求6所述的一种姜黄素复合组合物的制备方法，其特征在于，所述冷冻粉碎的温度为-20℃～-50℃，进料频率为8-20Hz，粉碎频率为30-80Hz，风机转速为30-80Hz；所述喷雾干燥制粒机的进料速度为0.5kg/h-2kg/h，温度为-20℃～150℃，进料频率为8-20Hz，风机转速为30-80Hz，雾化机转速为30-100Hz；所述挤出制粒机常温连续混料5-10min，加热42-62℃，出料转速为3rpm-100rpm，挤出孔直径0.50-3.00mm，挤出后粉碎即得姜黄素复合组合物。
8.根据权利要求3所述的一种姜黄素复合组合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂干燥法的(A)中姜黄素、单硬脂酸甘油酯与乙醇的物料比为10:1-20:1，加热温度为40℃-70℃；(B)中羧甲基纤维素钠与水的物料比为(1-5):1，临用前加热温度为50℃-70℃。
9.根据权利要求3或8所述的一种姜黄素复合组合物的制备方法，其特征在于，所述液喷雾干燥机的进料速度为10-50rpm，进风温度为35℃～100℃。
10.根据权利要求3或8所述的一种姜黄素复合组合物的制备方法，其特征在于，冷冻干燥温度为-80℃-20℃，真空泵压力为0.5-1Pa，冷冻时间为2-6h。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111227566.4A CN115998685A (zh) | 2021-10-21 | 2021-10-21 | 一种姜黄素复合组合物及其制备方法 |
| KR1020227009650A KR20230057999A (ko) | 2021-10-21 | 2021-12-28 | 커큐민 복합 조성물 및 그 제조 방법 |
| PCT/CN2021/141970 WO2023065528A1 (zh) | 2021-10-21 | 2021-12-28 | 一种姜黄素复合组合物及其制备方法 |
| AU2021335239A AU2021335239A1 (en) | 2021-10-21 | 2021-12-28 | Curcumin compound composition and method for preparaing same |
| US17/699,200 US20220211795A1 (en) | 2021-10-21 | 2022-03-21 | Curcumin compound composition and method for preparaing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111227566.4A CN115998685A (zh) | 2021-10-21 | 2021-10-21 | 一种姜黄素复合组合物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115998685A true CN115998685A (zh) | 2023-04-25 |
Family
ID=86030413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111227566.4A Pending CN115998685A (zh) | 2021-10-21 | 2021-10-21 | 一种姜黄素复合组合物及其制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115998685A (zh) |
| WO (1) | WO2023065528A1 (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103054807A (zh) * | 2011-12-22 | 2013-04-24 | 苏州雷纳药物研发有限公司 | 一种肌内或皮下注射用姜黄素微粉组合物及其制备方法和用途 |
| US20130274343A1 (en) * | 2011-05-16 | 2013-10-17 | Omniactive Health Technologies Ltd | Water Soluble Composition Comprising Curcumin Having Enhanced Bioavailability and Process Thereof |
| CN103655519A (zh) * | 2013-12-24 | 2014-03-26 | 哈尔滨医科大学 | 一种具有P-gp抑制作用的姜黄素固体脂质纳米粒及制备方法 |
| WO2020217258A1 (en) * | 2019-04-26 | 2020-10-29 | Jeyakodi Shankaranarayanan | Bioaccessibile compositions of lipophilic compounds and process thereof |
-
2021
- 2021-10-21 CN CN202111227566.4A patent/CN115998685A/zh active Pending
- 2021-12-28 WO PCT/CN2021/141970 patent/WO2023065528A1/zh unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130274343A1 (en) * | 2011-05-16 | 2013-10-17 | Omniactive Health Technologies Ltd | Water Soluble Composition Comprising Curcumin Having Enhanced Bioavailability and Process Thereof |
| CN103054807A (zh) * | 2011-12-22 | 2013-04-24 | 苏州雷纳药物研发有限公司 | 一种肌内或皮下注射用姜黄素微粉组合物及其制备方法和用途 |
| CN103655519A (zh) * | 2013-12-24 | 2014-03-26 | 哈尔滨医科大学 | 一种具有P-gp抑制作用的姜黄素固体脂质纳米粒及制备方法 |
| WO2020217258A1 (en) * | 2019-04-26 | 2020-10-29 | Jeyakodi Shankaranarayanan | Bioaccessibile compositions of lipophilic compounds and process thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 徐海星: "《制药工程实验》", 31 October 2020, 武汉理工大学出版社, pages: 46 - 47 * |
| 王圆圆: "水溶性姜黄素固体研磨制剂的药动学分析及其抗疲劳和免疫支持功效研究", 《中国食品添加剂》, no. 10, 26 September 2023 (2023-09-26), pages 78 - 86 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023065528A1 (zh) | 2023-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2981627C (en) | Solid pharmaceutical formulation of parp inhibitors and the use thereof | |
| WO2019137005A1 (zh) | 一种基于单宁酸的载药纳米颗粒及其制备方法和应用 | |
| CN111249249B (zh) | 一种辅酶q10的海藻酸钠微球及其制备方法 | |
| CN110840837B (zh) | 一种汉防己甲素纳米混悬液及其制备方法和应用 | |
| EP3129005A1 (en) | Formulation of aprepitant with enhanced solubility | |
| CN109602708A (zh) | 一种无定型姜黄素的固体分散体及其制备方法 | |
| CN110638770B (zh) | 他达拉非片剂的制备方法及以该方法制得的片剂 | |
| WO2022234961A1 (ko) | 금 나노입자 제조방법 | |
| CN109044977A (zh) | 一种乐伐替尼固体分散体及其制备方法和制剂 | |
| CN106397298A (zh) | 含吲哚布芬的药物组合物和用途 | |
| CN113171344B (zh) | 一种托伐普坦口服制剂及其制备方法 | |
| CN111888481B (zh) | 基于多酚复合物的纳米药物及其制备方法 | |
| CN115998685A (zh) | 一种姜黄素复合组合物及其制备方法 | |
| Kumar et al. | An informative review on solid dispersion | |
| CN111170910B (zh) | 姜黄素对称衍生物及其制备和在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN113577079A (zh) | 一种磷酸二酯酶抑制剂的制备方法及组合物 | |
| US20220211795A1 (en) | Curcumin compound composition and method for preparaing same | |
| Choi et al. | Dissolution enhancement of sorafenib tosylate by co-milling with tetradecanol post-extracted using supercritical carbon dioxide | |
| US20220280431A1 (en) | Curcumin complex, preparation method therefor and detection method therefor | |
| CN112618543B (zh) | 含依维莫司的组合物及其制备方法 | |
| CN106344530B (zh) | 一种索拉非尼组合物及其制备方法 | |
| Kamboj et al. | Palmitic acid-pluronic F127-palmitic acid penta-block copolymer as a novel nanocarrier for oral delivery of glipizide | |
| CN105012234A (zh) | 一种二甲氧基姜黄素聚合物胶束及其制备方法与医药用途 | |
| CN106924262A (zh) | 一种无定型托法替尼枸橼酸盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法 | |
| KR20210023041A (ko) | 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |