KR102172667B1 - 덱스트린 글루코노 락톤 술폰 유도체의 제조 방법 및 약제학적 조성물 이를 이용한 동물, 인간, 어류 등의 바이러스 질환 예방 및 치료제 - Google Patents

덱스트린 글루코노 락톤 술폰 유도체의 제조 방법 및 약제학적 조성물 이를 이용한 동물, 인간, 어류 등의 바이러스 질환 예방 및 치료제 Download PDF

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KR102172667B1 KR1020200013759A KR20200013759A KR102172667B1 KR 102172667 B1 KR102172667 B1 KR 102172667B1 KR 1020200013759 A KR1020200013759 A KR 1020200013759A KR 20200013759 A KR20200013759 A KR 20200013759A KR 102172667 B1 KR102172667 B1 KR 102172667B1
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    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
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    • A61P31/12—Antivirals

Abstract

본 발명은 바이러스성 질환의 예방 또는 치료를 위한 신규 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 바이러스 감염 시 숙주 세포에 감염 되기 전에 화합물과 바이러스막 단백질과 결합으로 거대 분자화되어 숙주세포막을 통과 하지 못하게 억제하여 바이러스성 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

덱스트린 글루코노 락톤 술폰 유도체의 제조 방법 및 약제학적 조성물 이를 이용한 동물, 인간, 어류 등의 바이러스 질환 예방 및 치료제 {Preperation method for dextrin glucono lactone sulfone derivatives and phamaceutical composition thereof, and preventing and treating product for viral disease to animals, humans and fish using thereof}
본 발명은 바이러스의 예방 또는 치료를 위한 신규 화합물에 관한 것이다.
우리나라의 대표적인 어류질병으로는 이리도바이러스병을 포함해서 에드와드병, 연쇄구균병, 비브리오병, 활주세균병 등이 있다. 이들 바이러스는 수산동물 질병으로 국내 총 피해규모가 연간 약 2,500억원으로 추정된다.
또한, 양식업의 활성화와 양식어종의 다양화에 따라서, 어류의 감염증, 예를 들어 참돔, 방어, 잿방어 등의 이리도바이러스(Irido virus) 감염증, Lactococcus garvicae에 의한 연쇄구균 감염증, Pasteurella piscicida에 의한 유결절증, 및 비브리오(Vibrio) 감염증 등과 이들의 합병증이 빈발하고 있다.
특히, 이리도바이러스(iridovirus)는 1990년 일본에서 처음으로 발병한 이후, 한국 중국 동남아시아 국가들에서 발병한 어류전염병으로 수평 감염과 20~30℃의 고수온기에 발병한다. 감염된 어류는 무기력하게 유영하며 채색흑화/회색, 출혈, 안구돌출 등의 증상이 있으며, 해부 시 지장 종대/흑화, 위심강내 출혈 등이 특징적으로 나타난다.
그 결과, 양식어의 폐사나 품질부적격에 의한 병어(病漁)의 폐기 등으로 인해, 막대한 손해가 다발하고 있다. 이와 같이, 양식업과 이의 관련 산업에 있어서 어류의 감염증을 예방하는 것이 현재 가장 중요한 과제가 되고 있다. 그리고, 이러한 상황 하에서 소수의 화학요법제를 사용하는 것은, 약제 내성균을 유도하여 감염증의 치료를 곤란하게 함과 동시에, 그것의 선택의 폭을 좁게 하고, 양식비용을 높이기 때문에, 이를 대체할 수 있는 치료제의 개발이 시급히 요구되는 실정이다.
본 발명에서는 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것을 목표로 한다:
[화학식 1]
Figure 112020012143243-pat00001
상기 화학식 1에서
[A]는
Figure 112020012143243-pat00002
이고;
[B]는
Figure 112020012143243-pat00003
이고;
R1은 각각 독립적으로 -C(O)CH3, -NO2, -SO3H 및 -H로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고;
R2는 -C(O)OH, -CH2OC(O)CH3, 및 -CH2OSO3H로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
j, k, l 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 14의 정수이며;
여기서 j와 k의 합은 14를 넘지 않으며;
l 과 m의 합은 14를 넘지 않으며;
n은 0 내지 14의 정수임.
또한, 본 발명에서는 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목표로 한다.
또한, 본 발명에서는 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목표로 한다.
또한, 본 발명에서는 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 바이러스성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것을 목표로 한다.
또한, 본 발명에서는 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 사료 조성물을 제공하는 것을 목표로 한다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는
하기 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 1]
Figure 112020012143243-pat00004
[A]는
Figure 112020012143243-pat00005
이고;
[B]는
Figure 112020012143243-pat00006
이고;
R1은 각각 독립적으로 -C(O)CH3, -SO3H, -NO2 및 -H로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고;
R2는 -C(O)OH, -CH2OC(O)CH3, 및 -CH2OSO3H로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
j, k, l 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 14의 정수이며;
여기서 j와 k의 합은 14를 넘지 않으며;
l 과 m의 합은 14를 넘지 않으며;
n은 0 내지 14의 정수임.
여기서 정수 0 내지 14는 각각, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14의 임의의 정수이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 바람직하게 R1은 각 -NO2, -C(O)CH3, -SO3H,이고;
R2는 -C(O)OH 또는 -CH2OSO3H이고;
j, k, l 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 14의 정수이며;
여기서 j와 k의 합은 14를 넘지 않으며;
l 과 m의 합은 14를 넘지 않으며;
n은 0 내지 14의 정수임.
상기 식에서 n, j, k, l 및 m 중 어느 하나가 0인 경우, 각 구조식에서 말단은 H로 언급될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 D-글루코사민, D-글루코사민 이당류, 또는 키토산 올리고당을 부분적으로 산화시켜 락톤화시킨 후 이를 2분자의 덱스트린과 반응시켜 제조한 것이다. 상기 화학식 1의 화합물 중 [A]는 산화되지 않은 D-글루코사민, D-글루코사민 이당류, 또는 키토산 올리고당의 일부이며, [B]는 키토산 올리고당에 연결된 덱스트린의 일부에 해당한다. 반응 시간 및 조건에 따라, n, j, k, l 및 m 의 숫자는 조절될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 바이러스 표면에 결합하여 거대분자화되어 바이러스가 숙주의 세포에 침투하는 것을 방지하여 항바이러스제로 작용할 수 있다. 특히, 이리도바이러스에 대한 항바이러스제로 작용하여 이리도바이러스병 및 이리도바이러스 감염증이 예방 또는 치료될 수 있게 작용한다.
본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다.
이러한 이성질체는 종래 기술, 예를 들어 화학식 1로 표시된 화합물은 관크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 1로 표시되는 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
본 발명에 따른, 하기 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 조성물에서 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 구체적으로, 반응 조건 및 작용 환경에 따라, 위 n, j, k, l 및 m은 달리 유지될 수 있다. 이에 따라, j, k, l 및 m은 0 내지 14의 임의의 정수이고, j와 k의 합은 14를 넘지 않으며; l 과 m의 합은 14를 넘지 않는 한도에서 임의의 조합으로 구성될 수 있다. 마찬가지로, n은 0 내지 14의 정수로 특정된다. 즉, 본 발명에 따른 화합물은 반응 조건에 따라, j, k, l 및 m의 갯수를 정의된 범위 내에서 조절하거나 늘려서 고분자 형태로 제공될 수도 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 양태는 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항바이러스 조성물을 제공하는 것이다.
이러한 본원 발명에 따른 조성물은 바이러스 표면에 결합하여 거대분자화되어 바이러스가 숙주의 세포에 침투하는 것을 방지하기 때문에, 바이러스의 종류에 관계없이 다양한 바이러스에 대한 예방 및 치료를 가능하게 할 수 있다.
본 발명에서 항바이러스 활성을 나타낼 수 있는 바이러스의 종류는 인플루엔자바이러스, 뉴캐슬병바이러스, 수포성구내염바이러스(Vesicular stomatitis virus), 콕사키바이러스(Cossackie virus), 엔테로바이러스 71형(Enterovirus-71), 단순포진바이러스(Herpes Simplex Virus), 리노바이러스(Rhinovirus), 호흡기세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus; RSV), 구제역바이러스(Foot and mouth disease virus), 콜로라도참진드기열바이러스, 레오바이러스, 인간면역 결핍 바이러스, B형 간염바이러스, C형 간염바이러스, 돼지열병바이러스, 소바이러스성설사바이러스(Bovine Viral Diarrhea Virus), 돼지생식기호흡기증후군바이러스(Porcine reproductive and respiratory syndrome virus), 돼지오제스키병바이러스, 로타바이러스, 파보바이러스, 돼지 유행성설사바이러스(Porcine epidemic diarrhea virus), 어류 병원성 바이러스 등이 있다.
바람직하게 본 발명에 따른 조성물은 어류 병원성 바이러스에 대한 항바이러스 조성물을 제공하는 것이다. 상기 어류 병원성 바이러스는 이리도 바이러스, 바이러스성 출혈성패혈증 바이러스(Viral Hemorrhagic Septicemia Virus; VHSV), 전염성조혈기괴사증 바이러스(Infectious Hematopoietic Necrosis Virus; IHNV), 전염성췌장괴사증 바이러스(Infectious Pancreatic Necrosis Virus; IPNV), 해양 아쿠아버나바이러스(Marine Aquabirnavirus; MABV), 신경괴사증 바이러스(Nervous Necrosis Virus; NNV), 전염성연어빈혈증 바이러스(Infectious Salmon Anemia Virus; ISAV), 연어 췌장 질환 바이러스(Salmon Pancreas Disease Virus; SPDV), 수면병 바이러스(Sleeping Disease Virus; SDV), 잉어봄바이러스혈증바이러스(Spring Viremia of Carp Virus; SVCV), 유행성 조혈 괴사 바이러스(Epizootic hematopoietic necrosis virus; EHNV), 드워프 구라미 이리도바 이러스(Dwarf Gourami Iridovirus; DGIV), 심근증 증후군 바이러스(Cardiomyopathy Syndrom Virus; CMSV), 감염성 비장 및 신장 괴사 바이러스(Infectious Spleen and Kidney Necrosis Virus, ISKNV) 및 잉어허피스바이러스(Koi Herpes Virus; KHV)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이러스일 수 있다.
바람직하게 본 발명에 따른 조성물은 이리도바이러스에 대한 항바이러스 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 상기 항바이러스 조성물은 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에서 n, j, k, l 및 m의 정의된 범위 내의 임의의 정수로 특정된 화합물들의 혼합물을 포함하는 것일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 양태는 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명에서 용어, "바이러스성 질환"은 바이러스에 의한 감염증을 의미하며, 증상이 다양하고 수많은 종류의 바이러스에 의해서 유사증상을 불러일으키기 쉽다는 것이 특징이다.
바람직하게 본 발명에 따른 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 어류 병원성 바이러스성 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이다. 본 발명에 따른 조성물은 어류의 바이러스 감염에 따른 질환에 대한 치료제로써 이용될 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물은 바이러스 표면에 결합하여 거대분자화되어 바이러스가 숙주의 세포에 침투하는 것을 방지하여 질환의 예방 및 치료에 이용될 수 있다. 바다 바람직하게 이리도바이러스병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것일 수 있다.
따라서 본 발명에 의한 조성물을 투여함으로써 양식어류의 폐사율에 큰 영향을 미치는 이리도바이러스병의 질환의 예방 또는 치료가 가능하게 된다. 이에 의해 어류 양식산업의 원가절감과 부가가치 증대에 크게 기여할 수 있다.
이리도바이러스병은 우리나라에서 양식하는 주요 해산어류에서 심각한 피해를 야기하는 바이러스성 질병으로서, 수산생물전염병으로 지정되어 있다. 참돔에 주로 발생할 뿐만 아니라, 30종 이상의 해산 양식어류에서 폐사를 유발하는 중요한 원인이며, 농어목과 가자미목에 주로 발생하는 것으로 알려져 있다. 원인바이러스로 RSIV 이외에 이리도바이러스과(Iridovirus family)의 감염성 비장 및 신장 괴사 바이러스(Infectious Spleen and Kidney Necrosis Virus, ISKNV)가 밝혀진 바 있다.
본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환 종류 및 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1의 화합물의 일일 투여량은 약 0.01 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명의 치료 방법은 상기 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 바이러스성 질환 의심 개체 내에 투여하는 것을 포함한다. 상기 개체는 어류, 개, 소, 말, 토끼, 마우스, 랫트, 닭 또는 인간 등을 의미할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 상기 약학 조성물은 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에서 n, j, k, l 및 m의 정의된 범위 내의 임의의 정수로 특정된 화합물들의 혼합물을 포함하는 것일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 양태는 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 바이러스성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다. 바이러스성 질환은 앞서 언급된 바와 같다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안정청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
본 발명의 식품 조성물은 바람직하게 어류 병원성 바이러스성 질환, 보다 바람직하게 이리도바이러스병 또는 이리도바이러스 감염증의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 1의 화합물을 0.01 내지 95 %, 바람직하게는 1 내지 80 % 중량백분율로 포함할 수 있다. 또한, 암 관련 질환의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환, 음료 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 양태는 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 사료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에서 용어, "사료"는 어류, 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다. 구체적으로, 본 발명에 따른 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 유효성분으로 포함하는 사료는 당업계의 공지된 다양한 형태의 사료로 제조 가능하며, 바람직하게는 농후사료, 조사료 및/또는 특수사료가 포함될 수 있다.
상기 사료 조성물에서, 화학식 1의 화합물 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 사료 1 kg 당 2 내지 8 ml의 농도로 배합되는 것이 바람직하다. 구체적인 일 실시 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 사료 1kg당 5ml의 농도로 배합되는 것이 바람직하다.
상기 사료 조성물을 바람직하게 어류에 급여하여 어류의 어류 병원성 바이러스 질환, 보다 바람직하게 이리도바이러스의 치료 또는 예방을 도모할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
즉, 본 발명에 따르면 상기 사료 조성물을 급여하여 어류의 병원성 바이러스 질환, 바람직하게 이리도바이러스 감염증 또는 이리도바이러스병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
상기 어류는 돌돔, 넙치, 가자미, 무지개송어, 메기, 터봇, 대구, 참돔, 농어, 능성어, 철갑상어, 감성돔, 방어, 잿방어, 부시리, 전갱이, 강담돔, 자주복, 벵어돔, 벤자리 및 담수관상어로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않고 이리도 바이러스의 숙주가 될 수 있는 임의의 어류가 대상이 될 수 있다.
본 발명은 사료 조성물 어류 사료 또는 어류 사료 첨가용 조성물일 수 있다. 이는 통상적으로 이용되는 다양한 성분과 함께 제조될 수 있다. 예를 들어, 해양 단백질(예컨대, 어분 또는 크릴밀), 식물성 단백질(예컨대, 콩분말, 밀 글루텐, 옥수수 글루텐, 루핀 분말, 완두콩 분말 또는 해바라기씨 분말), 혈분 및 골분을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단백질원, 어류 기름(예컨대, 오징어간유) 또는 식물성 기름(예컨대, 평지씨 기름, 콩기름, 대두유)를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 에너지원, 비타민 혼합물 및 무기질 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물을 포함하여 통상의 양어용 사료 투여시 탁월한 항바이러스 활성을 나타내었다. 따라서 어류용 사료에 상기 조성물을 함유하도록 하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 수용액 상에서 화학적 물리적으로 상당히 안정적이어서, 직접 양식장에 투여하는 방법으로 이리도바이러스병의 예방 또는 치료 효과를 얻을 수 있을 것이다. 구체적인 투여량이나 투여간격 등은 양식어종이나 양식밀도, 양식장의 수온 등에 따라 다양하게 변경될 수 있을 것이지만, 다른 양식장용 첨가물을 참조하여 1~3일마다 0.1 ∼ 10ppm의 농도가 되도록 투여하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명의 화합물은 바이러스 감염 시 숙주 세포에 감염 되기 전에 화합물과 바이러스막 단백질과 결합으로 거대 분자화 되어 숙주세포막을 통과 하지 못하게 억제하여 바이러스성 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1은 키토산 올리고당의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 합성 공정에서 키토산 올리고당을 부분적으로 산화시켜 -NO2로 치환시킨 화합물의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
실시예
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 적용되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예1. 화학식 1의 화합물의 합성
반응기에 정제수 20L를 가한 다음 키토산 올리고당 160g을 용해 시키고 황산 196ml을 가했다. 상기 합성에 사용한 키토산 올리고당 화합물의 IR 스펙트럼을 도 1에 나타내었다.
그 후, 반응기 온도를 20~60 ℃로 승온시킨 후 무수 아세트산 102ml를 가하고 덱스트린 180g을 가하고 아질산나트륨 100~150g을 용해시켜 1~5시간 적가시켰다. 위 아질산나트륨과 반응을 통해 합성한 화합물의 IR 스펙트럼 결과를 도 2에 나타내었다.
그 후 반응기 온도를 70~90 ℃로 승온시켜 30분~60분간 반응시킨 후 실온으로 냉각시켜 수산화 나트륨 80g을 정제수에 용해시켜 적가하였다. 위 반응을 통해 화학식 1의 화합물(덱스트린 글루코노 락톤 술폰 화합물)을 수득하였고, 이의 IR 스펙트럼 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 861.6의 피크는 -C-O-S를 나타내고, 1200의 피크는 -O-S-O을 나타내고, 1151.1피크는 C-O를 나타내며 1732의 피크는 C=O를 나타내며 1637피크는 -NO2를 나타내어 위 화학식 1의 구조를 가지는 화합물이 제조되었음을 확인하였다. 즉, 각각의 Peak의 결과 값을 통해 위 구조식에 포함되는 주요 위치에서의 구조가 확인되었다.
또한, 반응 조건을 조절하면서, 상기 화학식 1의 화합물 중 [A] 파트에 해당하는 산화되지 않은 D-글루코사민, D-글루코사민 이당류, 또는 키토산 올리고당의 일부와 [B]에 해당하는 키토산 올리고당에 연결된 덱스트린의 일부의 수를 조절하였다.
상기 제조된 화학식 1의 화합물의 혼합물을 이하의 실험에서 사용하였다.
실시예 2. 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 사료 조성물의
상기 실시예 1에서 합성한 덱스트린 글루코노 락톤 술폰 화합물 100ml을 배합사료 20kg에 흡착시켜 사육에 사용하였다.
구체적으로, 이리도 바이러스 치료 효과를 시험하기 위하여 이리도 바이러스에 감염된 돌돔(체중 80~130g 체장 10~15cm)을 5m x 5m 사각수조에 각각 1000~1500미 씩 10개의 수조에 입식시켰다.
수조에 입식된 돌돔들은 해부해 본 결과 전형적인 이리도 바이러스 증상인 비장이 비대해져 있고 안구돌출 및 출혈이 이쓰며 채색이 매우 검고 사료의 섭이가 매우 불량하며 활동성이 매우 미약하였다.
사료 조성물 급여 후 30일 동안 생존율을 측정하고 관능 평가를 실시하였다.
[표 1] 실험구
Figure 112020012143243-pat00007
[표 2] 대조구
Figure 112020012143243-pat00008
입식 후 1,2일간은 운송으로 인한 스트레스 증가로 실험구, 대조구 모두 폐사가 증가하였다. 그러나, 실험구에서는 화합물의 투여 일수가 증가함에 따라 폐사율이 빠르게 감소되고 고기가 수조의 바닥으로 내려가며 매우 활동성이 좋아지며 먹이섭이도 빠르게 증가하였다. 반면, 대조구에서는 먹이섭이가 거의 이루어지지 못하고 수조 물 위에서 유영하며 채색이 검게 변하고 안구 돌출 및 출혈 고기가 증가하며 활동성이 매우 미약하였으며, 해부시 비장이 매우 비대하고 간출혈도 관찰되었다.
상기 실험을 바탕으로, 사료에 흡착시켜 경구 투여한 실험구는 투여일수가 경과함에 따라 폐사미가 현저히 줄어들고 5일후에는 폐사미 발생 미 수가 현격히 줄어드는 것을 확인할 수 있었으며, 해부시에도 비장이 정상으로 돌아왔으며 고기 채색이 매우 좋고 활동성도 매우 양호하며 표피의 점액질이 풍부함을 확인할 수 있었다.
반면, 대조구에서는 폐사미가 증가하는 추세에 있으며 실험 종료일에는 수조의 생존미 수가 현격히 줄어들어 폐사율이 매우 높음을 알 수 있었다. 또한, 생존해 있는 생존미를 해부해보면 비장 비대하고 안구 출혈이 관찰되었다. 그러므로, 본 발명의 화합물이 이리도 바이러스 예방 및 치료에 효과가 뛰어남을 확인할 수 있었다.
이러한 본원 발명에 따른 조성물은 바이러스 표면에 결합하여 거대분자화되어 바이러스가 숙주의 세포에 침투하는 것을 방지하기 때문에, 바이러스의 종류에 관계없이 다양한 바이러스에 대한 예방 및 치료를 가능하게 할 수 있다.
이상과 같이 실시예를 통하여 본 발명을 설명하였다. 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 상술한 실험예들은 모든 면에 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해되어야 한다. 본 발명의 범위는 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112020080059222-pat00009

    상기 화학식 1에서
    [A]는
    Figure 112020080059222-pat00010
    이고;
    [B]는
    Figure 112020080059222-pat00011
    이고;
    R1은 각각 독립적으로 -C(O)CH3, -NO2 및 -SO3H로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    R2는 -C(O)OH이고;
    j, k, l 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 14의 정수이며;
    여기서 j와 k의 합은 14를 넘지 않으며;
    l 과 m의 합은 14를 넘지 않으며;
    n은 0 내지 14의 정수임.
  2. 삭제
  3. 제1항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 사료 조성물.
  4. 제1항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 이리도 바이러스병의 약제학적 조성물.
  5. 삭제
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