KR20150136057A

KR20150136057A - 감염 치료에 사용하기 위한 합성 또는 재조합 푸코실화 올리고당

Info

Publication number: KR20150136057A
Application number: KR1020157022667A
Authority: KR
Inventors: 슈테판 젠와인 닥터
Original assignee: 젠와인 바이오테크놀로지 게엠바하
Priority date: 2013-02-21
Filing date: 2014-02-14
Publication date: 2015-12-04
Also published as: JP2016509035A; CN105007924A; ES2709599T3; EP2769726A1; WO2014128057A1; US9968625B2; CN105007924B; JP6441821B2; KR102155393B1; US20150352133A1; EP2769726B1; DK2769726T3

Abstract

본 발명은 포유류의 노워크 유사 바이러스(Norwalk-like Virus) 또는 로타바이러스(Rotavirus) 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 합성 푸코실화 올리고당에 관한 것으로, 상기 합성 푸코실화 올리고당은 비환원성 말단(non-reducing end)과 환원성 말단(reducing end)을 포함하고, 상기 환원성 말단은 글루코오스(glucose)(Glc)에 β1-4 글리코시드 결합(glycosidic bond)을 통해 연쇄된 갈락토오스(galactose)(Gal)로 이루어진 제 1 탄수화물 유닛(carbohydrate unit)을 포함하고, 상기 비환원성 말단은 상기 환원성 말단의 제 1 탄수화물 유닛에 β1-3 글리코시드 결합을 통해 연쇄된 제 2 탄수화물 유닛을 포함하고, 상기 제 2 탄수화물 유닛은 a) 적어도 하나 이상의 푸코오스(fucose)(Fucose)와 갈락토오스(Gal)와, b) 적어도 하나 이상의 N-아세틸글루코사민(N-acetylglucosamine)(GlcNAc) 또는 N-아세틸갈락토사민(N-acetylgalactosamine)(GalNAc)을 포함한다.

Description

감염 치료에 사용하기 위한 합성 또는 재조합 푸코실화 올리고당{Synthetic or recombinant fucosylated Oligosaccharides for use in the treatment of infections}

노로바이러스(Noroviruses)라고도 불리는 노워크 유사 바이러스(NLV)는 캘리시바이러스과(calicivirus family)에 속하는 비피막성 바이러스(non-enveloped viruses)다. 상기 노워크 유사 바이러스는 인간의 바이러스성 급성 위장염의 가장 흔한 원인이며, 전 연령대에 영향을 미친다. 상기 노워크 유사 바이러스는 배설형(fecally-contaminated) 음식 또는 물에 의해, 대인접촉에 의해, 그리고 바이러스의 에로솔화(aerosolization)와 표면의 후속 오염에 의해 전염된다. 노로바이러스의 감염은 구역질, 강력한 구토, 설사와, 복통을 수반하는 특징이 있다. 특히 아주 어린 아이, 노인과, 약해진 면역 체계를 가진 사람들에 집중적으로 감염시 가끔 사망위험이 있다. 노로바이러스는 전염성이 매우 높고, 이미 소수의 바이러스 입자는 감염을 유발할 수 있으며, 이는 바이러스와 감염된 사람들의 빠르고 과도한 확산을 설명해준다. 또한, 세척제에 대한 높은 내성 때문에, 노로바이러스 발생은 학교, 병원, 양로원, 어린이 보육센터 등에서 정기적으로 관찰된다.

노로바이러스 감염과 그로 인한 증상은 전 세계적으로 3세 미만 어린이 사망의 가장 흔한 원인 중 하나로 나타난다. 독일에서는, 2011년에만 유아(0개월부터 12개월)의 15,000명 이상의 감염이 보고되었으며; 전 세계적으로 약 2천만 명의 감염이 보고되었고, 유아 사망의 200,000 이상의 경우는 노로바이러스 감염에 의한 것으로 추정된다.

어떠한 동물 모델이 존재하지 않는 사실 때문에 노로바이러스 연구가 까다로웠지만, 최근 그것들의 병원성(pathogenicity)을 평가하기 위한 세포배양 모델(cell culture model)이 개발되어 왔다. 또한, 재조합 바이러스 입자와 자원자시험(testing volunteers)을 이용하여, 노로바이러스를 위한 수용체의 역할을 하는 조직 혈액 그룹 항원(histo-blood group antigen)(이하, HBGV라 함)이 확인되었다. HBGA는 적혈구 세포 표면, 위 점막, 호흡기관의 표면, 비뇨생식계와 장관(intestinal tract)의 표면에 발현되는 복합 올리고당이다. FUC2, 알파-1,2-푸코실전달효소(alpha-1,2-fucosyltranferase)를 통해 암호화되는 HBG 항원 H1은 가장 중요한 유전적 소인(predisposition)으로 확인되었다: FUC2에 대한 동형의 제로-돌연변이 대립유전자(zero-mutant alleles)를 가진 개인이 노로바이러스의 위장 내 감염증에 대해 저항성이 있는 것으로 밝혀졌다.

비록 다른 연구는 지금까지 테스트한 성인의 최대 90%가 노로바이러스에 대한 항체를 가지고 있는 것을 나타내지만, 면역력은 오직 6개월만큼만 짧은 시간 지속되는 것으로 또한 발견되었고, 따라서 심지어 같은 전염성 균주에 의한 재감염에 대한 보호를 제공하지 않는다.

오늘날까지, 노로바이러스-위장염에 대해 사용할 수 있는 백신이나 인과요법(causal therapy) 또는 인과치료법(causal cure)은 없다; 결과적으로, 노로바이러스-위장염의 치료는 지원 경구(supportive oral) 및 결국 전해액과 함께 비경구 재수화(parenteral rehydration)로 제한된다.

마찬가지로, 로타바이러스 감염은 유아와 어린 아이들 사이에서 심한 설사의 가장 흔한 원인이다. 로타바이러스는 레오바이러스과(Reoviridae family)에 속하는 이중가닥 RNA 바이러스 속(genus)이다. 다섯 살 까지, 전 세계의 거의 모든 어린이가 적어도 한 번은 로타 바이러스에 감염된 적이 있다. 노로바이러스와 마찬가지로, 상기 로타바이러스는 분변경로(faecal-oral route)에 의해 전염된다.

로타바이러스는 일반적으로 어린 시절 관리가 용이한 질병이지만, 대부분이 개발도상국에 사는 매해 다섯 살 미만의 450,000명 이상의 아이가 여전히 로타바이러스 감염에 의해 사망하고, 거의 2백만 명 이상이 심한 질병을 앓는다. 비록 로타바이러스 감염 빈도와 심각성이 유아시절 예방접종정책에 로타바이러스 백신을 추가한 국가에서 감소해왔지만, 노로바이러스와 로타바이러스 모두의 감염을 방지하는 백신은 매우 유용할 것이다.

마리오네 외("노워크 바이러스 바인즈 투 히스토-블러드 그룹 안티젠스 프레센트 온 가스트로듀오디널 에피세리얼 셀스 오브 세크레터 인디비듀얼스", 가스트로엔터롤로로지(Marionneau et al.("Norwalk Virus Binds to Histo-Blood Group Antigens Present on Gastroduodenal Epithelial Cells of Secretor Individuals", Gastroenterology))(2002) 122:1967-1977)는 노워크바이러스 유사 입자는 인간 위십이지장 상피 세포에 존재하는 탄수화물을 리간드로 사용하는 것을 보여준다.

또한, 모로우 외("휴먼 밀크 올리고사카라이즈 아 어소시에이티드 위드 프로텍션 어게인스트 다이어리아 인 브레스트-페드 인팬츠", 제이. 페디에이터.(Morrow et al.("Human Milk Oligosaccharides are associated with protection against Diarrhea in Breast-fed Infants", J.Pediatr.))(2004 145:297-303)는 캄필로박터(Campylobacter)와 캘리시바이러스가 우유 올리고당의 백분율로 볼 때 높은 레벨의 2-연쇄 푸코실올리고당(2-linked fucosyloligosaccharide)을 함유하는 우유를 먹은 유아에게 설사를 덜 자주 일으키는 것으로 관찰했다.

이와 관련하여, WO 제2005/055944호는 감염 치료에서, 올리고당 조성물, 특히 2-푸코실락토오스(2-fucosyllactose)가 인간 혈청 알부민에 연계된 당단백질의 용도를 개시한다.

위의 배경으로, 현재 노로바이러스 감염의 치료 또는 방지에 대한 서로 다른 접근방법이 있지만, 그러한 치료/예방에 효과가 입증된 어떠한 실제적인 백신 또는 조성물도 제공되지 못했다.

따라서, 노로바이러스 감염이 효과적으로 치료 또는 예방될 수 있는 신규한 물질 및 조성물이 여전히 요구되며, 본 발명의 목적은 그와 같은 물질 또는 그와 같은 물질을 포함하는 성분을 제공하는 것이다.

이러한 및 다른 목적은 처음에 기재된 물질에 의해 해결되며, 합성 또는 재조합 푸코실화 올리고당은 비환원성 말단 및 환원성 말단을 포함하고, 상기 환원성 말단은 글루코오스(Glc)에 β1-4 글리코시드 결합을 통해 연쇄된 갈락토오스(Gal)로 이루어진 제 1 탄수화물 유닛을 포함하고, 상기 비환원성 말단은 상기 환원성 말단의 제 1 탄수화물 유닛에 β1-3 글리코시드 결합을 통해 연쇄된 제 2 탄수화물 유닛을 포함하고, 상기 제 2 탄수화물 유닛은 a) 적어도 하나 이상의 푸코오스(Fuc)와 갈락토오스(Gal)를 포함하고, b) 적어도 하나 이상의 N-아세틸글루코사민(GlcNAc) 또는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc)를 포함하고, 상기 제 2 탄수화물 유닛은 Fucα1-2Galβ1-3GlcNAc, GlcNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAc,Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAc, Galβ1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAc,Fucα1-2Galβ1-4GlcNAc,Fucα1-2Galβ1-4GalNAc 중 하나로부터 선택된다.

바람직한 실시예에 따르면, 올리고당이 다음 중 적어도 하나로부터 선택된 것이면 특히 바람직하다:Fucα1-2Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc;GlcNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc;Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc;Galβ1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc;Fucα1-2Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc;Fucα1-2Galβ1-4GalNAcβ1-3Galβ1-4Glc.

또한, 본 발명은 전술한 푸코실화 올리고당의 적어도 둘,셋,넷,다섯 또는 여섯 개의 조합에 관한 것이다.

본 명세서에서 사용되고 일반적으로 종래 기술에서 일반적으로 사용되는 바와 같이, "올리고당"이라는 용어는, 단당(simple sugar), 즉 단당류(monosaccharides)의 적은 수, 일반적으로 세 개에서 열 개를 포함하는 당 중합체에 관한 것이다. 따라서, "푸코실화 올리고당"은 푸코오스 잔여물(fucose residue)을 포함하는 당 중합체이다.

본 명세서에서 사용되는 "탄수화물 단위"라는 표현은 글리코시드 결합을 통해 서로 연쇄된 두 개 이상의 단당류를 포함하는 당 단위로 이해될 것이다. 따라서, "탄수화물" 또는 "당류"라는 표현은 여기서 동의어로 쓰인다.

따라서, 본 발명은 또한 상술하고 약제학적으로 허용 가능한 캐리어(pharmaceutically acceptable carrier)인 합성 푸코실화 올리고당 중 적어도 하나를 포함하는 의약조성물에 관한 것이다.

본 발명의 의약조성물을 준비할 때, 활성성분(the active ingredient), 즉 본 발명의 올리고당은 일반적으로 캐리어와 혼합되거나, 캐리어에 의해 희석되거나 캐리어 내에 둘러싸일 것이다. 투여단위제형(dosage unit forms) 또는 약학 조성물은 정제(tablets), 캡슐제(capsules), 환제(pills), 산제(powders), 과립제(granules), 수성(aqueous) 및 비-수성(non-aqueous) 내복액(oral solutions) 및 현탁액(oral suspensions)과, 비경구용액(parenteral solution)을 포함한다. 또한, 투여단위제형은 피하 임플란트(subutaneous implants)와 같은 방출 제어형 제제(controlled release formulations)를 포함하여, 다양한 투여 방법에 적합하게 제공될 수 있다. 투여 방법은 경구, 직장(rectal), 비경구(예를 들어, 근육 내(intramuscular), 복강 내(intraperitoneal), 정맥 내(intravenous), 수조 내(intracisternal) 주 사(injection) 또는 주입, 피하 주사(subcutaneous injection), 또는 임플란트), 흡입 스프레이(inhalation spray), 비강(nasal), 설하(sublingual), 또는 국부(topical) 투여 경로를 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 올리고당에 의한 의약조성물은 환자의 위장관을 통해 투여될 수 있다.

비경구 제제는 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 비-수성 용액, 분산액(dispersion), 현탁액, 유액(emulsion)과, 그것의 조제용 물질을 위한 멸균 분말(sterile powders)을 포함한다. 캐리어의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(polyols)(프로필렌 글리콜(propylene glycol), 폴레에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)), 식물성 기름(vegetable oils)과, 에틸 올리에이트(ethyl oleate)와 같은 주입 가능한 유기 에스터(injectable organic esters)를 포함한다. 고형 제형(solid dosage forms)에 대한 캐리어는 충전제(fillers) 또는 증량제(extenders), 결합제(binders), 습윤제(humactants), 분해제(disintegrating agent), 용액 지연제(solution retarders), 흡수 촉진제(absorption accelerators), 흡착제(adsorbants), 윤활제(lubricants), 완충제(buffering agents)와, 추진제(propellants)를 포함한다.

조성물은 또한 보존제(preserving agents), 습윤제(wetting agents), 유화제(emulsifying agents)와, 분산제(dispersing agents)와 같은 보조제(adjuvants);파라벤(parabens), 클로로부탄올(chlorobutanol), 페놀(phenol)과, 소르빈산(sobic acid)과 같은 항미생물제(antimicrobial agents);당 또는 염화나트륨(sodium chloride)와 같은 등장제(isotonic agents); 모노스테아레이트(monostearate), 젤라틴(gelatin)과 같은 흡수-연장제(absorption-prolonging agents)와; 흡수-증강제(absorption-enhancing agents)를 또한 함유할 수 있다.

본 발명은 투여의 특정 제형 또는 특정 형태에 한정되는 것은 아니다. 일 실시예에서, 조성물은 경구 투약제로 조제되고, 의약조성물은 본 발명의 올리고당의 하루 약 0.1 내지 약 20mg/kg의 범위의 양을 함유하는 용량으로 경구 투여용으로 조제될 수 있다.

또한, 그러한 의약조성물은 고형 또는 액형 제형으로 조제될 수 있다. 예를 들어, 상기 의약조성물은 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제와, 유사 복합체(compounds) 형태의 고형으로 조제될 수 있다. 상기 의약 조성물은 또한 시럽(syrups), 주입 혼합물(injection mixtures)과, 그와 유사한 형태의 액형으로 조제될 수도 있다.

그러한 의약조성물은 또한 상기 조성물을 투여하기 위한 지시 수단과 함께 키트(kit)로 존재할 수도 있다.

본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 합성 영양 조성물은 본 발명에 따른 그리고 첨부된 청구항에서 상술된 합성 푸코실화 올리고당 중 적어도 하나를 포함하도록 제공된다.

상기 의약조성물 및/또는 영양 조성물은 바람직하게 약 0.001mg/mL 내지 약 15mg/mL의 양의 본 발명에 따른 합성 올리고당을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 수치범위는 구체적으로 개시되었든 간에 그 범위 내에 있는 모든 수와 수의 부분 집합을 포함하도록 의도되는 것을 알 수 있다.

본 명세서에 사용되는 "영양 조성물"이라는 용어는 영양액(nutritional liquids), 영양 분말(nutritional powders), 영양 반고체(nutritional semi-solids), 영양 반액체(nutritional semi-liquids), 영양제(nitritional supplements)와, 공지된 임의의 다른 영양 식품을 포함하는 합성 포뮬라를 나타내기 위해 사용되고, 상기 영양 분말은 영양 액체를 형성하기 위해 재구성될 수 있다. 언급한 조성물은 사람의 경구소모(oral consumption)에 적합하고, 사람의 모유 또는 상기 모유로부터 정제된 성분은 포함하지 않는다.

본 발명의 영양 조성물은-본 발명의 의약조성물과 마찬가지로-본 발명의 올리고당의 하나 이상을 포함할 수 있다. 이를테면, 본 발명의 상기 조성물은 본 발명의 올리고당의 둘,셋,넷,다섯 또는 여섯 개를 포함할 수 있다. 본 발명의 상기 조성물은 본 발명의 동일 또는 상이한 양의 본 발명에 의한 올리고당을 또한 포함할 수 있고, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는-예를 들어 치료받을 대상의 혈액형, 연령, 체중과 전반적인 상태에 따라-언급된 올리고당이 어느 정도의 양으로 사용되어야 하는지 쉽게 평가할 수 있다.

"합성 또는 재조합 푸코실화 올리고당"이라는 용어는 구체적으로 사람 모유로부터 정제된 푸코실화 올리고당은 제외하고, 구체적으로 화학적 합성 또는 재조합 미생물을 이용한 발효에 의해 합성된 본 발명의 푸코실화 올리고당만을 포함한다. 본 발명의 합성 올리고당을 제조하는 예시적인 방법은 화학적 합성, 고립형 효소(isolated enzymes)(푸코실전이효소(fucosyltranferases), 갈락토실전이효소(galactosyltranferase), N-아세틸글루코사미닐전이효소(N-acetylglucosaminyltransferases) 등)를 이용한 생유기합성(bioorganic synthesis) 또는 본 발명에 따른 푸코실화 올리고당의 합성을 위해 요구되는 글리코실전이효소를 발현하는 재조합 미생물을 사용하는 완전 발효법(total fermentation)에 의한다.

본 발명은 또는 포유류 내 노워크 유사 바이러스 감염의 위험을 치료하거나 감소시키는 방법에 관한 것으로, 필요로 하는 대상에 치료상 효과적인 양으로, 본 발명의 합성 푸코실화 올리고당 또는 본 발명의 의약조성물, 또는 본 발명의 합성 영양 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

그것을 필요로 하는 대상은 성인, 유아, 아기, 또는 그것을 필요로 하는 어린이가 될 수 있다. 또한, 본 발명의 올리고당 또는 본 명세서에 개시된 두 개 이상의 올리고당의 혼합물-즉, 임의의 추가적인 조성물 없이 투여되거나 조성물에 포함된다면-은 약 0.001mg/mL 내지 약 15mg/mL의 양이 투여될 수 있다.

의약조성물 및 영양 조성물과 방법들은 본 명세서에 설명된 임의의 추가적이거나 선택적 요소 또는 다른 영양 제품 복용에 유용한 것뿐만 아니라 본 명세서에 설명된 조성물과 방법의 본질적인 요소를 포함하거나, 이루어지거나, 본질적으로 이루어질 수 있다.

본 개시의 단일 특성 또는 제한에 대한 모든 언급은 그 언급된 문맥과 반대의 명시나 명확한 암시가 있지 않은 한, 상응하는 다수의 특성 또는 제한과, 그의 반대도 포함해야 한다.

본 발명은, 인체 내에서, 상기 개시된 신규 올리고당은 노로바이러스와 로타바이러스가 결합하는 수용체에 결합하는 사실과, 결과적으로, 상기 올리고당은 노로바이러스와 로타바이러스의 상기 수용체와의 결합을 방해한다는 사실을 이용한다.

따라서, 인체 내에 존재할 때, 본 발명의 올리고당은 인체가 감염된 노로바이러스 또는 로타바이러스와 결합하고, 올리고당-바이러스-복합체(oligosaccharide-virus-complex)를 형성한다. 상기 신규 올리고당이 노로바이러스/로타바이러스가 상기 수용체를 이용해 인간 세포와 결합하고 결국 세포로 진입하지 않도록 노로바이러스/로타바이러스의 수용체를 차단하는 사실 때문에, 인간 세포에 노로바이러스 및/또는 로타바이러스가 부착되는 것이 차단/방해되고 결과적으로 노로바이러스/로타바이러스의 세포 내 함입(internalization)이 효과적으로 방지된다.

따라서, 본 명세서에 기재된 신규 합성 올리고당은 노로바이러스/로타바이러스 감염으로부터의 보호를 위해 효과적인 툴을 제공하고, 급성 감염의 치료 또는 노로바이러스 및/또는 로타바이러스 감염에 대한 백신 접종 중 어느 하나에 사용될 수 있다.

또 다른 이점은 실시예 및 첨부된 도면의 설명에 따른다.

전술한 특징과 후술할 특징은 각각 명시된 조합 뿐만 아니라, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 다른 조합으로 또는 그 자체로 사용될 수 있음은 말할 필요도 없다. 본 발명의 여러 실시예들은 도면에 도시되고 다음의 상세한 설명에 상세하게 설명되어 있다.

합성 또는 재조합 푸코실화 올리고당은 비환원성 말단 및 환원성 말단을 포함하고, 상기 환원성 말단은 글루코오스(Glc)에 β1-4 글리코시드 결합을 통해 연쇄된 갈락토오스(Gal)로 이루어진 제 1 탄수화물 유닛을 포함하고, 상기 비환원성 말단은 상기 환원성 말단의 제 1 탄수화물 유닛에 β1-3 글리코시드 결합을 통해 연쇄된 제 2 탄수화물 유닛을 포함하고, 상기 제 2 탄수화물 유닛은 a) 적어도 하나 이상의 푸코오스(Fuc)와 갈락토오스(Gal)을 포함하고, b) 적어도 하나 이상의 N-아세틸글루코사민(GlcNAc) 또는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc)를 포함하고, 상기 제 2 탄수화물 유닛은 Fucα1-2Galβ1-3GlcNAc, GlcNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAc,Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAc, Galβ1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAc,Fucα1-2Galβ1-4GlcNAc,Fucα1-2Galβ1-4GalNAc 중 하나로부터 선택된다.

이에 따라 노로바이러스 감염이 효과적으로 치료 또는 예방될 수 있는 효과가 있다.

도 1은 본 발명의 합성 올리고당의 구조; 특히 도 1(A)는 Fucα1-2Gapβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc의 구조, 도 1(B)는 GlcNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc의 구조, 도 1(C)는 Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAcβ1-4Glc의 구조, 도 1(D)는 Galβ1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc의 구조, 도 1(E)는 Fucα1-2Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc의 구조, 도 1(F)는 Fucα1-2Galβ1-4GalNAcβ1-3Galβ1-4Glc의 구조
도 2는 본 발명의 올리고당의 작용 메커니즘의 개략도;도 2(A)는 본 발명의 올리고당에 의한 치료/예방이 없을 때 바이러스 감염을 보여주는 개략도, 도 2(B)는 본 발명의 올리고당에 의한 감염으로부터 예방을 보여주는 개략도

예시

도 1은 노로바이러스 및/또는 로타바이러스 감염의 치료 또는 예방에 사용되는 예시적인 여섯 가지 올리고당을 도시하며, 도 1(A)에는 Fucα1-2Gapβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc가 도시되어 있고, 도 1(B)에는 GlcNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc가 도시되어 있고, 도 1(C)에는 Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAcβ1-4Glc가 도시되어 있고, 도 1(D)에는 Galβ1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc가 도시되어 있고, 도 1(E)에는 Fucα1-2Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc가 개시되어 있고, 도 1(F)에는 Fucα1-2Galβ1-4GalNAcβ1-3Galβ1-4Glc가 개시되어 있다. 상기 화학식에서, Gal은 갈락토오스 단당류 유닛을, Glc는 글루코오스 단당류 유닛을, GalNAc는 N-아실화(N-acylated) 갈락토사민 단당류 유닛을 그리고 GlcNAc는 글루코사민 단당류 유닛을 의미한다.

본 발명의 올리고당의 단당류 유닛 사이의 글리코시드 결합은 도 1A에 도시된 올리고당의 예시적인 설명이다:도 1A에 도시된 올리고당의 구조 내에서, 상기 단당류 유닛은 다음과 같이 연쇄되어 있다:푸코오스는 글루코오스에 베타 1->4 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있는 갈락토오스에 베타 1->3 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있는 N-아세틸글루코사민에 베타 1->3 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있는 갈락토오스에 알파 1->2 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있다.

도 1B에 도시된 올리고당의 구조 내에서, 상기 단당류 유닛은 다음과 같이 연쇄되어 있다:N-아세틸글루코사민은 푸코오스 또한 알파 1->2 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있는 갈락토오스에 알파 1->3 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있다. 또한, 상기 갈락토오스는 글루코오스에 베타 1->4 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있는 갈락토오스에 베타 1->3 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있는 N-아세틸글루코사민에 베타 1->3 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있다.

도 1C에 도시된 올리고당의 구조 내에서, 갈락토오스는 푸코오스 또한 알파 1->3 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있는 N-아세틸글루코사민에 베타 1->4 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있다. 상기 N-아세틸글루코사민은 글루코오스에 베타 1->4 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있는 갈락토오스에 베타 1->3 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있다.

도 1D에 도시된 올리고당의 구조 내에서, 갈락토오스는 푸코오스 또한 알파 1->2 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있는 갈락토오스에 베타 1->3 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있다. 상기 갈락토오스는 글루코오스에 베타 1->4 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있는 갈락토오스에 베타 1->3 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있는 N-아세틸글루코사민에 베타 1->3 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있다.

도 1E에 도시된 올리고당의 구조 내에서, 푸코오스는 글루코오스에 베타 1->4 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있는 갈락토오스에 베타 1->3 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있는 N-아세틸글루코사민에 베타 1->4 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있는 갈락토오스에 알파 1->2 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있다.

도 1F에 도시된 올리고당의 구조 내에서, 푸코오스는 글루코오스에 베타 1->4 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있는 갈락토오스에 베타 1->3 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있는 N-아세틸갈락토사민에 베타 1->4 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있는 갈락토오스에 알파 1->2 글리코시드 결합을 통해 연쇄되어 있다.

본 발명에 따른 올리고당은 재조합 미생물을 이용한 간단한 탄소원(예를 들어 글리세롤, 글루코오스 또는 수크로오스(sucrose))와 락토오스(lactose)로부터 발효에 의해 얻어질 수 있다; 선택적으로, 상기 올리고당은 고립형 효소(전세포(whole cells))를 이용하여 효소 합성에 의해 얻어질 수 있고, 환자에게 투여될 수 있다.

본 발명의 올리고당의 작용양식은 도 2에 도시되어 있다: 도 2A로부터 볼 수 있듯이, 노로바이러스/로타바이러스 감염은 상기 노로바이러스/로타바이러스 입자가 인간 세포의 수용체와 결합할 수 있기 때문에 본 발명의 올리고당으로 치료되지 않은 사람에게서 나타난다.

한편, 그리고 도 2B에 도시된 바와 같이, 본 발명의 올리고당으로 치료받은 사람 내에서, 각각의 노로바이러스/로타바이러스 결합 부위가 본 발명의 올리고당에 의해 점유되거나 막히기 때문에 상기 노로바이러스/로타바이러스는 인간 세포 표면의 수용체와 결합할 수 없고, 따라서 상기 노로바이러스/로타바이러스가 인간 세포에 결합하는 것을 방해한다.

따라서, 본 발명의 올리고당에 의해, 노로바이러스/로타바이러스 감염은 효과적으로 방지되고 또는 치료될 수 있다.

Claims

합성 푸코실화 올리고당은 비환원성 말단과 환원성 말단을 포함하고, 상기 환원성 말단은 글루코오스(Glc)에 β1-4 글리코시드 결합을 통해 연쇄된 갈락토오스(Gal)로 이루어진 제 1 탄수화물 유닛을 포함하고, 상기 비환원성 말단은 상기 환원성 말단의 제 1 탄수화물 유닛에 β1-3 글리코시드 결합을 통해 연쇄된 제 2 탄수화물 유닛을 포함하고, 상기 제 2 탄수화물 유닛은 적어도 하나 이상의 푸코오스(Fucose)와 갈락토오스(Gal), 그리고 적어도 하나 이상의 N-아세틸글루코사민(GlcNAc) 또는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc)을 포함하고, 상기 제 2 탄수화물 유닛은 GlcNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAc, Galβ1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAc, Fucα1-2Galβ1-4GlcNAc, Fucα1-2Galβ1-4GalNAc, Fucα1-2Galβ1-3GlcNAc, Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAc 중 하나로부터 선택된 포유류의 노워크 유사 바이러스 또는 로타바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위해 사용하는 합성 또는 재조합 푸코실화 올리고당
제1항에 있어서, 상기 푸코실화 올리고당은 GlcNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc, Galβ1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc, Fucα1-2Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc, Fucα1-2Galβ1-4GalNAcβ1-3Galβ1-4Glc, Fucα1-2Gapβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc, Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc 중 하나 이상으로부터 선택된 합성 또는 재조합 푸코실화 올리고당
제2항에 있어서, 제2항에 기재된 푸코실화 올리고당의 하나,둘,셋,넷 또는 다섯 개의 조합으로 사용되는 것을 특징으로 하는 합성 또는 재조합 푸코실화 올리고당
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 합성 또는 재조합 푸코실화 올리고당 중 적어도 하나와 약제학적으로 허용 가능한 캐리어를 포함하는 의약조성물
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 합성 또는 재조합 푸코실화 올리고당 중 적어도 하나를 포함하는 합성 영양 조성물
필요로 하는 대상의 치료에 효과적인 양으로, 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 합성 또는 재조합 푸코실화 올리고당, 또는 제4항의 의약 조성물, 또는 제5항의 합성 영양 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 노워크 유사 바이러스 감염의 위험을 치료 또는 줄일 수 있는 방법