CN104487067B - 流行性感冒病毒感染症的预防·治疗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供流行性感冒病毒感染症的预防·治疗剂，其不仅在流行性感冒病毒的感染前、感染早期奏效，且在感染中后期也奏效，并且对人的安全性高。制备将5‑氨基乙酰丙酸(5‑ALA)或其衍生物或它们的盐、和铁化合物作为有效成分的流行性感冒病毒感染症的预防·治疗药。该预防·治疗剂可用于改善(防止)摄食量、摄水量及体重的降低，用于改善作为酮症病因的血中酮体量的增加(使血中酮体量的增加降低)，用于改善(防止)血中ATP量的降低，或用于改善存活率及体表温度的降低(提高存活率及体表温度)。
Description
技术领域
本发明涉及流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂，更详细而言，涉及含有5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)或其衍生物或它们的盐、和铁化合物的流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂。
背景技术
流行性感冒病毒感染症每年都引起世界性规模的流行，其会引起伴有死亡病例的集体感染。在病毒感染初期，会显示出施予抗流行性感冒病毒药剂的有效性，但如果对施予时期的判断错误，则效果将减半。目前，作为临床上用于治疗流行性感冒的流行性感冒病毒感染症的治疗药，已知除了阻碍存在于流行性感冒病毒表面的酶即神经氨酸酶(Neuraminidase)的作用的奥司他韦(Oseltamivir)和托那米韦(Zanamivir)、阻碍流行性感冒病毒的M2蛋白质的金刚烷胺(Amantadine)、作为核苷酸类药物的利巴韦林(Ribavirin)以外，还有利用免疫的流行性感冒疫苗。对流行性感冒病毒感染症有效且安全性高的药剂较少，而且对这些药剂具有耐性的病毒的出现等也开始被视为问题，因此，期待开发出新的流行性感冒病毒感染症的预防·治疗药。
另一方面，5-ALA作为广泛存在于动物、植物和菌类中的四吡咯生物合成途径的中间体而为人所知，其通常利用5-氨基乙酰丙酸合成酶从琥珀酰CoA和甘氨酸而被生物合成。还开发了使用5-ALA的光线力学疗法或光动力学治疗(以下也称为“ALA-PDT”)，其作为侵入性低且能保持QOL的治疗方法而受到关注，报道了使用ALA等的肿瘤诊断·治疗剂等。此外，还已知5-ALA作为成人病、癌症、男性不育的预防改善剂或治疗剂是有用的(参见例如专利文献1～3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2010/050179号小册子
专利文献2：日本特开2011-16753号公报
专利文献3：国际公开第2009/139156号小册子
发明内容
以往的流行性感冒病毒感染症的治疗药的奏效时机是有限制的，为感染早期(48小时以内)，流行性感冒病毒感染症的治疗药的作用机制为阻碍病毒的增殖，对感染中后期的血管内皮细胞能量代谢障碍(其为酮症等的重症化的诱因)没有效果。有报道称，在香港，对强毒性H5N1感染病例使用抗流行性感冒病毒药时，在4天以内的早期施予病例中致死率也达50％。本发明的课题在于，提供一种流行性感冒病毒感染症的预防·治疗剂，其在流行性感冒病毒的感染前、感染早期以及感染中后期均奏效，并且对人的安全性高。
现今施行的对流行性感冒病毒感染症的治疗方法以施予阻碍病毒在体内增殖的抗流行性感冒病毒药为主，但只要未进行在感染后48小时以内的早期施予，则不会奏效。特别是在婴幼儿和老人流行性感冒发病的情况下，除流行性感冒脑炎以外，因多器官功能衰竭而导致严重的酮症发病等重症化病例已被报道。根据近来的研究，作为该重症化的重要原因举出了血管内皮细胞的能量代谢障碍，发现随之会从末梢循环衰竭发展成多器官功能衰竭。但是，如上文所述，目前有效的治疗方法只是在感染早期施予抗流行性感冒病毒药，阻止感染中后期的能量代谢障碍的、安全的治疗药并不存在。本申请的发明人想到了通过施予5-ALA和铁化合物可能能够阻止由体内能量代谢不良所导致的流行性感冒重症化，并实际使用流行性感冒重症化模型小鼠进行了试验，发现由于能防止由流行性感冒病毒感染导致的摄食量、摄水量、体重、体温的降低，且能避免流行性感冒的重症化，由此能够改善血中酮体量的增加、改善血中ATP量的降低、提高存活率、改善体表温度的异常，从而完成了本发明。
即，本发明涉及：
[1]流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂，含有下述式(I)所示的化合物或其盐，
式中，R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
[2]如上述[1]所述的流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂，其特征在于，R1及R2为氢原子；
[3]如上述[1]或[2]所述的流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂，其特征在于，还含有铁化合物；
[4]如上述[3]所述的流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂，其特征在于，铁化合物为选自氯化铁、三氧化二铁、硫酸铁、焦磷酸亚铁、柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸亚铁钠、柠檬酸铁铵、焦磷酸铁、乳酸铁、葡萄糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、乙二胺四乙酸铁钠、乙二胺四乙酸铁铵、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铁铵、富马酸亚铁、乙酸铁、草酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、血红素铁、右旋糖酐铁、三亚乙基四胺铁、乳铁蛋白铁、转铁蛋白铁、叶绿素铁钠、铁蛋白铁、含糖氧化铁、及硫化甘氨酸铁中的一种或两种以上的化合物；
[5]如上述[3]所述的流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂，其特征在于，铁化合物为柠檬酸亚铁钠；
[6]如上述[1]～[5]中任一项所述的流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂，其特征在于，用于改善摄食量、摄水量和/或体重的降低；
[7]如上述[1]～[6]中任一项所述的流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂，其特征在于，用于改善血中酮体量的增加和/或血中ATP量的降低；和
[8]如上述[1]～[7]中任一项所述的流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂，其特征在于，用于改善存活率的降低和/或体表温度的异常。
作为涉及上述流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂的发明的其他实施方式，可以举出用于预防和/或治疗流行性感冒病毒感染症的上述式(I)所示的化合物或其盐、和在对流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗中使用的上述式(I)所示的化合物或其盐。
本发明还涉及：
[9]预防和/或治疗流行性感冒病毒感染症的方法，其特征在于，向对象施予上述[1]～[8]中任一项所述的预防和/或治疗剂；
[10]用于流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗的试剂盒，包含：
a)上述式(I)所示的化合物或其盐(式中，R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷基)；
b)铁化合物；
[11]预防和/或治疗流行性感冒病毒感染症的方法，其特征在于，向对象同时或先后施予：
a)上述式(I)所示的化合物或其盐(式中，R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷基)；
b)铁化合物。
本发明还涉及：
[12]预防和/或治疗剂的组合，所述组合包含：
a)上述[1]～[8]中任一项所述的流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂；
b)抗流行性感冒药剂；
[13]预防和/或治疗剂的组合，所述组合包含：
a)上述式(I)所示的化合物或其盐(式中，R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷基)；
b)铁化合物；
c)抗流行性感冒药剂。
本发明还涉及：
[14]血中酮体量的增加抑制剂，所述抑制剂含有上述式(I)所示的化合物(式中，R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷基)或其盐。
作为该发明的其他实施方式，可以举出以向对象施予上述式(I)所示的化合物或其盐为特征的抑制血中酮体量增加的方法、和用于抑制血中酮体量的增加的上述式(I)所示的化合物或其盐。
根据本发明，可以提供能够防止对象的摄食量、摄水量、体重、体温的降低、避免流行性感冒重症化从而提高存活率的、安全性高的流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂，除此以外，还可以提供血中酮体量的增加抑制剂。
附图说明
[图1]是表示向流行性感冒重症化模型小鼠施予本发明的5-ALA及柠檬酸亚铁钠时的体重的变化的图。
[图2]是表示向流行性感冒重症化模型小鼠施予本发明的5-ALA及柠檬酸亚铁钠时的摄食量的变化的图。
[图3]是表示向流行性感冒重症化模型小鼠施予本发明的5-ALA及柠檬酸亚铁钠时的摄水量的变化的图。
[图4]是表示向流行性感冒重症化模型小鼠施予本发明的5-ALA及柠檬酸亚铁钠时的血中酮体量的变化的图。
[图5]是表示向流行性感冒重症化模型小鼠施予本发明的5-ALA及柠檬酸亚铁钠时的存活率(重症化率高的感染条件)的推移的图。
[图6]是表示向流行性感冒重症化模型小鼠施予本发明的5-ALA及柠檬酸亚铁钠时的体表温度的推移的图。
[图7]是表示向流行性感冒重症化模型小鼠施予本发明的5-ALA及柠檬酸亚铁钠时的血中ATP量的变化的图。
[图8]是表示向流行性感冒重症化模型小鼠施予本发明的5-ALA及柠檬酸亚铁钠时的存活率的推移的图。
具体实施方式
作为本发明的流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂，只要含有上述式(I)所示的化合物或其盐(以下有时将它们统称为“ALA类”)作为有效成分即可，没有特别限定，但优选除ALA类以外还含有铁化合物，进一步优选能够用于改善(防止)摄食量、摄水量和/或体重的降低，用于改善作为酮症的病因的血中酮体量的增加(使血中酮体量的增加降低)、用于改善(防止)血中ATP量的降低、或用于改善存活率和/或体表温度的异常(提高存活率和/或体表温度)。本发明的预防和/或治疗流行性感冒病毒感染症的方法的特征在于，向人、以及向家畜·家禽类或宠物等对象施予上述本发明的流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂。
此外，作为本发明的用于预防和/或治疗流行性感冒病毒感染症的试剂盒，只要为ALA类和铁化合物作为有效成分分别被含有的试剂盒即可，没有特别限定，但优选能够用于改善(防止)摄食量、摄水量和/或体重的降低，用于改善作为酮症的病因的血中酮体量的增加(使血中酮体量的增加降低)、用于改善(防止)血中ATP量的降低、或用于改善存活率和/或体表温度的异常(提高存活率和/或体表温度)。如上所述，本发明的试剂盒限定于下述用途，即，作为用于预防和/或治疗流行性感冒病毒感染症的试剂盒。而且，本发明的用于预防和/或治疗流行性感冒病毒感染症的试剂盒中，通常包含一般用于这类预防和/或治疗试剂盒中的成分(例如载体、pH缓冲剂、稳定剂)、以及使用说明书等所附文件。关于使用上述本发明的用于预防和/或治疗流行性感冒病毒感染症的试剂盒的本发明的预防和/或治疗流行性感冒病毒感染症的方法，其特征在于，向人、以及向家畜·家禽类或宠物等对象同时或先后施予ALA类和铁化合物。
而且此外，作为本发明的预防和/或治疗剂的组合，只要为上述本发明的流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂与抗流行性感冒药剂的预防·治疗学药剂的组合、ALA类和铁化合物与抗流行性感冒药剂的预防·治疗学药剂的组合即可，没有特别限定，通过施予上述预防·治疗学药剂的组合，也能够进行对流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗。上述组合的各制剂(成分)可同时或分开施予。
此外，作为本发明的血中酮体量的增加抑制剂，只要含有ALA类作为有效成分即可，没有特别限定，但优选除ALA类以外还含有铁化合物。此外，也可以制成ALA类和铁化合物作为有效成分分别被含有的、用于抑制血中酮体量的增加的试剂盒。上述试剂盒中，通常包含一般用于这类试剂盒中的成分(例如载体、pH缓冲剂、稳定剂)、以及使用说明书等所附文件。通过向对象施予上述血中酮体量的增加抑制剂，或者使用用于抑制血中酮体量的增加的试剂盒，向人、以及向家畜·家禽类或宠物等对象同时或先后施予ALA类和铁化合物，能够抑制血中酮体量的增加。
上述ALA类中，可以优选地举出式(I)的R1及R2均为氢原子时的5-ALA或其盐。5-ALA是一种亦被称为δ-氨基乙酰丙酸的氨基酸。此外，作为5-ALA衍生物，可以举出下述5-ALA以外的化合物，其中，式(I)的R1为氢原子或酰基，式(I)的R2为氢原子、直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷基。
作为式(I)中的酰基，可以举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、辛酰基、苄基羰基等直链或支链的碳原子数为1～8的烷酰基，苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等碳原子数为7～14的芳酰基。
作为式(I)中的烷基，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等直链或支链的碳原子数为1～8的烷基。
作为式(I)中的环烷基，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环十二烷基、1-环己烯基等饱和或可存在一部分不饱和键的、碳原子数为3～8的环烷基。
作为式(I)中的芳基，可以举出苯基、萘基、蒽基、菲基等碳原子数为6～14的芳基。
作为式(I)中的芳烷基，其芳基部分可与上述芳基同样地进行例示，烷基部分可与上述烷基同样地进行例示，具体而言，可以举出苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、二苯基甲基(benzhydryl)、三苯基甲基、萘基甲基、萘基乙基等碳原子数为7～15的芳烷基。
作为上述ALA衍生物，R1为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等的化合物、上述R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等的化合物是优选的，对于上述R1和R2的组合，可以优选地举出甲酰基和甲基、乙酰基和甲基、丙酰基和甲基、丁酰基和甲基、甲酰基和乙基、乙酰基和乙基、丙酰基和乙基、丁酰基和乙基的组合等。
ALA类只要在生物体内以式(I)的5-ALA或其衍生物的状态作为有效成分而发挥作用即可，可以根据施予的形态以用于提高溶解性的各种盐、酯或可被生物体内的酶分解的前药(前体)的形式施予。例如，作为5-ALA及其衍生物的盐，可以举出药理学上容许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐等。作为酸加成盐，可以举出例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐等各种无机酸盐，甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、乙醇酸盐、甲磺酸盐、丁酸盐、缬草酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐等各种有机酸加成盐。作为金属盐，可以举出锂盐、钠盐、钾盐等各种碱金属盐，镁、钙盐等各种碱土金属盐，铝、锌等各种金属盐。作为铵盐，可以举出铵盐、四甲基铵盐等的烷基铵盐等。作为有机胺盐，可以举出三乙胺盐、哌啶盐、吗啉盐、甲苯胺盐等各种盐。需要说明的是，上述盐也可以在使用时制成溶液而使用。
上述ALA类中，优选的是5-ALA及5-ALA甲酯、5-ALA乙酯、5-ALA丙酯、5-ALA丁酯、5-ALA戊酯等各种酯类、以及它们的盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐，可以特别优选地举出5-ALA盐酸盐和5-ALA磷酸盐。
上述ALA类可以通过化学合成、利用微生物的生产、利用酶的生产中的任意已知方法来制造。此外，上述ALA类可以形成水合物或溶剂合物，也可以单独使用任一种或适当组合两种以上使用。
作为上述铁化合物，为有机盐、无机盐均可，作为无机盐，可以举出氯化铁、三氧化二铁、硫酸铁、焦磷酸亚铁，作为有机盐，可以举出羧酸盐(例如作为羟基羧酸盐的、柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸亚铁钠、柠檬酸铁铵等柠檬酸盐)、有机酸盐(焦磷酸铁、乳酸铁、葡萄糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、乙二胺四乙酸铁钠、乙二胺四乙酸铁铵、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铁铵、富马酸亚铁、乙酸铁、草酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠等)、血红素铁、右旋糖酐铁、三亚乙基四胺铁、乳铁蛋白铁、转铁蛋白铁、叶绿素铁钠、铁蛋白铁、含糖氧化铁、硫化甘氨酸铁，其中，优选柠檬酸亚铁钠和柠檬酸铁钠。
上述铁化合物可以各自单独使用，也可以混合使用两种以上。作为铁化合物的施予量，相对于ALA类的施予量(以5-ALA换算)而言的摩尔比可以是0.01～100倍，优选为0.05倍～10倍，更优选为0.1倍～8倍。
本发明的预防和/或治疗流行性感冒病毒感染症的方法中，可以以含有ALA类和铁化合物的组合物的形式施予，或者以各自单独的形式同时或先后施予。以各自单独的形式施予时，优选同时施予，但以各自单独的形式先后施予时，ALA类和铁化合物的施予优选以两者之间没有相当长的间隔的方式施予，使得能够实现加合效果、优选实现协同效果。
本发明的流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂、和用于预防和/或治疗流行性感冒病毒感染症的试剂盒中，还可以组合并联合使用奥司他韦、托那米韦、金刚烷胺、帕拉米韦(Peramivir)、拉尼米韦(Laninamivir)、法匹拉韦(Favipiravir)等抗流行性感冒药剂中的一种或两种以上。本发明的流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂、和用于预防和/或治疗流行性感冒病毒感染症的试剂盒与上述现有的抗流行性感冒药剂的作用机制不同，因此，使用本发明的流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂的组合的话，可预期加合效果，根据情况可预期协同效果。
作为抑制血中酮体量的增加的方法，可以举出以含有ALA类和铁化合物的组合物的形式施予的方法、或者以各自单独的形式同时或先后施予的方法。以各自单独的形式施予时，优选同时施予，但以各自单独的形式先后施予时，ALA类和铁化合物的施予优选以两者之间没有相当长的间隔的方式施予，使得能够实现加合效果、优选实现协同效果。
作为本发明的流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂、和预防和/或治疗用试剂盒的各成分、预防·治疗学药剂的组合的各成分、或者血中酮体量的增加抑制剂和增加抑制试剂盒的各成分的施予途径，可以举出经口施予(舌下施予也包括在内)，或者滴鼻施予、吸入施予、静脉内施予(包括滴注)、利用巴布剂等的经皮施予、通过栓剂或使用经鼻胃管、经鼻肠管、胃瘘管或肠瘘管的强制性经肠营养法进行的施予等非经口施予等。需要说明的是，关于预防·治疗学药剂的组合中的抗流行性感冒药剂的施予途径，优选采用各药剂已得到认可的施予途径。
关于本发明的流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂、预防和/或治疗用试剂盒的各成分的剂型、或者血中酮体量的增加抑制剂和增加抑制试剂盒的各成分的剂型，可根据上述施予途径适当地确定，可以举出注射剂、滴鼻剂、滴注剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂、溶解于糖浆等中的水剂、巴布剂、栓剂等。本发明的流行性感冒病毒感染症预防和/或治疗剂、预防和/或治疗用试剂盒的各成分、或者血中酮体量的增加抑制剂和增加抑制试剂盒的各成分，除了医药用途以外，也可以制成片剂或胶囊剂的补充剂的形态。此外，特别是对于吞咽困难的老年人和婴幼儿等，优选为在口中展现出快速崩解性的崩解片的形态、或适于经鼻胃管施予的液剂的形态。
为了制备本发明的流行性感冒病毒感染症预防和/或治疗剂、预防和/或治疗用试剂盒、或者血中酮体量的增加抑制剂、增加抑制试剂盒，可根据需要添加药理学上可容许的载体、赋形剂、稀释剂、添加剂、崩解剂、粘合剂、包衣剂、润滑剂、增滑剂、滑润剂、风味剂、甜味剂、增溶剂、溶剂、凝胶化剂、营养剂等，具体而言，可以举出水、生理盐水、动物性脂肪和油、植物油、乳糖、淀粉、明胶、结晶性纤维素、胶质、滑石、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、聚亚烷基二醇、聚乙烯醇、甘油。需要说明的是，将本发明的流行性感冒病毒感染症预防剂制备成水溶液时，为了防止ALA类的分解，需要注意不使水溶液成为碱性；成为碱性的情况下，也可通过除去氧来防止分解。
关于本发明的流行性感冒病毒感染症预防和/或治疗剂、预防和/或治疗用试剂盒、或者血中酮体量的增加抑制剂、用于抑制血中酮体量增加的试剂盒，除了人以外还可以在家畜·家禽类和宠物等兽医领域中使用。作为上述预防和/或治疗剂等的施予的量·频率·时期，在对象为人的情况下，根据流行性感冒病毒感染症患者的年龄、体重、症状等而有所不同，作为ALA类的施予量，以ALA的摩尔数换算，成人每人为0.01mmol～25mmol/日、优选为0.025mmol～7.5mmol/日、更优选为0.075mmol～5.5mmol/日、进一步优选为0.2mmol～2mmol/日，其中，可以举出0.45mmol～1.3mmol/日，作为施予频率，可以举出一日一次～多次的施予或通过滴注等进行的连续施予。施予时期可根据该技术领域的药理学者和临床医生已知的方法来确定，此时也可将血中酮体量或血中ATP量作为指标。
以下，通过实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明的技术范围并不限定于这些例示。
实施例1
使用流行性感冒重症化模型小鼠，对施予5-ALA盐酸盐及柠檬酸亚铁钠导致的对体重、摄食量、摄水量、生物化学参数的影响进行了调查。即，针对伴随流行性感冒病毒感染·发病小鼠的病况的发展而发生的、摄水量、摄食量的减少以及从葡萄糖代谢向脂质代谢的转移(shift)的现象，验证了施予ALA+Fe所产生的抑制效果。
[实验方法]
(1)动物及饲育条件
从日本SLC株式会社购入4周龄的雌性C57BL/6J小鼠，将到货当天视诊为健康的小鼠提供给试验。到货翌日，基于体重通过随机抽取的方式分成3组，每组10只，进而将每组按照每笼3只、3只、4只的方式分开。使其自由地摄取自来水，并且自由地摄取Oriental酵母株式会社制的基础饲料MF，在室温23～24℃、湿度30～40％、12小时荧光灯照明的饲育室中进行饲育。
(2)试验组
如下所示，分为有无病毒感染或施予药剂不同的3个组，即，组1)-组3)。
组1)：病毒未感染组(CMC经口施予) 10只
组2)：病毒感染组(CMC经口施予) 10只
组3)：病毒感染+ALA+Fe施予组 10只
(3)流行性感冒病毒感染
在利用氯胺酮(Ketalar)及盐酸二苯甲胺噻嗪(Selactar)的麻醉下，将流行性感冒病毒PR8株溶液自两鼻腔施予至肺。病毒量为每1只100PFU。将该病毒感染日作为第0天。
(4)药剂的施予
各日于AM 10:00及PM 17:00，对于上述组1)及组2)，用探针(sonde)向胃内强制施予0.1mL甲基纤维素溶液(0.5w/v％Methyl Cellulose 400cP Solution，已灭菌的，和光纯药)；对于组3)，在马上要施予前将5-ALA盐酸盐、柠檬酸亚铁钠溶解在甲基纤维素溶液中从而制备药液，用探针向胃内强制施予0.1mL。关于组3)的5-ALA盐酸盐的施予量，将每1kg体重15mg作为1次量，使每1日每1kg体重的量为30mg。此外，柠檬酸亚铁钠的施予量以摩尔比计为5-ALA盐酸盐的0.5倍量，即，将每1kg体重23.54mg作为1次量，将每1kg体重47.08mg作为1日量。
(5)体重·摄食量·摄水量
每天对各笼进行观察，在AM 10:00的药剂施予前对各个体的体重、各笼的摄食量及摄水量进行测定。
(6)解剖及生物化学检查
在第4天及第7天各解剖5只小鼠。对小鼠在无麻醉下断头采血，实施了血液生物化学检查(酮体量)。血中酮体量的测定使用了“超精密3-羟基丁酸试剂盒(Precision Exceed3-hydroxybutyric acid kit)(Abbott公司)”的测定试剂盒。
[结果]
(1)体重的变化
将用于检查的试验组的体重变化示于图1。1)病毒未感染组、2)病毒感染组、3)病毒感染、ALA+Fe施予组中，到第3天为止均观察到同样的体重增加。但是，关于2)病毒感染组，从第4天起观察到急剧的体重减少，在第7天(观察最终日)，发现与第3天相比体重减少约20％。另一方面，1)病毒未感染组中，到第5天为止均观察到体重增加，其后体重被维持直至第7天(观察最终日)。3)病毒感染、ALA+Fe施予组中，观察到到第4天为止体重增加，还观察到在这之后直到第7天体重缓慢地减少。但是，与第4天相比，第7天(观察最终日)时的体重减少仅为约6％。
(2)摄食量的变化
将用于检查的试验组的摄食量的变化示于图2。1)病毒未感染组、2)病毒感染组、3)病毒感染、ALA+Fe施予组中，到第2天为止均观察到摄食量同样地增加。但是，关于2)病毒感染组，在第3天，摄食量的增加率与其他两组相比呈现停滞倾向，观察到摄食量从第4天起急剧地减少。在第7天(观察最终日)，确认了与第3天相比摄食量减少约90％。另一方面，1)病毒未感染组中，到第5天为止均观察到摄食量增加。3)病毒感染、ALA+Fe施予组中，观察到到第4天为止摄食量增加，还观察到在这之后直到第7天体重缓慢地减少。但是，与第4天相比，第7天(观察最终日)时的摄食量减少仅为约35％的减少。
(3)摄水量的变化
将用于检查的试验组的摄水量的变化示于图3。关于2)病毒感染组，摄水量到第2天停止增加，在第4天暂时减少。虽然在第5天时暂时恢复，但观察到摄水量在这之后急剧地减少。在第7天(观察最终日)，发现与第3天相比摄水量减少约60％。3)病毒感染、ALA+Fe施予组中，发现摄水量直到第6天为止均增加，还观察到其在第7天缓慢地减少，但与第6天相比仅为约12％的减少。
(4)血中酮体量的变化
将用于检查的试验组的血中酮体量的变化示于图4。关于血中酮体量，与第4天相比，第7天的值在1)病毒未感染组中无变化，在3)病毒感染、ALA+Fe施予组中仅为25％的增加，而2)病毒感染组的值则出现了明显的升高，增加了242％。
实施例2
使用流行性感冒重症化模型小鼠，对施予5-ALA盐酸盐及柠檬酸亚铁钠所导致的对存活率及体表温度的影响进行了调查。即，检验了在上述实施例1中观察到的、施予ALA+Fe导致的对在流行性感冒重症化模型小鼠中发生的摄水量、摄食量及体重的减少、以及血中酮量的增加的现象的抑制效果是否会对小鼠的存活率、体温、以及血中ATP量产生影响。
[实验方法]
(1)动物及饲育条件、试验组及药剂的施予
动物及饲育条件、试验组以及药剂的施予与实施例1同样地进行。
(2)流行性感冒病毒感染
在利用氯胺酮及盐酸二苯甲胺噻嗪的麻醉下，将流行性感冒病毒PR8株(刚刚进行完鸡蛋培养后的新鲜病毒，具有强的致死率)溶液自两鼻腔施予至肺(病毒实验株中，PR8株是致死性最高的病毒株，这其中，刚刚培养后的病毒株显示出很强的病原性)。病毒量为每1只100PFU或150PFU。将该病毒感染日作为第0天。
(3)对存活率及体表温度的测定
每天对各笼进行观察，将存活个体数相对于全部个体的比例作为存活率。此外，对第6天以后的、17:00时的存活个体的体表温度进行了测定。
(4)解剖及生物化学检查
在第4天及第7天各解剖5只小鼠。对小鼠在无麻醉下断头采血，实施了血液生物化学检查(ATP量)。血中ATP量的测定使用了“XL-ATP试剂盒(APRO Science公司)”的测定试剂盒。
[结果]
(1)存活率的推移
将存活率的推移示于图5。以150PFU的病毒量进行感染时，未施予ALA的2)病毒感染组中，在第9天全部死亡，3)病毒感染、ALA+Fe施予组中，在第10天全部死亡。以100PFU的病毒量进行感染的情况下，根据是否施予ALA，存活率从第9天起产生差异，未施予ALA的2)病毒感染组到第13天全部死亡，而3)病毒感染、ALA+Fe施予组在试验期间内有3只存活。由该结果可知，即使在使用具有强致死率的流行性感冒病毒PR8株的情况下，存活率仍有提高。
(2)体温的推移
将存活的小鼠体表温度的推移示于图6。未施予ALA的2)病毒感染组中，感染之后体温继续降低。关于死亡个体，于体表温度降为24℃左右的翌日死亡。另一方面，3)病毒感染、ALA+Fe施予组中，在第9天以后缓慢地恢复。如上所述，可知施予ALA+Fe的情况下，能够改善体表温度的异常。
(3)血中ATP量的变化
将用于检查的试验组的血液中ATP量的第4天及第7天的变化示于图7。2)病毒感染组的第7天的血液中ATP量的值显示了比1)病毒未感染组低的值。另一方面，3)病毒感染、ALA+Fe施予组的第7天的血液中ATP量的值在第7天时也未降低，仍显示了高值。此外，与第4天相比，血液中ATP量的值也有所增加。
[参考例]
接着，对感染了病原性较低的流行性感冒病毒PR8株的流行性感冒重症化模型小鼠的存活率进行了调查。即，代替实施例2的流行性感冒病毒PR8株(刚刚进行完鸡蛋培养后的新鲜病毒，具有强致死率)，使用在培养后经过于-80℃条件下保存3～6个月而变得不显示强致死率的流行性感冒病毒PR8株，对存活率进行了研究。
将试验组设为1)病毒未感染组和2)病毒感染组，使用与实施例2的流行性感冒病毒PR8株相比不显示强致死率的流行性感冒病毒PR8株，除此以外，动物及饲育条件、流行性感冒病毒感染以及药剂的施予与实施例2同样地进行。此外，每天对各笼进行观察，将存活个体数相对于全部个体的比例作为存活率。
将存活率的推移示于图8。以100PFU的病毒量进行感染时，2)病毒感染组中，在第8天出现了死亡病例，但在这之后存活率被维持为80％。将该参考例的存活率的结果(在第14天时存活率为80％)与使用实施例2的流行性感冒病毒PR8株时的存活率的结果(在第14天时存活率为0％；参见图5)相比较的话，可知实施例2的流行性感冒病毒PR8株具有较强的致死率。由此可知，即使在使用具有较强的致死率的实施例2的流行性感冒病毒PR8株的情况下，3)病毒感染(100PFU)、ALA+Fe施予组中，存活率仍可恢复至30％(参见图5)。
产业上的可利用性
本发明的流行性感冒病毒感染症预防·治疗剂可在医疗领域中有利地利用。
Claims (11)
1.下述式(I)所示的化合物或其盐、及铁化合物在流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂的制造中的用途，
式(I)中，R1表示氢原子，R2表示氢原子、或者直链或支链烷基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R1及R2为氢原子。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，铁化合物为选自氯化铁、三氧化二铁、硫酸铁、焦磷酸亚铁、柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸亚铁钠、柠檬酸铁铵、焦磷酸铁、乳酸铁、葡萄糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、乙二胺四乙酸铁钠、乙二胺四乙酸铁铵、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铁铵、富马酸亚铁、乙酸铁、草酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、血红素铁、右旋糖酐铁、三亚乙基四胺铁、乳铁蛋白铁、转铁蛋白铁、叶绿素铁钠、铁蛋白铁、含糖氧化铁及硫化甘氨酸铁中的一种或两种以上的化合物。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，铁化合物为柠檬酸亚铁钠。
5.如权利要求1、2或4中任一项所述的用途，其特征在于，为改善摄食量、摄水量和/或体重的降低而使用所述流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂。
6.如权利要求1、2或4中任一项所述的用途，其特征在于，为改善血中酮体量的增加和/或血中ATP量的降低而使用所述流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂。
7.如权利要求1、2或4中任一项所述的用途，其特征在于，为改善存活率和/或体表温度的异常而使用所述流行性感冒病毒感染症的预防和/或治疗剂。
8.下述式(I)所示的化合物或其盐、以及铁化合物在用于预防和/或治疗流行性感冒病毒感染症的试剂盒的制造中的用途，
式(I)中，R1表示氢原子，R2表示氢原子、或者直链或支链烷基。
9.如权利要求8所述的用途，所述预防和/或治疗剂与铁化合物同时或先后向对象施予。
10.预防和/或治疗剂的组合，所述组合包含：
a)下述式(I)所示的化合物或其盐，
式中，R1表示氢原子，R2表示氢原子、或者直链或支链烷基；
b)铁化合物；
c)抗流行性感冒药剂。
11.下述式(I)所示的化合物或其盐、及铁化合物在由流行性感冒导致的血中酮体量的增加抑制剂的制造中的用途，
式(I)中，R1表示氢原子，R2表示氢原子、或者直链或支链烷基。
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|---|---|---|---|---|
| WO1997041855A1 (en) * | 1996-05-08 | 1997-11-13 | New York Blood Center, Inc. | Method for treating viral infections |
| JP2009143939A (ja) * | 2009-01-27 | 2009-07-02 | Tsujido Chemical Corp | 治療剤 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Anti-Influenza Activity of Marchantins, Macrocyclic Bisbibenzyls Contained in Liverworts;Yuma Iwai等;《PLOS ONE》;20110520;第6卷(第5期);第e19825页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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