JP5920901B2

JP5920901B2 - インフルエンザウイルス感染症の予防・治療剤

Info

Publication number: JP5920901B2
Application number: JP2014525694A
Authority: JP
Inventors: 田中　徹; 徹田中; 元夫中島; 高橋　究; 究高橋; 琢也石井; 博木戸; 淳司千田; 一彦山根
Original assignee: University of Tokushima; SBI Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: University of Tokushima; SBI Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2012-07-19
Filing date: 2013-06-03
Publication date: 2016-05-18
Anticipated expiration: 2033-06-03
Also published as: EP2875813B1; CN104487067B; HK1205688A1; WO2014013664A1; AU2013291455A1; US9351949B2; AU2013291455B2; TW201412306A; CN104487067A; EP2875813A1; US20150164838A1; CA2877232A1; CA2877232C; HK1206986A1; TWI584805B; JPWO2014013664A1; EP2875813A4

Description

本発明は、インフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤に関し、さらに詳しくは、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）若しくはその誘導体又はそれらの塩と、鉄化合物とを含むインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤に関する。

毎年世界的規模の流行を引き起すインフルエンザウイルス感染症は、死亡例を伴う集団感染を引き起こす。ウイルス感染初期には、抗インフルエンザウイルス薬剤投与による有効性が示されているが、投与時期の判断を誤ると効果が半減する。現在、インフルエンザの治療に臨床的に用いられているインフルエンザウイルス感染症の治療薬としては、インフルエンザウイルス表面に存在する酵素ノイラミニダーゼの働きを阻害するオセルタミビルやザナミビル、インフルエンザウイルスのＭ２タンパク質を阻害するアマンタジン、ヌクレオチド薬であるリバビリンの他、免疫を利用するインフルエンザワクチンが知られている。インフルエンザウイルス感染症に有効で安全性の高い薬剤は少ないうえに、それらに対する耐性ウイルスの出現なども問題視され始め、新しいインフルエンザウイルス感染症の予防・治療薬の開発が期待されている。

一方、５−ＡＬＡは、動物や植物や菌類に広く存在するテトラピロール生合成経路の中間体として知られており、通常５−アミノレブリン酸合成酵素により、スクシニルＣｏＡとグリシンとから生合成される。５−ＡＬＡを用いた光線力学的療法又は光動力学的治療（以下「ＡＬＡ−ＰＤＴ」ともいう）も開発され、侵襲性が低くＱＯＬが保たれる治療法として注目されており、ＡＬＡ等を用いた腫瘍診断・治療剤等が報告されている。また、５−ＡＬＡは、成人病、がん、男性不妊の予防改善剤や治療剤として有用であることも知られている（例えば、特許文献１〜３参照）。

国際公開第２０１０／０５０１７９号パンフレット特開２０１１−１６７５３号公報国際公開第２００９／１３９１５６号パンフレット

従来のインフルエンザウイルス感染症の治療薬の奏効するタイミングは感染早期（４８時間以内）と限定的であり、インフルエンザウイルス感染症の治療薬の作用点は、ウイルスの増殖阻害であり、ケトン症等の重症化の引き金となる感染中後期の血管内皮細胞エネルギー代謝不全には効果がない。香港において、強毒性Ｈ５Ｎ１感染例に抗インフルエンザウイルス薬を使用した際に、４日以内の早期投与例でも５０％の致死率となったという報告がある。本発明の課題は、インフルエンザウイルスの感染前、感染早期のみならず感染中後期においても奏効する、ヒトに対して安全性が高いインフルエンザウイルス感染症の予防・治療剤を提供することにある。

今日行われているインフルエンザウイルス感染症に対する治療法は、体内でのウイルス増殖を阻害する抗インフルエンザウイルス薬の投与が主となっているが、感染後４８時間以内の早期の投与が行われない限り奏効しない。特に乳幼児や老人がインフルエンザを発症した場合、インフルエンザ脳症の他、多臓器不全により重篤なケトン症を発症するなど重症化する例が報告されている。最近の研究により、この重症化の要因として血管内皮細胞のエネルギー代謝不全が挙げられ、これに伴い、末梢循環不全から多臓器不全へと進行することが明らかとなってきた。しかし、前述のとおり、現在有効な治療法は感染早期の抗インフルエンザウイルス薬の投与のみであり感染中後期のエネルギー代謝不全を阻止する安全な治療薬は存在しない。本発明者らは、５−ＡＬＡと鉄化合物の投与により体内エネルギー代謝の破綻に起因するインフルエンザ重症化を阻止できるのではないかと着想し、実際にインフルエンザ重症化モデルマウスを用いて、インフルエンザウイルス感染に起因する摂食量、摂水量、体重、体温の低下を防ぐことができ、インフルエンザ重症化を回避することができた結果、血中ケトン体量の増加を改善すること、血中ＡＴＰ量の低下を改善すること、生存率が向上すること、体表面温度の異常を改善することを見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、［１］下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含有するインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤

（式中、Ｒ^１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ^２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）や、［２］Ｒ^１及びＲ^２が、水素原子であることを特徴とする上記［１］記載のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤や、［３］さらに、鉄化合物を含有することを特徴とする上記［１］又は［２］記載のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤や、［４］鉄化合物が、塩化第二鉄、三二酸化鉄、硫酸鉄、ピロリン酸第一鉄、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸第一鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、ピロリン酸第二鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸鉄アンモニウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウム、フマル酸第一鉄、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ヘム鉄、デキストラン鉄、トリエチレンテトラアミン鉄、ラクトフェリン鉄、トランスフェリン鉄、鉄クロロフィリンナトリウム、フェリチン鉄、含糖酸化鉄、及び硫化グリシン鉄から選ばれる１種又は２種以上の化合物であることを特徴とする上記［３］記載のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤や、［５］鉄化合物が、クエン酸第一鉄ナトリウムであることを特徴とする上記［３］記載のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤や、［６］摂食量、摂水量、及び／又は体重の低下を改善するために使用することを特徴とする上記［１］〜［５］のいずれか記載のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤や、［７］血中ケトン体量の増加、及び／又は血中ＡＴＰ量の低下を改善するために使用することを特徴とする上記［１］〜［６］のいずれか記載のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤や、［８］生存率の低下及び／又は体表面温度の異常を改善するために使用することを特徴とする上記［１］〜［７］のいずれか記載のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤に関する。これらインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤に関する発明の他の態様としては、インフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療のための上記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩や、インフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療に用いるための上記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を例示することができる。

また本発明は、［９］上記［１］〜［８］のいずれか記載の予防及び／又は治療剤を対象に投与することを特徴とするインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療方法や、［１０］ａ）上記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩（式中、Ｒ^１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ^２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）；ｂ）鉄化合物；を含むインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療のためのキットや、［１１］ａ）上記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩（式中、Ｒ^１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ^２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）；ｂ）鉄化合物；を同時又は前後して対象に投与することを特徴とするインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療方法に関する。

また本発明は、［１２］ａ）上記［１］〜［８］のいずれか記載のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤；ｂ）抗インフルエンザ薬剤；を含む予防及び／又は治療剤の組合せや、［１３］ａ）上記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩（式中、Ｒ^１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ^２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）；ｂ）鉄化合物；ｃ）抗インフルエンザ薬剤；を含む予防及び／又は治療剤の組合せに関する。

さらに本発明は、［１４］上記式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ^１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ^２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）又はその塩を含有する血中ケトン体量の増加抑制剤に関する。この発明の他の態様としては、上記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を対象に投与することを特徴とする血中ケトン体量の増加抑制方法や、血中ケトン体量の増加抑制に用いるための上記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を例示することができる。

本発明によると、対象における摂食量、摂水量、体重、体温の低下を防止し、インフルエンザ重症化を回避して生存率が向上する、安全性が高いインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤の他、血中ケトン体量の増加抑制剤を提供することができる。

本発明の５−ＡＬＡ及びクエン酸第一鉄ナトリウムをインフルエンザ重症化モデルマウスに投与したときの体重の変化を示す図である。本発明の５−ＡＬＡ及びクエン酸第一鉄ナトリウムをインフルエンザ重症化モデルマウスに投与したときの摂食量の変化を示す図である。本発明の５−ＡＬＡ及びクエン酸第一鉄ナトリウムをインフルエンザ重症化モデルマウスに投与したときの摂水量の変化を示す図である。本発明の５−ＡＬＡ及びクエン酸第一鉄ナトリウムをインフルエンザ重症化モデルマウスに投与したときの血中ケトン体量の変化を示す図である。本発明の５−ＡＬＡ及びクエン酸第一鉄ナトリウムをインフルエンザ重症化モデルマウスに投与したときの生存率（重症化率の高い感染条件）の推移を示す図である。本発明の５−ＡＬＡ及びクエン酸第一鉄ナトリウムをインフルエンザ重症化モデルマウスに投与したときの体表面温の推移を示す図である。本発明の５−ＡＬＡ及びクエン酸第一鉄ナトリウムをインフルエンザ重症化モデルマウスに投与したときの血中ＡＴＰ量の変化を示す図である。本発明の５−ＡＬＡ及びクエン酸第一鉄ナトリウムをインフルエンザ重症化モデルマウスに投与したときの生存率の推移を示す図である。

本発明のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤としては、上記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩（以下、これらを総称して「ＡＬＡ類」ということもある）を有効成分として含むものであれば特に制限されないが、ＡＬＡ類に加えて鉄化合物を含有するものが好ましく、さらに摂食量、摂水量及び／又は体重の低下を改善する（防ぐ）ためや、ケトン症の原因となる血中ケトン体量の増加を改善するためや、血中ＡＴＰ量の低下を改善する（防ぐ）ためや、生存率及び／又体表面温度の異常を改善する（上昇させる）ために使用しうるものが好ましい。本発明のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療方法は、上記本発明のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤を、ヒトの他、家畜・家禽類やペットなどの対象に投与することを特徴とする。

また、本発明のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療のためのキットとしては、ＡＬＡ類と鉄化合物とを有効成分として個別に含むキットであれば特に制限されないが、摂食量、摂水量及び／又は体重の低下を改善する（防ぐ）ためや、ケトン症の原因となる血中ケトン体量の増加を改善するためや、血中ＡＴＰ量の低下を改善する（防ぐ）ためや、生存率及び／又体表面温度の異常を改善する（上昇させる）ために使用しうるものが好ましい。このように、本発明のキットは、インフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療用キットとしての用途に限定されるものである。そして、本発明のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療のためのキットには、一般にこの種の予防及び／又は治療キットに用いられる成分、例えば担体、ｐＨ緩衝剤、安定剤の他、取扱説明書等の添付文書が通常含まれる。かかる本発明のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療のためのキットを用いる本発明のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療方法は、ＡＬＡ類と鉄化合物とを同時又は前後してヒトの他、家畜・家禽類やペットなどの対象に投与することを特徴とする。

そしてまた、本発明の予防及び／又は治療剤の組合せとしては、上記本発明のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤と、抗インフルエンザ薬剤との予防・治療学的薬剤の組合せや、ＡＬＡ類と鉄化合物と抗インフルエンザ薬剤との予防・治療学的薬剤の組合せであれば特に制限されず、これら予防・治療学的薬剤の組合せを投与することによってもインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療を行うことができる。これら組合せの各製剤（成分）は、同時又は別々に投与することができる。

また本発明の血中ケトン体量の増加抑制剤としては、ＡＬＡ類を有効成分として含むものであれば特に制限されないが、ＡＬＡ類に加えて鉄化合物を含有するものが好ましい。また、ＡＬＡ類と鉄化合物とを有効成分として個別に含む血中ケトン体量の増加抑制のためのキットとすることもできる。かかるキットには、一般にこの種のキットに用いられる成分、例えば担体、ｐＨ緩衝剤、安定剤の他、取扱説明書等の添付文書が通常含まれる。上記血中ケトン体量の増加抑制剤を対象に投与したり、血中ケトン体量の増加抑制のためのキットを用い、ＡＬＡ類と鉄化合物とを同時又は前後してヒトの他、家畜・家禽類やペットなどの対象に投与することにより、血中ケトン体量の増加を抑制することができる。

上記ＡＬＡ類の中でも式（Ｉ）のＲ^１及びＲ^２が共に水素原子の場合である５−ＡＬＡ又はその塩を好適に例示することができる。５−ＡＬＡは、δ−アミノレブリン酸とも呼ばれるアミノ酸の１種である。また、５−ＡＬＡ誘導体としては、式（Ｉ）のＲ^１が水素原子又はアシル基であり、式（Ｉ）のＲ^２が水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基である、５−ＡＬＡ以外の化合物を挙げることができる。

式（Ｉ）におけるアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ベンジルカルボニル基等の直鎖又は分岐状の炭素数１〜８のアルカノイル基や、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル基等の炭素数７〜１４のアロイル基を挙げることができる。

式（Ｉ）におけるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等の直鎖又は分岐状の炭素数１〜８のアルキル基を挙げることができる。

式（Ｉ）におけるシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１−シクロヘキセニル基等の飽和、又は一部不飽和結合が存在してもよい、炭素数３〜８のシクロアルキル基を挙げることができる。

式（Ｉ）におけるアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等の炭素数６〜１４のアリール基を挙げることができる。

式（Ｉ）におけるアラルキル基としては、アリール部分は上記アリール基と同じ例示ができ、アルキル部分は上記アルキル基と同じ例示ができ、具体的には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル基等の炭素数７〜１５のアラルキル基を挙げることができる。

上記ＡＬＡ誘導体としては、Ｒ^１が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基等である化合物や、上記Ｒ^２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル基等である化合物が好ましく、上記Ｒ^１とＲ^２の組合せが、ホルミルとメチル、アセチルとメチル、プロピオニルとメチル、ブチリルとメチル、ホルミルとエチル、アセチルとエチル、プロピオニルとエチル、ブチリルとエチルの組合せなどを好適に例示することができる。

ＡＬＡ類は、生体内で式（Ｉ）の５−ＡＬＡ又はその誘導体の状態で有効成分として作用すればよく、投与する形態に応じて、溶解性を上げるための各種の塩、エステル、または生体内の酵素で分解されるプロドラッグ（前駆体）として投与することができる。例えば、５−ＡＬＡ及びその誘導体の塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等を挙げることができる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の各無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の各有機酸付加塩を例示することができる。金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム塩等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩を例示することができる。アンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアルキルアンモニウム塩等を例示することができる。有機アミン塩としては、トリエチルアミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、トルイジン塩等の各塩を例示することができる。なお、これらの塩は使用時において溶液としても用いることができる。

以上のＡＬＡ類のうち、望ましいものは、５−ＡＬＡ、及び５−ＡＬＡメチルエステル、５−ＡＬＡエチルエステル、５−ＡＬＡプロピルエステル、５−ＡＬＡブチルエステル、５−ＡＬＡペンチルエステル等の各種エステル類、並びに、これらの塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩であり、５−ＡＬＡ塩酸塩や５−ＡＬＡリン酸塩を特に好適に例示することができる。

上記ＡＬＡ類は、化学合成、微生物による生産、酵素による生産のいずれの公知の方法によって製造することができる。また、上記ＡＬＡ類は、水和物又は溶媒和物を形成していてもよく、またいずれかを単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

上記鉄化合物としては、有機塩でも無機塩でもよく、無機塩としては、塩化第二鉄、三二酸化鉄、硫酸鉄、ピロリン酸第一鉄を挙げることができ、有機塩としては、カルボン酸塩、例えばヒドロキシカルボン酸塩である、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸第一鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム等のクエン酸塩や、ピロリン酸第二鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸鉄アンモニウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウム、フマル酸第一鉄、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム等の有機酸塩や、ヘム鉄、デキストラン鉄、トリエチレンテトラアミン鉄、ラクトフェリン鉄、トランスフェリン鉄、鉄クロロフィリンナトリウム、フェリチン鉄、含糖酸化鉄、硫化グリシン鉄を挙げることができるが、中でもクエン酸第一鉄ナトリウムやクエン酸鉄ナトリウムが好ましい。

上記鉄化合物は、それぞれ単独でも、２種以上を混合しても用いてもよい。鉄化合物の投与量としては、ＡＬＡ類の投与量（５−ＡＬＡ換算）に対してモル比で０．０１〜１００倍であればよく、０．０５倍〜１０倍が望ましく、０．１倍〜８倍がより望ましい。

本発明のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療方法においては、ＡＬＡ類と鉄化合物とを含む組成物として、あるいは、それぞれ単独で同時又は前後して投与することができる。それぞれ単独で投与する場合は同時に投与することが好ましいが、それぞれ単独で前後して投与する場合は、ＡＬＡ類と鉄化合物との投与が相加的効果、好ましくは相乗的効果を奏することができるように、両者間で相当の間隔をおかずに投与することが好ましい。

本発明のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤や、インフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療のためのキットに、さらにオセルタミビル、ザナミビル、アマンタジン、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル等の抗インフルエンザ薬剤の１種又は２種以上を組み合わせて併用することができる。本発明のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤や、インフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療のためのキットは、これら既存の抗インフルエンザ薬剤とは作用メカニズムと異なるため、本発明のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤の組合せを用いると、相加的な、場合によっては相乗的な効果が期待できる。

血中ケトン体量の増加抑制を抑制する方法としては、ＡＬＡ類と鉄化合物とを含む組成物として、あるいは、それぞれ単独で同時又は前後して投与する方法を例示することができる。それぞれ単独で投与する場合は同時に投与することが好ましいが、それぞれ単独で前後して投与する場合は、ＡＬＡ類と鉄化合物との投与が相加的効果、好ましくは相乗的効果を奏することができるように、両者間で相当の間隔をおかずに投与することが好ましい。

本発明のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤や、予防及び／又は治療のためのキットの各成分や、予防・治療学的薬剤の組合せの各成分、あるいは、血中ケトン体量の増加抑制剤や、増加抑制キットの各成分の投与経路としては、舌下投与も含む経口投与、あるいは、点鼻投与、吸入投与、点滴を含む静脈内投与、パップ剤等による経皮投与、座薬、又は経鼻胃管、経鼻腸管、胃漏チューブ若しくは腸漏チューブを用いる強制的経腸栄養法による投与等の非経口投与などを挙げることができる。なお、予防・治療学的薬剤の組合せにおける抗インフルエンザ薬剤の投与経路は、各薬剤において既に認められている投与経路を採用することが好ましい。

本発明のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤や、予防及び／又は治療のためのキットの各成分の剤形、あるいは、血中ケトン体量の増加抑制剤や、増加抑制キットの各成分の剤型としては、上記投与経路に応じて適宜決定することができるが、注射剤、点鼻剤、点滴剤、錠剤、カプセル剤、細粒剤、散在、液剤、シロップ等に溶解した水剤、パップ剤、座剤等を挙げることができる。本発明のインフルエンザウイルス感染症予防及び／又は治療剤や、予防及び／又は治療のためのキットの各成分、あるいは、血中ケトン体量の増加抑制剤や、増加抑制キットの各成分は医薬用途の他、錠剤やカプセル剤のサプリメントの形態とすることもできる。また特に、嚥下することが困難な高齢者や乳幼児等には、口中において速やかな崩壊性を示す崩壊錠の形態や、経鼻胃管投与に適した液剤の形態が好ましい。

本発明のインフルエンザウイルス感染症予防及び／又は治療剤や、予防及び／又は治療のためのキット、あるいは、血中ケトン体量の増加抑制剤や、増加抑制キットを調製するために、必要に応じて、薬理学的に許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤等を添加することができ、具体的には、水、生理食塩水、動物性脂肪及び油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリンを例示することができる。なお、本発明のインフルエンザウイルス感染症予防剤を水溶液として調製する場合には、ＡＬＡ類の分解を防ぐため、水溶液がアルカリ性とならないように留意する必要があり、アルカリ性となってしまう場合は、酸素を除去することによって分解を防ぐこともできる。

本発明のインフルエンザウイルス感染症予防及び／又は治療剤や、予防及び／又は治療のためのキット、あるいは、血中ケトン体量の増加抑制剤や、増加抑制のためのキットは、ヒトの他、家畜・家禽類やペットなど獣医分野でも使用することができる。かかる予防及び／又は治療剤等の投与の量・頻度・期間としては、対象がヒトの場合、インフルエンザウイルス感染症患者の年齢、体重、症状等により異なるが、ＡＬＡ類の投与量としては、ＡＬＡモル換算で、成人一人当たり、０．０１ｍｍｏｌ〜２５ｍｍｏｌ／日、好ましくは０．０２５ｍｍｏｌ〜７．５ｍｍｏｌ／日、より好ましくは０．０７５ｍｍｏｌ〜５．５ｍｍｏｌ／日、さらに好ましくは０．２ｍｍｏｌ〜２ｍｍｏｌ／日、中でも０．４５ｍｍｏｌ〜１．３ｍｍｏｌ／日を挙げることができ、投与頻度としては、一日一回〜複数回の投与又は点滴等による連続的投与を例示することができる。投与期間は、当該技術分野の薬理学者や臨床医が既知の方法により決定することもできるが、その際に血中ケトン体量や血中ＡＴＰ量を指標にすることもできる。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。

インフルエンザ重症化モデルマウスを用いた５−ＡＬＡ塩酸塩及びクエン酸第一鉄ナトリウム投与による体重、摂食量、摂水量、生化学パラメータへの影響を調べた。すなわち、インフルエンザウイルス感染・発症マウスの病態の進行に伴い惹起する、摂水量、摂食量の減少および、グルコース代謝から脂質代謝へのシフトといった現象について、ＡＬＡ＋Ｆｅ投与による抑制効果を検証した。

［実験方法］
（１）動物及び飼育条件
日本ＳＬＣ株式会社よりＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの雌を４週齢で購入し、入荷当日に視診上健康なマウスを試験に供した。入荷翌日、体重を基に無作為抽出により１群１０匹として３群に分け、更に１群を１ケージ当たり３匹、３匹、４匹となるように分けた。オリエンタル酵母株式会社製の基礎飼料ＭＦを、水道水と共に自由に摂取させ、室温２３〜２４℃、湿度３０〜４０％、１２時間蛍光灯照明の飼育室において飼育した。

（２）試験群
以下に示すとおり、ウイルス感染の有無又は投与薬剤の異なる１）−３）の３群に分けた。
１）群；ウイルス非感染群（ＣＭＣ経口投与）１０匹
２）群；ウイルス感染群（ＣＭＣ経口投与）１０匹
３）群；ウイルス感染＋ＡＬＡ＋Ｆｅ投与群１０匹

（３）インフルエンザウイルス感染
ケタラール及びセラクタールによる麻酔下において、インフルエンザウイルスＰＲ８株溶液を両鼻腔より肺へ投与した。ウイルス量は、１匹あたり１００ＰＦＵとした。本ウイルス感染日をＤａｙ−０とした。

（４）薬剤の投与
各日、ＡＭ１０：００及びＰＭ１７：００に、上記１）群及び２）群には、メチルセルロース溶液（０．５ｗ／ｖ％ Methyl Cellulose ４００ｃＰ Solution，Sterilized：和光純薬）を０．１ｍＬ、３）群には５−ＡＬＡ塩酸塩、クエン酸第一鉄ナトリウムを投与直前にメチルセルロース溶液に溶解調製して、０．１ｍＬをゾンデを用いて胃内に強制投与した。３）群における５−ＡＬＡ塩酸塩の投与量は、体重１ｋｇ当たり１５ｍｇを１回量とし、１日あたり体重１ｋｇ当たり３０ｍｇ量とした。また、クエン酸第一鉄ナトリウムの投与量はモル比で５−ＡＬＡ塩酸塩の０．５倍量となる、体重１ｋｇ当たり２３．５４ｍｇを１回量とし、体重１ｋｇ当たり４７．０８ｍｇを１日量とした。

（５）体重・摂食量・摂水量
各ケージを毎日観察し、ＡＭ１０：００の薬剤投与前に各個体の体重、各ケージあたりの摂食量及び摂水量を測定した。

（６）解剖および生化学的検査
Ｄａｙ．４及びＤａｙ．７に５匹ずつ解剖した。マウスの無麻酔下での断頭により採血し、血液生化学的検査（ケトン体量）を実施した。血中ケトン体量の測定には、「プレシジョンエクシード３−ヒドロキシ酪酸キット（アボット社）」の測定キットを用いた。

［結果］
（１）体重の変化
検査に用いた試験群の体重変化を図１に示す。１）ウイルス非感染群、２）ウイルス感染群、３）ウイルス感染、ＡＬＡ＋Ｆｅ投与群共に、Ｄａｙ−３までは同様の体重増加が見られた。ところが、２）ウイルス感染群については、Ｄａｙ−４から急激な体重の減少が観察され、観察最終日のＤａｙ−７においては、Ｄａｙ−３に比べ約２０％の体重減少が見られた。一方、１）ウイルス非感染群においては、Ｄａｙ−５まで体重増加がみられ、その後観察最終日のＤａｙ−７まで維持された。３）ウイルス感染、ＡＬＡ＋Ｆｅ投与群においては、Ｄａｙ−４まで体重増加が見られ、その後Ｄａｙ−７まで緩やかな減少がみられた。しかしながら、観察最終日のＤａｙ−７における体重減少はＤａｙ−４に比べ約６％にとどまった。

（２）摂食量の変化
検査に用いた試験群の摂食量の変化を図２に示す。１）ウイルス非感染群、２）ウイルス感染群、３）ウイルス感染、ＡＬＡ＋Ｆｅ投与群共に、Ｄａｙ−２までは同様の摂食量増加が見られた。しかし２）ウイルス感染群については、Ｄａｙ−３でその増加率が他２群に比べ停滞傾向を示し、Ｄａｙ−４から急激な摂食量減少が観察された。観察最終日のＤａｙ−７においては、Ｄａｙ−３に比べ約９０％の摂食量減少がみられた。一方、１）ウイルス非感染群においては、Ｄａｙ−５まで増加がみられた。３）ウイルス感染、ＡＬＡ＋Ｆｅ投与群においては、Ｄａｙ−４まで摂食量増加が見られ、その後Ｄａｙ−７まで緩やかな減少がみられた。しかしながら観察最終日のＤａｙ−７における摂食量減少はＤａｙ−４に比べ約３５％の減少にとどまった。

（３）摂水量の変化
検査に用いた試験群の摂水量の変化を図３に示す。２）ウイルス感染群については、Ｄａｙ−２までに摂水量の増加は止まり、Ｄａｙ−４には一旦減少した。Ｄａｙ−５では一旦回復したものの、その後急激な減少が見られた。観察最終日のＤａｙ−７においては、Ｄａｙ−３に比べ約６０％の摂水量減少がみられた。３）ウイルス感染、ＡＬＡ＋Ｆｅ投与群においては、Ｄａｙ−６まで摂水量増加が見られ、Ｄａｙ−７で緩やかな減少がみられたが、Ｄａｙ−６に比べ約１２％の減少にとどまった。

（４）血中ケトン体量の変化
検査に用いた試験群の血中ケトン体量の変化を図４に示す。血中ケトン体量について、Ｄａｙ−７の値は、Ｄａｙ−４に比べ、１）ウイルス非感染群では変化が無く、３）ウイルス感染、ＡＬＡ＋Ｆｅ与群では２５％の増加にとどまったが、２）ウイルス感染群の値は、２４２％の増加と著しい上昇がみられた。

インフルエンザ重症化モデルマウスを用いた５−ＡＬＡ塩酸塩及びクエン酸第一鉄ナトリウム投与による生存率及び体表面温への影響を調べた。すなわち、上記実施例１でみられた、インフルエンザ重症化モデルマウスで惹起した摂水量、摂食量及び体重の減少、並びに血中ケトン量の増加といった事象に対するＡＬＡ＋Ｆｅ投与による抑制効果が、マウスの生存率や体温の他、血中ＡＴＰ量に影響するかを検証した。

［実験方法］
（１）動物及び飼育条件、試験群及び薬剤の投与
動物及び飼育条件、試験群並びに薬剤の投与については実施例１と同様に行った。

（２）インフルエンザウイルス感染
ケタラール及びセラクタールによる麻酔下において、鶏卵培養直後の新鮮ウイルスで強い致死率を示すインフルエンザウイルスＰＲ８株溶液を両鼻腔より肺へ投与した（ウイルス実験株の中でもＰＲ８株は最も致死性の高いウイルス株であるが、その中でも培養直後のウイルス株は強い病原性を示す）。ウイルス量は、１匹あたり１００ＰＦＵ又は１５０ＰＦＵとした。本ウイルス感染日をＤａｙ−０とした。

（３）生存率及び体表面温測定
各ケージを毎日観察し、全個体に対する生存個体数の割合を生存率とした。また、Ｄａｙ−６以降の、１７：００における生存個体の体表面温を測定した。

（４）解剖および生化学的検査
Ｄａｙ．４及びＤａｙ．７に５匹ずつ解剖した。マウスの無麻酔下での断頭により採血し、血液生化学的検査（ＡＴＰ量）を実施した。血中ＡＴＰ量の測定には、「ＸＬ−ＡＴＰｋｉｔ（アプロサイエンス社）」の測定キットを用いた。

［結果］
（１）生存率の推移
生存率の推移を図５に示す。ウイルス量１５０ＰＦＵにて感染させると、ＡＬＡ非投与の２）ウイルス感染群においてはＤａｙ−９で、３）ウイルス感染、ＡＬＡ＋Ｆｅ投与群においてはＤａｙ−１０で、全頭死亡した。ウイルス量１００ＰＦＵにて感染させた場合については、ＡＬＡ投与の有無でＤａｙ−９より生存率に差が発生し、ＡＬＡ非投与の２）ウイルス感染群はＤａｙ−１３までに全頭死亡したが、３）ウイルス感染、ＡＬＡ＋Ｆｅ投与群は試験期間内に３頭生存した。この結果から、強い致死率を示すインフルエンザウイルスＰＲ８株を用いた場合であっても、生存率が向上することがわかる。

（２）体温の推移
生存しているマウス体表面温の推移を図６に示す。ＡＬＡ非投与の２）ウイルス感染群においては感染後継続して体温は低下した。死亡個体については２４℃台となった翌日に死亡していた。一方、３）ウイルス感染、ＡＬＡ＋Ｆｅ投与群においてはＤａｙ−９以降、緩やかに回復した。このように、ＡＬＡ＋Ｆｅを投与した場合、体表面温度の異常を改善できることがわかる。

（３）血中ＡＴＰ量の変化
検査に用いた試験群の血液中ＡＴＰ量のＤａｙ−４及びＤａｙ−７の変化を図７に示す。２）ウイルス感染群のＤａｙ−７の血液中ＡＴＰ量の値は、１）ウイルス非感染群に比べて低い値を示した。一方、３）ウイルス感染、ＡＬＡ＋Ｆｅ投与群のＤａｙ−７の血液中ＡＴＰ量の値はＤａｙ−７においても低下せず、高い値を示した。また、Ｄａｙ−４に比べても血液中ＡＴＰ量の値が増加していた。

［参考例］
次に、病原性の低いインフルエンザウイルスＰＲ８株を感染させたインフルエンザ重症化モデルマウスにおける生存率を調べた。すなわち、鶏卵培養直後の新鮮ウイルスで強い致死率を示す実施例２のインフルエンザウイルスＰＲ８株に代えて、培養後−８０℃条件下に３〜６ヶ月保存経過して強い致死率を示さなくなったインフルエンザウイルスＰＲ８株を用いて生存率を検討した。

試験群を１）ウイルス非感染群と２）ウイルス感染群とし、実施例２のインフルエンザウイルスＰＲ８株と比較して強い致死率を示さないインフルエンザウイルスＰＲ８株を用いる以外の、動物及び飼育条件、インフルエンザウイルス感染、並びに薬剤の投与については実施例２と同様に行った。また、各ケージを毎日観察し、全個体に対する生存個体数の割合を生存率とした。

生存率の推移を図８に示す。ウイルス量１００ＰＦＵにて感染させたところ、２）ウイルス感染群においてはＤａｙ−８に死亡例が出現したが、それ以降は生存率８０％が維持された。この参考例における生存率の結果（Ｄａｙ−１４で生存率８０％）を、実施例２のインフルエンザウイルスＰＲ８株を用いた場合の生存率の結果（Ｄａｙ−１４で生存率０％；図５参照）と比べると、実施例２のインフルエンザウイルスＰＲ８株の方が強い致死率を示すことがわかる。このことから、強い致死率を示す実施例２のインフルエンザウイルスＰＲ８株を用いた場合であっても、３）ウイルス感染（１００ＰＦＵ）、ＡＬＡ＋Ｆｅ投与群においては、生存率が３０％にまで回復したことがわかる（図５参照）。

本発明のインフルエンザウイルス感染症予防・治療剤は、医療分野において有利に利用することができる。

Claims

下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩、及び鉄化合物を含有するインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤。
（式中、Ｒ^１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ^２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）
Ｒ^１及びＲ^２が、水素原子であることを特徴とする請求項１記載のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤。
鉄化合物が、塩化第二鉄、三二酸化鉄、硫酸鉄、ピロリン酸第一鉄、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸第一鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、ピロリン酸第二鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸鉄アンモニウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウム、フマル酸第一鉄、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ヘム鉄、デキストラン鉄、トリエチレンテトラアミン鉄、ラクトフェリン鉄、トランスフェリン鉄、鉄クロロフィリンナトリウム、フェリチン鉄、含糖酸化鉄、及び硫化グリシン鉄から選ばれる１種又は２種以上の化合物であることを特徴とする請求項１又は２記載のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤。
鉄化合物が、クエン酸第一鉄ナトリウムであることを特徴とする請求項１又は２記載のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤。
摂食量、摂水量、及び／又は体重の低下を改善するために使用することを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤。
血中ケトン体量の増加、及び／又は血中ＡＴＰ量の低下を改善するために使用することを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤。
生存率及び／又は体表面温度の異常を改善するために使用することを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤。
ａ）下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩；
（式中、Ｒ^１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ^２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）
ｂ）鉄化合物；
を含むインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療のためのキット。
ａ）請求項１〜７のいずれか記載のインフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療剤；
ｂ）抗インフルエンザ薬剤；
を含む予防及び／又は治療剤の組合せ。
ａ）下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩；
（式中、Ｒ^１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ^２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）
ｂ）鉄化合物；
ｃ）抗インフルエンザ薬剤；
を含む予防及び／又は治療剤の組合せ。
下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩、及び鉄化合物を含有する血中ケトン体量の増加抑制剤。
（式中、Ｒ^１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ^２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）