CN109602708A - 一种无定型姜黄素的固体分散体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种无定型姜黄素的固体分散体及其制备方法，该固体分散体是由姜黄素和壳寡糖所制成，且姜黄素分子在该分散体中以无定型形式存在。其主要是采用球磨法或溶剂蒸发法所制成。相对于现有技术，本发明将姜黄素与壳寡糖联合应用制备成无定型固体分散体，该固体分散体无需使用聚合物载体和表面活性剂，制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。本发明解决了现有姜黄素溶解度差的问题，为以后解决BCS IV药物的生物利用度的问题提供了新思路。

Description

一种无定型姜黄素的固体分散体及其制备方法
技术领域
本发明属于姜黄素固体分散体技术领域，具体涉及一种无定型姜黄素的固体分散体及其制备方法。
背景技术
每天都可能产生具有良好的治疗效果的新型化学物。然而，这些新型治疗药物中有许多是水难溶性，膜渗透性较差的药物，这类药物很多都属于生物药剂学分类(BCS)IV类药物。由于存在水溶性差、膜渗透性差等严重缺陷，导致药物的生物利用度较低。
姜黄素(CUR)，化学名为(E,E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮，姜黄素的分子式为C21H20O6，分子量为368，结构如下：
姜黄素具有广泛的抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降血脂、保护神经等药理学作用，黄素对急性、慢性炎症均具有抗炎作用。姜黄素可通过抑制相关炎症因子IL-1、NF-κB及TNF-α来起到抗炎作用；姜黄素可激活Nrf2-ARE通路上调血红素氧和酶(HO-1)的表达，从而产生抗氧化作用；姜黄素的抗肿瘤作用机制主要与诱导肿瘤细胞凋亡有关，它可通过调控抑癌基因、癌基因的表达，抑制癌细胞相关信号通路等途径实现；姜黄素可通过调节脂蛋白代谢相关的酶活性而发挥降血脂的功效；姜黄素具有一定抗病毒活性和抗菌作用。
但是姜黄素溶解度极低，膜渗透性差，属于生物药剂学分类(BCS)IV类药物，并且在胃肠道易被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)代谢，导致姜黄素的生物利用度极低。因此提高姜黄素的生物利用度变得尤为重要。
随着FDA批准的产品数量的快速增加，无定型固体分散体(ASD)作为难溶性药物的制备平台技术已经得到了确立。在非漏槽溶解条件下，无定型药物的溶解达到了一种瞬态药物浓度，称为超饱和或过饱和，由于无定型固体晶格能的缺乏，其溶出度明显高于其晶体对应的平衡溶解度。
在实践中，聚合物载体常用ASD药物产品的制备，非漏槽溶出条件下可维持超饱和状态。近年来，无定型碳水化合物基质也被报道对药物的稳定分散有良好的效果。应用无表面活性剂固体分散技术制备疏水药物与糖类的无定型混合物，可提高药物体液中的溶解度，维持长时间的超饱和浓度。开发基于单糖或者二糖(醇)的固体分散技术也将有助于扩大可用于疏水药物的载体基质的类型。然而，这种载体并不能解决BCS IV类药物的膜通透性问题。
发明内容
发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种无定型姜黄素的固体分散体及其制备方法。
技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种无定型姜黄素的固体分散体，该固体分散体是由姜黄素和壳寡糖所制成，且姜黄素分子在该分散体中以无定型形式存在。
作为优选：
所述固体分散体是由姜黄素和壳寡糖，采用球磨法或溶剂蒸发法所制成。
所述固体分散体中，姜黄素和壳寡糖的质量比1:(0.5～100)，优选1:(1～20)，更优选1:(1～10)。
所述壳寡糖的聚合度小于20，平均分子量小于3900Da，优选平均分子量小于等于1000Da。
所述无定型姜黄素的固体分散体的制备方法，包括取姜黄素和壳寡糖，采用球磨法或溶剂蒸发法制备，干燥，即得所述固体分散体。
作为优选：
所述球磨法为：按照比例，将姜黄素与壳寡糖置于球磨罐中，球磨时间为30～360min，球磨频率为20～40Hz。
所述球磨法操作简单，天然绿色，无需高温，无需有机溶剂，不容易造药物降解。
所述溶剂蒸发法为：按照比例，将姜黄素与壳寡糖溶解后，再加热减压蒸干溶剂。所述溶解用的溶剂为甲醇或乙醇水溶液，包括75％甲醇，50％甲醇，75％乙醇，50％甲醇，优选溶剂为50％乙醇，加热温度为45-70℃。
所述姜黄素和壳寡糖的质量比1:(0.5～100)，优选1:(1～20)，更优选1:(1～10)。
本发明中以壳寡糖(COS)为基质，通过固体分散技术，增强胃肠道上皮细胞膜的通透性，可以显著提高姜黄素的生物利用度。COS是由壳聚糖经水解后聚合度小于20，平均分子量小于3900Da(一般为0.2～3.0kDa)的水解产物。COS无毒、无过敏性、良好的生物相容性，具有抗氧化、抗菌、抗炎、免疫刺激、抗肿瘤等活性。与壳聚糖相比，COS具有较高的水溶性、较低的粘度和容易被生物体吸收等诸多独特的功能，其作用比壳聚糖更强。同时，COS可以通过打开细胞间的紧密连接，增加药物的细胞膜渗透性，促进药物的肠道吸收。
所以，本发明采用壳寡糖作为辅料制备成姜黄素固体分散体，一方面，可以提高姜黄素的溶出度，并且可以维持长时间的超饱和浓度，另外，壳寡糖可以打开细胞间的紧密连接，促进姜黄素渗透，增强姜黄素的肠道吸收，提高其生物利用度。同时，相比大分子量的壳聚糖，壳寡糖具有显著的优势。
本发明所制备的固体分散体，通过粉末X-射线衍射技术确定姜黄素以无定型形式存在。通过差示扫描量热技术没有晶体姜黄素特征吸热峰。通过红外光谱技术发现姜黄素和壳寡糖之间具有比较强烈的相互作用。该固体分散体解决了姜黄素水溶性差的问题，溶出度得到明显的提高，并且能维持长时间的超饱浓度。
姜黄素作为BCS IV药物，由于其水溶性差，膜渗透性低，导致其生物利用度低。因此，本发明将姜黄素与壳寡糖制备成无表面活性剂的无定型固体分散体，这种无定型姜黄素固体分散体中姜黄素溶出度得到提高且能维持长时间的超饱和药物浓度，还可以提高胃肠道上皮细胞膜的通透性，有助于姜黄素的吸收，从而提高姜黄素的生物利用度及其临床应用。
技术效果：相对于现有技术，本发明将姜黄素与壳寡糖联合应用制备成无定型固体分散体，该固体分散体无需使用聚合物载体和表面活性剂，制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。本发明解决了现有姜黄素溶解度差的问题，为以后解决BCS IV药物的生物利用度的问题提供了新思路。
附图说明
图1为本发明所述的无定型姜黄素固体分散体的PXRD图谱；
图2为本发明所述的无定型姜黄素固体分散体的DSC曲线；
图3为本发明所述的无定型姜黄素固体分散体的FT-IR图谱；
图4为本发明所述的无定型姜黄素固体分散体的SEM图谱；
图5为本发明所述的无定型姜黄素固体分散体的非漏槽条件下姜黄素溶出曲线；
图6为本发明所述的无定型姜黄素固体分散体在25℃条件下稳定性对比的PXRD图谱(a为无定型姜黄素固体分散体的原始图谱；b为无定型姜黄素固体分散体放置3个月后的图谱)。
图7为本发明所述的无定型姜黄素固体分散体在40℃条件下稳定性对比的PXRD图谱(a为无定型姜黄素固体分散体的原始图谱；b为无定型姜黄素固体分散体放置3个月后的图谱)。
图8晶体姜黄素和无定型姜黄素的固体分散体的血药浓度图。
图9为本发明所述的无定型姜黄素固体分散体与无定型姜黄素-壳聚糖固体分散体在25℃、40℃条件下保存30天的稳定性对比的PXRD图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，以便全面解本发明。
将下列分析方法用于表征本发明的无定型姜黄素的固体分散体：
1.X射线粉末衍射:
仪器:D/max 2500粉末X-射线衍射仪(日本Rigaku公司)，靶:Cu-Kα辐射，波长:1.5406A，管压:40KV，管流:40mA，步长:0.02°，扫描速度:1.2°/min，扫描范围为5°～40°。
2.差示扫描量热仪：
仪器：DSC 200F3差示扫描量热仪(德国NETZSCH公司)，范围：30～240℃，升温速度：10℃/min，晶型姜黄素的吸热转变在181.6℃。
3、红外光谱仪：
仪器:Bruker-TENSOR37傅里叶红外光谱仪(德国Bruker公司)，扫描范围为600～4000cm-1。
4.扫描电镜：
仪器:S-4800扫描电镜(日本Hitachi公司)，测试条件为真空镀金70s。
以下实施例中的壳寡糖均购自浙江金壳药业有限公司，批号M-KG-1708001，平均分子量≤1000Da。
实施例1
称取1000mg姜黄素和1000mg壳寡糖，在涡旋仪上涡旋5min，使两者充分混合，之后将混合物置于球磨机(XQM-4L立式行星球磨机)，加入到250mL玛瑙球磨罐中。将频率调至30Hz，研磨8个循环，每个循环研磨30min，冷却10min。经过球磨后取出样品置于干燥器内放置1小时后，即得无定型姜黄素的固体分散体。
实施例2
称取667mg姜黄素和1333mg壳寡糖，在涡旋仪上涡旋5min，使两者充分混合，之后将混合物置于球磨机(XQM-4L立式行星球磨机)，加入到250mL玛瑙球磨罐中，。将频率调至30Hz，研磨8个循环，每个循环研磨30min，冷却10min。经过球磨后取出样品置于干燥器内放置1小时后，即得无定型姜黄素的固体分散体。
实施例3
称取10mg姜黄素和990mg壳寡糖，在涡旋仪上涡旋5min，使两者充分混合，之后将混合物置于球磨机(XQM-4L立式行星球磨机)，加入到250mL玛瑙球磨罐中。将频率调至30Hz，研磨8个循环，每个循环研磨30min，冷却10min。经过球磨后取出样品置于干燥器内放置1小时后，即得无定型姜黄素的固体分散体。
实施例4
称取48mg姜黄素和952mg壳寡糖，在涡旋仪上涡旋5min，使两者充分混合，之后将混合物置于球磨机(XQM-4L立式行星球磨机)，加入到250mL玛瑙球磨罐中。将频率调至20Hz，研磨8个循环，每个循环研磨30min，冷却10min。经过球磨后取出样品置于干燥器内放置1小时后，即得无定型姜黄素的固体分散体。
实施例5
称取91mg姜黄素和909mg壳寡糖，在涡旋仪上涡旋5min，使两者充分混合，之后将混合物置于球磨机(XQM-4L立式行星球磨机)，加入到250mL玛瑙球磨罐中。将频率调至40Hz，研磨8个循环，每个循环研磨30min，冷却10min。经过球磨后取出样品置于干燥器内放置1小时后，即得无定型姜黄素的固体分散体。
实施例6
称取1000mg姜黄素和1000mg壳寡糖，在涡旋仪上涡旋5min，使两者充分混合，之后将混合物，加入到250mL的50％乙醇中。室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液于65℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24小时，即得无定型姜黄素的固体分散体。
实施例7
称取667mg姜黄素和333mg壳寡糖，在涡旋仪上涡旋5min，使两者充分混合，之后将混合物，加入到250mL的75％乙醇中。室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液于60℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24小时，即得无定型姜黄素的固体分散体。
实施例8
称取10mg姜黄素和990mg壳寡糖，在涡旋仪上涡旋5min，使两者充分混合，之后将混合物，加入到250mL的50％甲醇中。室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液于55℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24小时，即得无定型姜黄素的固体分散体。
实施例9
称取48mg姜黄素和952mg壳寡糖，在涡旋仪上涡旋5min，使两者充分混合，之后将混合物，加入到250mL的75％甲醇中。室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液于50℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24小时，即得无定型姜黄素的固体分散体。
实施例10
称取91mg姜黄素和909mg壳寡糖，在涡旋仪上涡旋5min，使两者充分混合，之后将混合物，加入到250mL的75％乙醇中。室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液于60℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24小时，即得无定型姜黄素的固体分散体。
实施例1所得无定型姜黄素的固体分散体分别进行X射线粉末衍射、差示扫描量热、红外光谱仪和扫描电镜检测，结果如图1-4所示：
如图1所示，无定型姜黄素的固体分散体的粉末X射线衍射(PXRD)图谱没有尖锐的衍射峰存在，显示缺乏结晶性。
如图2所示，无定型姜黄素的固体分散体的差示扫描量热(DSC)曲线显示没有晶体姜黄素特征吸热峰。
如图3所示，无定型姜黄素的固体分散体的傅里叶红外(FT-IR)图谱显示特征峰位置在1628cm-1、1592cm-1、1513cm-1、1433cm-1、1387cm-1、1286cm-1、1127cm-1、1072cm-1、1033cm-1、988cm-1、852cm-1、819cm-1、770cm-1处。
如图4所示，无定型姜黄素的固体分散体的扫描电镜(SEM)图谱显示姜黄素和壳寡糖两者的表面特征完全消失。
实施例2～10样品具有与实施例1相同或相似的的PXRD图谱，DSC曲线，FT-IR图谱，SEM图谱，说明实施例2～10样品和实施例1样品是相同的晶型。
实验例1
对晶型姜黄素(CUR)和无定型姜黄素的固体分散体(CUR ASD)进行非漏槽条件下溶出实验、稳定性实验和药动学实验。
非漏槽条件下溶出实验：本实验应用天大天发ZRS-8G型溶出仪，取100mg的晶型姜黄素、200mg的无定型姜黄素固体分散体(质量比1:1)，置于200mL含0.5％吐温-80pH6.8磷酸盐缓冲液的溶出介质中，平行三份，温度为37±5℃，桨法，转速为100rpm。分别在不同时间点，取样1mL(随即补足等温度等量的溶出介质)，过0.45μm微孔滤膜，滤液进行高效液相检测。实验结果可以看出，相比于原料药，固体分散体中两种药物的溶出度都得到了显著的提高，且能维持长时间的超饱和溶度。(图5姜黄素非漏槽条件下溶出曲线)
稳定性实验：取无定型姜黄素固体分散体(质量比1:1)，均匀分摊在敞口的培养皿中，样品厚度小于5mm，分别放置在25℃、40℃的条件下，并于第30天、第60天和第90天进行PXRD检测，结果如图6、7所示。无定型姜黄素固体分散体的晶型未发生改变，说明无定型姜黄素固体分散体在25℃、40℃的条件下能够至少稳定保存3个月而不发生任何转晶。
药动学实验：取SD大鼠12只，体重为200g±20g，随机分成2组，每组6只，给药前禁食12小时，自由饮用生理盐水。给药前称重标号，两组大鼠分别按照100mg/kg的剂量口服晶体姜黄素，无定型姜黄素的固体分散体(质量比1:1)，分别于给药后0.167，0.33，0.5，1，1.5，2，4，6，8，10，12和24h后眼眶取血0.3ml，并置于肝素钠浸润干燥后的离心管中，将血液以5000rpm离心10min取上层血浆。取血浆100μL置于1.5mL离心管中，加入20μL维拉帕米内标溶液，涡旋2min，然后加入1mL乙酸乙酯，涡旋5min，14000rpm离心10min，吸取上清液800μL至另一离心管中，离心浓缩至完全挥干，加入100μL初始流动相复溶，涡旋5min，14000rpm离心10min，取上清液80μL，用LC-MS进行测定，进样体积为5μL。记录各个时间点样品峰与内标峰的面积As、Ai，以R＝As/Ai代入标准曲线方程计算测定浓度。通过计算，晶体姜黄素及无定型姜黄素的固体分散体药时曲线图如图8，计算的药动力学参数如表1。无定型姜黄素的固体分散体的Cmax和AUC0-24是晶体姜黄素的2.51倍和2.18倍，可以看出无定型姜黄素的固体分散体显著增加姜黄素口服生物利用度。
表1晶体姜黄素及其无定型固体分散体药动学参数表
实验例2
对比稳定性实验：称取1000mg姜黄素和1000mg壳聚糖(高粘度，大于400mPa.s，分子量大于等于50000)，在涡旋仪上涡旋5min，使两者充分混合，之后将混合物置于球磨机(XQM-4L立式行星球磨机)，加入到250mL玛瑙球磨罐中。将频率调至30Hz，研磨8个循环，每个循环研磨30min，冷却10min。经过球磨后取出样品置于干燥器内放置1小时后，即得无定型姜黄素-壳聚糖的固体分散体。
取无定型姜黄素固体分散体(质量比1:1)和无定型姜黄素-壳聚糖的固体分散体(质量比1:1)，均匀分摊在敞口的培养皿中，样品厚度小于5mm，分别放置在25℃、40℃的条件下，在第30天进行PXRD检测，结果如图9所示。在25℃、40℃条件下，无定型姜黄素固体分散体(I)在第30天未发生晶型改变，而无定型姜黄素-壳聚糖的固体分散体(II)在两种温度条件下保存30天后，出现很多晶体衍射峰，发生转晶现象，结果表明无定型姜黄素固体分散体比无定型姜黄素-壳聚糖的固体分散体更稳定，没有发生转晶现象。

Claims (9)

1.一种无定型姜黄素的固体分散体，其特征在于，该固体分散体是由姜黄素和壳寡糖所制成，且姜黄素分子在该分散体中以无定型形式存在。
2.根据权利要求1所述的无定型姜黄素的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体是由姜黄素和壳寡糖，采用球磨法或溶剂蒸发法所制成。
3.根据权利要求1所述的无定型姜黄素的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体中，姜黄素和壳寡糖的质量比1:(0.5～100)，优选1:(1～20)，更优选1:(1～10)。
4.根据权利要求1所述的无定型姜黄素的固体分散体，其特征在于，所述壳寡糖的聚合度小于20，平均分子量小于3900Da。
5.权利要求1所述无定型姜黄素的固体分散体的制备方法，其特征在于，包括取姜黄素和壳寡糖，采用球磨法或溶剂蒸发法制备，干燥，即得所述固体分散体。
6.根据权利要求5所述的无定型姜黄素的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述球磨法为：按照比例，将姜黄素与壳寡糖置于球磨罐中，球磨时间为30～360min，球磨频率为20～40Hz。
7.根据权利要求5所述的无定型姜黄素的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述溶剂蒸发法为：按照比例，将姜黄素与壳寡糖溶解后，再加热减压蒸干溶剂。
8.根据权利要求7所述的无定型姜黄素的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述溶解用的溶剂为甲醇或乙醇水溶液，加热温度为45-70℃。
9.根据权利要求5所述的无定型姜黄素的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述姜黄素和壳寡糖的质量比1:(0.5～100)，优选1:(1～20)，更优选1:(1～10)。
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