JPH1192363A

JPH1192363A - 免疫系未成熟動物用の疾病予防剤

Info

Publication number: JPH1192363A
Application number: JP9274938A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Matsunaga; 謙一松永
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1997-09-24
Filing date: 1997-09-24
Publication date: 1999-04-06

Abstract

(57)【要約】【課題】成熟後に罹病した疾病の重篤度が軽減される
と共に、成熟後に罹病した疾病に対する治療効果を向上
することのできる、免疫系未成熟期にある動物用の疾病
予防剤を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）で表されるクルクミン化合
物若しくはその薬剤学的に許容される塩、又はカロチノ
イドを有効成分として含有する。【化１】（式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰は、Ｈ、ＯＨ、保護された水酸基、
スルホン酸基、リン酸基又はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基若
しくはアルコキシ基であり；Ｒ¹¹〜Ｒ¹⁴はＨであるか、
あるいは、Ｒ¹¹及びＲ¹²又はＲ¹³及びＲ¹⁴が一緒になっ
てＣ−Ｃ結合を形成する）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、免疫系未成熟期に
ある動物用（例えば、ヒトを含む哺乳動物用、鳥類用、
又は養殖水生動物用など）の疾病予防剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒトの各種疾病（例えば、癌又は感染
症）に対する従来の治療又は予防方法では、患者が或る
疾病に罹患したことが判明した後に治療を実施するか、
あるいは、或る疾病に罹患する可能性の高い個体、すな
わち、ハイリスク個体に対して予防を施すことが一般的
である。例えば、ヒト癌治療には、手術や放射線療法、
薬物療法などが用いられているが、これらの治療効果は
決して充分なものではなく、中高年のガン死はいまだに
社会的問題である。最近では、これら治療法の副作用が
問題視され、患者の生活の質（ＱＯＬ）をいかにして保
つかということも重要視されている。同じく、ヒト感染
症治療には化学療法剤やワクチンなどが用いられて成果
をあげてきたものの、最近では、メチシリン耐性黄色ぶ
どう球菌（ＭＲＳＡ）のような薬剤耐性微生物による院
内感染症や腸管出血性大腸菌Ｏ−１５７感染症など、従
来の一般治療では対処が難しいものが現れ、社会的問題
になっている。加えて、このような癌や感染症のような
成人病に対しては、多種にわたる薬剤が用いられ、この
ことが医療財政を逼迫させている一つの原因でもある。
抜本的な治療のみならず予防法も含めた新たな治療法が
待望されている。

【０００３】また、家畜・家禽産業や養殖業において
は、多頭（又は多羽）飼育環境によるストレスや環境汚
染等により、治療の難しい病気や、消化器又は呼吸器感
染症などの日和見感染症が発生しやすく、最終的に敗血
症などに罹り、死亡する確率が高い。なかでも、生体防
御機構が未熟な幼児期個体や、生体防御機構が低下して
いる個体での死亡率は極めて高い。これに対処するため
に、各種の抗生物質や抗菌剤が用いられてきたが、薬剤
耐性の増大や、豚、牛、家禽、又は魚類などから得られ
る加工食品等の生産物中への薬剤或いはその代謝物等の
残留問題が発生し社会的問題となり、これら薬剤の使用
が法的に制限され、さらに前記検査が厳しく随時行われ
るようになった。即ち、これらの薬剤の使用中は勿論の
こと、使用後一定期間は動物を出荷することができない
ようにもなった。そのため、経済的損失は大きく、家
畜、家禽、又は養殖水生動物等の生産性が低下するな
ど、経営上重大な問題を生じている。

【０００４】一方、犬科又は猫科動物を中心とした愛が
ん動物に対する関心が高まり、これらの動物が人間生活
の中の一部として取り扱われるようになっている。これ
ら愛がん動物が同じく癌や感染症等の疾病を煩ったと
き、対処療法としてとられている治療法は、抗生物質を
中心とした化学療法が適用されているにとどまってい
る。また、一般の細菌感染に加えて、ウイルス感染につ
いても注目されはじめていて、例えばイヌパルボウイル
スは、現在も多くの幼犬が感染しており、重篤な好中球
減少症が発現して死に至る病として、集中治療が必要で
ある場合も少なくない。猫においても猫免疫欠乏ウイル
ス、又は猫白血病ウイルス等による感染により多くの猫
が易感染状態に陥っており、こうした愛がん動物に対す
る予防を含めた抜本的な対応策が望まれている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、種々の予
防方法を鋭意研究したところ、新生児期の個体に対して
或る種の予防措置、すなわち、クルクミン化合物若しく
はその塩又はカロチノイドを投与しておくと、新生児期
のみならず、その個体が成熟した後に罹病しても、その
疾病の重篤度が軽減されることを見出した。更に、新生
児期において前記の予防処置を施された個体では、成熟
後に罹病した疾病に対する治療効果が向上することも見
出した。

【０００６】クルクミンは、ショウガ科に属する植物で
あるウコン（クルクマ・ロンガ・エル；Ｃｕｒｃｕｍａ
ＬｏｎｇａＬ）の根茎から調製することのできる化
合物であり、通常、乾燥ウコンの根茎には約３〜５％の
クルクミンが含有されている。ウコンの根茎に含まれて
いるクルクミンが高い生理活性機能を示すことから、ウ
コンの根茎は肝臓薬として煎薬的に服用されている（例
えば、特開平６−９４７９号公報参照）。また、特公平
５−８０９５９号公報には、クルクミンが強い抗酸化作
用を有することから食品の保存及び安定化の食品添加剤
として使用されていること、そして、クルクミンは強い
黄色を示す色素であり、カレー粉や沢庵などの食品添加
色素として使用されていることが記載されている。或る
国においては、１人当たり１００ｍｇ／日の量のクルク
ミンが数世紀にわたって消費されており、このことは、
クルクミンの薬理学的安全性を示すものとされている
［ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａ
Ａｃｔａ，１３１７（１９９６）ｐ．９５−１０
０］。

【０００７】クルクミンの強い抗酸化作用は、ビタミン
Ｅ分子中に存在するフェノール性水酸基と、ユーカリの
葉のリーフワックスから見出された新しいタイプの抗酸
化性物質であるβ−ジケトン構造とを、その分子中に併
せもっていることによるものであることが知られている
［ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌａ
ｎｄＦｏｏｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３３（１９８
５）ｐ．７７７］。このクルクミンを経口で摂取する
と、腸管上皮細胞において、テトラヒドロクルクミン
（１，２，６，７−テトラヒドロクルクミン）に変換さ
れることが最近明らかになり、このテトラヒドロクルク
ミンは、無色無臭であって、クルクミンよりも強力な抗
酸化性を示すことが、日本食品科学工学会誌，４２
［９］（１９９５）ｐ．７２８−７３５に記載されてい
る。更に、日本食品科学工学会誌，４２［９］（１９９
５）ｐ．７２８−７３５には、クルクミンが、前記の抗
酸化作用以外にも、発癌プロモーションの強力な抑制作
用を有することが記載されている。

【０００８】一方、カロチノイド類は、緑色植物とある
種のカビ、酵母、キノコ、細菌などのつくる黄色ないし
赤色または紫色の水不溶のポリエン色素であって、多く
は炭素数４０（時にＣ₃₀、Ｃ₄₅、Ｃ₅₀など）で、左右対
称に近い構造のテトラテルペノイド（テルペン）であ
り、発癌抑制作用を有していることが知られている。カ
ロチノイド類の発癌抑制機序としては、抗酸化作用、発
癌プロモーターによって引き起こされる種々の変化の抑
制、癌遺伝子発現抑制の他、抗腫瘍免疫賦活化が重要で
あると考えられている［ＮｅｗＦｏｏｄＩｎｄｕｓ
ｔｒｙ，３９［１］（１９９７）ｐ．１７−２８］。し
かしながら、これらのクルクミン又はカロチノイド類に
よる新生児期における前記予防処置が、成熟後の疾病の
重篤度や治療効果に有利な影響を与えることは、従来全
く知られておらず、前記の予防処置は新規な治療手段を
提供するものであり、本発明は、こうした知見に基づく
ものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：

【化５】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、
Ｒ⁸、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰は、それぞれ独立して、水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコ
キシ基、スルホン酸基、リン酸基、又は−ＯＲ^aであ
り、ここで、Ｒ^aは、式（ａ）：

【化６】で表される基、又は水素原子であり、Ｒ^bは、水素原
子、又は炭素数１〜４のアルキル基であるか、あるい
は、置換基として水酸基、カルボキシル基、カルバモイ
ル基、メルカプト基、メチルチオ基、アミノ基、グアニ
ジノ基、イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシフェ
ニル基、インドリル基、式（ｂ）：

【化７】で表される基、及び式（ｃ）：

【化８】で表される基からなる群から選んだ基１つ又はそれ以上
で置換されている炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ
^c及びＲ^dは、それぞれ独立して、水素原子又はアミノ
保護基であるか、あるいは、Ｒ^bとＲ^cとが一緒になっ
て、トリメチレン基、又は水酸基で置換されているトリ
メチレン基を形成し、Ｒ^dは水素原子又はアミノ保護基
であるものとし、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、共に水素原子である
か、あるいは、一緒になってＣ−Ｃ結合を形成し、Ｒ¹³
及びＲ¹⁴は、共に水素原子であるか、あるいは、一緒に
なってＣ−Ｃ結合を形成する］で表されるクルクミン化
合物若しくはその薬剤学的に許容される塩、又はカロチ
ノイドを有効成分として含有することを特徴とする、免
疫系未成熟期にある動物用の疾病予防剤に関する。

【００１０】本明細書において、「疾病予防」には、免
疫系未成熟期状態の動物に本発明の疾病予防剤を投与し
ておけば、その後、非投与状態が続いて、その疾病予防
剤自体が生体内には存在しなくなる期間が長期間に亘っ
ても、（１）その個体が成熟した後に、各種疾病に罹患
することを防ぐこと、（２）その個体が成熟した後に、
仮に疾病に罹患した場合であっても、疾病の重篤度を軽
減することができること、及び（３）その個体が成熟し
た後に、仮に疾病に罹患した場合であっても、疾病に対
する治療が容易になることなどが含まれる。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明において有効成分として用いることのでき
る化合物は、前記式（Ｉ）で表されるクルクミン化合物
若しくはその薬剤学的に許容される塩、又はカロチノイ
ドである。

【００１２】本明細書において、「炭素数１〜４のアル
キル基」には、直鎖状及び分枝状のアルキル基が含ま
れ、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はｔ−ブチ
ル基などを挙げることができる。本明細書において、
「炭素数１〜４のアルコキシ基」には、直鎖状及び分枝
状のアルコキシ基が含まれ、例えば、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基、ｓｅｃ−ブトキシ基、又はｔ−ブトキシ基などを挙
げることができる。

【００１３】前記式（ａ）で表されるアミノ酸残基に
は、Ｌ体及びＤ体の両方が含まれる。前記式（ａ）で表
されるアミノ酸残基は、好ましくはアラニン、バリン、
ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、トリプトファン、プロリン、グリシン、セリン、ト
レオニン、システイン、シスチン、チロシン、アスパラ
ギン、グルタミン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒドロキシリシン、ヒ
ドロキシプロリン、ノルロイシン、チロキシン、ヒドロ
キシグルタミン酸、若しくはオルニチン、又はそのα−
アミノ基がアミノ保護基で保護されているこれらのアミ
ノ酸から誘導することができ、より好ましくはタンパク
質構成アミノ酸、例えば、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ト
リプトファン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニ
ン、システイン、シスチン、チロシン、アスパラギン、
グルタミン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、ヒドロキシリシン、若しくは
ヒドロキシプロリン、又はそのα−アミノ基がアミノ保
護基で保護されているこれらのアミノ酸から誘導するこ
とができ、特に好ましくは疎水性アミノ酸、例えば、ア
ラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニ
ン、フェニルアラニン、若しくはトリプトファン、また
はそのα−アミノ基がアミノ保護基で保護されているこ
れらのアミノ酸から誘導することができる。前記アミノ
保護基は特に限定されるものではなく、公知のアミノ保
護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブト
キシカルボニル基、又はフタルイミド基などを挙げるこ
とができる。前記式（Ｉ）で表されるクルクミン化合物
におけるＲ^aは、前記式（ａ）で表される基、すなわ
ち、アミノ酸のα−カルボキシル基の水酸基を除いたア
ミノ酸残基、又は水素原子であることができ、水素原子
であることが好ましい。

【００１４】本発明において有効成分として用いること
のできる前記式（Ｉ）で表されるクルクミン化合物とし
ては、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰が、す
べて水素原子であり、Ｒ²及びＲ⁷が、共に炭素数１〜
３のアルコキシ基であり、Ｒ³及びＲ⁸が、共に水酸基
であり、Ｒ¹¹及びＲ¹²が、共に水素原子であるか、ある
いは、一緒になってＣ−Ｃ結合を形成し、Ｒ¹³及びＲ¹⁴
が、共に水素原子であるか、あるいは、一緒になってＣ
−Ｃ結合を形成する、前記式（Ｉ）で表されるクルクミ
ン化合物が好ましく、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、
及びＲ¹⁰が、すべて水素原子であり、Ｒ²及びＲ⁷が、
共に炭素数１〜３のアルコキシ基であり、Ｒ³及びＲ⁸
が、共に水酸基であり、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、及びＲ
¹⁴が、すべて水素原子であるか、あるいは、Ｒ¹¹及びＲ
¹²が一緒になってＣ−Ｃ結合を形成し、Ｒ¹³及びＲ¹⁴が
一緒になってＣ−Ｃ結合を形成する、前記式（Ｉ）で表
されるクルクミン化合物がより好ましい。

【００１５】本発明において有効成分として用いること
のできる前記式（Ｉ）で表されるクルクミン化合物とし
ては、クルクミン［ｃｕｒｃｕｍｉｎ；（Ｅ，Ｅ）−
１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン］又はテ
トラヒドロクルクミン（１，２，６，７−テトラヒドロ
クルクミン）が更に好ましく、クルクミンが特に好まし
い。

【００１６】本発明において有効成分として用いること
のできるカロチノイドとしては、特に限定されるもので
はないが、例えば、α−カロチン、β−カロチン、γ−
カロチン、リコピン、クリプトキサンチン、ルテイン、
ゼアキサンチン、ロドキサンチン、カプサンチン、クロ
セチン、フコキサンチン、ペリジニン、又はアスタキサ
ンチンなどを挙げることができ、α−カロチンが好まし
い。

【００１７】前記式（Ｉ）で表されるクルクミン化合
物、又はカロチノイドには、各種の立体異性体が含ま
れ、それらの任意の純粋の立体異性体又はそれらの混合
物を、本発明において有効成分として用いることができ
る。

【００１８】本発明に用いることのできる前記式（Ｉ）
で表されるクルクミン化合物、又はカロチノイドは、公
知化合物であり、それ自体公知の方法によって調製する
こともできるし、あるいは、市販品を用いることもでき
る。

【００１９】前記式（Ｉ）で表されるクルクミン化合物
の薬剤学的に許容される塩には、例えば、無機塩基若し
くは有機塩基との塩が含まれる。前記無機塩基として
は、例えば、アンモニア、ナトリウム、カリウム、リチ
ウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の水
酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩等である。前記有機塩基
との塩としては、例えば、モノ−、ジ−、若しくはトリ
−アルキルアミン塩（例えば、メチルアミン、ジメチル
アミン、トリエチルアミンなど）、ヒドロキシルアミン
塩、グアニジン塩、Ｎ−メチルグルコサミン塩、又はア
ミノ酸塩等を挙げることができる。

【００２０】生体内で、前記式（Ｉ）で表されるクルク
ミン化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩、又は
カロチノイドに容易に変換することのできる誘導体、す
なわち、プロドラッグも本発明の有効成分として使用す
ることができる。適当なプロドラッグの選択及び製造に
一般に用いられる方法は、例えば、Ｈ．バンガード編
「デザインオブプロドラッグス」（１９８５年）エルセ
ビア［Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編“Ｄｅｓｉｇｎｏｆ
Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（１９８５）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ］
に記載されている。

【００２１】本発明においては、前記化合物のいずれ
か、あるいは、それらの組合せを、それ単独で、又は好
ましくは製剤学的若しくは獣医学的に許容することので
きる通常の担体と共に、免疫系未成熟期にある動物に投
与することができる。本発明を適用することのできる前
記動物には、ヒト、及び非ヒト動物が含まれる。本明細
書において、「非ヒト動物」とは、ヒトを除く動物を意
味し、これに限定されるものではないが、例えば、飼育
動物などを挙げることができる。

【００２２】前記飼育動物とは、食用、愛玩用、又は実
験用などの目的を問わず、一般に人間が飼育することの
可能な動物を意味し、例えば、哺乳動物（例えば、ウ
シ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、
マウス、ハムスターフェレット、又はラットなど）、鳥
類（例えば、ニワトリ、ウズラ、ガチョウ、ブロイラー
産卵鶏又はアヒルなど）、又は養殖水生動物［例えば、
海水魚（例えば、ウナギ、ブリ、ハマチ、ヒラメ、ギン
ザケ、クロダイ、マアジ、シマアジ、トラフグ又はマダ
イなど）、淡水魚（例えば、コイ、アユ、イワナ又はニ
ジマスなど）、甲殻類（例えば、クルマエビ、ウシエ
ビ、又はテナガエビなど）、又は貝類（例えば、カキ、
又はホタテ貝など）］などを挙げることができる。

【００２３】本発明においては、前記化合物を、免疫系
未成熟期にある動物に投与する。本明細書において「免
疫系未成熟期」とは、免疫学的に成熟していない状態で
ある期間を意味する。ヒトにおいては、免疫系未成熟期
には、これに限定されるわけではないが、例えば、新生
児期、幼児期、又は小児期などが含まれる。なお、本明
細書において、ヒトの新生児期とは、生直後から１か月
までの期間を意味し、ヒトの幼児期とは、生後１か月〜
１２カ月までの期間を意味し、ヒトの小児期とは、生後
１年〜１３才までの期間を意味するものとする。本発明
の免疫系未成熟動物用の疾病予防剤は、好ましくは新生
児期及び／又は幼児期、より好ましくは新生児期に投与
する。非ヒト動物の免疫系未成熟期は、前記のヒトの新
生児期、幼児期、又は小児期に相当する時期であり、個
々の非ヒト動物において適宜決定することができる。例
えば、ヒトを除く哺乳動物においては、これに限定され
るわけではないが、免疫系未成熟期は、例えば、ウシや
ブタでは、生後から３カ月までの期間である。

【００２４】本発明の免疫系未成熟動物用の疾病予防剤
は、前記化合物を含有し、所望により、製剤学的若しく
は獣医学的に許容することのできる通常の担体を含有す
ることができる。投与剤型としては、特に限定がなく、
例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸
濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エキス剤、若しく
は丸剤等の経口剤、又は注射剤、外用液剤、軟膏剤、坐
剤、局所投与のクリーム、若しくは点眼薬などの非経口
剤を挙げることができる。

【００２５】これらのうち経口剤は、例えば、ゼラチ
ン、アルギン酸ナトリウム、澱粉、コーンスターチ、白
糖、乳糖、ぶどう糖、マンニット、カルボキシメチルセ
ルロース、デキストリン、ポリビニルピロリドン、結晶
セルロース、大豆レシチン、ショ糖、脂肪酸エステル、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリ
コール、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、又は合成ケ
イ酸アルミニウムなどの賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面
活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、希釈剤、保存剤、着色
剤、香料、矯味剤、安定化剤、保湿剤、防腐剤、又は酸
化防止剤等を用いて、常法に従って製造することができ
る。

【００２６】非経口投与方法としては、注射（皮下、動
・静脈内、筋肉内等）、又は直腸投与等が例示される。
これらのなかで、注射剤が最も好適に用いられる。例え
ば、注射剤の調製においては、有効成分としての、前記
化合物の他に、例えば、生理食塩水若しくはリンゲル液
等の水溶性溶剤、植物油若しくは脂肪酸エステル等の非
水溶性溶剤、ブドウ糖若しくは塩化ナトリウム等の等張
化剤、溶解補助剤、安定化剤、防腐剤、懸濁化剤、又は
乳化剤等を任意に用いることができる。

【００２７】また、本発明の免疫系未成熟動物用の疾病
予防剤は、徐放性ポリマーなどを用いた徐放性製剤の手
法を用いて投与してもよい。例えば、本発明の免疫系未
成熟動物用の疾病予防剤をエチレンビニル酢酸ポリマー
のペレットに取り込ませて、このペレットを治療すべき
組織中に外科的に移植することができる。

【００２８】本発明の免疫系未成熟動物用の疾病予防剤
は、これに限定されるものではないが、０．０１〜９９
重量％、好ましくは０．１〜８０重量％、より好ましく
は１〜８０重量％の量で含有することができる。本発明
の免疫系未成熟動物用の疾病予防剤を用いる場合の投与
量は、投与対象である動物の種類、年齢、性別、若しく
は体重、予防すべき疾病の種類、又は投与方法などによ
り異なる。例えば、通常１個体当り、前記式（Ｉ）で表
されるクルクミン化合物若しくはその塩を好ましくは
０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度、より好ましくは０．
１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度の量で、１日１〜４回程度に
わけて、経口的に又は非経口的に投与することができ
る。また、通常１個体当り、カロチノイドを好ましくは
０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度の量で、より好ましく
は０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度を、１日１〜４回程度
にわけて、経口的に又は非経口的に投与することができ
る。更に、形態も医薬品に限定されるものではなく、種
々の形態、例えば、機能性食品や健康食品、又は飼料と
して飲食物の形で与えることも可能である。

【００２９】本発明による免疫系未成熟動物用の疾病予
防剤を非ヒト動物に投与する方法は、ヒトに投与する方
法と本質的に異なるものではない。本発明による免疫系
未成熟動物用の疾病予防剤を飼料として与える場合に
は、通常の飼料と粉粉混合をおこなって、混餌として与
えることができる。

【００３０】本発明の有効成分である、前記化合物を、
免疫系未成熟期にある動物に投与すると、成熟個体にお
いて発生する可能性のある各種疾病を予防することがで
きる。また、本発明の有効成分である前記化合物を、免
疫系未成熟期にある動物に投与すると、成熟後に罹病し
た疾病の重篤度を軽減したり、成熟後に罹病した疾病に
対する他の医薬の治療効果を向上させることができる。
前記疾病としては、例えば、腫瘍（特に癌）、感染症、
自己免疫疾患、糖尿病、高血圧、ネフローゼ、又は関節
リューマチなどを挙げることができる。

【００３１】例えば、本発明の有効成分である化合物
を、免疫系未成熟期にある動物に投与することによっ
て、前記動物に予防措置を施しておくと、成熟後に発生
する癌を予防する（癌の発生率を低下させる）ことがで
きるだけでなく、成熟後に癌が発生したとしても、癌の
重篤度を軽減することができ、更に、癌に対する治療効
果、例えば、抗癌剤（例えば、ＢＲＭ、化学療法剤な
ど）の投与による治療効果などを向上させることができ
る。前記ＢＲＭとしては、例えば、ＰＳＫ、ＯＫ−４３
２、レンチナン、インターフェロン類、腫瘍壊死因子、
及びその関連物質などを挙げることができる。

【００３２】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。

【実施例１】本実施例では、癌細胞、すなわち、マウス
大腸癌細胞株Ｃｏｌｏｎ２６（九州大学生体防御医学研
究所より分与）を皮下移植したマウスにおける抗腫瘍性
の増強作用を確認した。生後４８時間以内（生後０時間
〜４８時間；以下同様）のマウス（ＢＡＬＢ／ｃ；雄
性）を各群１０匹ずつの実験群２群［実験群（１）及び
実験群（２）］並びに対照群２群［対照群（１）及び対
照群（２）］の計４群に分けた。実験群（１）のマウス
に対しては、生後４８時間以内にクルクミン（シグマ
社）１０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に１回投与し、続いて、生
後８週間後にマウス大腸癌細胞株Ｃｏｌｏｎ２６（１×
１０⁶個）を皮下に移植し、更に、移植翌日からクルク
ミン１ｇ／ｋｇを週５回の頻度で合計１５回経口投与し
た。実験群（２）のマウスに対しては、実験群（１）の
マウスと同様に、生後４８時間以内に、クルクミン１０
ｍｇ／ｋｇを腹腔内に１回投与し、続いて、生後８週間
後にマウス大腸癌細胞株Ｃｏｌｏｎ２６（１×１０
⁶個）を皮下に移植した。その後、移植翌日から生理食
塩水０．２ｍｌ／匹を週５回の頻度で合計１５回経口投
与した。

【００３３】対照群（１）のマウスに対しては、生後４
８時間以内に生理食塩水０．２ｍｌ／匹を腹腔内に１回
投与し、続いて、生後８週間後にマウス大腸癌細胞株Ｃ
ｏｌｏｎ２６（１×１０⁶個）を皮下に移植し、更に、
移植翌日からクルクミン１ｇ／ｋｇを週５回の頻度で合
計１５回経口投与した。対照群（２）のマウスに対して
は、対照群（１）のマウスと同様に、生後４８時間以内
に、生理食塩水０．２ｍｌ／匹を腹腔内に１回投与し、
続いて、生後８週間後にマウス大腸癌細胞株Ｃｏｌｏｎ
２６（１×１０⁶個）を皮下に移植した。そして、移植
翌日より、生理食塩水０．２ｍｌ／匹を週５回の頻度で
合計１５回経口投与した。

【００３４】その結果、実験群（１）、実験群（２）、
対照群（１）、及び対照群（２）の平均生存日数は、そ
れぞれ、３３．５日±２．６日、３０．８日±１．２
日、２７．０日±２．４日、及び２４．７日±２．５日
であり、新生児期マウスへのクルクミンの投与が、腫瘍
移植後のクルクミン投与効果の増強、及び腫瘍移植後の
生存期間延長に有効であることが判明した。

【００３５】

【実施例２】本実施例では、実施例１で使用したマウス
大腸癌細胞株Ｃｏｌｏｎ２６を、脾門脈内に移植したマ
ウスにおけるクルクミンの抗転移作用の増強作用を確認
した。すなわち、生後４８時間以内のマウス（ＢＡＬＢ
／ｃ；雄性）を各群１０匹ずつの実験群２群［実験群
（３）及び実験群（４）］並びに対照群２群［対照群
（３）及び対照群（４）］の計４群に分けた。実験群
（３）のマウスに対しては、生後４８時間以内にクルク
ミン１０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に１回投与し、続いて、生
後８週間後にマウス大腸癌細胞株Ｃｏｌｏｎ２６（１×
１０⁵個）を脾門脈内に移植し、更に、移植翌日からク
ルクミン１ｇ／ｋｇを週５回の頻度で合計１５回経口投
与した。実験群（４）のマウスに対しては、実験群
（３）のマウスと同様に、生後４８時間以内に、クルク
ミン１０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に１回投与し、続いて、生
後８週間後にマウス大腸癌細胞株Ｃｏｌｏｎ２６（１×
１０⁵個）を脾門脈内に移植した。その後、移植翌日か
ら生理食塩水０．２ｍｌ／匹を週５回の頻度で合計１５
回経口投与した。

【００３６】対照群（３）のマウスに対しては、生後４
８時間以内に生理食塩水０．２ｍｌ／匹を腹腔内に１回
投与し、続いて、生後８週間後にマウス大腸癌細胞株Ｃ
ｏｌｏｎ２６（１×１０⁵個）を脾門脈内に移植し、更
に、移植翌日からクルクミン１ｇ／ｋｇを週５回の頻度
で合計１５回経口投与した。対照群（４）のマウスに対
しては、対照群（３）のマウスと同様に、生後４８時間
以内に、生理食塩水０．２ｍｌ／匹を腹腔内に１回投与
し、続いて、生後８週間後にマウス大腸癌細胞株Ｃｏｌ
ｏｎ２６（１×１０⁵個）を脾門脈内に移植した。その
後、移植翌日から生理食塩水０．２ｍｌ／匹を週５回の
頻度で合計１５回経口投与した。

【００３７】その結果、実験群（３）、実験群（４）、
対照群（３）、及び対照群（４）の肝転移結節数は、そ
れぞれ、１１７個±８２個、１６４個±８８個、２０３
個±６５個、及び２３２個±９４個であり、新生児期マ
ウスへのクルクミンの投与が、腫瘍移植後のクルクミン
投与効果の増強、及び腫瘍移植後の肝転移抑制に有効で
あることが判明した。

【００３８】

【実施例３】生後４８時間以内の雄性Ｆ３４４ラット
に、クルクミン１０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、前記ラ
ットが８週齢になった時点で、化学発癌剤である１，２
ージメチルヒドラジン２塩酸塩（アルドリッチ社、米
国）２０ｍｇ／ｋｇを、３日間隔で３回皮下投与した。
最終投与翌日から、再度、クルクミン１ｇ／ｋｇを週５
回の頻度で合計２０回経口投与し、１２週目にラットを
と殺し、腸管部の前癌病変（Ａｂｂｅｒｒａｎｔｃｒ
ｙｐｔ）を観察した。なお、対照群の処理手順は、実施
例１と同様に行なった。その結果、新生児期においてク
ルクミンを投与した群では、前癌病変の改善がみられ
た。このことから、新生児期ラットへのクルクミンの投
与が、化学発癌剤処理後のクルクミンの発癌抑制効果の
増強、及び生存期間延長に有効なことが判明した。

【００３９】

【発明の効果】以上詳述したように、本発明の有効成分
である化合物は、免疫系未成熟期にある動物に投与する
と、成熟個体において発生する可能性のある各種疾病
（例えば、癌、感染症、自己免疫疾患、糖尿病、高血
圧、腎炎などの成人病、喘息、関節リューマチなど）を
予防する活性を有する。従って、本発明における免疫系
未成熟動物用の疾病予防剤を、免疫系未成熟期にある動
物に投与することにより、成熟個体において発生する可
能性のある各種疾病を予防することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/66 ＡＥＲＡ６１Ｋ 31/66 ＡＥＲ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、
Ｒ⁸、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰は、それぞれ独立して、水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコ
キシ基、スルホン酸基、リン酸基、又は−ＯＲ^aであ
り、ここで、Ｒ^aは、式（ａ）：【化２】で表される基、又は水素原子であり、Ｒ^bは、水素原
子、又は炭素数１〜４のアルキル基であるか、あるい
は、置換基として水酸基、カルボキシル基、カルバモイ
ル基、メルカプト基、メチルチオ基、アミノ基、グアニ
ジノ基、イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシフェ
ニル基、インドリル基、式（ｂ）：【化３】で表される基、及び式（ｃ）：【化４】で表される基からなる群から選んだ基１つ又はそれ以上
で置換されている炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ
^c及びＲ^dは、それぞれ独立して、水素原子又はアミノ
保護基であるか、あるいは、Ｒ^bとＲ^cとが一緒になっ
て、トリメチレン基、又は水酸基で置換されているトリ
メチレン基を形成し、Ｒ^dは水素原子又はアミノ保護基
であるものとし、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、共に水素原子である
か、あるいは、一緒になってＣ−Ｃ結合を形成し、Ｒ¹³
及びＲ¹⁴は、共に水素原子であるか、あるいは、一緒に
なってＣ−Ｃ結合を形成する］で表されるクルクミン化
合物若しくはその薬剤学的に許容される塩、又はカロチ
ノイドを有効成分として含有することを特徴とする、免
疫系未成熟期にある動物用の疾病予防剤。
【請求項２】式（Ｉ）で表されるクルクミン化合物が
クルクミン又はテトラヒドロクルクミンである、請求項
１に記載の免疫系未成熟動物用の疾病予防剤。
【請求項３】疾病が感染症である、請求項１又は請求
項２に記載の免疫系未成熟動物用の疾病予防剤。
【請求項４】疾病が腫瘍である、請求項１又は請求項
２に記載の免疫系未成熟動物用の疾病予防剤。
【請求項５】請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるク
ルクミン化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩、
又はカロチノイドを有効成分として含有することを特徴
とする、免疫系未成熟期にあるヒト用の疾病予防用機能
性食品。
【請求項６】式（Ｉ）で表されるクルクミン化合物が
クルクミン又はテトラヒドロクルクミンである、請求項
５に記載の免疫系未成熟ヒト用の疾病予防用機能性食
品。
【請求項７】疾病が感染症である、請求項５又は請求
項６に記載の免疫系未成熟ヒト用の疾病予防用機能性食
品。
【請求項８】疾病が腫瘍である、請求項５又は請求項
６に記載の免疫系未成熟ヒト用の疾病予防用機能性食
品。
【請求項９】請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるク
ルクミン化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩、
又はカロチノイドを有効成分として含有することを特徴
とする、免疫系未成熟期にある非ヒト動物用の疾病予防
用飼料。
【請求項１０】式（Ｉ）で表されるクルクミン化合物
がクルクミン又はテトラヒドロクルクミンである、請求
項９に記載の免疫系未成熟非ヒト動物用の疾病予防用飼
料。
【請求項１１】疾病が感染症である、請求項９又は請
求項１０に記載の免疫系未成熟非ヒト動物用の疾病予防
用飼料。
【請求項１２】疾病が腫瘍である、請求項９又は請求
項１０に記載の免疫系未成熟非ヒト動物用の疾病予防用
飼料。