KR20200122297A - 경구 섭취용 조성물 - Google Patents

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Abstract

경구 흡수성이 개선된 커큐민 함유 조성물의 제공. (A) 비정질체를 포함하는 고체상의 커큐민 및/또는 그 유사체와 (B) pH 5 이상의 수성 매체에서 점조가 되는 고체상의 수용성 고분자를 함유하는 경구 섭취용 조성물.

Description

경구 섭취용 조성물
본 발명은, 사료, 음식품 또는 의약 조성물로서 적합하게 사용할 수 있는 커큐민을 함유하는 경구 섭취용 조성물에 관한 것이다.
커큐민 및 그 유사체는, 최근, 항산화 작용, 항염증 작용, 항알레르기 작용, 종양 형성 저해 작용, 콜레스테롤 저하 작용, 뇌질환 예방 작용, 심혈관계 질환 예방 치료 작용 등의 생리 활성이 주목받고 있고, 사료, 음식품(예를 들어 기능성 식품 등), 의약품, 화장품 등으로의 이용이 검토되고 있다. 그러나, 커큐민 및 그 유사체는, 경구 섭취에 의한 체내로의 흡수성이 현저하게 낮기 때문에, 커큐민 및 그 유사체가 갖는 생리 활성이 경구 섭취에 의해 충분히 얻어지지 않는다는 문제가 있다.
그래서, 커큐민 및 그 유사체의 경구 섭취 후의 흡수성을 개선하는 수단으로서 커큐미노이드, 열가소성 폴리머 및 포스파티드가 용융 가공되어 있는 고체 분산체로 만드는 수단(특허문헌 1), 커큐민과 다당류와의 복합체로 만드는 수단(특허문헌 2), 커큐민과 수용성 셀룰로오스와의 복합체로 만드는 수단(특허문헌 3, 4 및 5)이 보고되어 있다. 또한, 커큐민을 비정질화함으로써 용해 속도가 향상된다는 취지의 보고도 있다(비특허문헌 1 내지 4).
일본 특표 제2014-503470호 공보 일본 특개 평3-97761호 공보 국제공개 제2015/174475호 팸플릿 국제공개 제2016/010093호 팸플릿 국제공개 제2017/061627호 팸플릿
J Pharm Sci. 1994 Dec;83(12):1700-5. Adv Drug Deliv Rev. 2012 May 1;64(6):480-95. Ther Deliv. 2015 Mar;6(3):339-52. Mol Pharm. 2011 Jun 6;8(3):807-13.
난흡수성 소재의 경구 섭취 후의 흡수성 향상 시도의 하나로 비정질화 기술을 들 수 있는데, 비정질을 이용한 제제는 일반적인 결정 제제와 비교하여 화학 안정성이 낮고, 재결정화가 생기기 쉽다는 이유에서 물리 안정성이 낮다는 것이 밝혀져 있다(비특허문헌 1 내지 3). 또한, 완전한 비정질의 고체 분산체에 대하여 일부 결정을 포함하는 고체 분산체의 생물학적 이용 능력은, 결정성의 물리 혼합물과 같은 정도까지 낮아진다는 것이 밝혀져 있다(비특허문헌 4). 이와 같은 배경에서 비정질체의 제제화는 곤란하다고 여겨져 왔다.
또한, 비정질체의 안정화 기술로서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등과의 고체 분산체 형성을 들 수 있고, 예로서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 친수성 폴리머 및 폴리글리세린 지방산 에스테르 등의 비이온성 계면 활성제와 결정성 커큐민을 용융 혼련함으로써, 커큐민의 비정질체를 제작하는 기술이 보고되어 있다(특허문헌 5). 덧붙여서 말하면, 특허문헌 5와 동일한 조건에서 본 발명의 실시예 8의 래트 경구 투여 후의 흡수성을 검토한 결과에서는, 특허문헌 5 에 기재된 실시예와 비교해서 현저하게 흡수성이 상회하는 결과를 얻고 있다. 또한, 용융 혼련법은, 용융 혼련 시의 고온 조건에 부형제가 노출되는 것에 의한 부형제의 변질이나, 가공 공정이 번잡해지는 것에 의한 제조 비용의 증가, 산업 응용 기술 확립의 곤란함 등의 문제가 있다.
따라서 본 발명의 과제는, 보존 안정성이 양호하고, 또한 경구 섭취 후의 흡수성이 개선된 새로운 커큐민 함유 조성물을 제공하는 것이다.
그래서 본 발명자는, 안정하며, 또한 경구 섭취 후의 흡수가 양호한 커큐민 함유 조성물을 개발하기 위해 여러가지로 검토한바, 전혀 의외로도, 고체상의 비정질체를 포함하는 커큐민 및/또는 그 유사체와, pH 5 이상의 수성 매체에서 점조가 되는 고체상의 수용성 고분자류를 단순하게 혼합한 조성물이, 커큐민 및/또는 그 유사체의 경구 섭취 후의 흡수성을 현저하게 향상시키고, 또한 보존 안정성도 양호하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 다음 [1] 내지 [11]을 제공하는 것이다.
[1] (A) 비정질체를 포함하는 고체상의 커큐민 및/또는 그 유사체와
(B) pH 5 이상의 수성 매체에서 점조가 되는 고체상의 수용성 고분자를 함유하는 경구 섭취용 조성물.
[2] 성분 (A)와 성분 (B)의 함유 질량비(A/B)가 0.1 내지 570인 [1]에 기재된 경구 섭취용 조성물.
[3] 커큐민 및/또는 그 유사체가, 커큐민 또는 울금 색소인 [1] 또는 [2]에 기재된 경구 섭취용 조성물.
[4] (A) 고체상의 커큐민 및/또는 그 유사체가, (A-2) 비정질체, 또는 (A-2) 비정질체 및 (A-1) 결정체를 포함하는 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 경구 섭취용 조성물.
[5] 성분 (A-1)과 성분 (A-2)의 함유 질량비(A-1/A-2)가 0.67 이하인 [4]에 기재된 경구 섭취용 조성물.
[6] 성분 (B)가, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈산 에스테르로부터 선택되는 1 종 이상의 수용성 고분자인 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 경구 섭취용 조성물.
[7] 성분 (A)와 성분 (B)가 균일하게 혼합된 상태로 함유하는 [1] 내지 [6] 중 어느 한 항에 기재된 경구 섭취용 조성물.
[8] 성분 (A) 및 성분 (B)의 입자 직경이 300μm 이하인 [1] 내지 [7] 중 어느 한 항에 기재된 경구 섭취용 조성물.
[9] 커큐민 및/또는 그 유사체를 용융한 후에 냉각함으로써 비정질체를 조제하는 비정질화 공정과, 상기 비정질화 공정에서 조제한 비정질체와 pH 5 이상의 수성 매체에서 점조가 되는 고체상의 수용성 고분자를 개별로 또는 동시에 분쇄 및 혼합하는 것을 특징으로 하는, 고체상의 비정질 커큐민 및/또는 그 유사체와 pH 5 이상의 수성 매체에서 점조가 되는 고체상의 수용성 고분자를 함유하는 조성물의 제조 방법.
[10] 상기 분쇄 및 혼합 공정이, 회전식, 기류식, 고속 회전식, 용기 구동식 및 매체 교반식으로부터 선택되는 분쇄법에 의해 이루어지는, [9]에 기재된 조성물의 제조 방법.
[11] 사료, 음식품 및 의약품으로부터 선택되는 것인 [1] 내지 [8] 중 어느 한 항에 기재된 경구 섭취용 조성물.
본 발명의 경구 섭취용 조성물에 의해, 고체상의 비정질체를 포함하는 커큐민 및/또는 그 유사체와, pH 5 이상의 수성 매체에서 점조가 되는 고체상의 수용성 고분자를 단순하게 혼합했을 뿐임에도 불구하고, 커큐민 및/또는 그 유사체의 경구 섭취 후의 흡수성이 비약적으로 향상되고, 또한 보존 안정성이 양호하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 가공 방법은 단순한 혼합이기 때문에, 용융 혼련법과 같이 부형제가 고온에 노출되지 않아 그 특성이 충분히 발휘된다. 또한, 가공 공정이 단순화됨으로써 제조 비용이 비약적으로 낮아진다.
도 1은 커큐민 함유 조성물(비교예 1 및 2)의 열량 분석 결과를 나타낸다.
도 2는 커큐민 함유 조성물(실시예 1 및 참고예 1)의 열량 분석 결과를 나타낸다.
도 3은 커큐민 함유 조성물(실시예 2)의 명시야 관찰 화상을 나타낸다.
도 4는 커큐민 함유 조성물 (실시예 2, 비교예 1 내지 3 및 기성품)의 경구 투여 후의 흡수성(경시 변화)을 나타낸다.
도 5는 커큐민 함유 조성물 (실시예 2, 비교예 1 내지 3 및 기성품)의 경구 투여 후의 흡수성(AUC 및 Cmax)을 나타낸다.
도 6은 커큐민 함유 조성물 (실시예 3 내지 5, 비교예 4 및 기성품)의 경구 투여 후의 흡수성(경시 변화)을 나타낸다.
도 7은 커큐민 함유 조성물(실시예 3 내지 5, 비교예 4 및 기성품)의 경구 투여 후의 흡수성(AUC 및 Cmax)을 나타낸다.
도 8은 커큐민 함유 조성물(실시예 2)의 보존 안정성(P-XRD)을 나타낸다.
도 9는 커큐민 함유 조성물(실시예 3)의 보존 안정성(P-XRD)을 나타낸다.
도 10은 커큐민 함유 조성물(실시예 4)의 보존 안정성(P-XRD)을 나타낸다.
도 11은 커큐민 함유 조성물(실시예 5)의 보존 안정성(P-XRD)을 나타낸다.
도 12는 비정질 커큐민(비교예 1)의 보존 안정성(P-XRD)을 나타낸다.
도 13은 결정 커큐민(비교예 2)의 분말 X선 회절 측정 결과(P-XRD)을 나타낸다.
도 14는 커큐민 함유 조성물(비교예 4)의 보존 안정성(P-XRD)을 나타낸다.
도 15는 커큐민 함유 조성물(참고예 2-1)의 보존 안정성(P-XRD)을 나타낸다.
도 16은 커큐민 함유 조성물(참고예 2-2)의 보존 안정성(P-XRD)을 나타낸다.
도 17은 커큐민 함유 조성물(참고예 2-3)의 보존 안정성(P-XRD)을 나타낸다.
도 18은 커큐민 함유 조성물(실시예 6, 7 및 비교예 5 내지 8)의 경구 투여 후의 흡수성(경시 변화)을 나타낸다.
도 19는 커큐민 함유 조성물(실시예 6, 7 및 비교예 5 내지 8)의 경구 투여 후의 흡수성(AUC 및 Cmax)을 나타낸다.
도 20은 커큐민 함유 조성물(실시예 6)의 보존 안정성(P-XRD)을 나타낸다.
도 21은 커큐민 함유 조성물(실시예 7)의 보존 안정성(P-XRD)을 나타낸다.
도 22는 커큐민 함유 조성물(비교예 5)의 보존 안정성(P-XRD)을 나타낸다.
도 23은 커큐민 함유 조성물(비교예 6)의 보존 안정성(P-XRD)을 나타낸다.
도 24는 커큐민 함유 조성물(비교예 7)의 보존 안정성(P-XRD)을 나타낸다.
도 25는 커큐민 함유 조성물(비교예 8)의 보존 안정성(P-XRD)을 나타낸다.
도 26은 커큐민 함유 조성물(실시예 8)의 보존 안정성(P-XRD)을 나타낸다.
본 발명의 경구 섭취용 조성물은, (A) 고체상의 비정질체를 포함하는 커큐민 및/또는 그 유사체와, (B) pH 5 이상의 수성 매체에서 점조가 되는 고체상의 수용성 고분자를 함유한다.
커큐민은, 울금 색소에 포함되는 커큐미노이드의 주성분이며, 하기 구조식 (1)로 표시되는 화합물이다.
Figure pct00001
본 발명에 사용되는 커큐민은, 화학 합성된 커큐민을 사용해도 좋고, 울금 색소로서 유통되고 있는 것을 사용해도 좋다. 울금 색소로서는, 생강과 울금속 식물(예를 들어 Curcuma longa Linne) 근경의 건조물을 분말로 만든 울금 분말, 그 울금 분말을 적당한 용매(예를 들어 에탄올, 유지, 프로필렌글리콜, 헥산, 아세톤 등)를 사용하여 추출해서 얻어지는 조제 커큐민 혹은 올레오레진(터메릭올레오레진) 및 정제한 커큐민을 들 수 있다.
또한, 커큐민에는, 호변 이성체인 케토형 및 엔올형의 모두가 포함된다.
커큐민 유사체로서는, 데메톡시커큐민, 비스데메톡시커큐민, 테트라히드로커큐민, 헥사히드로커큐민 등을 들 수 있다. 또한, 울금 색소에는, 커큐민, 데메톡시커큐민, 비스데메톡시커큐민 및 테트라히드로커큐민이 포함되어 있다.
본 발명에 사용되는 커큐민 및/또는 그 유사체는, 비정질체를 포함하여 이루어진다. 비정질 커큐민이라는 것은, 분말 X선 회절 스펙트럼에서 명확한 회절 피크를 갖지 않는 것에 의해 확인할 수 있다. 비정질 커큐민은, 커큐민이 용융되는 온도, 예를 들어 160℃ 이상에서 용융 처리함으로써 얻어진다.
본 발명 조성물 중에는, (A) pH 5 이상의 수성 매체에서 점조가 되는 고체상의 비정질 커큐민(A-2)이 포함되어 있다. 여기서, 고체상이란, 분말상, 과립상 또는 괴상인 것을 말하고, 다른 물질과 복합체를 형성하고 있거나, 고체 분산체를 형성하지 않고 있는 것을 나타낸다. 고체상의 비정질 커큐민이 복합체 및 고체 분산체를 형성하지 않고 있는 것은 시차 주사 열량 분석에서 비정질 커큐민만의 열 물성과 유사한 것 및 복합체, 고체 분산체와 열 물성이 다른 것으로 확인할 수 있다. 이러한 고체상 중, 300㎛ 이하의 분말상인 것이 보다 바람직하다.
본 발명 조성물의 성분 (A)에는, (A-2) 비정질체 커큐민 및/또는 그 유사체(비정질체) 이외에, (A-1) 결정체 커큐민 및/또는 유사체(결정체)가 포함되어 있어도 좋다. 성분 (A)로서는, 전량 (A-2) 비정질체이어도 좋지만, (A-1) 및 (A-2)의 양자를 함유하는 경우, (A1) 결정체와 (A-2) 비정질체의 함유 질량비(A-1/A-2)가 0.67 이하인 것이 바람직하다.
본 발명 조성물의 성분 (B) pH 5 이상의 수성 매체에서 점조가 되는 수용성 고분자로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀률로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈산에스테르로부터 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 것이 바람직하다. 또한, 이러한 수용성 고분자에는, 사료, 음식품, 의약품 또는 이러한 원료에 사용되는 것이라면 그 분자량, 치환도, 분기성 등은 상관없다.
본 발명 조성물 중에는, (A) 비정질체를 포함하는 고체상의 커큐민 및/또는 그 유사체와, (B) pH 5 이상의 수성 매체에서 점조가 되는 고체상의 수용성 고분자가 혼합된 상태로 포함되어 있다.
본 발명의 조성물 중의 성분 (A)와 성분 (B)의 함유 질량비(A/B)는, 경구 섭취 후의 흡수성 및 보존 안정성의 양립의 관점에서 0.1 내지 570이 바람직하고, 0.1 내지 100이 보다 바람직하고, 0.5 내지 50이 더욱 바람직하고, 0.5 내지 5.0이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은, 성분 (A)와 성분 (B)를 고체상인 채로 혼합하는 것만으로 용이하게 제조된다. 또한, 조성물 전체를 고형상으로 하기 위해서는, 이러한 성분 (A) 및 (B)의 혼합물을 직접 건식으로 압축 성형하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에는, 커큐민의 비정질 상태에 영향을 주지 않는 한, 사료, 음식품, 의약품 또는 이러한 원료로서 사용 가능한 성분을 첨가할 수 있다. 예를 들어 캡슐 충전시 등에 사용되는 활텍제로서 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 등, 공간 충전제로서 옥수수 전분 등을 배합해도 좋다. 또한, 붕괴제로서 작용하는 덱스트린, 크로스포비돈, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 결정 셀룰로오스 등을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 첨가제 중에서도 붕괴제의 첨가가 바람직하고, 추가로 덱스트린, 크로스포비돈, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 결정 셀룰로오스를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 붕괴제는, 성분 (A) 1질량부에 대하여 0.05 내지 10 질량부 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은, 후기 실시예에 나타내는 바와 같이, 커큐민의 경구 섭취 후의 흡수성이 현저하게 향상되고, 또한 보존 안정성도 양호하다. 따라서, 본 발명의 경구 섭취용 조성물은, 커큐민 및/또는 그 유사체의 생리 활성을 경구 섭취로 발휘시키기 위한 사료 및 그 첨가제, 영양 보조 식품, 기능성 식품, 특정 보건용 식품, 의약품, 의약 부외품, 화장품 또는 이들의 원료로서 유용하다.
사료로서는, 본 발명의 경구 섭취용 조성물을 함유하면 특별히 한정은 없으며, 예를 들어 소, 돼지, 말, 닭 등의 비육을 목적으로 한 축산용 사료, 어류·갑각류의 양식용 사료 및 항균을 목적으로 한 첨가제, 개, 고양이 등의 애완 동물용 사료 첨가제·영양 보강제로서 사용할 수 있다.
음식품으로서는, 본 발명의 경구 섭취용 조성물을 함유하면 특별히 한정은 없게, 예를 들어 커큐민을 포함하는 음식품을 들 수 있다. 구체적으로는, 특정 보건용 식품, 영양 기능 식품, 노인용 식품, 특별 용도 식품, 기능성 표시 식품, 건강 보조 식품(서플리먼트)으로서, 예를 들어 간장의 기능을 조정하기 위해서 사용되는 것이라는 표시를 해서 제공하는 것이 가능해진다고 생각된다.
이러한 음식품으로서는, 예를 들어 즉석면, 컵면, 레토르트·조리 식품, 조리 통조림, 전자 레인지 식품, 즉석 스프·스튜, 즉석 된장국·국물, 스프 통조림, 냉동 건조 식품 등의 즉석 식품, 탄산 음료, 천연 과즙, 과즙 음료, 청량 음료수(과즙이 들어간 것도 포함), 과육 음료, 과립이 들어간 과실 식품, 야채계 음료, 두유·두유 음료, 커피 음료, 차 음료, 분말 음료, 농축 음료, 스포츠 음료, 영양 음료, 알코올 음료 등의 기호 음료류, 빵, 마카로니·스파게티, 면류, 케이크 믹스, 튀김가루·빵가루, 교자·춘권의 피 등의 소맥분 식품, 캐러멜·캔디, 추잉검, 초콜릿, 쿠키·비스킷, 케이크·파이, 스낵·크래커, 화과자·쌀과자·콩과자·구운 과자, 젤리, 푸린, 바바루아, 디저트 과자 등의 과자류, 간장, 된장, 소스류, 토마토 가공 조미료, 미림류, 식초류, 감미료, 어장, 느억맘 등의 기초 조미료, 풍미 조미료, 조리 믹스, 카레 파우더, 양념 소스류, 드레싱, 국수 장국, 스파이스 등의 복합 조미료, 버터, 마가린, 마요네즈 등의 유지 식품, 우유·가공유, 우유 음료, 요구르트류, 발효유 음료, 유산균 음료, 치즈, 아이스크림, 조제 분유, 유아용 조제 분유, 크림 등의 우유·유제품, 액란, 분말란, 긴시타마고 등의 알 가공 식품, 반조리 냉동 식품, 조리 완료 냉동 식품 등의 냉동 식품, 수산 통조림· 페이스트류, 어육 햄·소세지, 수산 연육 제품, 수산 진미류, 수산 건어물류, 해산물 조림 등의 수산 가공품, 축산 통조림· 페이스트류, 축육 햄·소세지, 축산 진미류 등의 축산 가공품, 농산 통조림, 과실 통조림, 프루트 소스, 프루츠 프레퍼레이션, 잼·마멀레이드류, 쯔케모노(야채 절임), 콩자반, 농산 건어물류, 시리얼 등의 농산물 가공품, 유동식, 베이비 푸드, 이유식, 후리가케(밥에 뿌려먹는 양념), 오차즈케 김, 바 식품 등의 영양 식품, 서플리먼트, 환제, 하드 캡슐제, 정제[소정, 당의정, 구강내 속붕괴정, 저작 가능정(츄어블정), 발포정, 트로키제, 필름 코팅정 등 포함] 등을 예시할 수 있다. 또한, 이것들은, 기성의 음식품에 대하여 본 발명의 분말 조성물을 제조 시에 첨가시킨 것이면 좋고, 첨가 시기나 첨가 방법에 대해서는 특별히 한정되는 것이 아니다.
의약 조성물로서는, 의약품, 의약 부외품 등으로서 폭 넓게 이용할 수 있다. 예를 들어 커큐민을 함유하는 조성물의 경우에는 인지증, 당뇨병, 심혈관계 질환, 소화기계 질환, 호흡기계 질환, 이비인후과로 분류되는 질환, 자기 면역 질환, 골격근 및 관절에 유래하는 질환, 구강·치과 영역으로 분류되는 질환, 악성 종양 등의 질환 치료나 예방을 위해서 사용하는 것이 가능하다.
의약 조성물의 제제 형태로서는, 본 발명의 분말 조성물을 함유하는 것이라면 특별히 제한되지 않으며, 구체적으로는 산제, 분말제, 과립제, 환제, 캡슐제, 정제[소정, 당의정, 구강내 속붕괴정, 저작 가능정(츄어블정), 발포정, 트로키제, 필름 코팅정 등 포함], 드라이 시럽제, 필름제, 젤리제가 예시되며, 제과제[캔디(엿), 구미제, 누가제 등]도 포함된다. 또한, 캡슐제로서는, 하드 캡슐제 이외에, 본 발명의 분말 조성물을 분산시킨 용액을 충전한 소프트 캡슐제도 포함된다.
본 발명의 음식품 및 본 발명의 의약 조성물은, 상기한 본 발명의 분말 조성물 이외에 제제 분야나 식품 분야 등에서 통상 사용되는 담체, 기제 및/또는 첨가제 등을 본 발명의 목적을 달성하는 범위 내에서 적절히 배합하여 조제할 수 있다.
실시예
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
실시예 1 내지 5: 물리 혼합 제제의 제조 방법
시판 중인 울금 추출물 분말(커큐민 함량 86.8% (w/w))을 적당량 핫플레이트형 가열 장치(닛신 기계제)에 투입하고, 처리 온도 220℃에서 용융하였다. 또한, 이 용융물을 실온에서 유지함으로써 고화시켜, 용융 처리 커큐민(비정질 커큐민) 약 50g을 조제하였다.
이어서, 이 조제한 용융 처리 커큐민을 유발로 분말화하고, 메쉬 크기 250㎛의 체를 통과한 것과(용융 처리 커큐민 분말), 기타 부형제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) (신에쯔 가가꾸 고교(주) 메톨로오즈 SE-03)와, 말토덱스트린(산에이 도카(주) NSD#300)을 단순 혼합하여 조제하였다(실시예 1). 또한, 실시예 1과 동일하게 조정한 용융 처리 커큐민 분말과, HPMC(신에쯔 가가꾸 고교(주) 메톨로오즈 SE-50) 및 말토덱스트린(산에이 도카(주) NSD#300)을 단순 혼합하여 조제하였다(실시예 2, 3, 4 및 5).
실시예 6 및 7: 부형제별 물리 혼합 제제의 제조 방법
실시예 1과 동일하게 조제한 용융 처리 커큐민 분말과, HPMC(신에쯔 가가꾸 고교(주) 메톨로오즈 SE-50) 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(HPMCAS) (신에쯔 가가꾸 고교(주) AQOATTMAS-MF)를 단순 혼합하여 조제하였다(실시예 6 및 7).
실시예 8: 산업 응용 스케일에서의 물리 혼합 제제의 제조 방법
실시예 1과 동일하게 조제한 용융 처리 커큐민을 커터 밀 VM(마키노 산교(주)): 설치 스크린 폭 5mm로 조분쇄한 후, HPMC(신에쯔 가가꾸 고교(주) 메톨로오즈 SE-50) 및 말토덱스트린(산에이 도카(주) NSD#300)과 혼합하고, 싱글 트랙 제트밀 STJ-200을 사용하여 단위 시간당의 처리량 60kg/h의 조건에서 동시 분쇄·혼합하여 조정하였다(실시예 8).
실시예 9 내지 12: 결정성 커큐민 함유 물리 혼합 제제의 제조 방법
실시예 1과 동일하게 조제한 용융 처리 커큐민 분말에 대하여 일정 비율이 되도록 결정성 커큐민을 혼합한 것에, HPMC(신에쯔 가가꾸 고교(주) 메톨로오즈 SE-50) 및 말토덱스트린(산에이 도카(주) NSD#300)을 단순 혼합하여 조제하였다 (실시예 9, 10, 11 및 12).
비교예 1 내지 8: 커큐민 함유 제제의 제조 방법
실시예 1과 동일하게 조제한 용융 처리 커큐민 분말(비교예 1), 시판 중인 울금 추출물 분말(비교예 2), 시판 중인 울금 추출물 분말과 HPMC(신에쯔 가가꾸 고교(주) 메톨로오즈 SE-50)와 말토덱스트린(산에이 도카(주) NSD#300)의 단순 혼합물(비교예 3), 실시예 1과 동일하게 조제한 1질량부의 용융 처리 커큐민 분말에 대하여 0.00175 질량부의 극미량의 HPMC(신에쯔 가가꾸 고교(주) 메톨로오즈 SE-50) 및 말토덱스트린(산에이 도카(주) NSD#300)의 단순 혼합물(비교예 4), 또한, 실시예 1과 동일하게 조제한 용융 처리 커큐민 분말과, 가공 전분(니치덴 가가쿠(주) 아미콜 뉴카 D), 크실리톨(붓산 푸드사이언스(주)), 말토덱스트린(산에이 도카(주) NSD#300), 미결정 셀룰로오스(아사히가세이 케미컬즈(주) FD-101)의 단순 혼합물(비교예 5, 6, 7 및 8)을 조제하였다.
비교예 9 내지 14: 타화합물의 비정질체를 포함하는 조성물의 제조 방법
(1) 비정질 니페디핀의 조제
니페디핀을 에틸알코올에 용해하고, 거기에 이온 교환수를 서서히 첨가하고, 석출된 니페디핀을 분리하고 건조하여 분말을 얻었다. 그 분말 X선 회절로부터 석출물은 비정질 니페디핀으로 확인되었다.
(2) 혼합 조성물의 조제
(1)에서 조제한 비정질 니페디핀을 유발로 분말화하여 메쉬 크기 250㎛의 체를 통과한 것과, 동일하게 메쉬 크기 250㎛의 체를 통과한 수용성 고분자류(가공 전분(니치덴 가가쿠(주) 아미콜 뉴카 D), HPMCAS(신에쯔 가가꾸 고교(주) AQOATTMAS-MF), 크실리톨(붓산 푸드사이언스(주)), 말토덱스트린(산에이 도카(주)NSD#300), 미결정 셀룰로오스(아사히 가세이 케미컬즈(주)FD-101), HPMC(신에쯔 가가꾸 고교(주) 메톨로오즈 SE-50)를 각각 단순 혼합하여 조정하였다(비교예 9, 10, 11, 12, 13 및 14).
참고예 1 및 2-1 내지 2-3: 복합체(고체 분산체)의 제조 방법
실시예 1과 동일하게 조제한 용융 처리 커큐민 분말과, HPMC(신에쯔 가가꾸 고교(주) 메톨로오즈 SE-03), 말토덱스트린(산에이 도카(주) NSD#300)과 3/16 인치의 철구(SUJ2) 180g(혼합 분쇄 용기의 용적(50mL)에 대한 충전율을 약 80%로 하였다)을 혼합 분쇄 용기(50mL 용량 PE제 튜브)에 넣었다. 혼합 분쇄 용기를 보텍스 믹서 (SLB제: MyLab#SLV-6형)에 설치하고, 혼합 분쇄 처리를 행함으로써 분말상의 비정질 커큐민을 함유하는 복합체(고체 분산체)를 조제하였다(참고예 1). 혼합 분쇄 처리 조건은, 진폭 ±5.0mm 및 진동 수 3000rpm으로 하였다. 또한, 참고예 1에 사용한 HPMC 메톨로오즈 SE03을 SE-50으로 치환하고, 참고예 1과 동일하게 30분간 복합화 처리한 제제(참고예 2-1), 60 분간 복합화 처리한 제제(참고예 2-2) 및 120분간 복합화 처리한 제제(참고예 2-3)를 조정하였다.
표 1 에 실시예 1 내지 12, 비교예 1 내지 8, 참고예 1 및 2-1 내지 2-3의 처방, 수용성 고분자 등의 종류, 커큐민의 용융 처리 유무 및 복합화 처리 시간을 나타낸다. 또한, 표 2에 비교예 9 내지 14의 처방, 수용성 고분자 등의 종류, 니페디핀의 용융 처리 유무 및 복합화 처리 시간을 기재한다.
Figure pct00002
Figure pct00003
실시예 13: 물리 혼합 제제의 시차 주사 열량 분석
본 발명 방법에 의해 조제한 물리 혼합 제제(실시예 1)의 열 물성이, 비정질 커큐민(비교예 1)과 유사한 것, 또한, 시판 중인 울금 추출물 분말(비교예 2) 및 복합체(고체 분산체, 참고예 1)와 다른 것을 조사하는 것을 목적으로, 시차 주사 열량 분석 장치 DSC-60 ((주)시마즈 세이사쿠쇼제)을 사용하여, 승온 조건:10℃/분, 측정 범위: 실온 내지 200℃의 조건에서 분석을 실시하였다. 또한, 비교예 1, 2 및 참고예 1도 동일한 조건에서 측정을 실시하였다.
도 1에 도시한 바와 같이, 비교예 1의 용융 처리 커큐민 분말은 113 내지 133℃의 사이에 비정질체에서 결정체로의 변화에 수반하는 발열을 나타내고, 비교예 1 및 2에 공통적으로 173 내지 193℃ 사이에 결정체 커큐민의 융해에 수반하는 흡열 반응이 관찰되었다.
도 2로부터, 복합체(고체 분산체)의 참고예 1에서는 커큐민의 재결정에 의한 발열 및 결정체의 커큐민 융점 부근의 흡열이 관찰되지 않았다. 한편, 본 발명 방법에 의해 조제한 물리 혼합 제제(실시예 1)의 열 물성은 비교예 1과 유사한 133℃ 부근의 커큐민 재결정화에 수반하는 발열 및 173 내지 193℃ 사이에 결정체화한 커큐민의 융해에 수반하는 흡열이 관찰되고, 또한 결정체의 커큐민(비교예 2) 및 복합체(고체 분산체) (참고예 1)와 완전히 다른 열 물성을 나타내는 것을 알 수 있었다.
실시예 14: 실시예 2의 명시야 관찰 화상
본 발명 방법에 의해 조제한 물리 혼합 제제(실시예 2)를, CCD 형광 현미경 BZ-X800 ((주) 키엔스제)을 사용하여 관찰하였다.
도 3에 도시한 바와 같이, 본 발명의 물리 혼합 제제는, 300㎛ 이하의 입자 직경이라는 것을 알 수 있었다.
실시예 15: 실시예 2의 래트 경구 투여 후의 흡수성 시험
(1) 투여 방법
8-9주령의 웅성 SD 래트에, 실시예 2의 비정질 커큐민 함유 물리 혼합 제제를 생리 식염수에 현탁한 후, 커큐민 농도로서 10mg/kg이 되도록 강제 경구 투여하고, 투여 전, 투여 30분 후, 투여 1시간 후 및 투여 2시간 후에 채혈을 행하고, 하기에서 나타낸 방법으로 채혈한 혈장 중의 총 커큐민 농도를 측정하였다. 또한, 대조는, 비교예 1의 용융 처리 커큐민 분말, 비교예 2의 시판 중인 울금 추출물 분말, 비교예 3의 시판 중인 울금 추출물 분말과 HPMC(신에쯔 가가꾸 고교(주) 메톨로오즈 SE50)와 말토덱스트린(산에이 도카(주) NSD#300)의 단순 혼합물 및 기성품으로서 가부시키가이샤 테라벨류즈가 판매하는 고흡수성 커큐민 제제(TheracurminTM:CR-033P)를 사용하였다.
(2) 혈장 중 커큐민 농도의 측정
a. 전처리
혈장 20μL에 0.1M 아세트산 완충액(pH 5.0) 100μL과 β-글루쿠로니다아제 용액(약 68,000 units/mL) 10μL를 첨가하고, 37℃에서 1시간 유지하였다. 그 후, 내부 표준액인 메프로닐 20ng/mL가 포함되는 50%(v/v) 메탄올 10μL와 클로로포름 0.5mL을 첨가하고, 보텍스 믹서를 사용하여 1분간 교반 후, 초음파 발생 장치를 사용하여 15분간 혼합 처리를 행하였다. 이어서, 원심 분리 (13,000×g, 5분간, 실온)에 의해 클로로포름층과 수층으로 분리하였다. 이 추출 조작을 2 회 반복한 후, 이 클로로포름층을 채취하고, 이것을 감압 원심 농축기를 사용하여 용매 증류 제거함으로써 건고시켰다. 여기에 50% (v/v) 메탄올 100μL을 첨가하고, 원심 분리(13, 000×g, 5분간, 실온)를 행하여 상청액을 회수하였다.
b. 측정 방법
상기 a.에서 조제한 상청액 2μL를 LC-MS/MS(시마즈사제)를 사용하여 분석을 함으로써 혈장 중 커큐민 농도를 측정하였다. 또한, LCMS/MS 분석 조건은, LC 칼럼이 Atlantis T3 (2.1×150mm, 3㎛, Waters사제), 칼럼 온도가 40℃, 유속이 0.2mL/min, 이동상이 A:0.1%(v/v) 포름산 수용액, B:0.1% (v/v) 포름산/아세토니트릴로 하고, 표 3의 조건으로 구배 용출을 행하였다. 또한, MS 분석 조건은, 이온화 모드가 Electron Spray thermo ionization(ESI), Positive, 측정 모드가 Multiple Reaction Monitoring(MRM)으로 하고, 커큐민 369.1→177.2(m/z), 메프로닐 270→119(m/z)로 평가하였다.
한편, 시료 중에 포함되는 커큐민량을 정량하기 위해서 사용하는 검량선의 제작은, 커큐민으로서 1.0, 2.0, 3.9, 7.8, 15.6, 31.3, 62.5, 125 또는 250ng/mL의 50% (v/v) 메탄올 용액(커큐민 표준액) 90μL에 메프로닐 20ng/mL의 50% (v/v) 메탄올 용액 10μL을 첨가함으로써 조제한 각종 표준 용액(커큐민 농도 0.9 내지 225ng/mL)을 사용하여 상기 동일한 조건에서 측정함으로써 행하였다.
Figure pct00004
(3) 결과
혈장 중 총 커큐민 농도의 경시적 변화, 혈장 중 총 커큐민의 최고 혈중 농도(Cmax(ng/mL)) 및 혈장 중 총 커큐민 농도-시간 곡선 하면적(AUC(ng/mL·0-2h))을 도 4, 도 5, 표 4에 나타낸다.
표 4에 나타낸 바와 같이 Cmax 및 AUC는 낮은 순으로부터, 비교예 2, 비교예 3, 비교예 1, 기성품, 그리고 본 발명 방법에 의해 조제한 실시예 2가 되고, 본 발명 방법에 의해 조정한 실시예 2는 비교예 및 기성품과 비교해서 현저하게 흡수성이 높은 결과를 얻었다.
Figure pct00005
실시예 16: 실시예 3 내지 5의 래트 경구 투여 후의 흡수성 시험
(1) 투여 방법
8주령의 웅성 SD 래트에게, 실시예 3 내지 5의 비정질 커큐민 함유 물리 혼합 제제를 생리 식염수에 현탁한 후, 커큐민 농도로서 10mg/kg이 되도록 강제 경구 투여하고, 투여 전, 투여 30분 후, 투여 1시간 후 및 투여 2시간 후에 채혈을 행하였다. 또한, 대조는, 비교예 4 및 기성품으로서 가부시키가이샤 테라벨류즈가 판매하는 고흡수성 커큐민 제제(TheracurminTM:CR-033P)를 사용하였다. 채혈한 혈장 중의 총 커큐민 농도 측정은 실시예 15에 기재된 방법을 사용하였다.
(2) 결과
혈장 중 총 커큐민 농도의 경시적 변화, 혈장 중 총 커큐민의 최고 혈중 농도(Cmax(ng/mL)) 및 혈장 중 총 커큐민 농도-시간 곡선 하면적(AUC(ng/mL·0-2h))을 도 6, 도 7, 표 5에 나타낸다.
표 5에 나타낸 바와 같이 Cmax 및 AUC 는 낮은 순으로부터, 기성품, 비교예 4, 실시예 5, 실시예 4 및 실시예 3이 되었다.
Figure pct00006
실시예 17: 실시예 2 내지 5, 비교예 1, 4 및 참고예 2-1 내지 2-3의 가속 시험 결과
본 발명 방법에 의해 조제한 물리 혼합 제제(실시예 2 내지 5), 용융 처리 커큐민 분말(비교예 1), 1질량부의 용융 처리 커큐민 분말에 대하여 0.00175 질량부의 극미량의 HPMC를 포함하는 단순 혼합물(비교예 4) 및 복합체(고체 분산체:참고예 2-1 내지 2-3) 중의 비정질 커큐민의 안정성을 조사하는 것을 목적으로, 실시예 2 내지 5, 비교예 1, 4 및 참고예 2-1 내지 2-3을 알루미늄 파우치에 넣어 40℃에서 유지하고, 커큐민의 결정성을 분체 X선 회절 장치(RINT-UltimaIII, Rigaku사제)를 사용하여, 시험 개시 시(OM) 및 시험 개시 1 내지 7.5개월 후(1 내지 7.5M)에 조사하였다.
도 8 내지 11 에 나타낸 바와 같이, 실시예 2 내지 5는, 시험 개시 7.5개월 후에도 커큐민 유래의 결정을 나타내는 피크는 인정되지 않았다. 마찬가지로, 도 14로부터, 비교예 4에서도 시험 개시 7.5개월 후에 걸쳐 커큐민 유래의 결정을 나타내는 피크는 인정되지 않았다. 한편, 도 12로부터, 용융 처리 커큐민 분말만의 비교예 1에서는, 시험 개시 4개월 후에 커큐민 유래의 결정을 나타내는 피크(화살표 끝)가 인정되고, 도 15 내지 17로부터, 30분, 60분, 120분간 복합화 처리한 참고예 2-1 내지 2-3은, 시험 개시 1 내지 2개월 후에 커큐민 유래의 결정을 나타내는 피크(화살표 끝)가 인정되었다. 또한, 커큐민 유래의 결정을 나타내는 피크는, 도 13의 비교예 2(시판 중인 울금 추출물 분말)의 피크로부터 판단된다.
이와 같이, 용융 처리 커큐민 분말을 사용하여 조제한 물리 혼합 제제의 실시예 2 내지 5, 또한, 전혀 이외로도 1질량부의 용융 처리 커큐민 분말에 대하여 0.00175 질량부의 극미량의 HPMC를 포함하는 단순 혼합물인 비교예 4는, 용융 처리 커큐민 분말만의 비교예 1 및 복합체(고체 분산체)의 참고예 2-1 내지 2-3과 비교하여 비정질 상태의 커큐민 재결정이 억제되어, 양호하게 비정질 상태가 유지되는 것을 알 수 있었다.
실시예 18: 실시예 6,7의 래트 경구 투여 후의 흡수성 시험
(1)투여 방법
7 내지 8주령의 웅성 SD 래트에게, 실시예 6, 7의 비정질 커큐민 함유 물리 혼합 제제 및 비교예 5 내지 8을 생리 식염수에 현탁한 후, 커큐민 농도로서 10mg/kg이 되도록 강제 경구 투여하고, 투여 전, 투여 30분 후, 투여 1시간 후 및 투여 2시간 후에 채혈을 행하였다. 채혈한 혈장 중의 총 커큐민 농도 측정은 실시예 15에 기재된 방법을 사용하였다.
(2) 결과
혈장 중 총 커큐민 농도의 경시적 변화, 혈장 중 총 커큐민의 최고 혈중 농도(Cmax(ng/mL)) 및 혈장 중 총 커큐민 농도-시간 곡선 하면적(AUC(ng/mL·0-2h))을 도 18, 도 19, 표 6에 나타낸다.
표 6에 나타낸 바와 같이 Cmax 및 AUC는 낮은 순으로부터, 비교예 7, 비교예 8, 비교예 5, 비교예 6, 실시예 6 및 실시예 7이 되었다.
이와 같이, pH 5 이상의 수성 매체에서 점조가 되는 수용성 고분자류와의 혼합에 의해, 비약적으로 커큐민의 흡수성이 향상되는 결과를 얻었다.
Figure pct00007
실시예 19: 실시예 6, 7의 가속 시험 결과
본 발명 방법에 의해 조제한 물리 혼합 제제(실시예 6, 7) 중의 비정질 커큐민의 안정성을 조사하는 것을 목적으로, 실시예 6, 7 및 비교예 5 내지 8을 6웰 플레이트에 넣어 40℃, 습도 75%로 유지하고, 실시예 17과 동일하게 커큐민의 결정성을 시험 개시 시(OM) 및 시험 개시 1×1.25개월 후(1×1.25M)에 조사하였다.
도 20, 21에 도시한 바와 같이, HPMC와 혼합한 실시예 6 및 HPMCAS와 혼합한 실시예 7은 시험 개시 1×1.25개월 후에도 커큐민 유래의 결정을 나타내는 피크는 인정되지 않았다. 한편, 도 22, 24 및 25에 도시한 바와 같이, 가공 전분과 혼합한 비교예 5, 말토덱스트린과 혼합한 비교예 7 및 미결정 셀룰로오스와 혼합한 비교예 8은 시험 개시 1×1.25개월 후에 커큐민 유래의 결정을 나타내는 피크(화살표 끝)가 인정되고, 도 23의 크실리톨과 혼합한 비교예 6은 시험 개시 1×1.25개월 후에 흡습·조해하였다.
이와 같이, HPMC 또는 HPMCAS를 용융 처리 커큐민 분말과 혼합함으로써 비정질 상태의 커큐민 재결정이 억제되어, 양호하게 비정질 상태가 유지되는 것을 알 수 있었다.
실시예 20: 실시예 8의 가속 시험 결과
본 발명의 산업 응용을 목적으로 하여 조정한 실시예 8 중의 비정질 커큐민의 안정성을 조사하는 것을 목적으로, 실시예 8을 알루미늄 파우치에 넣어 40℃에서 유지하고, 실시예 17과 마찬가지로 커큐민의 결정성을 시험 개시 시(OM) 및 시험 개시 1 내지 2×1.25개월 후(1, 1×1.25, 2, 2×1.25M)에 조사하였다.
도 26 에 도시한 바와 같이, 실시예 8은 시험 개시부터 시험 개시 2×1.25개월 후에 걸쳐 커큐민 유래의 결정을 나타내는 피크의 현저한 증가는 인정되지 않았다. 커큐민 결정의 증가를 평가할 목적으로, 회절각 2θ=8.2 내지 9.3 범위의 커큐민 유래 결정 피크 하적분 강도로부터 결정성 커큐민 함유량을 산출한 결과, 표 7에 나타내는 바와 같이 시험 개시 2×1.25개월 후에 약 10.4%가 되었다.
Figure pct00008
실시예 21: 결정성 커큐민 함유 제제의 래트 경구 투여 후의 흡수성 시험
(1) 투여 방법
7 내지 8주령의 웅성 SD 래트에게, 실시예 9 내지 12의 결정성 커큐민을 포함하는 용융 처리 커큐민 분말(결정성 커큐민 함유율 10 내지 40%)과 HPMC(신에쯔 가가꾸 고교(주) 메톨로오즈 SE-50) 및 말토덱스트린(산에이 도카(주) NSD#300)에 의해 조정한 제제를 생리 식염수에 현탁한 후, 커큐민 농도로서 10mg/kg이 되도록 강제 경구 투여하고, 투여 전, 투여 30 분 후, 투여 1 시간 후 및 투여 2 시간 후에 채혈을 행하였다. 채혈한 혈장 중의 총 커큐민 농도 측정은 실시예 15에 기재된 방법을 사용하였다.
(2) 결과
혈장 중 총 커큐민 농도의 경시적 변화, 혈장 중 총 커큐민의 최고 혈중 농도(Cmax(ng/mL)) 및 혈중 총 커큐민 농도-시간 곡선 하면적(AUC(ng/mL·0-2h))은 낮은 순으로부터, 결정성 커큐민 40% 함유, 결정성 커큐민 30% 함유, 결정성 커큐민 20% 함유 및 결정성 커큐민 10% 함유가 되었다.
실시예 22: 타화합물의 비정질체를 포함하는 조성물의 래트 경구 투여 후의 흡수성 시험
실시예 15, 16, 18 및 21에서는, 폴리페놀인 커큐민의 비정질체와 친수성 고분자와의 본 발명의 조성물이 경구 흡수성이 우수하다는 것이 나타났지만, 폴리페놀 이외의 화합물에서도 동일한 효과를 기대할 수 있는지 여부를 검토하기 위하여 니페디핀을 사용하여 본 발명과 동일한 조성물을 조제하고, 래트에게 투여하여 혈중 농도를 측정하였다.
(1) 투여 방법
8-9주령의 웅성 SD 래트에게, 비교예 9 내지 14의 비정질 니페디핀 함유 물리 혼합 제제를 생리 식염수에 현탁한 후, 니페디핀 농도로서 1mg/kg이 되도록 강제 경구 투여하고, 투여 전, 투여 1, 2, 4시간 후 및 투여 6시간 후에 채혈을 행하고, 하기에서 나타낸 방법으로 채혈한 혈장 중의 니페디핀 농도를 측정하였다.
(2) 혈장 중 니페디핀 농도의 측정
혈장 중의 니페디핀 농도의 측정은 A.Nishimura 들의 방법(J. Health Science, 56(3), 310-320, 2010)을 따랐다.
결과: 비교예의 니페디핀 혈장 농도의 추이와 비교
비교예의 니페디핀 혈장 농도 추이를 표 8에 나타낸다.
Figure pct00009
표 8로부터 알 수 있는 바와 같이, 비정질 니페디핀의 경우에는, 비정질 커큐민의 경우에 인정된 바와 같은 혼합된 고분자 등의 종류에 의한 흡수성의 차이는 인정되지 않고, HPMC나 HPMCAS에 현저한 경구 흡수 촉진 효과는 인정되지 않았다. 따라서, 본 출원의 HPMC나 HPMCAS와 비정질 커큐민과의 혼합물이 나타낸 경구 흡수 촉진 효과는 매우 특이한 것이라고 할 수 있을 것이다.

Claims (11)

  1. (A) 비정질체를 포함하는 고체상의 커큐민 및/또는 그 유사체와 (B) pH 5 이상의 수성 매체에서 점조가 되는 고체상의 수용성 고분자를 함유하는, 경구 섭취용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 성분 (A)와 성분 (B)의 함유 질량비(A/B)가 0.1 내지 570인, 경구 섭취용 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 커큐민 및/또는 그 유사체가, 커큐민 또는 울금 색소인, 경구 섭취용 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (A) 고체상의 커큐민 및/또는 그 유사체가, (A-2) 비정질체, 또는 (A-2) 비정질체 및 (A1) 결정체를 포함하는, 경구 섭취용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 성분 (A-1)과 성분 (A-2)의 함유 질량비(A-1/A-2)가 0.67 이하인, 경구 섭취용 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (B)가, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈산에스테르로부터 선택되는 1종 이상의 수용성 고분자인, 경구 섭취용 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (A)와 성분 (B)가 균일하게 혼합된 상태로 함유하는, 경구 섭취용 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (A) 및 성분 (B)의 입자 직경이 300㎛ 이하인, 경구 섭취용 조성물.
  9. 커큐민 및/또는 그 유사체를 용융한 후에 냉각함으로써 비정질체를 조제하는 비정질화 공정과, 상기 비정질화 공정에서 조제한 비정질체와 pH 5 이상의 수성 매체에서 점조가 되는 고체상의 수용성 고분자를 개별로 또는 동시에 분쇄 및 혼합하는 것을 특징으로 하는, pH 5 이상의 수성 매체에서 점조가 되는 고체상의 비정질 커큐민 및/또는 그 유사체와 고체상의 수용성 고분자를 함유하는 조성물의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 분쇄 및 혼합 공정이, 회전식, 기류식, 고속 회전식, 용기 구동식 및 매체 교반식으로부터 선택되는 분쇄법에 의해 수행되는, 조성물의 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 사료, 음식품 및 의약품으로부터 선택되는 것인, 경구 섭취용 조성물.
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