CN101010076B - 健康功能改善剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及健康功能改善剂，例如免疫功能改善剂、抗氧化功能改善剂、运动功能改善剂和肝功能改善剂，所述健康功能改善剂含有作为有效成分的δ-氨基酸、其衍生物或它们的盐。

Description

健康功能改善剂
技术领域
本发明涉及健康功能改善剂。更具体地说，本发明涉及能够增强抗感染能力、抗衰老能力等的免疫功能改善剂，以及抗氧化功能改善剂、运动功能改善剂、肝功能改善剂、等等，其中所述的改善剂可用于预防或治疗诸如动脉硬化和癌症以及糖尿病之类的生活方式疾病、诸如斑点和雀斑之类的异常色素沉着、皮肤炎症、皮肤老化、等等。
背景技术
免疫功能是动物所具有的用于维持生命的基本功能，其通过选择性地排除下述情况而起作用，所述情况为：不利于动物自身生存的病原体等侵入体内，或者是在体内产生恶性肿瘤等。免疫功能是通过各种淋巴细胞、巨噬细胞、白细胞等的相互协作和调节而实现的，其中所述的各种细胞主要分布于胸腺中，并且在脾脏、淋巴结、骨髓等中也有分布。
能够改善免疫功能的药物可用作癌症的预防剂或治疗剂、各种自身免疫疾病等的治疗剂、以及用于增强对各种感染的抵抗能力等的药品或食品。在多种氨基酸中，谷氨酰胺和精氨酸具有改善免疫功能的作用(参见专利文献1)。
此外，广为人知的是，以超氧自由基和过氧化氢为代表的活性氧具有细胞毒性，并且是癌症、风湿症、斑点、皱纹等的诱因。另外，已知的是，携带胆固醇的LDL在活性氧的作用下会转变成氧化LDL，而转变后的氧化LDL会成为动脉硬化的诱因。
由此，由于据说具有抗氧化作用的药剂可用于预防或治疗诸如动脉硬化和癌症以及糖尿病之类的生活方式疾病、诸如斑点和雀斑之类的异常色素沉着、皮肤炎症、皮肤老化等，所以人们找出了多种具有抗氧化作用的成分。例如，已知的是，诸如维生素E和维生素C之类的天然物质、诸如BHT(3，5-叔丁基-4-羟基甲苯)和BHA(2，3-叔丁基-羟基茴香醚)之类的合成物质、生药等都具有抗氧化作用(参见专利文献2)。
另一方面，疲劳、疾病、妊娠、变老、营养障碍或营养缺乏都会降低人和动物的健康功能。所述的疲劳包括躯体疲劳和精神疲劳，现代人的疲劳不仅涉及躯体疲劳，而且在很大程度上涉及精神疲劳。
其中，糖和淀粉的复合碳水化合物等是可用于缓解躯体疲劳的有效营养物。此外，使用诸如维生素B1和维生素B2以及烟酸之类的B族维生素、褪黑激素、维生素C、维生素E、镁等作为药物。
此外，最近有报导称，具有特定组成的氨基酸(其含有必需氨基酸和非必需氨基酸)可有效地改善疲劳时的运动功能(参见专利文献3)。所述的必需氨基酸包括缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸、蛋氨酸等，而所述的非必需氨基酸包括精氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸等。
专利文献1：JP-A-2002-3372
专利文献2：JP-A-10-139678
专利文献3：JP-A-9-249556
发明内容
本发明要解决的问题
然而，在被认为具有免疫功能改善作用的氨基酸中，谷氨酰胺的问题在于其溶解度低并且不稳定，从而在体内被降解为谷氨酸和氨；此外已知的是，精氨酸具有引起皮肤皲裂、皮肤增厚、关节肿胀和骨畸形的副作用，因此对精氨酸的摄入必需谨慎对待。
此外存在的问题是：维生素E和维生素C作为天然物质是安全的，但它们作为抗氧化剂的效果却不够；BHT和BHA由于具有致癌性而存在潜在的危险；等等。关于由生药衍生的那些物质，其作为抗氧化剂的效果也是不够的。
因此，本发明的目的是提供诸如抗氧化功能改善剂、运动功能改善剂和肝功能改善剂之类的可长期摄取的健康功能改善剂。
解决上述问题的方法
由此，本发明人对各种氨基酸的药理作用进行了检测，结果发现以5-氨基乙酰丙酸为代表的δ-氨基酸通过增加胸腺(胸腺是重要的发挥免疫功能的组织)的重量以及促进胸腺细胞和细胞毒性T细胞的生长而起到优异的免疫功能改善作用。此外，本发明人发现，以5-氨基乙酰丙酸为代表的δ-氨基酸能够改善超氧化物歧化酶(SOD)或谷胱甘肽过氧化酶(GPx)(这些酶是已知的抗氧化酶)的活性，因此具有优异的抗氧化功能改善作用。另外，本发明人发现，以5-氨基乙酰丙酸为代表的δ-氨基酸可显著增强成年动物的健康功能改善作用和肝功能改善作用，从而基于上述发现完成了本发明。
换言之，本发明涉及下列(1)到(19)项。
(1)一种选自δ-氨基酸、其衍生物和它们的盐中的化合物，该化合物可用作健康功能改善剂。
(2)δ-氨基酸、其衍生物或它们的盐作为健康功能改善剂的用途。
(3)δ-氨基酸、其衍生物或它们的盐用于制造健康功能改善剂的用途。
(4)一种功能性食品或饮品作为健康功能改善剂的用途，其中所述的功能性食品或饮品含有δ-氨基酸、其衍生物或它们的盐作为有效成分。
(5)根据(1)到(4)中任意一项所述的化合物或用途，其中所述的健康功能改善剂是免疫功能改善剂。
(6)根据(5)所述的化合物或用途，其中所述的免疫功能改善剂是胸腺细胞生长剂。
(7)根据(1)到(4)中任意一项所述的化合物或用途，其中所述的健康功能改善剂是抗氧化功能改善剂。
(8)根据(1)到(4)中任意一项所述的化合物或用途，其中所述的健康功能改善剂是运动功能改善剂。
(9)根据(1)到(4)中任意一项所述的化合物或用途，其中所述的健康功能改善剂是肝功能改善剂。
(10)根据(1)到(9)中任意一项所述的化合物或用途，其中所述的δ-氨基酸、其衍生物或它们的盐是由下式(I)所表示的化合物或其盐：
R1-NHCH2COCH2CH2COOR2               (I)
其中R1表示氢原子或酰基；R2表示氢原子或可具有取代基的烃基。
(11)根据(10)所述的化合物或用途，其中所述的可具有取代基的烃基是被选自下列基团中的至少一者所取代的烃基，所述基团为羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、芳基、氧代、氟代、氯代和硝基。
(12)根据(1)到(11)中任意一项所述的化合物或用途，其中所述的健康功能改善剂含有矿物质。
(13)根据(5)、(6)、以及(10)到(12)中任意一项所述的化合物或用途，其中所述的免疫功能改善剂含有至少一种选自铁、铜、硒、锌和锰中的矿物质。
(14)根据(7)、以及(10)到(12)中任意一项所述的化合物或用途，其中所述的抗氧化功能改善剂含有至少一种选自铜、锌、锰和硒中的矿物质。
(15)根据(8)、以及(10)到(12)中任意一项所述的化合物或用途，其中所述的运动功能改善剂含有至少一种选自铁、镁、锰和锌中的矿物质。
(16)根据(9)到(12)中任意一项所述的化合物或用途，其中所述的肝功能改善剂含有至少一种选自铁、镁、锰和锌中的矿物质。
(17)根据(1)到(3)、以及(5)到(16)中任意一项所述的化合物或用途，其中所述的健康功能改善剂是口服剂、注射剂、眼用制剂、栓剂、热敷剂、贴剂、气雾剂、经管或经肠摄入的制剂。
(18)根据(1)到(3)、以及(5)到(16)中任意一项所述的化合物或用途，其中所述的健康功能改善剂是食品或饮品。
(19)根据(1)到(18)中任意一项所述的化合物或用途，其中所述的健康功能改善剂含有δ-氨基酸、其衍生物或它们的盐，所述的δ-氨基酸、其衍生物或它们的盐的含量使得其摄入量为每日每千克体重0.001mg到1000mg。
发明效果
根据本发明，健康功能下降的动物(例如，包括那些健康功能随着变老而下降的人在内的动物)的健康功能可得到改善。更具体地说，根据本发明，健康功能下降的动物(例如，包括那些免疫功能随着变老而下降的人在内的动物)的免疫功能可得到改善，从而可增强抗感染等的能力。此外，根据本发明，抗氧化功能下降的动物(例如，包括那些抗氧化功能随着变老而下降的人在内的动物)的抗氧化功能可得到改善，从而可预防或改善诸如动脉硬化和癌症以及糖尿病之类的生活方式疾病、诸如斑点和雀斑之类的异常色素沉着、皮肤炎症、皮肤老化等。此外，根据本发明，运动功能下降的动物(例如，包括那些运动功能随着变老而下降的人在内的动物)的运动功能可得到改善。此外，根据本发明，肝功能下降的动物(例如，包括那些肝功能随着变老而下降的人在内的动物)的肝功能可得到改善。
附图简要说明
图1是示出未施用5-氨基乙酰丙酸组和施用5-氨基乙酰丙酸组的胸腺照片的示意图。
图2是小鼠的生长曲线图。
图3是饲养的猪的生长曲线图。
本发明的最佳实施方式
本发明的健康功能改善剂的有效成分是δ-氨基酸、其衍生物或它们的盐(下文也称为“δ-氨基酸类化合物”)。δ-氨基酸类化合物的实例包括由下式(I)所表示的5-氨基乙酰丙酸、其衍生物和它们的盐(下文也称为“5-氨基乙酰丙酸类化合物”)，所述式(I)为：
R1-NHCH2COCH2CH2COOR2               (I)
(在该式中，R1表示氢原子或酰基；R2表示氢原子或可具有取代基的烃基)。
已知的是，δ-氨基酸类化合物(例如5-氨基乙酰丙酸类化合物)可用作光动力治疗中使用的光敏剂(参见专利文献JP-T-2004-505105)、植物生长调节剂(参见专利文献JP-A-07-53487)、除草剂(参见专利文献JP-A-05-117110)、被病原微生物和寄生虫感染的鱼类的治疗剂(参见专利文献JP-A-2001-316255)、猪生长促进剂(参见专利文献JP-A-2003-40770)、等等。
在式(I)中，R1所表示的酰基的实例包括：含有1到24个碳原子的烷酰基、芳酰基、苄氧羰基等。具体实例包括酰基、乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、正戊酰基、正己酰基、正壬酰基、苄氧羰基等。在这些基团中，含有1到6个碳原子的烷酰基是更优选的。
此外，R2所表示的可具有取代基的烃基的实例包括：具有选自羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、芳基、氧代、氟代、氯代和硝基中的至少一种取代基的烃基等。在这种情况下，烷基、烯基、芳烷基、或芳基作为烃基是优选的。在这种情况下，所述的烷基包括直链烷基、支链烷基或环烷基，并且优选碳原子数为1到40(优选1到18，特别优选1到7)的烷基。所述的烯基是直链烃基、支链烃基或环烃基，并且优选碳原子数为2到40(优选2到18)的烯基。所述的芳烷基包括其中芳基含有6到20个碳原子并且烷基含有1到6个碳原子的那些。此外，所述的芳基包括含有6到20个碳原子的芳基。
所述的烷氧基优选为含有1到18个碳原子的烷氧基，更优选为含有1到7个碳原子的烷氧基。所述的酰氧基优选为含有1到18个碳原子的烷酰氧基，更优选为含有2到8个碳原子的烷酰氧基。所述的烷氧基羰基氧基优选为C1-18烷氧基-羰基氧基、更优选为C1-17烷氧基-羰基氧基。
优选的含有1到18个碳原子的烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、异己基、3-甲基戊基、乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、正辛基、异辛基、叔辛基、2-乙基己基、3-甲基庚基、正壬基、异壬基、1-甲基辛基、乙基庚基、正癸基、1-甲基壬基、正十一烷基、1，1-二甲基壬基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基等。
更优选的含有1到7个碳原子的烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、异己基、3-甲基戊基、乙基丁基、正庚基和2-甲基己基。
羟基取代的含有1到18个碳原子的烷基的实例包括：2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基等。
烷氧基取代的含有1到18个碳原子的烷基的实例包括：诸如2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基和2-(2-甲氧基乙基)乙基之类的C1-7烷氧基-C1-18烷基。
酰氧基取代的烷基的实例包括C2-7烷酰氧基-C1-18烷基。烷氧基羰基氧基取代的烷基的实例包括C1-18烷氧基羰基氧基-C1-18烷基。
氨基取代的烷基的实例包括氨基-C1-18烷基。
含有2到18个碳原子的烯基的实例包括：乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基、2-甲基烯丙基、1，1-二甲基烯丙基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、4-戊烯基、己烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、4-甲基环己烯基、4-乙基环己烯基、2-环戊烯基乙基、环己烯基甲基、环庚烯基甲基、2-环丁烯基乙基、2-环辛烯基乙基、3-(4-甲基环己烯基)丙基、4-环丙烯基丁基、5-(4-乙基环己烯基)戊基、油烯基、11-十八烯基、顺式9，12-十八二烯基、顺式9，12，15-十八碳三烯基、反式-9-十八烯基、9E，12E-十八碳二烯基、9E，12E，15E-十八碳三烯基等。
含有7到26个碳原子的芳烷基优选为其中烷基含有1到6个碳原子并且芳基含有6到20个碳原子的那些。含有1到6个碳原子的烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环己基等，而含有6到20个碳原子的芳基的实例包括：苯基、萘基等。含有7到26个碳原子的芳烷基优选为苄基、苯乙基或9-芴甲基，更优选为苄基或芴甲基。芳烷基中的芳基可以被1到3个取代基取代，该取代基例如为：上述的含有1到6个碳原子的烷基、含有1到6个碳原子的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基)、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素原子(例如氟、氯、溴和碘)、羧基等。
含有6到20个碳原子的芳基的实例包括苯基、萘基等，其中所述的芳基可以被1到3个取代基取代，该取代基包括：含有1到6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环己基等)、含有1到6个碳原子的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基)、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素原子(例如氟、氯、溴和碘)、羧基等。就此而言，尽管上述R1和R2分别表示氨基和羧酸基的取代基，但是这些示例性的取代基不仅是5-氨基乙酰丙酸类化合物的取代基，而且也是δ-氨基酸类化合物的取代基。
δ-氨基酸或其衍生物的盐的实例包括酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、甲基磷酸盐、乙基磷酸盐、亚磷酸盐、次磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、醋酸盐、丙酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、乙醇酸盐、甲磺酸盐、丁酸盐、戊酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐和苹果酸盐)、金属盐(例如钠盐和钙盐)、铵盐、烷基铵盐等。就此而言，这些盐在使用时可以以溶液状态或粉末状态使用。
上述δ-氨基酸、其衍生物或它们的盐可以形成水合物或溶剂化物，并且可以单独使用或者可任选地将其中的两种或多种组合使用。
可通过化学合成、微生物生产和酶法生产这些方法中的任意一种方法来生产δ-氨基酸类化合物。此外，在上述δ-氨基酸类化合物中，可根据专利文献JP-A-48-92328、JP-A-62-111954、JP-A-2-76841、JP-A-6-172281、JP-A-7-188133、JP-A-11-42083等文献中所述的方法生产5-氨基乙酰丙酸类化合物。以上述方式生产的δ-氨基酸类化合物、以及未纯化的化学反应液或发酵液可直接使用而无须进行分离和纯化操作，只要它们不含有害物质即可。此外，还可以使用市售的商品等。
本发明的健康功能改善剂的具体实例包括：免疫功能改善剂、抗氧化功能改善剂、运动功能改善剂、肝功能改善剂等。
具体地说，如下文实施例所述，上述δ-氨基酸类化合物通过增加小鼠的胸腺重量而起到改善其免疫功能低下的作用，其中小鼠的免疫功能低下是由于其变老而造成的。因此，上述δ-氨基酸类化合物可用作动物(包括人)的免疫改善剂，并且特别可用作由于变老而造成免疫功能低下的动物(包括人)的免疫功能改善剂。
如上所述，本发明涉及免疫功能改善剂，但是从狭义上来讲，本发明的免疫功能改善剂是一种胸腺细胞生长剂，如下文实施例所示，该胸腺细胞生长剂经小鼠口服能使小鼠的胸腺细胞生长。此外，从更狭窄的意义上来讲，本发明的免疫功能改善剂是一种细胞性T细胞生长剂，如下文实施例所示，其经小鼠口服使小鼠的细胞性T细胞具有生长的可能性。δ-氨基酸在活体内的这种功能是之前所没有预料到的，因此其在即将来临的老龄化社会中是一项有用的发明。
此外，如下文实施例所述，上述δ-氨基酸类化合物通过特别是增强小鼠的SOD活性或GPx活性而起到改善抗氧化功能低下的作用，其中小鼠的抗氧化功能低下是由于其变老而造成的。因此，上述δ-氨基酸类化合物可用作动物(包括人)的抗氧化改善剂，特别是可用作由于变老而造成抗氧化功能低下的动物(包括人)的抗氧化功能改善剂，此外还可用作抗衰老改善剂。
此外，如下文实施例所述，上述δ-氨基酸类化合物通过增加小鼠的主动运动量或者促进其体重增加而起到改善健康功能低下的作用，或者从狭义上来讲，起到改善运动功能低下的作用，其中小鼠的健康功能低下是由于其变老而造成的。
此外，如下文实施例所述，上述δ-氨基酸类化合物经小鼠口服而起到降低小鼠的γ-GTP值的作用。
因此，上述δ-氨基酸类化合物可用作动物(包括人)的健康功能改善剂(例如免疫功能改善剂、抗氧化功能改善剂、运动功能改善剂和肝功能改善剂)，特别是可用作由于变老而造成健康功能低下的动物(包括人)的健康功能改善剂。
此外，关于本发明的健康功能改善剂，当该制剂中含有矿物质或者矿物质与所述制剂被同时摄入时，可进一步增强所述制剂的效果。矿物质的实例包括铁、锌、铜、磷、钙、镁、钾、硒、铬、锰、碘、硼、硅、钒、钼、钴等。当健康功能改善剂被用作免疫功能改善剂时，特别优选的矿物质是铁、铜、硒、锌或锰。当健康功能改善剂被用作抗氧化功能改善剂时，特别优选的矿物质是铜、锌、锰或硒。当健康功能改善剂被用作运动功能改善剂或肝功能改善剂时，特别优选的矿物质是铁、镁、锰或锌。这些矿物质可以单独使用，或者是将其中的两种或多种组合使用。可以利用矿物质的任何化学性质，只要其不会对生物体造成损害即可。
如果需要的话，可向本发明的健康功能改善剂中加入其它营养物和抗氧化剂等。营养物的实例包括：必需氨基酸、非必需氨基酸、维生素、体内因子(例如牛磺酸、辅酶Q10和α-硫辛酸)、药草、蛋白质、各种酶等。抗氧化剂的实例包括：泛醌、阿魏酸之类的多酚、N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、儿茶酚、生育酚、儿茶精、栎精之类的类黄酮等。
还可以通过以下方式来使用本发明的健康功能改善剂，所述方式为：使得δ-氨基酸类化合物的粉末、δ-氨基酸类化合物溶解于水中而制备的水溶液、或者是采用上述方法生产的含δ-氨基酸类化合物的发酵液被吸附在载体(如赋形剂)上。载体的种类可以是普通物质，其实例包括：结晶纤维素、凝胶、淀粉、糊精、油饼、面包酵母、啤酒酵母、日本清酒酵母、葡萄酒酵母、脱脂奶粉、乳糖、动物油脂和植物油脂、无水磷酸钙、碳酸钙、硬脂酸镁、硅酸铝镁、偏硅酸铝镁等。
本发明的健康功能改善剂的剂型包括：注射剂、片剂、胶囊剂、细粒剂、糖浆剂、栓剂、眼用制剂、热敷剂、贴剂、气雾剂等。可以按照常规方法，通过可任选地使用可药用的载体(例如溶剂、分散介质、增量剂和赋形剂)等来生产所述制剂。此外，可以以食品和饮品的形式摄入所述制剂。
当本发明的健康功能改善剂被制成水溶液、并且δ-氨基酸类化合物为5-氨基乙酰丙酸类化合物时，为了防止活性成分(5-氨基乙酰丙酸)降解，必须注意的是，水溶液不能呈碱性。一旦溶液呈碱性时，可通过去除氧气来防止活性成分的降解。
当通过摄入本发明的健康功能改善剂可达到改善健康功能的效果时，该制剂的量可能是足够的，因此对本发明的健康功能改善剂的使用方法没有任何限定，但是优选的使用条件如下所示。
尽管对作为本发明健康功能改善剂的施用对象的动物没有特别地限定，但是优选的是脊椎动物，例如哺乳动物、爬行动物、鸟类、两栖类和鱼类。其实例包括：人、牛、猪、绵羊、山羊、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、家禽、鹌鹑、淡水鱼(例如魟鳟鱼、鲤鱼、鳗和嘉鱼)、海鱼(例如银大马哈鱼、鰤、真鲷、鲭和金枪鱼)、以及诸如热带鱼和爬行动物之类的观赏生物等。
可以在动物生长的任何阶段使用本发明的制剂作为免疫功能改善剂，但优选的是，在胸腺组织的重量停止增长以后使用。就人而言，优选的是在15岁或15岁之后、特别优选的是在30岁或30岁之后使用本发明的免疫功能改善剂。
可以在动物生长的任何阶段使用本发明的制剂作为抗氧化功能改善剂，但优选的是，在抗氧化功能(例如SOD活性或GPx活性)下降以后使用。就人而言，优选的是在15岁或15岁之后、特别优选的是在30岁或30岁之后使用本发明的抗氧化功能改善剂。
可以在动物生长的任何阶段使用本发明的健康功能改善剂作为运动功能改善剂或肝功能改善剂，但是就人而言，优选的是在15岁或15岁之后、特别优选的是在30岁或30岁之后使用本发明的健康功能改善剂。
尽管摄入本发明的健康功能改善剂的方法没有被特别限定，但是其实例包括以口服方式、注射方式、眼用制剂方式、栓剂方式、热敷方式、贴剂方式、气雾剂方式、经管和经肠的方式摄入，并且口服是特别优选的。
尽管一次摄入本发明的制剂即可显示出充分的效果，但是为了进一步提高效果则可以分两次或多次摄入所述制剂。就每剂的效果而言，两次或多次摄入是有效的，并且有效的使用方法是每日分几次、每次少量摄入。
此外，对于每千克待处理的动物来说，本发明制剂的每次摄入量优选为0.001mg到1000mg，更优选为0.001mg到100mg，最优选为0.001mg到50mg。就所述制剂的摄入量而言，当生长旺盛或者摄入次数少时，则需要更多的量。超出适当范围的摄入量是不优选的，因为这样即不经济又有可能造成日光伤害。
此外，在结合使用矿物质时，可以同时使用所述矿物质或分开使用所述矿物质。所用矿物质的种类、其使用方法及其用量可以与通常市售的矿物质的种类、其使用方法及其用量相同。就铁而言，每个成年男子每日的用量为(例如)1mg到45mg，优选为5mg到20mg。就铜而言，每个成年男子每日的用量为0.5mg到10mg，优选为1mg到5mg。就锌而言，每个成年男子每日的用量为1mg到40mg，优选为5mg到20mg。就锰而言，每个成年男子每日的用量为0.1mg到11mg，优选为2mg到8mg。就硒而言，每个成年男子每日的用量为10μg到250μg，优选为20μg到100μg。就镁而言，每个成年男子每日的用量为50mg到700mg，优选为100mg到500mg。
实施例
以下基于实施例来详细描述本发明，但是本发明并不限于此。此外，除非另作说明，否则百分比(％)均为重量百分比(重量％)。
实施例1
以每千克小鼠体重施用10mg的量使预先饲养1周的小鼠(35到45周龄，BALB/cAJc1)摄取5-氨基乙酰丙酸(下文称为“ALA”)盐酸盐，每日一次，连续7日。用蒸馏水将ALA盐酸盐调配成浓度为0.5g/mL的溶液，并对小鼠口服施用。试验后，解剖每一只小鼠并测量其胸腺重量。每个试验区分别使用5只小鼠进行试验，并以平均值示出其胸腺重量值。结果示于表1中。在施用了ALA盐酸盐处理的试验区中，就雄鼠和雌鼠这两种情况而言，与免疫功能密切相关的胸腺重量都显著增加，结果还证实ALA盐酸盐对雄鼠的效果尤为显著。
表1
  胸腺(g)
  未经处理的雄鼠   0.021
  经ALA处理的雄鼠   0.035
  未经处理的雌鼠   0.035
  经ALA处理的雌鼠   0.038
实施例2
以每千克小鼠体重施用10mg的量使预先饲养1周的小鼠(35到45周龄，BALB/cAJc1)摄取ALA盐酸盐，每日一次，连续7日。用蒸馏水将ALA盐酸盐调配成浓度为0.5g/mL的溶液，并对小鼠口服施用。试验后，解剖每一只小鼠，测量其胸腺重量，并计数细胞个数。另外，使用所得到的细胞进行淋巴细胞亚群试验。结果示于表2和表3中。每个试验区分别使用5只小鼠进行试验，并且以平均值示出各值。在施用了ALA盐酸盐处理的试验区中，就雄鼠和雌鼠两种情况而言，与免疫功能密切相关的胸腺重量都有所增加，并且与未经处理的试验区相比较，经ALA盐酸盐处理的试验区中的雌鼠和雄鼠的细胞数也显著增加(见表2)。此外，在经ALA处理试验区的小鼠中，因为基于亚群试验测出的CD4-CD8+细胞有所增加，所以结果证实：在将来分化以后，细胞毒性T细胞会增加，从而显示出免疫功能得到改善的能力(见表3)。此外，未经处理的试验区(未施用组)的胸腺照片和经ALA处理的试验区(ALA处理组)的胸腺照片示于图1中。
表2
  胸腺(g)   细胞个数
  未经处理的雄鼠   0.021   9.6×10<sup>6</sup>
  经ALA处理的雄鼠   0.034   22.0×10<sup>6</sup>
  未经处理的雌鼠   0.026   40.0×10<sup>6</sup>
  经ALA处理的雌鼠   0.044   49.9×10<sup>6</sup>
表3
  CD4-CD8+(％)
  未经处理的雄鼠   4.36
  经ALA处理的雄鼠   5.55
  未经处理的雌鼠   3.00
  经ALA处理的雌鼠   3.25
实施例3
以每千克小鼠体重施用10mg的量使预先饲养1周的小鼠(35到45周龄，BALB/cAJc1)摄取ALA盐酸盐，每日一次，连续7日。用蒸馏水将ALA盐酸盐调配成浓度为0.5g/mL的溶液，并对小鼠口服施用。试验后，解剖每一只小鼠，收集小鼠的胸腺以测量其组织中的超氧化物歧化酶(SOD)的活性。向收集的胸腺中加入1.0mL 0.25M的蔗糖溶液，将该混合物均化，然后在10,000G的条件下离心10分钟，并以所得到的上清液作为酶溶液。使用用于抗氧化能力测量的发光试剂MPEC(即2-甲基-6-对甲氧基苯基乙炔基咪唑并吡嗪酮，由アト一株式会社生产)进行测量。也就是说，将其中含有125μL 0.1M的磷酸钾缓冲液(pH 7.5)、10μL酶液、60μL 0.1U/mL的黄嘌呤氧化酶、45μL蒸馏水和10μL 0.3mM的MPEC的250μL反应溶液分注到Luminescencer-PSN(由アト一株式会社生产)中，加入50μL0.72mM的次黄嘌呤以用于发光。为了计算发光抑制率，用缓冲液代替酶液。为了计算，使用标准SOD制备校准曲线，并使用该曲线进行浓度计算。
此外，还测量了谷胱甘肽过氧化酶(GPx)的活性。向置于分光光度计样品池中的被保持在37℃下的0.6mL反应混合物(含有0.05M的磷酸钾缓冲液(pH 7.0)、1mM的NaN3、1mM的EDTA和4mM的GSH)中加入0.1mL 2mM的H2O2和50μL的酶溶液，并将总体积定容到1mL，然后于340nm波长(340nm处的OD)下，用分光光度计直接扫描2分钟(20mm/分钟)。其中空白样品使用蒸馏水，而不使用酶液。
由图计算出直线的斜率ΔOD(ΔOD＝Δcm(y轴变化量)×OD最大值/全长cm)，并采用NADPH的分子吸光系数a＝6.3cm2/微摩尔，根据以下公式进行计算：
GPx活性＝V/adv×ΔOD/Δt
(V是反应溶液的体积，d＝光程＝1cm，v＝酶的量，Δt＝时间变化量(分钟))
每个试验区分别使用5只雄鼠和5只雌鼠(共10只小鼠)进行试验，并且以平均值示出各值。结果示于表4中。结果证实，在经ALA处理的试验区中，就雄鼠和雌鼠这两种情况而言，SOD活性或GPx活性都得到改善。
表4
  SOD活性(U/mL)   SOD总活性(U/器官)   GPx活性(U/mL)
  未经处理试验区的雄鼠   9.2   9.39   0.37
  ALA试验区的雄鼠   20.2   20.95   0.61
  未经处理试验区的雌鼠   25.9   26.81   0.59
  ALA试验区的雌鼠   30.7   31.84   0.67
实施例4
以每千克小鼠体重施用10mg的量使预先饲养1周的小鼠(35到45周龄，BALB/cAJc1)摄取ALA盐酸盐，每日一次，连续7日。用蒸馏水将ALA盐酸盐调配成浓度为0.5g/mL的溶液，并对小鼠口服施用。试验后，将小鼠装进底面面积为20cm×20cm的笼子内，并测量5分钟内小鼠的移动距离。每个试验区分别使用5只雄鼠和5只雌鼠(共10只小鼠)进行试验，并且以平均值示出各值。结果示于表5中。结果证实，在经ALA处理的试验区中，就雄鼠和雌鼠这两种情况而言，小鼠的移动距离都较长，从而其运动能力得到改善。此外，在试验过程中，没有观察到经ALA处理的小鼠表现出诸如异常兴奋和异常行为之类的症状。
表5
  运动量(m)
  未经处理试验区的雄鼠   15
  ALA试验区的雄鼠   41
  未经处理试验区的雌鼠   9
  ALA试验区的雌鼠   25.5
实施例5
以每千克小鼠体重施用10mg的量使预先饲养1周的小鼠(35到45周龄，BALB/cAJc1)摄取ALA盐酸盐，每日一次，连续7日。用蒸馏水将ALA盐酸盐调配成浓度为0.5g/mL的溶液，并对小鼠口服施用。试验后，解剖每一只小鼠以收集鼠血，并测量1mL血液中的ALA脱水酶(ALAD)的活性(其中使ALA发生二聚并由此形成作为1摩尔吡咯物质的胆色素原(下文称为“PBG”)的活性)和胆色素原脱氨基酶(PBGD)的活性(使PBG转化成羟甲基胆色烷的活性)。其中ALA形成PBG的途径和PBG转化为羟甲基胆色烷的途径是合成血红素的重要途径中的一部分。向0.02mL经肝素处理的小鼠全血中加入0.33mL的蒸馏水，通过向该混合物中加入0.05mL 0.5M的磷酸钠缓冲液(pH 6.4)、0.05mL 0.1M的DTT(含有1mM的ZnSO4)和0.05mL 50mM的ALA盐酸盐，使得该混合物的总体积被调节到0.5mL，于37℃保持30分钟，并通过加入0.5mL 1M的三氯乙酸来终止反应，然后向经过3000rpm离心操作后所得到的上清液中加入等体积的埃尔利希试剂，在刚好反应10分钟之后，用分光光度计测量553nm处的吸光度(OD)(该值是埃尔利希试剂与PBG反应所形成的化合物的特征吸光度)。
采用由ALAD的活性而得到的反应产物PBG的分子吸光系数61000，按以下方式进行计算。以反应时间为0分钟的样品作为空白样品(OD0)。
ALAD活性＝1M×(OD-OD0)/61000×2/1000×1/0.02×1摩尔
          PBG/Ht/h
        ＝1.639×(OD-OD0)/Ht微摩尔PBG/mL RBC/h
(Ht表示血细胞比容值，RBC表示红细胞，h表示时间)
此外，按以下方式测量RBGD活性。向0.02mL经肝素处理的小鼠全血中加入0.38mL的蒸馏水，再向该混合物中加入0.05mL0.6mM的PBG(含有0.38M的磷酸钠缓冲液(pH 7.8))，然后将该混合物于37℃保持30分钟。通过加入0.05mL 5M的三氯乙酸(含有0.8％的碘)来终止反应，然后用分光光度计直接测量经过3000rpm离心操作5分钟之后所得到的上清液在405nm激发波长处和597nm荧光波长处的荧光强度。
使用尿卟啉(URO)I型异构体，采用比例计算法进行计算，其中尿卟啉I型异构体是氧化型尿卟啉原I的标准物质。
换言之，
当标准物质为0.536纳摩尔URO/mL时，其FU(Em＝597nm的荧光强度)＝139
因此，
RBGD活性
＝0.536/139×0.5/0.02×2×FU/Ht/h
＝0.192×FU/Ht纳摩尔URO/mL RBC/h
(Ht表示血细胞比容值，RBC表示红细胞，h表示时间)
每个试验区分别使用5只雄鼠进行试验，并且以平均值示出各值。结果示于表6中。结果证实，在经ALA处理的试验区的小鼠中，ALAD活性和PBGD活性都得到改善。
表6
  ALAD活性(微摩尔PBG/mLRBC/h)   PBGD活性(纳摩尔URO/mLRBC/h)
  未经处理试验区的雄鼠   1.28   55.71
  ALA试验区的雄鼠   1.76   67.36
如上所述，结果发现，在经过ALA处理的情况下，血红素合成途径的活性(ALAD活性和PBGD活性)得到改善，其中血红素可构成作为呼吸电子传递系统的重要因子的血红素蛋白。由此认为，通过使该途径活化可促进动物体内进行能量代谢的柠檬酸循环(TCA循环)，并由此改善运动功能。
实施例6
以每千克小鼠体重施用10mg的量使预先饲养1周的小鼠(35到45周龄，BALB/cAJc1)摄取ALA盐酸盐，每日一次，连续7日。用蒸馏水将ALA盐酸盐调配成浓度为0.5g/mL的溶液，并对小鼠口服施用。将小鼠放入旋转运动量测定装置(旋转篮：直径200mm×宽50mm，饲养篮：W 90mm×D 220mm×H 90mm，由株式会社シナノ製作所制造)中，并测定试验前和试验后16小时内的旋转次数。每个旋转运动量测定装置中放1只小鼠进行试验，并以5只未经处理的雌鼠为一个试验区、5只经ALA处理的雌鼠为一个试验区进行测量，并且以平均值示出各值。结果示于表7中。结果证实，在经ALA处理的试验区中，旋转次数较多，从而小鼠的运动能力得到改善。
表7
Figure G2005800295100D00191
实施例7
购入总数为120只(雄鼠和雌鼠各60只)的约4周龄的ddY-N小鼠(由株式会社 日本医科学動物資材研究所繁殖)，并进行1星期的医学观察以确保其健康状态正常，然后将其用于试验。将试验场所分成由对照区和试验区组成的4个区，其中在对照区中，以每千克待试验小鼠体重施用10mL的比率连续28天用胃管将注射用蒸馏水施加到小鼠的胃中，而在三个试验区中，分别以每千克待试验小鼠体重施用5mg、10mg和25mg的比率以相同的方式施用ALA盐酸盐。将上述待试验小鼠以每组的平均体重基本均匀一致的方式分为12组，每组有5只雄鼠和5只雌鼠，并且每个区分别分配有3组雄鼠和雌鼠，然后饲养28天。各组待试验小鼠分别使用被设置于饲养室(室内温度为23.0℃±2.0℃，光照时间为12小时/日)内的一列5个不锈钢笼子来饲养。从试验开始，通过每间隔1周测量各个小鼠的体重的方式来计算小鼠体重的增量。
结果，如试验期间的生长曲线(由雄鼠和雌鼠的平均体重绘成，显示在图2中)所示，10mg/千克施用区比其它3个区显示出更优的长势，当将其与实施例6的结果相结合时还发现：除了运动功能得到改善以外，还表现出体重增加的效果，从而发现：本发明的制剂可用作健康功能改善剂。
就此而言，在经ALA处理的组中没有发现小鼠表现出健康状态异常的情况。
实施例8
分3次从养猪场购入同日出生的LW·D猪崽，每次购入14只(阉割猪和雌猪各7只)，并预先养殖9到12天以确保它们处于正常的健康状态，然后每次选取12只(阉割猪和雌猪各6只)用于试验。将试验场所分成由对照区和试验区组成的3个区，其中在对照区中，提供没有加入ALA盐酸盐的对照饲料(见表8)，而在两个试验区中，则提供加入了10ppm或50ppm的ALA盐酸盐的饲料。将待试验猪崽以每组平均体重基本均匀一致的方式分为3组，每组各有4只(阉割猪和雌猪各2只)，并且每个区分别分配有1组猪崽，然后饲养6周。试验用的养猪场是开放型养猪场，其中1.8m×2.7m大小的混凝土地面的猪圈舍被设置成一排14个，并以相邻的3个猪圈舍作为一批进行成组喂养。用稻草作为草垫。试验开始后，在各个猪圈舍内分别设置一个保温箱，时间为3个星期。不断地提供饲料和引用水。从试验开始，通过每间隔1周便测量各个猪崽体重的方式来计算猪崽体重的增量。结果示于表8中。
结果，由试验期间的生长曲线(由阉割猪和雌猪的平均体重绘成，显示在图3中)所示，添加了10ppm和50ppm ALA盐酸盐的试验区比对照区显示出更优的长势，当将其与实施例6的结果相结合时还发现：除了运动功能得到改善以外，还表现出体重增加的效果，从而发现：本发明的制剂可用作健康功能改善剂。
就此而言，在经ALA处理的组中没有发现猪崽表现出健康状态异常的情况。
表8
对照饲料混合比(％)
注1)1千克中含：单硝酸硫胺1.0，核黄素7.0，吡哆醇盐酸盐0.5，烟酰胺6.0，D-泛酸钙10.9，氯化胆碱57.6
注2)1克中含：维生素A 10,000IU，维生素D 32,000IU，乙酸dl-α-生育酚酯10mg
注3)1kg中含：Mn 50g，Fe 50g，Cu 10g，Zn 60g，I 1g
注4)成分组成计算值
实施例9
共购入300只嫩鸡雏鸡(矮胖)，其中雌鸡和雄鸡各150只。购入后，淘汰不正常的(虚弱的或矮小的)雏鸡，并给其余雏鸡装配翼带以用于个体识别，然后分别测量雏鸡的体重。如表10所示，基于雌鸡和雄鸡的体重将其分为3群(每群中雌鸡和雄鸡各有45只或更多)，并且将每群随机分成3组，其中每组分别有雌鸡和雄鸡各15只。以15只雌鸡和15只雄鸡(共30只)为一组，将其装入被设置于封闭型畜舍内的鸡笼(ガ一ド)中，通过设置用于动物的红外线灯来进行保温。随着雏鸡的生长而增大鸡笼。不断地提供饲料和引用水。将试验鸡群共分成3群，其中包含1个对照群和2个试验群，在对照群中，提供没有加入ALA盐酸盐的对照饲料(标准试验饲料SDBNo.1用于初生到3周龄的雏鸡，标准试验饲料SDB No.2用于3周龄到7周龄的雏鸡(这两种饲料均由日本配合飼料株式会社生产)，参见表9)；而在另外两个试验群(分别为ALA-10ppm处理群、ALA-50ppm处理群)中，则分别提供添加了10ppm或50ppm ALA盐酸盐的饲料，并且为每个群设置3个重复区。各试验群中的待试验雏鸡的只数示于表10中。将试验周期设定为由初生雏鸡开始(从添加饲料供应开始)持续7周(7周龄)，并在出生时刻和之后每间隔1周时都要对各重复区中的雌鸡和雄鸡的总体重进行测量。此外，在3周龄和7周龄时，分别从每一群中的18只雏鸡(雌雄雏鸡各3只/重复)的翅脉(贵要静脉)收集约2mL的血液，使用肝素锂盐对其中的约1.5mL血液进行防凝固处理，然后分离出血浆来检测其中的LDH、GOT(AST)、γ-GTP、ALP、总蛋白、清蛋白、球蛋白、总胆固醇、甘油三酯、葡萄糖、尿酸、总胆红素、尿酸、肌酸酐、钙、和无机磷。结果示于表11和12中。结果发现，就试验周期内的体重(雌鸡和雄鸡的平均体重)来说，如表11所示，在初生至3周龄以内各试验群的雏鸡体重之间没有差异；但是在3周龄和3周龄之后，ALA-10ppm处理群和ALA-50ppm处理群中的雏鸡体重大于对照群的。此外，由表12中的血液检测结果发现：与对照群相比，ALA-10ppm处理群和ALA-50ppm处理群中的γ-GTP(γ谷氨酰转肽酶)减少，由此发现ALA具有改善肝功能的效果，因此可用作健康功能改善剂。
就此而言，仍是在ALA处理群中，在试验期间的常规条件下，没有发现雏鸡表现出任何异常，并且育成率和病理尸检结果都没有发现由于ALA的加入而引起的异常。
表9
试验饲料的原料和常规成分
  成分  SDB No.1(初生到3周龄)   SDB No.2(3到7周龄)
  粗蛋白质(％)  23.8   20.0
  粗脂肪(％)  5.8   6.8
  粗纤维(％)  2.5   2.6
  粗灰分(％)  5.2   5.0
  钙(％)  1.04   1.02
  磷(％)  0.73   0.73
  总能量(Mcal/kg)  4.14   4.13
  可代谢能量(Mcal/kg)  3.07   3.16
原料：玉米、北洋鱼粉、大豆油饼、面粉、苜蓿粉、维生素、矿物质、氨基酸
表10
试验鸡群的设定
  试验鸡群   试验雏鸡的只数
  对照群   30只(雌雄雏鸡各15只)×3个重复区，共90只雏鸡
  ALA-10ppm群   30只(雌雄雏鸡各15只)×3个重复区，共90只雏鸡
  ALA-50ppm群   30只(雌雄雏鸡各15只)×3个重复区，共90只雏鸡
  总计   270只雏鸡
表11
体重测量结果
  生长量(g)   初生   1周   2周   3周   4周   5周   6周   7周
  对照群   37.8   169.2   439.6   802.6   1367.4   2008.1   2703.5   3301.7
  ALA-10ppm群   37.8   166.3   442.0   817.2   1402.7   2063.9   2736.4   3420.9
  ALA-50ppm群   37.7   169.1   436.8   807.7   1400.8   2036.7   2731.5   3403.3
表12
γ-GTP测量结果
  γ-GTP(IU/l)   3周龄   7周龄
  对照群   30.7   33.3
  ALA-10ppm群   29.7   29.7
  ALA-50ppm群   30.0   32.7
尽管已经参照具体实施方案详细地说明了本发明，但是在不脱离本发明的实质和范围的情况下对本发明进行各种改变和修改对于本领域的技术人员来说是显而易见的。
本申请基于2004年9月2日提交的日本专利申请(日本专利申请No.2004-255575)、2004年9月2日提交的日本专利申请(日本专利申请No.2004-255576)、2004年9月2日提交的日本专利申请(日本专利申请No.2004-255577)、2005年7月28日提交的日本专利申请(日本专利申请No.2005-218435)和2005年7月28日提交的日本专利申请(日本专利申请No.2005-218436)，其全部内容以引用方式并入本文。所引用的参考文献的全部内容也以引用方式并入本文。
工业实用性
根据本发明，可改善健康功能下降的动物(例如包括由变老引起的健康功能下降的人在内的动物)的健康功能。

Claims (6)

1.下式(I)所表示的δ-氨基乙酰丙酸、其酯或它们的盐用于制造免疫功能改善剂的用途：
R1-NHCH2COCH2CH2COOR2           (I)
其中R1表示氢原子或酰基；R2表示氢原子或可具有选自羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、芳基、氧代、氟代、氯代和硝基中至少一者的取代基的烃基。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的免疫功能改善剂是胸腺细胞生长剂。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述的免疫功能改善剂含有矿物质。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述的矿物质为选自铁、铜、硒、锌和锰中的至少一种。
5.根据权利要求1到4中任意一项所述的用途，其中所述的免疫功能改善剂是口服剂、注射剂、眼用制剂、栓剂、热敷剂、贴剂、或气雾剂。
6.根据权利要求1到4中任意一项所述的用途，其中所述的免疫功能改善剂是食品或饮品。
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