JP6131828B2 - ケルセチンとp−クマル酸との反応生成物 - Google Patents
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Description
以上のようにケルセチンおよびケルセチン誘導体は、特定保健用食品の関与成分として配合されているなど注目されている成分である。
また、p−クマル酸誘導体に関連した先行技術がある。例えば、クマル酸を化学合成させたリグニン類を有効成分とする抗菌剤(特許文献14)、カフェイン酸アミド誘導体又はエステル誘導体を有効成分とするアディポネクチン産生増強剤(特許文献15)、p−クマル酸二量体を原料とした抗菌剤であるベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法(特許文献16)が挙げられる。
また、前記p−クマル酸やp−クマル酸誘導体は、植物中にも多く含まれていることから、リンゴ、ナシ又はモモの未熟果実の果実ポリフェノールとして、p−クマル酸やp−クマル酸誘導体などを含む酸化防止剤、血圧降下剤、抗変異原性作用剤、アレルギー抑制剤、抗う蝕剤及び消臭剤(特許文献17)が挙げられる。また、p−クマル酸が弱いながらも抗癌活性を有するとの報告もある(非特許文献1)。
また、医療技術や薬の発達により多くの癌の発生数が横這い又は減少しているのに対し、現在でも増加している癌の1つが口腔癌であり、癌発生の5%を占めている。また、2015年には現在の4倍の罹患数になると予想されている。現在の抗癌剤の研究では、日常的に摂取できる天然物由来の化合物としては、フラボノイド類が知られている(非特許文献3)。
しかし、より抗癌活性が強く、日常的に摂取できる安全な癌、特に口腔癌の治療薬、予防薬の開発が望まれている。
また、本発明は、前記新規化合物を含有することを特徴とする抗癌剤、口腔癌細胞に対する抗癌剤、さらには、食品、医薬品及び医薬部外品を提供することを目的とする。
〔1〕ケルセチンとp−クマル酸との反応生成物であって、式(1):
〔2〕ケルセチンとp−クマル酸との反応生成物であって、式(2):
〔3〕前記〔1〕又は〔2〕記載の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有する抗癌剤、
〔4〕前記〔1〕又は〔2〕記載の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有する口腔癌細胞に対する抗癌剤、
〔5〕前記〔1〕又は〔2〕記載の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有する食品、医薬品又は医薬部外品、
〔6〕ケルセチンとp−クマル酸を金属塩存在下で加熱することにより、目的の化合物を生成することを特徴とする前記〔1〕又は〔2〕記載の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法、
に関する。
また、本発明の新規化合物は、前記のような生理活性に優れることから、食品、医薬品及び医薬部外品に配合することで、抗癌活性に優れた食品、医薬品及び医薬部外品を提供することができる。
ただし、本発明の新規化合物の回収率の観点からは、ケルセチン換算で1重量%以上含有された混合物が原料として望ましい。
前記ケルセチンとしては、かんきつ類やタマネギの鬼皮、マメ科のエンジュの花蕾等の原料からの抽出物、凍結乾燥品等を使用してもよい
ただし、本発明の新規化合物の回収量の観点からは、p−クマル酸換算で1重量%以上含有された混合物が原料として望ましい。このようなp−クマル酸の原料としては、例えば、様々な果実やジュース、濃縮果汁、又は、破棄されることの多い果皮の抽出物、プロポリス又はその抽出物あるいは前記特許文献18等に記載されるような微生物発酵によるp−クマル酸含有培養液等が挙げられる。
また、前記金属塩の混合物としては、例えば、ミネラルプレミックス(田辺製薬株式会社、グルコン酸亜鉛、クエン酸鉄アンモニウム、乳酸カルシウム、グルコン酸銅、リン酸マグネシウムを主成分としたミネラル混合物)のように金属塩を数種類含む物質が挙げられる。また、複数の金属塩を含む混合物として、ミネラルウォーターも挙げることができる。
なお、前記金属塩の含有量としては、本発明の新規化合物を生成可能な量であればよく、特に限定はない。
また、安全な原料のみを用いた工程で本発明の新規化合物を製造した場合には、本発明の新規化合物を含む混合物の状態で食品、医薬品又は医薬部外品に使用することが可能である。例えば、天然由来のケルセチン、p−クマル酸を含水エタノール溶媒に溶解し、ミネラルウォーターやミネラルプレミックスを添加して加熱処理した場合には、得られる反応溶液を食品、医薬品又は医薬部外品の原料の一つとして使用することが可能である。
したがって、本発明の新規化合物は、食品、医薬品、医薬部外品等に配合して使用することができる。このような食品、医薬品、医薬部外品は、抗癌作用を有する食品、医薬品、医薬部外品となる。特に、抗癌作用が知られていない材料のみからなる抗癌作用のない食品、医薬品、医薬部外品でも、本発明の新規化合物を配合することで、簡単に抗癌作用を付与することができる。
なお、食品、医薬品、医薬部外品には、前記式(1)で表される新規化合物または前記式(2)で表される新規化合物をそれぞれ単独で配合してもよいし、両者を併用してもよい。また、特に記述のない場合は、後述の本発明の新規化合物の量は全ての本発明の新規化合物の量を示す。
例えば、食品の場合には、水、アルコール、澱粉質、蛋白質、繊維質、糖質、脂質、ビタミン、ミネラル、着香料、着色料、甘味料、調味料、安定剤、防腐剤のような食品に通常配合される原料又は素材と組み合わせることができる。
医薬品や医薬部外品の場合には、主剤、基材、界面活性剤、起泡剤、湿潤剤、増粘剤、透明剤、着香料、着色料、安定剤、防腐剤、殺菌剤等に組み合わせ、常法に基づいて、液状、軟膏状又はスプレー噴射可能な最終形態等にすることができる。
ケルセチン二水和物(東京化成工業(株)製)100mg、p−クマル酸(和光純薬工業(株)製)100mgをエタノール2mLに溶解し、これに(1)ミネラルウォーター(商品名「ゲロルシュタイナー」サッポロ飲料(株)製)2mL又は(2)リン酸三マグネシウム八水和物(和光純薬工業(株)製、ミネラルプレミックスの主成分)100mg、水2mLを加えて、ケルセチン、p−クマル酸含有溶液(pH:(1)4.9、(2)5.5)を2種類調製した。このケルセチン、p−クマル酸含有溶液をオートクレーブ(三洋電機(株)製、「SANYO LABO AUTOCLAVE」)にて130℃、60分間加熱した。得られた反応溶液からそれぞれ1mLを取り出して、メタノールにて50mLにメスアップし、このうちの10μLをHPLCにより分析した。
カラム:逆相用カラム「Develosil(登録商標)C−30−UG−5」(4.6mmi.d.×250mm)
移動相:A・・・H2O(0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)), B・・・アセトニトリル(0.1%TFA)
流速:1mL/min
注入:10μL
検出:254nm
勾配(容量%):100%A/0%Bから0%A/100%Bまで33分間、100%Bで7分間(全て直線)
反応前後で生成量に顕著な差があったのが、後述する新規化合物であるA、Bのピークである。
ケルセチン二水和物1g、クマル酸1gをエタノール20mLに溶解し、ミネラルウォーター20mLを加えて、ケルセチン、p−クマル酸含有溶液(pH=4.9)を得た。このケルセチン、p−クマル酸含有溶液をオートクレーブにて130℃、180分間加熱した。得られた反応溶液のうち1mLをメタノールにて50mLにメスアップし、実施例1と同様にHPLCにより分析したところ、実施例1と同様のクロマトグラムが確認できた。
実施例2で得られた反応生成物のうち、図1のA、Bで示したピークに含まれる化合物を分取HPLCにより単離し、常法により乾燥したところ、Aのピークからは黄色粉末状の物質215mg、Bのピークからは黄色粉末状の物質81.3mgを得て、Aのピークから得た物質をUHA7047、Bのピークから得た物質をUHA7048と命名した。
理論値C23H17O8(M−H-):421.3763
分子式C23H18O8
理論値C31H25O9(M−H-):541.5248
分子式C31H26O9
値はδ、ppmで、溶媒はジメチルスルホキシド(DMSO−d6)で測定した。
値はδ、ppmで、溶媒はジメチルスルホキシド(DMSO−d6)で測定した。
(性状)
黄色粉末
(溶解性)
水:難溶
メタノール:溶解
エタノール:溶解
DMSO:溶解
クロロホルム:溶解
酢酸エチル:溶解
次に癌細胞に対する実施例3で得られたUHA7047、UHA7048の効果を見るため、HL−60細胞(Human promyelocytic leokemia cells:ヒト骨髄球性白血病細胞)を用いた癌細胞増殖抑制作用について試験した。
表3に示す結果から、UHA7047、UHA7048に優れた癌細胞増殖抑制能が認められた。この抗癌作用は、ケルセチンよりも高く、p−クマル酸よりも高い抗癌活性を示した。したがってケルセチンとp−クマル酸を前記式(1)又は(2)で表される新規化合物に変換する高い有意性が示された。
次に口腔癌細胞に対するUHA7047、UHA7048の効果を見るため、SCC−4細胞(ヒト舌扁平上皮癌細胞、ATCC社製)を用いた口腔癌細胞増殖抑制作用について試験した。
表4に示す結果から、UHA7047、UHA7048に優れた口腔癌細胞増殖抑制能が認められた。この抗癌作用は、ケルセチン及びp−クマル酸には全く認められなかった。したがってケルセチンとp−クマル酸を前記式(1)又は(2)で表される新規化合物に変換する高い有意性が示された。
ケルセチン二水和物100mg、p−クマル酸100mg、エタノール2mL、ミネラルウォーター2mLの混合溶液(pH=4.9)を、オートクレーブにて70℃、90℃、110℃、130℃の各温度条件で20分間加熱した。それぞれの温度条件で得られた反応後組成物1mLをメタノールにて50mLにメスアップし、実施例1と同様にHPLCにより分析した。
ケルセチン1g(メディエンス(株))、プロポリス(アピ(株)、p−クマル酸含有素材)10g、エタノール10mL、ミネラルウォーター10mLを加えて調製した混合溶液(pH=3.5)を、オートクレーブにて130℃、180分間加熱した。得られた反応溶液を減圧加熱させて乾固し、UHA7047、UHA7048含有エキスを11g得た。得られたUHA7047、UHA7048含有エキス11g中には、実施例3と同様の手法で確認したところUHA7047が0.0015g、UHA7048が0.0003g含有されていた。必要に応じてこの作業を繰り返した。
実施例7で得たUHA7047、UHA7048含有エキス11gをあらかじめ100mLのエタノールに溶解させ、これに砂糖500g、水飴400gを混合溶解し、生クリーム100g、バター20g、練乳70g、乳化剤1.0gを混合した後、真空釜にて−550mmHg減圧させ、115℃の条件下で濃縮し、水分値3.0重量%のミルクハードキャンディを得た。
実施例2,3と同様の方法で得たUHA7047をエタノールに溶解し、これを微結晶セルロースに添加して吸着させた後に、減圧乾燥させた。この吸着物を用いて常法に従い、打錠品を得た。処方は、UHA7047を10重量部、コーンスターチ23重量部、乳糖12重量部、カルボキシメチルセルロース8重量部、微結晶セルロース32重量部、ポリビニルピロリドン4重量部、ステアリン酸マグネシウム3重量部、タルク8重量部の通りである。本打錠品は、癌の治癒を目的とする医薬品として有効に利用できる。
また、UHA7047のかわりに実施例2,3と同様の方法で得たUHA7048を用いた以外は上記と同様の方法を用いて、UHA7048を含有する医薬品を得た。
実施例2、3の方法で得たUHA7047 1.2gを10mLのエタノールに溶解し、これにタウリン20g、ビタミンB1硝酸塩0.12g、安息香酸ナトリウム0.6g、クエン酸4g、砂糖60g、ポリビニルピロリドン10gを溶解させた精製水を混合し、さらに精製水で1000mLにメスアップした。なお、pHは、希塩酸を用いて3.2に調整した。得られた溶液1000mLのうち50mLをガラス瓶に充填し、80℃で30分間滅菌して、医薬部外品であるドリンク剤を完成させた。本ドリンク剤は、栄養補給の目的に加えて、癌患者における癌の拡散のリスクを低減したり、癌の発症のリスクを低減したり、癌の予防を目的とする医薬部外品として有効に利用できる。
また、UHA7047のかわりに実施例2,3と同様の方法で得たUHA7048を用いた以外は上記と同様の方法を用いて、UHA7048を含有する医薬部外品を得た。
Claims (6)
- 請求項1又は2記載の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有する抗癌剤。
- 請求項1又は2記載の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有する口腔癌細胞に対する抗癌剤。
- 請求項1又は2記載の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有する食品、医薬品又は医薬部外品。
- ケルセチンとp−クマル酸を金属塩存在下で加熱することにより、目的の化合物を生成することを特徴とする請求項1又は2記載の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
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