CN111726992A - 口服摄取用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种改善了口服吸收性的含姜黄素组合物。一种口服摄取用组合物，含有：(A)包含非晶体的固体状的姜黄素和/或其类似物、以及(B)在pH5以上的水性介质中变粘稠的固体状的水溶性高分子。

Description

口服摄取用组合物
技术领域
本发明涉及适合用作饲料、饮食品或者医药组合物的含有姜黄素的口服摄取用组合物。
背景技术
近年来，姜黄素及其类似物的抗氧化作用、抗炎症作用、抗过敏作用、阻碍肿瘤形成的作用、降低胆固醇的作用、预防脑疾病的作用、预防治疗心血管系统疾病的作用等生理活性备受注目，研究了其在饲料、饮食品(例如，功能性食品等)、医药品、化妆品等中的应用。但是，姜黄素及其类似物由于通过口服摄取到体内的吸收性非常低，所以存在通过口服摄取无法充分获得姜黄素及其类似物所具有的生理活性之类的问题。
因此，作为改善姜黄素及其类似物的口服摄取后的吸收性的方法，报道了下述方法：将类姜黄色素、热塑性聚合物和磷脂熔融加工而形成固体分散体的方法(专利文献1)，制成姜黄素与多醣的复合体的方法(专利文献2)，制成姜黄素与水溶性纤维素的复合体的方法(专利文献3、4和5)。另外，还有通过将姜黄素进行非晶化而提高溶解速度的报道(非专利文献1～4)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2014-503470号公报
专利文献2：日本特开平3-97761号公报
专利文献3：国际公开第2015/174475号小册子
专利文献4：国际公开第2016/010093号小册子
专利文献5：国际公开第2017/061627号小册子
非专利文献
非专利文献1：J Pharm Sci.1994Dec；83(12):1700-5.
非专利文献2：Adv Drug Deliv Rev.2012May 1；64(6):480-95.
非专利文献3：Ther Deliv.2015Mar；6(3):339-52.
非专利文献4：Mol Pharm.2011Jun 6；8(3):807-13.
发明内容
作为提高难吸收性材料的口服摄取后的吸收性的一个尝试，可举出非晶化技术，但明确了利用非晶质的制剂与一般的晶体制剂相比，化学稳定性低，容易发生重结晶化，因此物理稳定性低(非专利文献1～3)。另外，明确了相对于完全的非晶质的固体分散体，含有一部分晶体的固体分散体的生物利用度低至与结晶性的物理混合物相同的程度(非专利文献4)。基于这样的背景，非晶体的制剂化困难。
另外，作为非晶体的稳定化技术，可举出形成与羟丙基甲基纤维素等的固体分散体，作为例子，报道了通过将羟丙基甲基纤维素等亲水性聚合物和聚甘油脂肪酸酯等非离子性表面活性剂与结晶性姜黄素进行熔融混炼，从而制成姜黄素的非晶体的技术(专利文献5)。顺便说一下，在与专利文献5相同的条件下研究了本发明的实施例8的大鼠口服给药后的吸收性，结果得到了与专利文献5中记载的实施例相比吸收性显著提高的结果。另外，熔融混炼法存在下述问题：赋形剂暴露于熔融混炼时的高温条件下导致的赋形剂的变质、加工工序繁琐导致的制造成本的增加、产业应用技术确立困难等。
因此本发明的课题在于提供保存稳定性良好且口服摄取后的吸收性得到改善的新型的含姜黄素组合物。
因此，本发明人为了开发稳定且口服摄取后的吸收良好的含姜黄素组合物，进行了各种研究，结果完全意外地发现将固体状的包含非晶体的姜黄素和/或其类似物与在pH5以上的水性介质中变粘稠的固体状的水溶性高分子类单纯地混合而成的组合物显著提高了姜黄素和/或其类似物的口服摄取后的吸收性，且保存稳定性也良好，从而完成了本发明。
即，本发明提供下述的〔1〕～〔11〕。
〔1〕一种口服摄取用组合物，含有：(A)包含非晶体的固体状的姜黄素和/或其类似物、以及(B)在pH5以上的水性介质中变粘稠的固体状的水溶性高分子。
〔2〕根据〔1〕所述的口服摄取用组合物，其中，成分(A)与成分(B)的含有质量比(A/B)为0.1～570。
〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的口服摄取用组合物，其中，姜黄素和/或其类似物为姜黄素或者姜黄色素。
〔4〕根据〔1〕～〔3〕中任一项所述的口服摄取用组合物，其中，(A)固体状的姜黄素和/或其类似物包含(A-2)非晶体、或者包含(A-2)非晶体和(A-1)晶体。
〔5〕根据〔4〕所述的口服摄取用组合物，其中，成分(A-1)与成分(A-2)的含有质量比(A-1/A-2)为0.67以下。
〔6〕根据〔1〕～〔5〕中任一项所述的口服摄取用组合物，其中，成分(B)为选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的1种以上的水溶性高分子。
〔7〕根据〔1〕～〔6〕中任一项所述的口服摄取用组合物，其中，以均匀混合的状态含有成分(A)和成分(B)。
〔8〕根据〔1〕～〔7〕中任一项所述的口服摄取用组合物，其中，成分(A)和成分(B)的粒径为300μm以下。
〔9〕一种组合物的制造方法，上述组合物含有固体状的非晶质姜黄素和/或其类似物、以及在pH5以上的水性介质中变粘稠的固体状的水溶性高分子，该制造方法的特征在于，
包括：通过将姜黄素和/或其类似物熔融后进行冷却而制备非晶体的非晶化工序、将上述非晶化工序中制备的非晶体与在pH5以上的水性介质中变粘稠的固体状的水溶性高分子分别独立地或者同时粉碎和混合的工序。
〔10〕根据〔9〕所述的组合物的制造方法，其中，上述粉碎和混合工序通过选自旋转式、气流式、高速旋转式、容器驱动式和介质搅拌式中的粉碎法来进行。
〔11〕根据〔1〕～〔8〕中任一项所述的口服摄取用组合物，是选自饲料、饮食品和医药品中的物质。
对于本发明的口服摄取用组合物，明确了尽管只是将固体状的包含非晶体的姜黄素和/或其类似物与在pH5以上的水性介质中变粘稠的固体状的水溶性高分子单纯地混合，姜黄素和/或其类似物的口服摄取后的吸收性也飞跃性地提高，且保存稳定性良好。另外，由于本发明的加工方法为单纯的混合，所以不用像熔融混炼法那样将赋形剂暴露于高温下，可充分发挥其特性。而且加工工序简单化，由此制造成本飞跃性地降低。
附图说明
图1表示含姜黄素组合物(比较例1和2)的热量分析结果。
图2表示含姜黄素组合物(实施例1和参考例1)的热量分析结果。
图3表示含姜黄素组合物(实施例2)的明场观察图像。
图4表示含姜黄素组合物(实施例2、比较例1～3和成品)的口服给药后的吸收性(经时变化)。
图5表示含姜黄素组合物(实施例2、比较例1～3和成品)的口服给药后的吸收性(AUC和Cmax)。
图6表示含姜黄素组合物(实施例3～5、比较例4和成品)的口服给药后的吸收性(经时变化)。
图7表示含姜黄素组合物(实施例3～5、比较例4和成品)的口服给药后的吸收性(AUC和Cmax)。
图8表示含姜黄素组合物(实施例2)的保存稳定性(P-XRD)。
图9表示含姜黄素组合物(实施例3)的保存稳定性(P-XRD)。
图10表示含姜黄素组合物(实施例4)的保存稳定性(P-XRD)。
图11表示含姜黄素组合物(实施例5)的保存稳定性(P-XRD)。
图12表示非晶质姜黄素(比较例1)的保存稳定性(P-XRD)。
图13表示晶体姜黄素(比较例2)的粉末X射线衍射测定结果(P-XRD)。
图14表示含姜黄素组合物(比较例4)的保存稳定性(P-XRD)。
图15表示含姜黄素组合物(参考例2-1)的保存稳定性(P-XRD)。
图16表示含姜黄素组合物(参考例2-2)的保存稳定性(P-XRD)。
图17表示含姜黄素组合物(参考例2-3)的保存稳定性(P-XRD)。
图18表示含姜黄素组合物(实施例6、7和比较例5～8)的口服给药后的吸收性(经时变化)。
图19表示含姜黄素组合物(实施例6、7和比较例5～8)的口服给药后的吸收性(AUC和Cmax)。
图20表示含姜黄素组合物(实施例6)的保存稳定性(P-XRD)。
图21表示含姜黄素组合物(实施例7)的保存稳定性(P-XRD)。
图22表示含姜黄素组合物(比较例5)的保存稳定性(P-XRD)。
图23表示含姜黄素组合物(比较例6)的保存稳定性(P-XRD)。
图24表示含姜黄素组合物(比较例7)的保存稳定性(P-XRD)。
图25表示含姜黄素组合物(比较例8)的保存稳定性(P-XRD)。
图26表示含姜黄素组合物(实施例8)的保存稳定性(P-XRD)。
具体实施方式
本发明的口服摄取用组合物含有：(A)固体状的包含非晶体的姜黄素和/或其类似物、以及(B)在pH5以上的水性介质中变粘稠的固体状的水溶性高分子。
姜黄素为姜黄色素中含有的类姜黄色素(curcuminoid)的主成分，是下述结构式(1)表示的化合物。
Figure BDA0002637755360000051
本发明中使用的姜黄素可以使用化学合成的姜黄素，也可以使用流通的商品作为姜黄色素。作为姜黄色素，可举出将生姜科姜黄属植物(例如，Curcuma longa Linne)的根茎的干燥物制成粉末而得的姜黄粉末、使用适当的溶剂(例如，乙醇、油脂、丙二醇、己烷、丙酮等)对该姜黄粉末进行提取而得的粗制姜黄素或含油树脂(姜黄油树脂)和纯化的姜黄素。
应予说明，姜黄素中包括作为互变异构体的酮式和烯醇式中的任一种。
作为姜黄素类似物，可举出去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素、四氢姜黄素、六氢姜黄素等。应予说明，姜黄色素中包括姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素和四氢姜黄素。
本发明中使用的姜黄素和/或其类似物包含非晶体。为非晶质姜黄素这点可以通过在粉末X射线衍射光谱中没有明确的衍射峰来确认。非晶质姜黄素通过在姜黄素熔融的温度、例如160℃以上进行熔融处理而得到。
本发明组合物中，包含(A)在pH5以上的水性介质中变粘稠的固体状的非晶质姜黄素(A-2)。在此，固体状是指粉末状、颗粒状或者块状，表示与其它的物质形成复合体，或者不形成固体分散体。固体状的非晶质姜黄素没有形成复合体和固体分散体这点可以通过如下方式来确认：在差示扫描热量分析中，热物性仅与非晶质姜黄素的热物性类似，以及热物性与复合体、固体分散体不同。这些固体状中，更优选为300μm以下的粉末状。
本发明组合物的成分(A)中除包含(A-2)非晶体姜黄素和/或其类似物(非晶体)以外，还可以包含(A-1)晶体姜黄素和/或其类似物(晶体)。作为成分(A)，可以全部为(A-2)非晶体，但含有(A-1)和(A-2)这两者时，优选(A-1)晶体与(A-2)非晶体的含有质量比(A-1/A-2)为0.67以下。
作为本发明组合物的成分(B)在pH5以上的水性介质中变粘稠的水溶性高分子，优选选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的1种或者2种以上。另外，这些水溶性高分子只要可在饲料、饮食品、医药品或者它们的原料中使用，则其分子量、取代度、支化性等没有限制。
本发明组合物中以混合的状态含有(A)包含非晶体的固体状的姜黄素和/或其类似物、以及(B)在pH5以上的水性介质中变粘稠的固体状的水溶性高分子。
从兼顾口服摄取后的吸收性和保存稳定性的观点考虑，本发明的组合物中的成分(A)与成分(B)的含有质量比(A/B)优选为0.1～570，更优选为0.1～100，进一步优选为0.5～50，进一步优选为0.5～5.0。
本发明的组合物只要将成分(A)与成分(B)以固体状直接混合就可容易地制造。另外，为了使组合物整体为固体状，优选将这些成分(A)和(B)的混合物直接用干式进行压缩成型。
只要不对姜黄素的非晶质状态造成影响，则可以在本发明的组合物中添加可作为饲料、饮食品、医药品或者它们的原料使用的成分。例如，作为胶囊填充时等使用的润滑剂，可以配合硬脂酸镁、硬脂酸钙等，作为空间填充剂，可以配合玉米淀粉等。另外，优选使用作为崩解剂发挥作用的糊精、交联聚维酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、结晶纤维素等。这些添加剂中，优选添加崩解剂，进一步优选使用糊精、交联聚维酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或者结晶纤维素。相对于成分(A)1质量份，优选含有0.05～10质量份的这些崩解剂。
本发明的组合物如后述实施例所示，姜黄素口服摄取后的吸收性显著提高，且保存稳定性也良好。因此，本发明的口服摄取用组合物作为用于通过口服摄取来发挥姜黄素和/或其类似物的生理活性的饲料及其添加剂、营养辅助食品、功能性食品、特定保健用食品、医药品、准医药品(医薬部外品)、化妆品或者它们的原料有用。
作为饲料，只要含有本发明的口服摄取用组合物就没有特别限定，例如，可以用作以育肥牛、猪、马、鸡等为目的的畜禽用饲料，鱼类·甲壳类的养殖用饲料和以抗菌为目的的添加剂，狗、猫等宠物用的饵添加剂·营养增强剂。
作为饮食品，只要含有本发明的口服摄取用组合物就没有特别限定，例如，可举出含有姜黄素的饮食品。具体而言，作为特定保健用食品、营养功能食品、老人用食品、特殊用途食品、功能性显示食品、健康辅助食品(补品)，认为可以标注例如是用于调整肝脏功能的食品这样的标识而提供。
作为上述饮食品，例如，可例示速食面、杯面、蒸煮袋·烹饪食品、烹饪罐头、微波食品、速食汤·炖品、速食味增汤·清汤、罐头汤、冷冻食品等速食食品，碳酸饮料、天然果汁、果汁饮料、清凉饮料水(也包括含果汁的饮料水)、果肉饮料、含果粒的果实食品、蔬菜系饮料、豆乳·豆乳饮料、咖啡饮料、茶饮料、粉末饮料、浓缩饮料、运动饮料、营养饮料、酒精饮料等嗜好饮料类、面包、通心粉·意大利面、面类、蛋糕粉、油炸粉·面包粉、饺子·春卷的皮等小麦粉食品，焦糖·糖果、口香糖、巧克力、曲奇饼·饼干、蛋糕·馅饼、点心·咸饼干、日式点心·米饼·豆果子·焙烤点心、果冻、布丁、巴伐利亚风味的点心、甜点等点心类，酱油、酱、沙司类、番茄加工调味料、甜料酒类、食用醋类、甜味料、鱼露、越南鱼酱等基础调味料，风味调味料、烹饪混合调料、咖喱粉、调料汁类、色拉调料、拌面料、香料等复合调味料，黄油、人造黄油、蛋黄酱等油脂食品，牛乳·加工乳、乳饮料、酸奶类、发酵乳饮料、乳酸菌饮料、乳酪、冰淇淋、调制乳粉、婴儿用调制乳粉、奶油等乳·乳制品、液蛋、蛋粉、蛋丝等蛋加工食品，半烹饪冷冻食品、烹饪过的冷冻食品等冷冻食品，水产罐头·酱糊类、鱼肉火腿·香肠、海鲜酱制品、水产美食类、水产干物类、咸烹海味等水产加工品，畜禽罐头·酱糊类、畜肉火腿·香肠、畜禽美食类等畜禽加工品、农产罐头、果实罐头、水果酱、水果配料、果酱·桔皮果酱类、腌制品、煮豆、农产干物类、谷物等农产加工品，液态食品、婴儿食品、婴儿辅食、拌饭料、茶泡紫菜、食品棒等营养食品，补品、丸剂、硬胶囊剂、片剂〔包括素片、糖衣片、口腔速崩片、可咀嚼片(咀嚼片)、泡腾片、含片、薄膜衣片等〕等。应予说明，它们只要是在制备本发明的粉末组合物时向现成的饮食品中添加的物质即可，添加时期、添加方法没有特别限定。
作为医药组合物，可以广泛用作医药品、准医药品等。例如，含有姜黄素的组合物的情况下，可以用于认知症、糖尿病、心血管系统疾病、消化器系统疾病、呼吸器系统疾病、被分类为耳鼻咽喉科的疾病、自身免疫病、来自骨骼肌和关节的疾病、被分类为口腔·齿科区域的疾病、恶性肿瘤等疾病的治疗或预防。
作为医药组合物的制剂形态，只要含有本发明的粉末组合物就没有特别限制，具体而言，可例示散剂、粉末剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂〔包括素片、糖衣片、口腔速崩片、可咀嚼片(咀嚼片)、泡腾片、含片、薄膜衣片等〕、干糖浆剂、膜剂、凝胶剂，也包含糖果制剂〔糖果(饴糖)、橡皮糖剂、牛轧糖剂等〕。应予说明，作为胶囊剂，除硬胶囊剂以外，还包括填充了分散有本发明的粉末组合物的溶液的软胶囊剂。
本发明的饮食品和本发明的医药组合物除上述的本发明的粉末组合物以外，还可以在实现本发明的目的的范围内适当地配合在制剂领域、食品领域等中通常使用的载体、主剂和/或添加剂等来制备。
实施例
接下来举出实施例对本发明进行更详细的说明。
实施例1～5：物理混合制剂的制造方法
将适量的市售姜黄提取物粉末(姜黄素含量86.8％(w/w))投入到热板式加热装置(日进机械制)中，在处理温度220℃进行熔融。另外，将该熔融物保持在室温使其固化，制备熔融处理姜黄素(非晶质姜黄素)约50g。
接下来，用研钵将该制备的熔融处理姜黄素进行粉末化，将通过了孔径250μm的筛子的粉末(熔融处理姜黄素粉末)与作为其它赋形剂的羟丙基甲基纤维素(HPMC)(信越化学工业株式会社METOLOSE SE-03)和麦芽糊精(San-ei Sucrochemical株式会社NSD#300)单纯地混合而制备(实施例1)。另外，将与实施例1同样地制备的熔融处理姜黄素粉末和HPMC(信越化学工业株式会社METOLOSE SE-50)、麦芽糊精(San-ei Sucrochemical株式会社NSD#300)单纯地混合而制备(实施例2、3、4和5)。
实施例6和7：赋形剂不同的物理混合制剂的制造方法
将与实施例1同样地制备的熔融处理姜黄素粉末和HPMC(信越化学工业株式会社METOLOSE SE-50)或者醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)(信越化学工业株式会社AQOATTMAS-MF)单纯地混合而制备(实施例6和7)。
实施例8：产业应用规模的物理混合制剂的制造方法
将与实施例1同样地制备的熔融处理姜黄素用Cutter mill VM(槇野产业株式会社)：设置筛网宽度5mm进行粗粉碎后，与HPMC(信越化学工业株式会社METOLOSE SE-50)和麦芽糊精(San-ei Sucrochemical株式会社NSD#300)混合，使用Single Track Jet MillSTJ-200在单位时间的处理量60kg/h的条件下同时进行粉碎和混合而制备(实施例8)。
实施例9～12：含有结晶性姜黄素的物理混合制剂的制造方法
在以一定比例向与实施例1同样地制备的熔融处理姜黄素粉末中混合结晶性姜黄素而成的物质中单纯地混合HPMC(信越化学工业株式会社METOLOSE SE-50)和麦芽糊精(San-ei Sucrochemical株式会社NSD#300)进行制备(实施例9、10、11和12)。
比较例1～8：含有姜黄素的制剂的制造方法
制备：与实施例1同样地制备的熔融处理姜黄素粉末(比较例1)；市售姜黄提取物粉末(比较例2)；市售姜黄提取物粉末与HPMC(信越化学工业株式会社METOLOSE SE-50)和麦芽糊精(San-ei Sucrochemical株式会社NSD#300)的单纯混合物(比较例3)；在与实施例1同样地制备的1质量份的熔融处理姜黄素粉末中混合0.00175质量份的极微量的HPMC(信越化学工业株式会社METOLOSE SE-50)和麦芽糊精(San-ei Sucrochemical株式会社NSD#300)的单纯混合物(比较例4)；以及与实施例1同样地制备的熔融处理姜黄素粉末与改性淀粉(日淀化学株式会社Amycol Nyuka D)、木糖醇(物产Food Science株式会社)、麦芽糊精(San-ei Sucrochemical株式会社NSD#300)、微晶纤维素(Asahi Kasei Chemicals株式会社FD-101)的单纯混合物(比较例5、6、7和8)。
比较例9～14：含有其它化合物的非晶体的组合物的制造方法
(1)非晶质硝苯地平的制备
将硝苯地平溶于乙醇，向其中缓慢加入离子交换水，将析出的硝苯地平分离并干燥而得到粉末。基于它的粉末X射线衍射，确认了析出物为非晶质硝苯地平。
(2)混合组合物的制备
将用研钵使(1)中制备的非晶质硝苯地平粉末化并通过孔径250μm的筛子的粉末分别与同样通过了孔径250μm的筛子的水溶性高分子类(改性淀粉(日淀化学株式会社Amycol Nyuka D)、HPMCAS(信越化学工业株式会社AQOATTMAS-MF)、木糖醇(物产FoodScience株式会社)、麦芽糊精(San-ei Sucrochemical株式会社NSD#300)、微晶纤维素(Asahi Kasei Chemicals株式会社FD-101)、HPMC(信越化学工业株式会社METOLOSE SE-50)单纯地混合而制备(比较例9、10、11、12、13和14)。
参考例1和2-1～2-3：复合体(固体分散体)的制造方法
将与实施例1同样地制备的熔融处理姜黄素粉末与HPMC(信越化学工业株式会社METOLOSE SE-03)、麦芽糊精(San-ei Sucrochemical株式会社NSD#300)和3/16英寸的铁球(SUJ2)180g(使相对于混合粉碎容器的容积(50mL)的填充率约为80％)放入混合粉碎容器(50mL容量PE制管)。将混合粉碎容器安装于漩涡混匀器(SLB制：MyLab#SLV-6型)，进行混合粉碎处理，由此制备粉末状的含有非晶质姜黄素的复合体(固体分散体)(参考例1)。混合粉碎处理条件为振幅±5.0mm和振动频率3000rpm。另外，将参考例1中使用的HPMC METOLOSESE-03换成SE-50，制备与参考例1同样地进行了30分钟复合化处理的制剂(参考例2-1)、进行了60分钟复合化处理的制剂(参考例2-2)和进行了120分钟复合化处理的制剂(参考例2-3)。
表1中示出实施例1～12、比较例1～8、参考例1和2-1～2-3的处方、水溶性高分子等的种类、有无姜黄素的熔融处理和复合化处理时间。另外，表2中记载了比较例9～14的处方、水溶性高分子等的种类、有无硝苯地平的熔融处理和复合化处理时间。
[表1]
Figure BDA0002637755360000111
表2
Figure BDA0002637755360000121
实施例13：物理混合制剂的差示扫描热量分析
为了分析通过本发明方法制备的物理混合制剂(实施例1)的热物性是否与非晶质姜黄素(比较例1)类似且与市售姜黄提取物粉末(比较例2)和复合体(固体分散体、参考例1)不同，使用差示扫描热量分析装置DSC-60(株式会社岛津制作所制)，在升温条件：10℃/分钟、测定范围：室温～200℃的条件下实施分析。应予说明，比较例1、2和参考例1也在同样的条件下实施了测定。
如图1所示，观察到比较例1的熔融处理姜黄素粉末在113～133℃之间显示出伴随从非晶体向晶体的变化产生的发热，比较例1和2共同地在173～193℃之间观察到伴随晶体姜黄素的融解发生的吸热反应。
根据图2，在复合体(固体分散体)的参考例1中没有观察到因姜黄素的重结晶产生的发热和晶体姜黄素的熔点附近的吸热。另一方面，可知通过本发明方法制备的物理混合制剂(实施例1)的热物性显示出与比较例1类似的在133℃附近的伴随姜黄素的重结晶化产生的发热，以及在173～193℃之间观察到伴随晶体化的姜黄素的融解产生的吸热，并且显示出与晶体姜黄素(比较例2)和复合体(固体分散体)(参考例1)完全不同的热物性。
实施例14：实施例2的明场观察图像
使用CCD荧光显微镜BZ-X800(KEYENCE株式会社制)观察通过本发明方法制备的物理混合制剂(实施例2)。
如图3所示，可知本发明的物理混合制剂具有300μm以下的粒径。
实施例15：实施例2的大鼠口服给药后的吸收性试验
(1)给药方法
使实施例2的含有非晶质姜黄素的物理混合制剂悬浮于生理食盐水后，以姜黄素浓度成为10mg/kg的方式对8-9周龄的雄性SD大鼠进行强制口服给药，在给药前、给药30分钟后、给药1小时后和给药2小时后进行采血，用下述示出的方法测定采血的血浆中的总姜黄素浓度。应予说明，对照使用比较例1的熔融处理姜黄素粉末、比较例2的市售姜黄提取物粉末、比较例3的市售姜黄提取物粉末与HPMC(信越化学工业株式会社METOLOSE SE-50)和麦芽糊精(San-ei Sucrochemical株式会社NSD#300)的单纯混合物、以及作为成品的THERAVALUES株式会社销售的高吸收性姜黄素制剂(TheracurminTM：CR-033P)。
(2)血浆中姜黄素浓度的测定
a.前处理
在血浆20μL中加入0.1M乙酸缓冲液(pH5.0)100μL和β-葡萄糖醛酸苷酶溶液(约68000单位/mL)10μL，在37℃保持1小时。其后，添加作为内标溶液的含有灭锈胺20ng/mL的50％(v/v)甲醇10μL和氯仿0.5mL，使用漩涡混匀器搅拌1分钟后，使用超声波产生装置进行15分钟混合处理。接下来，通过离心分离(13000×g、5分钟、室温)分离成氯仿层和水层。将该提取操作重复2次后，采集该氯仿层，对其使用减压离心浓缩机馏去溶剂使其干燥固化。向其中添加50％(v/v)甲醇100μL，进行离心分离(13000×g、5分钟、室温)，回收上清液。
b.测定方法
使用LC-MS/MS(岛津公司制)对上述a.中制备的上清液2μL进行分析，由此测定血浆中姜黄素浓度。应予说明，LC-MS/MS分析条件：LC柱为AtlantisT3(2.1×150mm、3μm、Waters公司制)，柱温为40℃，流速为0.2mL/分钟，流动相为A：0.1％(v/v)甲酸水溶液、B：0.1％(v/v)甲酸/乙腈，在表3的条件下进行梯度洗脱。另外，MS分析条件：离子化模式为电喷雾热电离(ESI)，正(Positive)，测定模式为质谱多反应监测(MRM)，以姜黄素369.1→177.2(m/z)、灭锈胺270→119(m/z)进行评价。
另一方面，用于对试样中含有的姜黄素量进行定量的校正曲线的制作如下进行：使用在姜黄素1.0、2.0、3.9、7.8、15.6、31.3、62.5、125或者250ng/mL的50％(v/v)甲醇溶液(姜黄素标准液)90μL中添加灭锈胺20ng/mL的50％(v/v)甲醇溶液10μL而制备的各种标准溶液(姜黄素浓度0.9～225ng/mL)，在上述同样的条件下测定。
[表3]
梯度洗脱条件
Figure BDA0002637755360000141
(3)结果
将血浆中总姜黄素浓度的经时变化、血浆中总姜黄素的最高血药浓度(Cmax(ng/mL))和血浆中总姜黄素浓度-时间曲线下面积(AUC(ng/mL·0-2h))示于图4、图5、表4。
如表4所示，Cmax和AUC从低到高依次是比较例2、比较例3、比较例1、成品、通过本发明方法制备的实施例2，得到通过本发明方法制备的实施例2与比较例和成品相比吸收性显著高的结果。
[表4]
Figure BDA0002637755360000142
实施例16：实施例3～5的大鼠口服给药后的吸收性试验
(1)给药方法
使实施例3～5的含有非晶质姜黄素的物理混合制剂悬浮于生理食盐水后，以姜黄素浓度成为10mg/kg的方式对8周龄的雄性SD大鼠进行强制口服给药，在给药前、给药30分钟后、给药1小时后和给药2小时后进行采血。应予说明，对照使用比较例4、和作为成品的THERAVALUES株式会社销售的高吸收性姜黄素制剂(TheracurminTM：CR-033P)。采血的血浆中的总姜黄素浓度测定采用实施例15中记载的方法。
(2)结果
将血浆中总姜黄素浓度的经时变化、血浆中总姜黄素的最高血药浓度(Cmax(ng/mL))和血浆中总姜黄素浓度-时间曲线下面积(AUC(ng/mL·0-2h))示于图6、图7、表5。
如表5所示，Cmax和AUC从低到高依次是成品、比较例4、实施例5、实施例4和实施例3。
[表5]
Figure BDA0002637755360000151
实施例17：实施例2～5、比较例1、4和参考例2-1～2-3的加速试验结果
为了分析通过本发明方法制备的物理混合制剂(实施例2～5)、熔融处理姜黄素粉末(比较例1)、相对于1质量份的熔融处理姜黄素粉末含有0.00175质量份的极微量的HPMC的单纯混合物(比较例4)和复合体(固体分散体：参考例2-1～2-3)中的非晶质姜黄素的稳定性，将实施例2～5、比较例1、4和参考例2-1～2-3放入铝箔袋中并保持在40℃，使用粉体X射线衍射装置(RINT-UltimaIII，Rigaku公司制)，在试验开始时(0M)和试验开始1～7.5个月后(1～7.5M)分析姜黄素的结晶性。
如图8～11所示，实施例2～5即便在试验开始7.5个月后也没有观察到表示来自姜黄素的晶体的峰。同样地，根据图14，比较例4中在试验开始7.5个月后也没有观察到表示来自姜黄素的晶体的峰。另一方面，根据图12，仅为熔融处理姜黄素粉末的比较例1在试验开始4个月后观察到表示来自姜黄素的晶体的峰(箭头)，根据图15～17，进行了30分钟、60分钟、120分钟复合化处理的参考例2-1～2-3在试验开始1～2个月后观察到表示来自姜黄素的晶体的峰(箭头)。应予说明，表示来自姜黄素的晶体的峰可基于图13的比较例2(市售姜黄提取物粉末)的峰来判断。
如此可知使用熔融处理姜黄素粉末制备的物理混合制剂的实施例2～5、以及完全意外的相对于1质量份的熔融处理姜黄素粉末含有0.00175质量份的极微量的HPMC的单纯混合物的比较例4与仅为熔融处理姜黄素粉末的比较例1和复合体(固体分散体)的参考例2-1～2-3相比，可抑制非晶质状态的姜黄素的重结晶，可良好地维持非晶质状态。
实施例18：实施例6、7的大鼠口服给药后的吸收性试验
(1)给药方法
使实施例6、7的含有非晶质姜黄素的物理混合制剂和比较例5～8悬浮于生理食盐水后，以姜黄素浓度成为10mg/kg的方式对7～8周龄的雄性SD大鼠进行强制口服给药，在给药前、给药30分钟后、给药1小时后和给药2小时后进行采血。采血的血浆中的总姜黄素浓度测定采用实施例15中记载的方法。
(2)结果
将血浆中总姜黄素浓度的经时变化、血浆中总姜黄素的最高血药浓度(Cmax(ng/mL))和血浆中总姜黄素浓度-时间曲线下面积(AUC(ng/mL·0-2h))示于图18、图19、表6。
如表6所示，Cmax和AUC从低到高依次是比较例7、比较例8、比较例5、比较例6、实施例6和实施例7。
如此得到了如下的结果：通过与在pH5以上的水性介质中变粘稠的水溶性高分子类的混合，姜黄素的吸收性飞跃性地提高。
[表6]
Figure BDA0002637755360000161
实施例19：实施例6、7的加速试验结果
为了分析通过本发明方法制备的物理混合制剂(实施例6、7)中的非晶质姜黄素的稳定性，将实施例6、7和比较例5～8放入6孔板中并保持在40℃、湿度75％，与实施例17同样地在试验开始时(0M)和试验开始1×1.25个月后(1×1.25M)分析姜黄素的结晶性。
如图20、21所示，与HPMC混合的实施例6和与HPMCAS混合的实施例7即便在试验开始1×1.25个月后也没有观察到表示来自姜黄素的晶体的峰。另一方面，如图22、24和25所示，与改性淀粉混合的比较例5、与麦芽糊精混合的比较例7和与微晶纤维素混合的比较例8在试验开始1×1.25个月后观察到表示来自姜黄素的晶体的峰(箭头)，图23的与木糖醇混合的比较例6在试验开始1×1.25个月后吸湿·潮解。
如此可知通过将HPMC或者HPMCAS与熔融处理姜黄素粉末混合可抑制非晶质状态的姜黄素的重结晶，可良好地维持非晶质状态。
实施例20：实施例8的加速试验结果
为了分析本发明的以产业应用为目的而制备的实施例8中的非晶质姜黄素的稳定性，将实施例8放入铝箔袋中并保持在40℃，与实施例17同样地在试验开始时(0M)和试验开始1～2×1.25个月后(1、1×1.25、2、2×1.25M)分析姜黄素的结晶性。
如图26所示，实施例8从试验开始到试验开始2×1.25个月后没有观察到表示来自姜黄素的晶体的峰的显著增加。为了评价姜黄素晶体的增加，由衍射角2θ＝8.2～9.3的范围的来自姜黄素的晶体峰下的积分强度算出结晶性姜黄素含量，结果如表7所示，在试验开始2×1.25个月后约成为10.4％。
[表7]
Figure BDA0002637755360000171
实施例21：含有结晶性姜黄素的制剂的大鼠口服给药后的吸收性试验
(1)给药方法
使实施例9～12的由含有结晶性姜黄素的熔融处理姜黄素粉末(结晶性姜黄素含有率10～40％)与HPMC(信越化学工业株式会社METOLOSE SE-50)和麦芽糊精(San-eiSucrochemical株式会社NSD#300)制备的制剂悬浮于生理食盐水后，以姜黄素浓度成为10mg/kg的方式对7～8周龄的雄性SD大鼠进行强制口服给药，在给药前、给药30分钟后、给药1小时后和给药2小时后进行采血。采血的血浆中的总姜黄素浓度测定采用实施例15中记载的方法。
(2)结果
血浆中总姜黄素浓度的经时变化、血浆中总姜黄素的最高血药浓度(Cmax(ng/mL))和血中总姜黄素浓度-时间曲线下面积(AUC(ng/mL·0-2h))从低到高依次是含有40％结晶性姜黄素、含有30％结晶性姜黄素、含有20％结晶性姜黄素、含有10％结晶性姜黄素。
实施例22：含有其它化合物的非晶体的组合物的大鼠口服给药后的吸收性试验
实施例15、16、18和21中，显示出作为多酚的姜黄素的非晶体与亲水性高分子的本发明的组合物的口服吸收性优异，但为了研究除多酚以外的化合物是否也可期待同样的效果，使用硝苯地平制备与本发明同样的组合物，对大鼠给药后测定血药浓度。
(1)给药方法
使比较例9～14的含有非晶质硝苯地平的物理混合制剂悬浮于生理食盐水后，以硝苯地平浓度成为1mg/kg的方式对8-9周龄的雄性SD大鼠进行强制口服给药，在给药前、给药1、2、4小时后和给药6小时后进行采血，用下述示出的方法测定采血的血浆中的硝苯地平浓度。
(2)血浆中硝苯地平浓度的测定
血浆中的硝苯地平浓度的测定基于A.Nishimura等人的方法(J.Health Science,56(3),310-320,2010)进行。
结果：比较例的硝苯地平血浆浓度的变化与比较
将比较例的硝苯地平血浆浓度变化示于表8。
[表8]
给药前 1小时后 2小时后 4小时后 6小时后
比较例9 0 38 41 28 19
比较例10 0 28 40 43 33
比较例11 0 67 30 16 20
比较例12 0 58 72 30 27
比较例13 0 69 55 47 28
比较例14 0 40 60 35 20
(单位：ng/mL)
由表8可知，非晶质硝苯地平的情况下，没有发现像非晶质姜黄素的情况下发现的那种根据所混合的高分子等的种类不同所带来的吸收性的差异，在HPMC或HPMCAS中没有发现显著的口服吸收促进效果。因此，可以说本申请的HPMC或HPMCAS与非晶质姜黄素的混合物所显示出的口服吸收促进效果是极其特别的。

Claims (11)

1.一种口服摄取用组合物，含有：(A)包含非晶体的固体状的姜黄素和/或其类似物、以及(B)在pH5以上的水性介质中变粘稠的固体状的水溶性高分子。
2.根据权利要求1所述的口服摄取用组合物，其中，成分(A)与成分(B)的含有质量比(A/B)为0.1～570。
3.根据权利要求1或2所述的口服摄取用组合物，其中，姜黄素和/或其类似物为姜黄素或者姜黄色素。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的口服摄取用组合物，其中，(A)固体状的姜黄素和/或其类似物包含(A-2)非晶体、或者包含(A-2)非晶体和(A-1)晶体。
5.根据权利要求4所述的口服摄取用组合物，其中，成分(A-1)与成分(A-2)的含有质量比(A-1/A-2)为0.67以下。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的口服摄取用组合物，其中，成分(B)为选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的1种以上的水溶性高分子。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的口服摄取用组合物，其中，以均匀混合的状态含有成分(A)和成分(B)。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的口服摄取用组合物，其中，成分(A)和成分(B)的粒径为300μm以下。
9.一种组合物的制造方法，所述组合物含有在pH5以上的水性介质中变粘稠的固体状的非晶质姜黄素和/或其类似物以及固体状的水溶性高分子，该制造方法的特征在于，
包括：通过将姜黄素和/或其类似物熔融后进行冷却而制备非晶体的非晶化工序、以及将所述非晶化工序中制备的非晶体与在pH5以上的水性介质中变粘稠的固体状的水溶性高分子分别独立地或者同时粉碎和混合的工序。
10.根据权利要求9所述的组合物的制造方法，其中，所述粉碎和混合工序通过选自旋转式、气流式、高速旋转式、容器驱动式和介质搅拌式中的粉碎法来进行。
11.根据权利要求1～8中任一项所述的口服摄取用组合物，是选自饲料、饮食品和医药品中的物质。
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