WO2012070656A1 - 生理活性を有するヒドロキシスチルベン誘導体の製造方法 - Google Patents

生理活性を有するヒドロキシスチルベン誘導体の製造方法 Download PDF

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明宣 來住
聡 土井
泰治 松川
松居　雄毅
泰正 山田
山田　一郎
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a hydroxystilbene derivative having physiological activity using 4-hydroxycinnamic acids and hydroxystilbenes as raw materials.
  • the present invention also relates to an anticancer agent comprising the hydroxystilbene derivative, an anticancer agent for oral cancer, a lipase inhibitor, an antiobesity agent, a skin disease therapeutic agent, a food, a pharmaceutical, a quasi-drug, and a cosmetic.
  • the present invention also relates to a novel hydroxystilbene derivative.
  • 4-Hydroxycinnamic acids are secondary metabolites that are biosynthesized in plants with a focus on the shikimic acid pathway. Furthermore, phenylpropanoids, flavonoids, lignans, tannins, and other components that have many reports on physiological activities. These are compounds that are raw materials. 4-Hydroxycinnamic acids themselves are compounds that are biosynthesized to protect plants and seeds from ultraviolet rays, and are present in large quantities in nature. In addition, flavonoids, lignans and the like, which are polymers of 4-hydroxycinnamic acids, have many compounds with physiological activity, and foods containing them are eaten for health promotion.
  • Hydroxystilbenes are secondary metabolites that are biosynthesized through the shikimic acid pathway in plants, and examples include resveratrol, piceatannol, and pterostilbene. There are many reports on these physiological activities, and they are particularly high-profile compounds. Hydroxystilbenes are relatively abundant in strawberries and berries, and many foods and supplements containing them are sold. The polymer is also contained in the same manner, but its content is extremely small and is not an amount that can be expected to have physiological activity.
  • Patent Document 1 There are almost no derivatives of 4-hydroxycinnamic acids and hydroxystilbenes except for the polymer, and only alkyl ethers and phosphate esters have been investigated as hydroxystilbene derivatives (Patent Document 1).
  • the present inventors have intensively studied to establish a method for producing a hydroxystilbene derivative.
  • 4-hydroxycinnamic acid and hydroxystilbene are used as raw materials, and heat treatment is performed in the presence of a metal salt.
  • the present inventors have succeeded in producing a hydroxystilbene derivative excellent in physiological activities such as anticancer activity, anticancer activity against oral cancer, and lipase inhibitory activity by a simple and safe method.
  • an object of the present invention is to provide a method for efficiently and safely obtaining a hydroxystilbene derivative having one or more physiological activities of anticancer activity, anticancer activity against oral cancer and lipase inhibitory activity.
  • Another object of the present invention is to provide an anticancer agent containing the hydroxystilbene derivative, an anticancer agent against oral cancer, a lipase inhibitor, an antiobesity agent, a skin disease therapeutic agent, a food, a pharmaceutical, a quasi-drug, and a cosmetic.
  • Another object of the present invention is to provide a novel hydroxystilbene derivative having one or more physiological activities of anticancer activity, anticancer activity against oral cancer, and lipase inhibitory activity.
  • the gist of the present invention is as follows. [1] A formula (1) characterized in that 4-hydroxycinnamic acid and hydroxystilbene are heat-treated in the presence of a metal salt:
  • X 1 to X 4 are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a saturated or unsaturated linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, or a carbon number of 1 to 10)
  • a saturated or unsaturated, linear or branched alkyl group, Z 1 and Z 2 are a hydrogen atom or the following formula (2):
  • a linear or branched alkyl group A group represented by Z 1 and Z 2 may be the same or different, X 1 to X 6 may be the same or different.
  • Equation (6)
  • Equation (7)
  • a hydroxystilbene derivative excellent in physiological activities such as anticancer activity, anticancer activity against oral cancer and lipase inhibitory activity can be obtained efficiently and safely.
  • the hydroxystilbene derivative obtained in the present invention becomes an active ingredient such as an anticancer agent, an anticancer agent against oral cancer, a lipase inhibitor, an antiobesity agent, a skin disease therapeutic agent, etc., and also in foods, pharmaceuticals, quasi drugs or cosmetics. It can mix
  • FIG. 1 shows the results of high performance liquid chromatography (HPLC) performed in Example 1.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the upper figure shows the results before the reaction, the lower figure shows the results after the reaction, and “A” shows the peak of the hydroxystilbene derivative produced using resveratrol and p-coumaric acid as raw materials.
  • FIG. 2 shows the results of HPLC analysis performed in Example 3.
  • the upper figure shows the result before the reaction, the lower figure shows the result after the reaction, and “B” shows the peak of the hydroxystilbene derivative produced using resveratrol and caffeic acid as raw materials.
  • FIG. 3 shows the results of HPLC analysis performed in Example 5.
  • FIG. 4 shows the results of HPLC analysis performed in Example 7.
  • the upper figure shows the result before the reaction, the lower figure shows the result after the reaction, and “F” shows the peak of the hydroxystilbene derivative produced using resveratrol and sinapinic acid as raw materials.
  • FIG. 5 shows the results of HPLC analysis performed in Example 9.
  • FIG. 6 shows the results of HPLC analysis performed in Example 11. The upper figure shows the results before the reaction, the lower figure shows the results after the reaction, and “I” shows the peak of the hydroxystilbene derivative produced using piceatannol and p-coumaric acid as raw materials.
  • the present invention is a method for producing a hydroxystilbene derivative having physiological activity, comprising a step of heat-treating one or more 4-hydroxycinnamic acids and one or more hydroxystilbenes in the presence of a metal salt.
  • physiological activity refers to anticancer activity, anticancer activity against oral cancer and lipase inhibitory activity, and a compound having one or more of these physiological activities is referred to as “a compound having physiological activity”.
  • 4-hydroxycinnamic acid is used as a raw material.
  • the 4-hydroxycinnamic acid may be cinnamic acid having a hydroxyl group at the 4-position of the benzene moiety and derivatives thereof. Specifically, the following formula (3):
  • X 7 and X 8 are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a saturated or unsaturated linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, or a saturated or unsaturated group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a linear or branched alkyl group, and X 7 and X 8 may be the same or different.
  • the compound shown by these is mentioned.
  • the 4-hydroxycinnamic acids from the viewpoint of good production efficiency during the reaction, the 2nd and 6th positions of the benzene moiety are hydrogen, the 3rd and 5th positions are hydrogen, hydroxyl groups, and saturated with 1 to 10 carbon atoms.
  • the same or different functional groups selected from unsaturated, linear or branched alkoxy groups, saturated or unsaturated groups having 1 to 10 carbon atoms, and linear or branched alkyl groups.
  • 4-Hydroxycinnamic acid is preferable, and p-coumaric acid, ferulic acid, caffeic acid, sinapic acid, di-t-butylhydroxycinnamic acid, artepiline C and the like are more preferable from the viewpoint of availability and cost.
  • hydroxystilbenes are used as a raw material.
  • the hydroxystilbenes may be stilbenes having one or more hydroxyl groups. Specifically, the following formula (4):
  • X 9 to X 12 are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a saturated or unsaturated linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, or a saturated or unsaturated group having 1 to 10 carbon atoms. And X 9 to X 12 may be the same or different from each other.)
  • the compound shown by these is mentioned. Of these, resveratrol, piceatannol, pterostilbene, and the like are more preferable from the viewpoint of availability and cost.
  • a hydroxystilbene derivative having a desired structure can be obtained by selecting the kind of 4-hydroxycinnamic acid or hydroxystilbene as described later.
  • the raw material 4-hydroxycinnamic acids may be naturally derived or chemically synthesized chemical products with high purity. Naturally-derived 4-hydroxycinnamic acids do not have to be completely purified, and mixtures containing 4-hydroxycinnamic acid components can also be used. Further, 4-hydroxycinnamic acids include derivatives such as salts and esters, but these derivatives can also be used as raw materials in the production method of the present invention. Examples of the 4-hydroxycinnamic acid derivatives include salts such as sodium salt, potassium salt and calcium salt, and esters such as methyl ester and ethyl ester. However, from the viewpoint of increasing the production efficiency and recovery rate of the hydroxystilbene derivative, a mixture containing 10% by weight or more of the total of 4-hydroxycinnamic acids is desirable as a raw material.
  • the raw material hydroxystilbenes may be naturally derived or chemically synthesized chemical products with high purity. Naturally-derived hydroxystilbenes do not have to be completely purified, and mixtures containing components of hydroxystilbenes can also be used. Hydroxystilbenes include salts, but these can also be used as raw materials in the production method of the present invention. Examples of the hydroxystilbene derivatives include sodium salts, potassium salts, calcium salts and the like. However, from the viewpoint of increasing the production efficiency and recovery rate of the hydroxystilbene derivative, a mixture containing a total of 5% by weight or more of hydroxystilbenes is desirable as a raw material.
  • the 4-hydroxycinnamic acid or hydroxystilbene is dissolved in an appropriate solvent.
  • the solvent is only water, the solubility of 4-hydroxycinnamic acids and hydroxystilbenes in water is extremely low. Therefore, 4-hydroxycinnamic acids can be added to a mixture of water and an organic solvent, or only to an organic solvent. Or hydroxystilbenes may be dissolved.
  • the mixing ratio of water and organic solvent and the kind of organic solvent are not particularly limited, and it is sufficient that 4-hydroxycinnamic acids and hydroxystilbenes are sufficiently dissolved.
  • the concentration of 4-hydroxycinnamic acid and hydroxystilbene in the solution containing 4-hydroxy cinnamic acid and hydroxystilbene obtained as described above is not particularly limited.
  • the higher the concentration of 4-hydroxycinnamic acid and hydroxystilbene there is a merit that the amount of solvent used is smaller. Therefore, the concentration of 4-hydroxycinnamic acid and hydroxystilbene is different from each solvent. It is preferable to adjust so that the concentration is close to saturation.
  • a solution containing the 4-hydroxycinnamic acids and hydroxystilbenes (hereinafter referred to as raw materials) Add the metal salt to the solution.
  • the reaction for producing a hydroxystilbene derivative proceeds under acidic conditions or alkaline conditions in the presence of a metal salt.
  • the raw material is a compound having two or more hydroxyl groups adjacent to the benzene portion, such as caffeic acid, trihydroxycinnamic acid, piceatannol, etc.
  • decomposition reaction or hydroxystilbene Since the reaction between the compounds and 4-hydroxycinnamic acids also proceeds easily, the recovery rate of the target compound hydroxystilbene derivative may decrease.
  • the pH of the raw material solution at the start of the reaction is preferably less than 7.
  • the pH is less than 7 and the alkaline condition is 7 or more.
  • the metal salt may be any of an acid salt, a basic salt, and a normal salt, and may be any of a single salt, a double salt, and a complex salt. Furthermore, the metal salt may be one kind or a mixture of plural kinds. As an example of the metal salt, those approved as food additives are preferable in terms of safety. For example, magnesium salt, calcium salt, sodium salt, potassium salt, zinc salt, copper salt and the like that are permitted to be added to foods can be mentioned.
  • a mixture of the metal salts for example, a mineral premix (Tanabe Seiyaku Co., Ltd., a mineral mixture mainly composed of zinc gluconate, ammonium iron citrate, calcium lactate, copper gluconate, and magnesium phosphate) And a mixture containing several kinds of metal salts.
  • mineral water can also be mentioned as a mixture containing a some metal salt.
  • the content of the metal salt in the raw material solution is not particularly limited as long as it is an amount capable of producing a hydroxystilbene derivative.
  • the raw material solution is heated in the presence of a metal salt.
  • a metal salt By this heat treatment, the target hydroxystilbene derivative is formed.
  • pressure heating considering the boiling point of the solvent used. For example, the raw material solution is put in an open container and the container is heated at a high temperature exceeding the boiling point of the solvent, the raw material solution is put in a sealed container and the container is heated, and heated under pressure using a retort device or an autoclave. Heating is preferably performed so that the solution temperature reaches 90 ° C. or higher at least partially.
  • the solution temperature be uniformly 90 ° C. to 150 ° C.
  • the heating time is not limited as in the case of the heating temperature, and may be a time condition in which the target reaction efficiently proceeds.
  • the heating time depends on the balance between the heating temperature and the amount of solvent, and it is desirable to set the heating time according to the heating temperature and the amount of solvent.
  • the heating may be performed once or may be repeated repeatedly in a plurality of times.
  • the completion of the formation reaction of the hydroxystilbene derivative by the heat treatment may be judged by, for example, confirming the production amount of the hydroxystilbene derivative by component analysis by HPLC described in Examples described later.
  • X 1 to X 4 are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a saturated or unsaturated linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, or a carbon number of 1 to 10)
  • a saturated or unsaturated, linear or branched alkyl group, Z 1 and Z 2 are a hydrogen atom or the following formula (2):
  • a linear or branched alkyl group A group represented by Z 1 and Z 2 may be the same or different, and X 1 to X 6 may be the same or different. It is a compound represented by these.
  • Equation (6)
  • Equation (7)
  • the hydroxystilbene derivative produced by the production method of the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt, calcium salt and barium salt; aluminum salt; aluminum hydroxide salt Metal hydroxide salts such as alkylamine salts, dialkylamine salts, trialkylamine salts, alkylenediamine salts, cycloalkylamine salts, arylamine salts, aralkylamine salts, heterocyclic amine salts, and other amine salts; ⁇ -amino acids Salt, amino acid salt such as ⁇ -amino acid salt; peptide salt or primary, secondary, tertiary or quaternary amine salt derived therefrom. These pharmacologically acceptable salts can be used alone or in admixture of two or more.
  • Examples of an efficient method for producing the hydroxystilbene derivative represented by the above formulas (5) to (13) include the following.
  • a compound represented by the formula (5) can be produced by heat-treating resveratrol and p-coumaric acid in the presence of a metal salt (preferably acidic).
  • the compound represented by Formula (6) can be manufactured by heat-processing resveratrol and caffeic acid in presence of metal salt (preferably acidic).
  • a compound represented by the formula (7), the formula (8) or the formula (9) can be produced by heat-treating resveratrol and ferulic acid in the presence of a metal salt (preferably acidic). it can.
  • a compound represented by the formula (10) can be produced by heat-treating resveratrol and sinapinic acid in the presence of a metal salt (preferably acidic).
  • a compound represented by formula (11) or formula (12) can be produced by heat-treating pterostilbene and p-coumaric acid in the presence of a metal salt (preferably acidic).
  • a compound represented by the formula (13) can be produced by heat-treating piceatannol and p-coumaric acid in the presence of a metal salt (preferably acidic).
  • the hydroxystilbene derivative when produced by a process using only safe raw materials, it can be used in foods, pharmaceuticals, quasi drugs or cosmetics in a mixture state containing the hydroxystilbene derivative.
  • the resulting liquid reactant when natural 4-hydroxycinnamic acids and hydroxystilbenes are dissolved in a water-containing ethanol solvent and heated using mineral water or a mineral premix, the resulting liquid reactant is one of the food ingredients. It can be used as one.
  • the reaction product can be concentrated to increase the concentration of the hydroxystilbene derivative, or the reaction product can be purified to obtain a pure hydroxystilbene derivative.
  • concentration and purification can be performed by a known method.
  • the hydroxystilbene derivative can be concentrated by extraction using a solvent extraction method such as chloroform, ethyl acetate, ethanol, or methanol, or a supercritical extraction method using carbon dioxide gas. It is also possible to perform concentration and purification using column chromatography.
  • a membrane treatment method such as a recrystallization method or an ultrafiltration membrane can be used.
  • a powdery solid can be obtained by removing the solvent by subjecting the concentrate or purified product to vacuum drying or freeze drying, if necessary.
  • the further effect efficacy which the hydroxystilbene derivative obtained by this invention has can be used in the range which can be estimated from the obtained physiological activity data.
  • the present invention provides The safety of the resulting hydroxystilbene derivative is also considered to be excellent.
  • the hydroxystilbene derivative has one or more physiological activities such as an anticancer activity, an anticancer activity against oral cancer, and a lipase inhibitory activity, as described in Examples below. Accordingly, the hydroxystilbene derivative can be used as an active ingredient such as an anticancer agent, an anticancer agent for oral cancer, and a lipase inhibitor. Moreover, the hydroxystilbene derivative which has lipase inhibitory activity can be used as an active ingredient of an antiobesity agent or a skin disease therapeutic agent.
  • the hydroxystilbene derivative can be used by blending it with foods, pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics and the like.
  • the food may be in any form such as a beverage, alcoholic beverage, jelly, confectionery, etc.
  • confectionery hard candy, soft candy, gummy candy, tablet, and the like that are excellent in storage and carrying due to their capacity and the like are mentioned, but there is no particular limitation.
  • the food includes functional food, health food, health-oriented food, and the like.
  • the pharmaceuticals include solid preparations such as powders, tablets, pills, capsules, fine granules and granules, liquids such as liquids, suspensions and emulsions, gels and the like.
  • the granules in tablets, pills, granules, and capsules can be sugar-coated with sugars such as sucrose and sugar alcohols such as maltitol, or coated with gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc. Or may be coated with a film of gastric or enteric material.
  • a well-known solubilization process can also be given.
  • Examples of the quasi-drug include toothpaste, mouthwash, mouth rinse, and nutrient.
  • cosmetics examples include lotions, emulsions, creams, packs, finished cosmetics, hair cosmetics, facial cleansers, bath agents, and antiperspirants. These cosmetics are expected to be particularly effective for acne healing because of their lipase inhibitory effects, and can be used for the purpose of acne prevention and healing.
  • the components usually used in foods, pharmaceuticals, quasi drugs or cosmetics are appropriately used within the range not impairing the effects of the present invention. It can mix
  • food such as water, alcohol, starch, protein, fiber, sugar, lipid, vitamin, mineral, flavoring, coloring, sweetener, seasoning, stabilizer, preservative, etc. It can be combined with a raw material or a raw material usually blended in food.
  • the main agent, base material, surfactant, foaming agent, wetting agent, thickener, clearing agent, flavoring agent, coloring agent, stabilizer, preservative, bactericidal agent Etc. can be combined to form a liquid, ointment, or a final form that can be sprayed based on a conventional method.
  • hydroxystilbene derivative When the hydroxystilbene derivative is added to food, it is usually preferable to add 0.001 to 20% by weight based on the food.
  • the amount of intake thereof is not particularly limited as long as the desired improvement, treatment or prevention effect can be obtained.
  • the aspect, patient age, sex It is appropriately selected depending on the constitution and other conditions, the type of disease and its degree.
  • the daily dose is preferably about 0.1 mg to 1,000 mg, which can be taken 1 to 4 times a day.
  • the hydroxystilbene derivative When the hydroxystilbene derivative is added to a quasi drug or cosmetic, it is usually preferable to add 0.001 to 30% by weight in the quasi drug or cosmetic.
  • the hydroxystilbene derivative is excellent in safety, not only for humans, for example, non-human animals such as rats, mice, guinea pigs, rabbits, sheep, pigs, cows, horses, You may mix
  • feed for example, livestock feed used for sheep, pigs, cattle, horses, chickens, etc., feed for small animals used for rabbits, rats, mice, etc. Pet food used for cats, small birds for pets, squirrels and the like.
  • Example 1 Production of hydroxystilbene derivative from resveratrol and p-coumaric acid
  • This resveratrol and p-coumaric acid-containing solution was heated at 130 ° C.
  • reaction solution was made up to 50 mL with methanol and analyzed by HPLC.
  • the obtained chromatogram is shown in FIG.
  • the upper figure shows the chromatogram before the production reaction, and the lower figure shows the chromatogram after the production reaction. As shown in the figure below, it was confirmed that a plurality of compounds including the A peak were produced.
  • Example 2 Isolation and structure determination of hydroxystilbene derivative
  • the compound contained in the peak indicated by A in FIG. 1 was isolated by preparative HPLC and dried by a conventional method to obtain 110 mg of a new compound (hereinafter UHA9021).
  • the isolated and purified UHA9021 became a brown powdery substance.
  • the UHA9021 was subjected to nuclear magnetic resonance (NMR) measurement, and from the analysis of 1H-NMR, 13C-NMR and various two-dimensional NMR data, it was confirmed that the UHA9021 had a structure represented by the formula (5) did. It was shown that the hydroxystilbene derivative represented by the formula (5) can be efficiently produced by the method of the present invention.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • Table 1 shows each 1 H nuclear magnetic resonance spectrum and 13 C nuclear magnetic resonance spectrum. The values were ⁇ and ppm, and the solvent was measured with methanol-d 3 .
  • Example 3 Production of hydroxystilbene derivative from resveratrol and caffeic acid
  • This resveratrol and caffeic acid-containing solution was heated in an autoclave at 130 ° C. for 90 minutes.
  • 1 mL of the obtained reaction solution was made up to 50 mL with methanol and analyzed by HPLC in the same manner as in Example 1.
  • the obtained chromatogram is shown in FIG.
  • the upper figure shows the chromatogram before the production reaction, and the lower figure shows the chromatogram after the production reaction. As shown in the figure below, it was confirmed that a plurality of compounds including the B peak were produced.
  • Example 4 Isolation and structure determination of hydroxystilbene derivative
  • the compound contained in the peak shown in FIG. 2B was isolated by preparative HPLC and dried by a conventional method to obtain 80.6 mg of a new compound (hereinafter referred to as UHA1027).
  • the isolated and purified UHA1027 became a brown powdery substance.
  • the UHA1027 was subjected to NMR measurement, and from analysis of 1H-NMR, 13C-NMR and various two-dimensional NMR data, it was confirmed that the UHA1027 had a structure represented by the formula (6). It was shown that the hydroxystilbene derivative represented by the formula (6) can be efficiently produced by the method of the present invention.
  • Table 1 shows the 1 H nuclear magnetic resonance spectrum and 13 C nuclear magnetic resonance spectrum. The values were ⁇ and ppm, and the solvent was measured with methanol-d 3 .
  • Example 5 Production of hydroxystilbene derivative from resveratrol and ferulic acid
  • This resveratrol and ferulic acid-containing solution was heated in an autoclave at 130 ° C. for 90 minutes.
  • 1 mL of the obtained reaction solution was made up to 50 mL with methanol and analyzed by HPLC in the same manner as in Example 1.
  • the obtained chromatogram is shown in FIG.
  • the upper figure shows the chromatogram before the production reaction, and the lower figure shows the chromatogram after the production reaction. As shown in the figure below, it was confirmed that a plurality of compounds including C, D and E peaks were produced.
  • Example 6 Isolation and structure determination of hydroxystilbene derivative
  • the compounds contained in the peaks indicated by C, D and E in FIG. 3 were isolated by preparative HPLC and dried by a conventional method.
  • 120 mg of a new compound (hereinafter UHA1123), 60 mg of a brown powdery new compound (hereinafter UHA1124) were obtained from the D peak, and 58 mg of a brown powdery new compound (hereinafter UHA1125) was obtained from the E peak.
  • the UHA 1123, 1124, and 1125 are subjected to NMR measurement. From the analysis of 1H-NMR, 13C-NMR, and various two-dimensional NMR data, the UHA 1123 is represented by the formula (7), the UHA 1124 is represented by the formula (8), and the UHA 1125 is represented by the formula. It confirmed that it had the structure represented by (9). It was shown that the hydroxystilbene derivatives represented by formulas (7) to (9) can be efficiently produced by the method of the present invention.
  • the 1 H nuclear magnetic resonance spectrum and 13 C nuclear magnetic resonance spectrum are shown in Tables 3-5. The values were ⁇ and ppm, and the solvent was measured with methanol-d 3 .
  • Example 7 Formation of hydroxystilbene derivative from resveratrol and sinapinic acid
  • This resveratrol and sinapinic acid-containing solution was heated in an autoclave at 130 ° C. for 90 minutes.
  • 1 mL of the obtained reaction solution was made up to 50 mL with methanol and analyzed by HPLC in the same manner as in Example 1.
  • the obtained chromatogram is shown in FIG.
  • the upper figure shows the chromatogram before the production reaction, and the lower figure shows the chromatogram after the production reaction. As shown in the figure below, it was confirmed that a plurality of compounds including the F peak were produced.
  • Example 8 Isolation and structure determination of hydroxystilbene derivative
  • the compound contained in the peak indicated by F in FIG. 4 was isolated by preparative HPLC and dried by a conventional method, whereby 129 mg of a new compound (hereinafter referred to as UHA1028) was obtained.
  • the isolated and purified UHA1028 was a brown powdery substance.
  • the UHA1028 was subjected to NMR measurement, and from analysis of 1H-NMR, 13C-NMR and various two-dimensional NMR data, it was confirmed that the UHA1028 had a structure represented by the formula (10). It was shown that the hydroxystilbene derivative represented by the formula (10) can be efficiently produced by the method of the present invention.
  • Table 1 shows the 1 H nuclear magnetic resonance spectrum and 13 C nuclear magnetic resonance spectrum. The values were ⁇ and ppm, and the solvent was measured with methanol-d 3 .
  • Example 9 Formation of hydroxystilbene derivative from pterostilbene and p-coumaric acid
  • 1 g of pterostilbene manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • This pterostilbene and p-coumaric acid-containing solution was heated in an autoclave at 130 ° C. for 180 minutes.
  • 1 mL of the obtained reaction solution was made up to 50 mL with methanol and analyzed by HPLC in the same manner as in Example 1.
  • the obtained chromatogram is shown in FIG.
  • the upper figure shows the chromatogram before the production reaction, and the lower figure shows the chromatogram after the production reaction. As shown in the figure below, it was confirmed that a plurality of compounds including G and H peaks were produced by the production reaction.
  • Example 10 Isolation and structure determination of hydroxystilbene derivative
  • the compound contained in the peaks indicated by G and H in FIG. 5 was isolated by preparative HPLC and dried by a conventional method.
  • 90 mg hereinafter referred to as UHA7032
  • 188 mg of a novel compound hereinafter referred to as UHA7033
  • the UHA7032 and 7033 are subjected to NMR measurement, and from the analysis of 1H-NMR, 13C-NMR and various two-dimensional NMR data, the UHA7032 is represented by the formula (11) and the UHA7033 is represented by the formula (12). Confirmed to have. It was shown that the hydroxystilbene derivatives represented by the formulas (11) and (12) can be efficiently produced by the method of the present invention.
  • Tables 7 and 8 show the 1 H nuclear magnetic resonance spectrum and 13 C nuclear magnetic resonance spectrum, respectively. The values were ⁇ and ppm, and the solvent was measured with methanol-d 3 .
  • Example 11 Formation of hydroxystilbene derivative from piceatannol and p-coumaric acid
  • This piceatannol and p-coumaric acid-containing solution was heated in an autoclave at 130 ° C. for 90 minutes. 1 mL of the obtained reaction solution was made up to 50 mL with methanol and analyzed by HPLC in the same manner as in Example 1.
  • the obtained chromatogram is shown in FIG.
  • the upper figure shows the chromatogram before the production reaction, and the lower figure shows the chromatogram after the production reaction. As shown in the figure below, it was confirmed that a plurality of compounds including the I peak were produced by the production reaction.
  • Example 12 Isolation and structure determination of hydroxystilbene derivative
  • the compound contained in the peak indicated by I in FIG. 6 was isolated by preparative HPLC and dried by a conventional method to obtain 90 mg of a new compound (hereinafter referred to as UHA7034).
  • the isolated and purified UHA7034 became a brown powdery substance.
  • the UHA7034 was subjected to NMR measurement, and from the analysis of 1H-NMR, 13C-NMR and various two-dimensional NMR data, it was confirmed that the UHA7034 had a structure represented by the formula (13). It was shown that the novel piceatannol derivative represented by the formula (13) can be efficiently produced by the method of the present invention.
  • Table 1 shows the 1 H nuclear magnetic resonance spectrum and 13 C nuclear magnetic resonance spectrum of each. The values were ⁇ and ppm, and the solvent was measured with methanol-d 3 .
  • Example 13 Production of hydroxystilbene derivative from a mixture of pterostilbene or piceatannol and 4-hydroxycinnamic acids
  • a mixed solution (pH 6.0) in which 100 mg of pterostilbene and 100 mg of caffeic acid were dissolved in 2 mL of ethanol and 2 mL of mineral water was added
  • a mixed solution (pH 5.9) in which 100 mg of pterostilbene and 100 mg of ferulic acid were dissolved in 2 mL of ethanol and 2 mL of mineral water was added
  • a mixed solution (pH 5.7) in which 100 mg of pterostilbene and 100 mg of sinapinic acid were dissolved in 2 mL of ethanol and 2 mL of mineral water was added
  • a mixed solution (pH 5.9) in which 100 mg of piceatannol and 100 mg of caffeic acid are dissolved in 2 mL of ethanol and 2 mL of mineral water is added
  • a mixed solution (pH 5.9) in which 100 mg of piceatannol
  • LC-MS / MS The conditions of LC-MS / MS are as follows. Column: Column for reverse phase “Develosil® C-30-UG-5” (2.0 mmid ⁇ 150 mm) Mobile phase: A ... H 2 O (0.1% formic acid), B ... acetonitrile (0.1% formic acid) Flow rate: 0.2 mL / min Injection: 10 ⁇ L Detection: 3200QTRAP (registered trademark) LC-MS / MS system (manufactured by AB SEX) Gradient (volume%): 100% A / 0% B to 0% A / 80% B for 33 minutes, 100% B for 7 minutes (all linear)
  • the molecular weight was confirmed to be [MH] in the negative mode.
  • the values of major peaks considered to be hydroxystilbene derivatives are (1) 391 (a), 391 (b), 527 (2) 405 (a), 405 (b), 555 (3) 435 (a), 435 (b), 615 (4) 379 (a), 379 (b), 515 (5) 393 (a), 393 (b), 543 (6) 423 (a), 423 (b), 603 Was confirmed.
  • Example 14 Production of a hydroxystilbene derivative from a mixture of two or more hydroxystilbenes and two or more 4-hydroxycinnamic acids
  • ethanol after mixing 100 mg of p-coumaric acid, 100 mg of ferulic acid, 100 mg of resveratrol and 100 mg of pterostilbene
  • 1 mL of the obtained reaction product was diluted to 50 mL with methanol, and 10 ⁇ L of this was subjected to the same LC-MS / MS under the same conditions as in Example 13.
  • the molecular weight (405 (a), 405 (b), 555) of 9021, 1123, 1124, 1125, 7032, 7033 and (2) of Example 13 can be confirmed even with 3 or more types. It was confirmed that a hydroxystilbene derivative was produced from a mixture of hydroxystilbene and two or more kinds of 4-hydroxycinnamic acids.
  • Example 15 Anticancer activity of hydroxystilbene derivative
  • HL-60 cells Human pronelolytic leukemia cells: human myeloid leukemia cells
  • HL-60 cells For the culture of HL-60 cells, a high nutrient medium “RPMI-1640” containing 4 mM glutamine (L-Glutamine, manufactured by Sigma-Aldrich Japan Co., Ltd.) and 10% FBS (Foetal Bovine Serum, manufactured by Biological Industries, Inc.) ( Sigma Aldrich Japan Co., Ltd.) was used.
  • RPMI-1640 a high nutrient medium containing 4 mM glutamine (L-Glutamine, manufactured by Sigma-Aldrich Japan Co., Ltd.) and 10% FBS (Foetal Bovine Serum, manufactured by Biological Industries, Inc.) ( Sigma Aldrich Japan Co., Ltd.) was used.
  • FBS Fetal Bovine Serum, manufactured by Biological Industries, Inc.
  • HL-60 cells the number of cells of which was adjusted to 5 ⁇ 10 5 cells / mL, were seeded at 100 ⁇ L per well.
  • p-coumaric acid, ferulic acid, caffeic acid, sinapinic acid, resveratrol, pterostilbene, and purified UHA1027, 1028, 1123, 1124, 1125, 7032, 7033, and 9021 were used.
  • each compound was dissolved in DMSO (Wako Pure Chemical Industries), so that the final concentrations in the HL-60 cell culture were 6.3 ⁇ M, 12.5 ⁇ M, 25 ⁇ M, 50 ⁇ M, and 100 ⁇ M, respectively. Adjusted and started the test. The number of viable cells was quantified by the MTT method using “Cell counting kit-8” (Dojindo Laboratories).
  • the cell viability is a value calculated by setting the number of viable cells in a culture solution to which only DMSO as a solvent is added as 100% and the number of viable cells in each compound concentration as a relative value. From the relationship between the concentration of each compound and the cell viability, the concentration IC 50 (50% inhibitory concentration) that suppresses cell proliferation by 50% was calculated. The results are shown in Table 10. From these results, it was confirmed that each hydroxystilbene derivative had a stronger ability to suppress the growth of cancer cells than 4-hydroxycinnamic acids and hydroxystilbenes as raw materials.
  • Example 16 Anticancer action of hydroxystilbene derivative against oral cancer
  • SCC-4 cells human oral cancer cell cells, ATCC
  • SCC-4 cells For the culture of SCC-4 cells, 400 ng / mL hydrocortisone (manufactured by Sigma-Aldrich Japan), 1% antibiotic-antimycotic (manufactured by Gibco), 10% FBS (Foetal Bovine Serum, ATCC) DMEM / F-12 (1: 1) medium (manufactured by Gibco) was used. In the test, a collagen I-coated 96-well plate for cell culture (manufactured by BD Japan) was used, and 100 ⁇ L of SCC-4 cells adjusted to 5 ⁇ 10 5 cells / mL were seeded per well. This was cultured for 24 hours under conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 , and used for testing in a state of 80% confluence or higher.
  • Samples include p-coumaric acid, ferulic acid, caffeic acid, sinapinic acid, resveratrol, pterostilbene, piceatannol, and purified UHA 1027, 1028, 1123, 1124, 1125, 7032, 7033, 7034, 9021.
  • DMSO dimethyl methacrylate
  • UHA 1027, 1028, 1123, 1124, 1125, 7032, 7033, 7034, 9021 was used.
  • each compound was dissolved in DMSO to prepare 0.63 mM, 1.25 mM, 2.5 mM, 5 mM, and 10 mM. This was added so that the final concentrations in the SCC-4 cell culture were 6.3 ⁇ M, 12.5 ⁇ M, 25 ⁇ M, 50 ⁇ M, and 100 ⁇ M, respectively, and the test was started.
  • a negative control was prepared by adding the same amount of DMSO as a solvent.
  • the number of viable cells was quantified by the MTT method using “Cell counting kit-8” in the same manner as in Example 15, and the concentration IC 50 at which cell growth was inhibited by 50% was calculated. This is shown in Table 11. From these results, it was confirmed that each hydroxystilbene derivative had a stronger ability to suppress the growth of cancer cells than 4-hydroxycinnamic acids and hydroxystilbenes as raw materials.
  • Example 17 Lipase inhibitory action of hydroxystilbene derivative
  • rat-derived intestinal acetone powder manufactured by Sigma Aldrich Japan Co., Ltd.
  • 100 mM citrate buffer pH 6.0
  • the samples used were p-coumaric acid, caffeic acid, sinapinic acid, resveratrol, and UHA1027, 1028, and 9021 that had been purified.
  • each compound was dissolved in DMSO and prepared to 0.1 mM, 0.5 mM, 1 mM, 2 mM, 4 mM.
  • a color developing solution was prepared according to the preparation method described in the catalog of the lipase kit S.
  • a reaction solution was prepared by mixing 70 ⁇ L of the color developing solution, 2 ⁇ L of the esterase inhibitor, 10 ⁇ L of the lipase solution, and 10 ⁇ L of the sample (final concentrations of 10 ⁇ M, 50 ⁇ M, 100 ⁇ M, 200 ⁇ M, 400 ⁇ M, 1000 ⁇ M) and preincubated at 30 ° C. for 5 minutes. Later, 8 ⁇ L of the substrate solution described in the catalog was added to initiate the reaction.
  • reaction stop solution prepared according to the preparation method described in the lipase kit S catalog was added to stop the reaction.
  • the absorbance was measured at a measurement wavelength of 415 nm.
  • a reaction solution to which only DMSO as a sample solvent was added was used as a positive control, and a solution obtained by adding 10 ⁇ L of 100 mM citrate buffer (pH 6.0) instead of the lipase solution was used as a negative control. From the relationship between the lipase inhibition rate calculated based on the data obtained from these and the concentration of each compound, the concentration IC 50 that inhibits lipase activity by 50% was calculated. The results are shown in Table 12.
  • the hydroxystilbene derivative had higher lipase inhibitory activity than the raw material. Therefore, since these hydroxystilbene derivatives have an excellent lipase inhibitory action, they are considered to be useful as anti-obesity agents and further as metabolic syndrome preventive agents. Moreover, since lipase inhibition in the skin is effective for acne prevention / curing, it is considered to be useful as a skin disease treatment agent such as acne prevention / curing.
  • hydroxystilbene derivative-containing extract examples include hydroxystilbene derivative-containing extract, food containing the extract, hydroxystilbene derivative-containing pharmaceuticals, hydroxystilbene derivative-containing quasi-drugs, and hydroxystilbene derivative-containing cosmetics are as follows: Resveratrol and p-coumaric acid as raw materials Although the compounding example of the hydroxystilbene derivative shown by Formula (5) obtained by using is described, it cannot be overemphasized that other hydroxystilbene derivatives can be used similarly.
  • caffeic acid is coffee and Simon tea (dried sweet potato leaves) and their
  • enzyme-treated product and ferulic acid, ferulic acid and rice bran extract as a food additive may be used, and as sinapinic acid, extracts such as mustard and wasabi and enzyme-treated products may be used, but the invention is not limited thereto.
  • resveratrol is an extract of persimmon fruit and seeds and peanut peel
  • pterostilbene and piceatannol is persimmon fruit, seeds and berry fruits
  • Example 18 Preparation of UHA9021 containing extract
  • a mixed solution prepared by adding 10 g of grape skin extract extract powder (resveratrol raw material), 10 g of propolis extract (p-coumaric acid raw material), 10 mL of ethanol and 10 mL of mineral water was heated at 130 ° C. for 60 minutes in an autoclave.
  • the obtained reaction solution was heated under reduced pressure to dryness to obtain 13 g of UHA9021-containing extract.
  • 13 g of the obtained UHA9021 extract was confirmed by the same method as in Example 1, 0.095 g of UHA9021 was contained. This work was repeated as necessary.
  • Example 19 Food containing UHA9021
  • 1 g of UHA9021-containing extract obtained in Example 18 was dissolved in 100 mL of ethanol in advance, 500 g of sugar and 400 g of starch syrup were mixed and dissolved in this, and after mixing 100 g of fresh cream, 20 g of butter, 70 g of condensed milk, and 1.0 g of emulsifier, The mixture was depressurized by ⁇ 550 mmHg in a vacuum kettle and concentrated at 115 ° C. to obtain a milk hard candy having a moisture value of 3.0% by weight.
  • This milk hard candy is not only easy to eat as a confectionery, but also improves obesity, prevents obesity, reduces the risk of cancer spreading in cancer patients, reduces the risk of developing cancer. It can also be used as a functional food that is expected to prevent cancer.
  • Example 20 Drug containing UHA9021
  • UHA9021 obtained by the same method as in Example 2 was dissolved in ethanol, adsorbed onto microcrystalline cellulose, and then dried under reduced pressure.
  • the formulation is 10 parts by weight of UHA9021, 23 parts by weight of corn starch, 12 parts by weight of lactose, 8 parts by weight of carboxymethyl cellulose, 32 parts by weight of microcrystalline cellulose, 4 parts by weight of polyvinylpyrrolidone, 3 parts by weight of magnesium stearate, 8 parts by weight of talc. Street.
  • This tableted product can be effectively used as a medicine for cancer healing.
  • Example 21 Quasi-drug containing UHA9021
  • 1.2 g of UHA9021 obtained by the method of Example 2 was dissolved in 10 mL of ethanol, and 20 g of taurine, 0.12 g of vitamin B1 nitrate, 0.6 g of sodium benzoate, 4 g of citric acid, 60 g of sugar, and 10 g of polyvinylpyrrolidone were all purified. Dissolved in water and made up to 1000 mL. The pH was adjusted to 3.2 using dilute hydrochloric acid. 50 ml of 1000 ml of the obtained solution was filled in a glass bottle and sterilized at 80 ° C. for 30 minutes to complete a quasi-drug drink. Since this drink contains UHA9021 in addition to the purpose of nutritional supplementation, it can improve obesity, prevent obesity, reduce the risk of cancer spread in cancer patients, reduce the risk of developing cancer, It can be effectively used as a quasi-drug for the purpose of preventing this.
  • Example 22 Cosmetics containing UHA9021 1 part by weight of polyoxyethylene sorbit tetraoleate, 0.5 part by weight of polyoxyethylene stearyl ether, 1 part by weight of glyceryl monostearate, 0.5 part by weight of pyruvic acid, 0.5 part by weight of stearyl alcohol, avocado 1 part by weight of oil and 0.1 part by weight of UHA9021 powder obtained in the same manner as in Examples 1 and 2 were mixed and dissolved according to a conventional method.
  • this milky lotion contains UHA9021, it can be effectively used as a medicinal cosmetic product having the effect of treating and preventing skin diseases such as acne.

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Abstract

４-ヒドロキシけい皮酸類及びヒドロキシスチルベン類を、金属塩存在下で、加熱処理することを特徴とする、式（１）： （但し、式（１中、Ｘ1～Ｘ4は、水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、 Ｚ1、Ｚ2は、水素原子又は前記式（２）で示される基であり、 （式中、Ｘ5及びＸ6は水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である） で示される基であり、　Ｚ1、Ｚ2はいずれも同一でも異なっていてもよく、　前記Ｘ1～Ｘ6は同一でも異なっていてもよい。） で表されるヒドロキシスチルベン誘導体を製造する方法に関する。

Description

生理活性を有するヒドロキシスチルベン誘導体の製造方法
　本発明は、４-ヒドロキシけい皮酸類及びヒドロキシスチルベン類を原料とする生理活性を有するヒドロキシスチルベン誘導体の製造方法に関する。また、本発明は、前記ヒドロキシスチルベン誘導体を含む抗癌剤、口腔癌に対する抗癌剤、リパーゼ阻害剤、抗肥満剤、皮膚疾患治療剤、食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品に関する。また、本発明は、新規のヒドロキシスチルベン誘導体に関する。
　４－ヒドロキシけい皮酸類は、シキミ酸経路を中心に植物内で生合成される２次代謝産物であり、さらにフェニルプロパノイド、フラボノイド、リグナン、タンニン等、生理活性についての報告が数多くある成分の原料となる化合物類である。４-ヒドロキシけい皮酸類自身も、植物が紫外線から植物自身や種子を守る為に生合成しており、自然界に大量に存在している化合物類である。さらに、４―ヒドロキシけい皮酸類の重合物であるフラボノイド、リグナン等には、生理活性を有する化合物が数多く存在し、それらを含んだ食品等が健康増進の為に食べられている。
　ヒドロキシスチルベン類は、植物内のシキミ酸経路で生合成される２次代謝産物であり、例えば、レスベラトロール、ピセアタンノール、プテロスチルベン等がある。これらの生理活性についての報告が数多くあり、特に注目度の高い化合物類である。ヒドロキシスチルベン類は、葡萄やベリー類に比較的多く含まれ、それらを含んだ食品やサプリメント等が数多く販売されている。また、その重合物も同様に含まれているが、その含有量は極微量であり生理活性を期待できる量ではない。
　4－ヒドロキシけい皮酸類とヒドロキシスチルベン類の誘導体は、重合物を除くと殆どなく、ヒドロキシスチルベンの誘導体として、アルキルエーテル、リン酸エステルが検討されているだけである（特許文献１）。
　ヒドロキシスチルベン、フラボノイド、リグナン等は、様々な生理活性が報告されているが、これらの化合物を天然物から精製するには、コストや作業効率の面で問題が多く、さらに微量成分も多いことから、容易に入手する方法が望まれていた。
特表２０１０－５３５２２１号公報
　本発明者らは、前記の状況を鑑みて、ヒドロキシスチルベン誘導体の製造方法を確立すべく、鋭意検討した結果、４－ヒドロキシけい皮酸類及びヒドロキシスチルベン類を原料として、金属塩存在下で加熱処理するという簡便かつ安全な方法により、抗癌活性、口腔癌に対する抗癌活性、リパーゼ阻害活性等の生理活性に優れたヒドロキシスチルベン誘導体を製造することに成功し、本発明を完成するに至った。
　したがって、本発明は、抗癌活性、口腔癌に対する抗癌活性及びリパーゼ阻害活性の１種以上の生理活性を有するヒドロキシスチルベン誘導体を、効率よく、安全に得る方法を提供することを目的とする。
　また、本発明は、前記ヒドロキシスチルベン誘導体を含有する抗癌剤、口腔癌に対する抗癌剤、リパーゼ阻害剤、抗肥満剤、皮膚疾患治療剤、食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品を提供することを目的とする。
　また、本発明は、抗癌活性、口腔癌に対する抗癌活性、リパーゼ阻害活性の１種以上の生理活性を有する新規のヒドロキシスチルベン誘導体を提供することを目的とする。
　本発明の要旨は、
〔１〕４-ヒドロキシけい皮酸類及びヒドロキシスチルベンを、金属塩存在下で、加熱処理することを特徴とする、式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（但し、式（１）中、Ｘ1～Ｘ4は、水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、
　Ｚ1、Ｚ2は、水素原子、又は下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｘ5及びＸ6は水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である）
で示される基であり、
　Ｚ1、Ｚ2はいずれも同一でも異なっていてもよく、
　前記Ｘ1～Ｘ6は同一でも異なっていてもよい。）
で表されるヒドロキシスチルベン誘導体を製造する方法、
〔２〕前記の方法で製造されるヒドロキシスチルベン誘導体からなる抗癌剤、
〔３〕前記の方法で製造されるヒドロキシスチルベン誘導体からなる口腔癌に対する抗癌剤、
〔４〕前記の方法で製造されるヒドロキシスチルベン誘導体からなるリパーゼ阻害剤、
〔５〕前記の方法で製造されるヒドロキシスチルベン誘導体からなる抗肥満剤、
〔６〕前記の方法で製造されるヒドロキシスチルベン誘導体からなる皮膚疾患治療剤、
〔７〕前記の方法で製造されるヒドロキシスチルベン誘導体を含有する食品、医薬品、医薬部外品又は化粧品、
〔８〕式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
、式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
、式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
、式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
、式（９）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
、式（１０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
、式（１１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
、式（１２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
、又は式（１３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
で表される新規の生理活性ヒドロキシスチルベン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩
に関する。
　本発明により、抗癌活性、口腔癌に対する抗癌活性、リパーゼ阻害活性等の生理活性に優れたヒドロキシスチルベン誘導体を効率よく、安全に得ることができる。
　また、本発明で得られるヒドロキシスチルベン誘導体は、抗癌剤、口腔癌に対する抗癌剤、リパーゼ阻害剤、抗肥満剤、皮膚疾患治療剤等の有効成分となり、また、食品、医薬品、医薬部外品又は化粧品に配合して、これらの製品に前記生理活性を新たに付与したり、予め備えている前記生理活性をより強化させることができる。
図１は、実施例１で行った高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の分析結果を示す。上図が反応前、下図が反応後の結果であり、「Ａ」がレスベラトロールとｐ－クマル酸とを原料として生成したヒドロキシスチルベン誘導体のピークを示す。 図２は、実施例３で行ったＨＰＬＣの分析結果を示す。上図が反応前、下図が反応後の結果であり、「Ｂ」がレスベラトロールとカフェ酸とを原料として生成したヒドロキシスチルベン誘導体のピークを示す。 図３は、実施例５で行ったＨＰＬＣの分析結果を示す。上図が反応前、下図が反応後の結果であり、「Ｃ」、「Ｄ」、「Ｅ」がレスベラトロールとフェルラ酸とを原料として生成したヒドロキシスチルベン誘導体のピークを示す。 図４は、実施例７で行ったＨＰＬＣの分析結果を示す。上図が反応前、下図が反応後の結果であり、「Ｆ」がレスベラトロールとシナピン酸とを原料として生成したヒドロキシスチルベン誘導体のピークを示す。 図５は、実施例９で行ったＨＰＬＣの分析結果を示す。上図が反応前、下図が反応後の結果であり、「Ｇ」、「Ｈ」がプテロスチルベンとｐ－クマル酸とを原料として生成したヒドロキシスチルベン誘導体のピークを示す。 図６は、実施例１１で行ったＨＰＬＣの分析結果を示す。上図が反応前、下図が反応後の結果であり、「Ｉ」がピセアタンノールとｐ－クマル酸とを原料として生成したヒドロキシスチルベン誘導体のピークを示す。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明は、１種以上の４－ヒドロキシけい皮酸類及び１種以上のヒドロキシスチルベン類を金属塩存在下で加熱処理する工程を含む、生理活性を有するヒドロキシスチルベン誘導体の製造方法である。
　なお、本発明において生理活性とは、抗癌活性、口腔癌に対する抗癌活性及びリパーゼ阻害活性をいい、これらの生理活性の１つ以上を有する化合物を「生理活性を有する化合物」という。
　本発明の製造方法では、原料として４－ヒドロキシけい皮酸類を用いる。４－ヒドロキシけい皮酸類は、ベンゼン部分の４位に水酸基を有するけい皮酸及びその誘導体であればよい。具体的には、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、Ｘ7、Ｘ8は、水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、Ｘ7とＸ8とは同一であっても異なっていてもよい。）
で示される化合物が挙げられる。
　前記４－ヒドロキシけい皮酸類としては、反応時の生成効率がよい観点から、ベンゼン部分の２位、６位は水素であり、３位、５位は水素、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和、かつ、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和、かつ直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基から選ばれる同一又は異なった官能基を持つ４－ヒドロキシけい皮酸が好ましく、入手の容易さやコストの観点から、ｐ－クマル酸、フェルラ酸、カフェ酸、シナピン酸、ジ－ｔ－ブチルヒドロキシけい皮酸、アルテピリンＣ等がより好ましい。
　また、本発明の製造方法では、原料としてヒドロキシスチルベン類を用いる。前記ヒドロキシスチルベン類は、水酸基を１個以上有するスチルベン類であればよい。具体的には、下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｘ9～Ｘ12は、水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、Ｘ9～Ｘ12はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。）
で示される化合物が挙げられる。中でも、入手の容易さやコストの観点から、レスベラトロール、ピセアタンノール、プテロスチルベン等がより好ましい。
　なお、本発明の製造方法では、後述のように、前記４－ヒドロキシけい皮酸類やヒドロキシスチルベン類の種類を選択することで、所望の構造を有するヒドロキシスチルベン誘導体を得ることができる。
　原料の４－ヒドロキシけい皮酸類は、天然由来のものであっても、化学合成された純度の高い化成品であっても良い。天然由来の４－ヒドロキシけい皮酸類としては、完全に精製されたものである必要はなく、４－ヒドロキシけい皮酸類の成分を含む混合物も使用できる。また、４－ヒドロキシけい皮酸類には、塩類、エステル類等の誘導体も含まれるが、本発明の製造方法では、これらの誘導体も原料として使用することができる。
　前記４－ヒドロキシけい皮酸類の誘導体としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の塩類、メチルエステル、エチルエステル等のエステル類が挙げられる。
　ただし、ヒドロキシスチルベン誘導体の生成効率や回収率を高める観点からは、４－ヒドロキシけい皮酸類合計で１０重量％以上含有された混合物が原料として望ましい。
　また、原料のヒドロキシスチルベン類も、天然由来のものであっても、化学合成された純度の高い化成品であっても良い。天然由来のヒドロキシスチルベン類としては、完全に精製されたものである必要はなく、ヒドロキシスチルベン類の成分を含む混合物も使用できる。また、ヒドロキシスチルベン類には、塩類も含まれるが、本発明の製造方法では、これらも原料として使用することができる。
　前記ヒドロキシスチルベン類の誘導体としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の塩類が挙げられる。
　ただし、ヒドロキシスチルベン誘導体の生成効率や回収率を高める観点からは、ヒドロキシスチルベン類を合計で５重量％以上含有された混合物が原料として望ましい。
　本発明の製造方法では、前記４－ヒドロキシけい皮酸類やヒドロキシスチルベン類を適切な溶媒に溶解させる。この際、溶媒が水のみであれば４－ヒドロキシけい皮酸類やヒドロキシスチルベン類の水への溶解度が著しく低いために、水と有機溶媒の混合液や、有機溶媒のみに４－ヒドロキシけい皮酸類やヒドロキシスチルベン類を溶解させればよい。この場合、水と有機溶媒の配合比や、有機溶媒の種類には特に制限はなく、４－ヒドロキシけい皮酸類やヒドロキシスチルベン類が十分に溶解すれば良い。中でも、メタノールやエタノールのみの溶媒や、水とメタノール、水とエタノールの混合液を使用することが、安全性やコスト面から好ましい。ヒドロキシスチルベン誘導体を含む反応後の組成物（反応物）を十分に精製せずに食品に使用する場合には、安全性や法規制の面から溶媒としてエタノールや含水エタノールを使用することが望ましい。
　前記のようにして得られる４－ヒドロキシけい皮酸類及びヒドロキシスチルベン類を含有する溶液中の４－ヒドロキシけい皮酸類及びヒドロキシスチルベン類の濃度に特に制限はない。例えば、４－ヒドロキシけい皮酸類やヒドロキシスチルベン類の濃度が高いほど、溶媒使用量が少なくてすむ等のメリットもあるため、４－ヒドロキシけい皮酸類やヒドロキシスチルベン類の濃度は各々の溶媒に対し飽和する濃度近くになるように調整することが好ましい。
　本発明の製造方法では、４－ヒドロキシけい皮酸類及びヒドロキシスチルベン類を反応させて目的のヒドロキシスチルベン誘導体を得るために、前記４－ヒドロキシけい皮酸類及びヒドロキシスチルベン類を含有する溶液（以下、原料溶液）に金属塩を添加する。
　本発明の製造方法では、金属塩存在下であれば、酸性条件下であってもアルカリ性条件下であってもヒドロキシスチルベン誘導体を生成する反応は進む。
　ただし、原料がカフェ酸や、トリヒドロキシけい皮酸、ピセアタンノール等のようにベンゼン部に隣り合う２個以上の水酸基を有する化合物である場合、アルカリ性条件下であると、分解反応やヒドロキシスチルベン類同士や４－ヒドロキシけい皮酸類同士の反応も進みやすくなるため、目的化合物であるヒドロキシスチルベン誘導体の回収率が下がる場合がある。
　したがって、原料としてベンゼン部に隣り合った２個以上の水酸基を有するヒドロキシけい皮酸類やヒドロキシスチルベン類、例えば、カフェ酸、トリヒドロキシけい皮酸、ピセアタンノールを含む場合やヒドロキシスチルベン誘導体を目的としている場合は、反応開始時の前記原料溶液のｐＨは７未満が望ましい。なお、本発明では、ｐＨ７未満を酸性条件下、７以上をアルカリ性条件下とする。
　ただし、得られるヒドロキシスチルベン誘導体の使用目的や精製、単離作業の有無、食品に添加する場合には味の面等を考慮して、適宜反応条件を選択することが望ましい。
　前記金属塩としては、酸性塩、塩基性塩、正塩のいずれでもよく、また、単塩、複塩、錯塩のいずれでもよい。さらに、金属塩は１種類であっても、複数種類の混合物であってもよい。金属塩の例としては、食品添加物として認可されているものが安全性の面で好ましい。例えば、食品に添加することが認められているマグネシウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、亜鉛塩、銅塩等が挙げられる。
　また、前記金属塩の混合物としては、例えば、ミネラルプレミックス（田辺製薬株式会社、グルコン酸亜鉛、クエン酸鉄アンモニウム、乳酸カルシウム、グルコン酸銅、リン酸マグネシウムを主成分としたミネラル混合物）のように金属塩を数種類含む混合物が挙げられる。また、複数の金属塩を含む混合物として、ミネラルウォーターも挙げることができる。
　なお、前記原料溶液中における前記金属塩の含有量としては、ヒドロキシスチルベン誘導体を生成可能な量であればよく、特に限定はない。
　次に、金属塩存在下で、前記原料溶液を加熱処理する。この加熱処理により、目的のヒドロキシスチルベン誘導体の生成反応を行う。前記生成反応を効率的に進ませるために、前記原料溶液の加熱温度は９０℃以上に調整することが好ましい。また、使用する溶媒の沸点から考えて、加圧加熱を行うことが望ましい。例えば、開放容器に原料溶液を入れ、溶媒の沸点を超える高温で前記容器を加熱する、密閉容器に原料溶液を入れて前記容器を加熱する、レトルト装置やオートクレーブを用いて加圧加熱する等、少なくとも部分的に溶液温度が９０℃以上に達するように加熱することが好ましい。目的のヒドロキシスチルベン誘導体の生成効率及び回収効率を高める点から、溶液温度が均一に９０℃～１５０℃になることが、さらに好ましい。加熱時間も加熱温度と同様に限られたものではなく、効率的に目的の反応が進行する時間条件とすればよい。特に、加熱時間は加熱温度と溶媒量の兼ね合いによるものであり、加熱温度、溶媒量に応じた加熱時間にすることが望ましい。例えば、１３０℃付近で原料溶液を加熱する場合は、溶液温度が１３０℃になってから、５分～２４時間の加熱を行うことが好ましい。また、加熱は、一度でも良いし、複数回に分けて繰り返し加熱しても良い。複数回に分けて原料溶液を加熱する場合、溶媒のみ又は金属塩を含有する溶媒を新たに追加して行うことが好ましい。
　前記加熱処理によるヒドロキシスチルベン誘導体の生成反応の終了は、例えば、後述の実施例に記載するＨＰＬＣによる成分分析によりヒドロキシスチルベン誘導体の生成量を確認して判断すればよい。
　本発明の製造方法で得られるヒドロキシスチルベン誘導体としては、
式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（但し、式（１）中、Ｘ1～Ｘ4は、水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、
　Ｚ1、Ｚ2は、水素原子、又は下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Ｘ5及びＸ6は水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である）
で示される基であり、
　Ｚ1、Ｚ2はいずれも同一でも異なっていてもよく
　前記Ｘ1～Ｘ6は同一でも異なっていてもよい。）
で表される化合物である。
　前記式（１）で示される化合物としては、式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
、式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
、式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
、式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
、式（９）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
、式（１０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
、式（１１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
、式（１２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
及び式（１３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
で表される化合物が挙げられる。
　また、本発明の製造方法で生成されるヒドロキシスチルベン誘導体としては、薬学的に許容可能な塩を含む。
　前記薬学的に許容可能な塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アルミニウムヒドロキシド塩等の金属ヒドロキシド塩；アルキルアミン塩、ジアルキルアミン塩、トリアルキルアミン塩、アルキレンジアミン塩、シクロアルキルアミン塩、アリールアミン塩、アラルキルアミン塩、複素環式アミン塩等のアミン塩；α－アミノ酸塩、ω－アミノ酸塩等のアミノ酸塩；ペプチド塩又はそれらから誘導される第１級、第２級、第３級若しくは第４級アミン塩等が挙げられる。これらの薬理的に許容し得る塩は、単独で又は２種以上を混合して用いることができる。
　上記の式（５）～式（１３）で表されるヒドロキシスチルベン誘導体の効率的な製造方法としては、以下のものが挙げられる。
（１）レスベラトロール及びｐ－クマル酸を金属塩存在下（好ましくは酸性）で加熱処理することで、式（５）で表される化合物を製造することができる。
（２）レスベラトロール及びカフェ酸を金属塩存在下（好ましくは酸性）で加熱処理することで、式（６）で表される化合物を製造することができる。
（３）レスベラトロール及びフェルラ酸を金属塩存在下（好ましくは酸性）で加熱処理することで、式（７）、式（８）又は式（９）で表される化合物を製造することができる。
（４）レスベラトロール及びシナピン酸を金属塩存在下（好ましくは酸性）で加熱処理することで、式（１０）で表される化合物を製造することができる。
（５）プテロスチルベン及びｐ－クマル酸を金属塩存在下（好ましくは酸性）で加熱処理することで、式（１１）又は式（１２）で表される化合物を製造することができる。
（６）ピセアタンノール及びｐ－クマル酸を金属塩存在下（好ましくは酸性）で加熱処理することで、式（１３）で表される化合物を製造することができる。
　また、安全な原料のみを用いた工程で前記ヒドロキシスチルベン誘導体を製造した場合には、前記ヒドロキシスチルベン誘導体を含む混合物の状態で食品、医薬品、医薬部外品又は化粧品に使用することが可能である。例えば、天然由来の４-ヒドロキシけい皮酸類及びヒドロキシスチルベン類を含水エタノール溶媒に溶解し、ミネラルウォーターやミネラルプレミックスを用い、加熱処理した場合には、得られる液状の反応物を食品原料の一つとして使用することが可能である。
　また、風味の改良やさらなる高機能化を望む場合は、前記反応物を濃縮してヒドロキシスチルベン誘導体の濃度を高める、あるいは前記反応物を精製しヒドロキシスチルベン誘導体の純品を得ることができる。前記濃縮や精製は、公知の方法で実施可能である。例えば、クロロホルム、酢酸エチル、エタノール、メタノール等の溶媒抽出法や炭酸ガスによる超臨界抽出法等で抽出してヒドロキシスチルベン誘導体を濃縮できる。また、カラムクロマトグラフィーを利用して濃縮や精製を施すことも可能である。また、前記濃縮や精製には、再結晶法や限外ろ過膜等の膜処理法も使用できる。
　前記ヒドロキシスチルベン誘導体を前記反応物から分離して回収する場合には、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等を用いてもよい。
　また、前記濃縮物や精製物を、必要に応じて、減圧乾燥や凍結乾燥して溶媒を除去することで、粉末状の固形物を得ることができる。
　なお、本発明で得られたヒドロキシスチルベン誘導体が持つさらなる効果効能は、得られた生理活性データより類推できる範囲で使用できる。
　本発明で使用する原料である４－ヒドロキシけい皮酸類やヒドロキシスチルベン類、さらには生成に使用する溶媒、金属塩等の安全性は、すでに一般的に確認されていることから、本発明で得られるヒドロキシスチルベン誘導体の安全性も同様に優れたものであると考えられる。
　前記ヒドロキシスチルベン誘導体は、後述の実施例に記載されるように、抗癌活性、口腔癌に対する抗癌活性、リパーゼ阻害活性等の生理活性を１つ以上有する。
　したがって、前記ヒドロキシスチルベン誘導体は、抗癌剤、口腔癌用の抗癌剤、リパーゼ阻害剤等の有効成分として使用できる。また、リパーゼ阻害活性を有するヒドロキシスチルベン誘導体は、抗肥満剤又は皮膚疾患治療剤の有効成分として使用できる。
　また、前記ヒドロキシスチルベン誘導体は、食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等に配合して使用することができる。
　前記食品としては、例えば、飲料、アルコール飲料、ゼリー、菓子等、どのような形態でもよい。また、菓子類の中でも、その容量等から保存や携帯に優れたハードキャンディ、ソフトキャンディ、グミキャンディ、タブレット等が挙げられるが、特に限定はない。なお、食品には、機能性食品、健康食品、健康志向食品等も含まれる。
　前記医薬品としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤等の固形製剤、水剤、懸濁剤、乳剤等の液剤、ゲル剤等が挙げられる。錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤中の顆粒には、必要により、ショ糖等の糖類、マルチトール等の糖アルコールで糖衣を施したり、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等でコーティングを施したり、胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよい。また、前記医薬品で、製剤の溶解性を向上させるために、公知の可溶化処理を施すこともできる。また、液剤は、常法に基づいて、注射剤、点滴剤に配合して使用してもよい。
　前記医薬部外品としては、歯磨き、マウスウオッシュ、マウスリンス、栄養剤等が挙げられる。
　前記化粧品としては、ローション、乳液、クリーム、パック剤、仕上げ化粧品、頭髪用化粧品、洗顔剤、浴剤、制汗剤等が挙げられる。これらの化粧品では、リパーゼ阻害効果からニキビ治癒に特に効果が期待され、ニキビ予防・治癒等の目的で利用することができる。
　前記ヒドロキシスチルベン誘導体を用いて食品、医薬品、医薬部外品又は化粧品を調製する場合、本発明の効果が損なわれない範囲内で食品、医薬品、医薬部外品又は化粧品に通常用いられる成分を適宜任意に配合することができる。
　例えば、食品の場合には、水、アルコール、澱粉質、蛋白質、繊維質、糖質、脂質、ビタミン、ミネラル、着香料、着色料、甘味料、調味料、安定剤、防腐剤等のような、食品に通常配合される原料又は素材と組み合わせることができる。
　医薬品、医薬部外品又は化粧品の場合には、主剤、基材、界面活性剤、起泡剤、湿潤剤、増粘剤、透明剤、着香料、着色料、安定剤、防腐剤、殺菌剤等を組み合わせ、常法に基づいて、液状、軟膏状あるいはスプレー噴射可能な最終形態等にすることができる。
　前記ヒドロキシスチルベン誘導体を食品に添加する場合には、該食品中に対して、通常は０．００１～２０重量％添加することが好ましい。
　前記ヒドロキシスチルベン誘導体を医薬用途で使用する場合、例えば、その摂取量は、所望の改善、治療又は予防効果が得られるような量であれば特に制限されず、通常その態様、患者の年齢、性別、体質その他の条件、疾患の種類並びにその程度等に応じて適宜選択される。１日当たり約０．１ｍｇ～１，０００ｍｇ程度とするのがよく、これを１日に１～４回に分けて摂取することができる。
　前記ヒドロキシスチルベン誘導体を医薬部外品又は化粧品に添加する場合には、該医薬部外品又は化粧品中に、通常０．００１～３０重量％添加するのが好ましい。
　また、前記ヒドロキシスチルベン誘導体は、安全性に優れたものであるので、ヒトに対してだけでなく、例えば、非ヒト動物、例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、サル、チンパンジー等の哺乳類、鳥類、両生類、爬虫類等の治療剤又は飼料に配合してもよい。飼料としては、例えばヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ニワトリ等に用いる家畜用飼料、ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料、ウナギ、タイ、ハマチ、エビ等に用いる魚介類用飼料、イヌ、ネコ、愛玩用の小鳥、リス等に用いるペットフードが挙げられる。
　次に、本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、本発明はかかる実施例にのみ限定されるものではない。
（実施例１：レスベラトロール、ｐ－クマル酸からのヒドロキシスチルベン誘導体の生成）
　トランス－レスベラトロール（東京化成（株）製）１ｇ、ｐ－クマル酸（和光純薬（株）製）１ｇをエタノール２０ｍＬに溶解し、ミネラルウォーター（商品名「ゲロルシュタイナー」サッポロ飲料（株）製）２０ｍＬを加えて、レスベラトロール、ｐ－クマル酸含有溶液（ｐＨ＝４．６）を得た。このレスベラトロール、ｐ－クマル酸含有溶液をオートクレーブ（三洋電機（株）製、「ＳＡＮＹＯ　ＬＡＢＯ　ＡＵＴＯＣＬＡＶＥ」、以下の実施例でも同じ）にて１３０℃、９０分間加熱した。得られた反応溶液のうち１ｍＬをメタノールにて５０ｍＬにメスアップし、ＨＰＬＣにより分析した。
　ＨＰＬＣ分析は以下条件にて行った。
カラム：逆相用カラム「Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ（登録商標）Ｃ－３０－ＵＧ－５」（４．６ｍｍｉ．ｄ．×２５０ｍｍ）
移動相：Ａ・・・Ｈ2Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）），　Ｂ・・・アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
注入：１０μＬ
検出：２５４ｎｍ
勾配（容量％）：８０％Ａ／２０％Ｂから２０％Ａ／８０％Ｂまで３０分間、２０％Ａ／８０％Ｂから１００％Ｂまで５分間、１００％Ｂで１０分間（全て直線）
　得られたクロマトグラムを図１に示す。上図が生成反応前、下図が生成反応後のクロマトグラムを示している。下図に示すように、Ａのピークを含め、複数の化合物が生成されていることが確認された。
（実施例２：ヒドロキシスチルベン誘導体の単離・構造決定）
　実施例１で得られた反応物のうち、図１のＡで示したピークに含まれる化合物を分取ＨＰＬＣにより単離し、常法により乾燥したところ新規化合物（以下ＵＨＡ９０２１）を１１０ｍｇ得た。単離精製したＵＨＡ９０２１は、褐色粉末状物質となった。
次いで、前記ＵＨＡ９０２１の分子量を高分解能ＥＩ－ＭＳにて測定したところ、測定値は３４８．３９１５であり、理論値との比較から、以下の分子式を得た。
理論値Ｃ２２Ｈ２０Ｏ４（Ｍ+）：３４８．３９１８
分子式Ｃ22Ｈ20Ｏ4
　　次に、前記ＵＨＡ９０２１を核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定に供し、１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ及び各種２次元ＮＭＲデータの解析から、前記ＵＨＡ９０２１が式（５）で表される構造を有することを確認した。式（５）で表されるヒドロキシスチルベン誘導体は本発明の方法で効率的に生成できることが示された。
　前記ＮＭＲ測定値について、ＵＨＡ９０２１を
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
として、それぞれの1Ｈ核磁気共鳴スペクトル、13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを表１に示す。
値はδ、ｐｐｍで、溶媒はメタノール－ｄ3で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
　また、ＵＨＡ９０２１の物理化学的性状は同じであり、以下のようになった。
（性状）
褐色粉末
（溶解性）
水：難溶
メタノール：溶解
エタノール：溶解
ＤＭＳＯ：溶解
クロロホルム：溶解
酢酸エチル：溶解
（実施例３：レスベラトロール、カフェ酸からのヒドロキシスチルベン誘導体の生成）
　トランス－レスベラトロール１ｇ、カフェ酸（和光純薬（株）製）１ｇをエタノール２０ｍＬに溶解し、ミネラルウォーター２０ｍＬを加えて、レスベラトロール、カフェ酸含有溶液（ｐＨ＝５．１）を得た。このレスベラトロール、カフェ酸含有溶液をオートクレーブにて１３０℃、９０分間加熱した。得られた反応溶液のうち１ｍＬをメタノールにて５０ｍＬにメスアップし、実施例１と同様にＨＰＬＣにより分析した。
　得られたクロマトグラムを図２に示す。上図が生成反応前、下図が生成反応後のクロマトグラムを示している。下図に示すように、Ｂのピークを含め、複数の化合物が生成されていることが確認された。
（実施例４：ヒドロキシスチルベン誘導体の単離・構造決定）
　実施例３で得られた反応物のうち、図２のＢで示したピークに含まれる化合物を分取ＨＰＬＣにより単離し、常法により乾燥したところ新規化合物（以下ＵＨＡ１０２７）を８０．６ｍｇ得た。単離精製したＵＨＡ１０２７は、褐色粉末状物質となった。
　次いで、前記ＵＨＡ１０２７の分子量を高分解能ＥＩ－ＭＳにて測定したところ、測定値は３６４．３９１７であり、理論値との比較から、以下の分子式を得た。
理論値Ｃ２２Ｈ２０Ｏ５（Ｍ+）：３６４．３９１２
分子式Ｃ22Ｈ20Ｏ5
　次に、前記ＵＨＡ１０２７をＮＭＲ測定に供し、１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ及び各種２次元ＮＭＲデータの解析から、前記ＵＨＡ１０２７が式（６）で表される構造を有することを確認した。式（６）で表されるヒドロキシスチルベン誘導体は本発明の方法で効率的に生成できることが示された。
　前記ＮＭＲ測定値について、ＵＨＡ１０２７を
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
として、その1Ｈ核磁気共鳴スペクトル、13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを表２に示す。
値はδ、ｐｐｍで、溶媒はメタノール－ｄ3で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
　また、ＵＨＡ１０２７の物理化学的性状は、以下のようになった。
（性状）
褐色粉末
（溶解性）
水：難溶
メタノール：溶解
エタノール：溶解
ＤＭＳＯ：溶解
クロロホルム：溶解
酢酸エチル：溶解
（実施例５：レスベラトロール、フェルラ酸からのヒドロキシスチルベン誘導体の生成）
　トランス－レスベラトロール１ｇ、フェルラ酸（和光純薬（株）製）１ｇをエタノール２０ｍＬに溶解し、ミネラルウォーター２０ｍＬを加えて、レスベラトロール、フェルラ酸含有溶液（ｐＨ＝４．８）を得た。このレスベラトロール、フェルラ酸含有溶液をオートクレーブにて１３０℃、９０分間加熱した。得られた反応溶液のうち１ｍＬをメタノールにて５０ｍＬにメスアップし、実施例１と同様にＨＰＬＣにより分析した。
　得られたクロマトグラムを図３に示す。上図が生成反応前、下図が生成反応後のクロマトグラムを示している。下図に示すように、Ｃ、Ｄ、Ｅのピークを含め、複数の化合物が生成されていることが確認された。
（実施例６：ヒドロキシスチルベン誘導体の単離・構造決定）
　実施例５で得られた反応物のうち、図３のＣ、Ｄ、Ｅで示したピークに含まれる化合物を分取ＨＰＬＣにより単離し、常法により乾燥したところＣのピークから褐色粉末状の新規化合物（以下ＵＨＡ１１２３）を１２０ｍｇ、Ｄのピークから褐色粉末状の新規化合物（以下ＵＨＡ１１２４）を６０ｍｇ、Ｅのピークから褐色粉末状の新規化合物（以下ＵＨＡ１１２５）を５８ｍｇ得た。
　次いで、前記ＵＨＡ１１２３、１１２４、１１２５の分子量を高分解能ＥＩ－ＭＳにて測定したところ、それぞれの測定値はＵＨＡ１１２３：３７８．４１８０、ＵＨＡ１１２４：３７８．４１７６、ＵＨＡ１１２５：５２８．５９３０であり、理論値との比較から、以下の分子式を得た。
ＵＨＡ１１２３、１１２４
理論値Ｃ２３Ｈ２２Ｏ５（Ｍ+）：３７８．４１７８
分子式Ｃ23Ｈ22Ｏ5
ＵＨＡ１１２５
理論値Ｃ３２Ｈ３２Ｏ７（Ｍ+）：５２８．５９２３
分子式Ｃ32Ｈ32Ｏ7
　次に、前記ＵＨＡ１１２３、１１２４、１１２５をＮＭＲ測定に供し、１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ及び各種２次元ＮＭＲデータの解析から、前記ＵＨＡ１１２３が式（７）、ＵＨＡ１１２４が式（８）、ＵＨＡ１１２５が式（９）で表される構造を有することを確認した。式（７）～（９）で表されるヒドロキシスチルベン誘導体は本発明の方法で効率的に生成できることが示された。
　前記ＮＭＲ測定値について、ＵＨＡ１１２３を
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　前記ＮＭＲ測定値について、ＵＨＡ１１２４を
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　前記ＮＭＲ測定値について、ＵＨＡ１１２５を
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
として、その1Ｈ核磁気共鳴スペクトル、13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを表３～５に示す。
値はδ、ｐｐｍで、溶媒はメタノール－ｄ3で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
　また、ＵＨＡ１１２３、１１２４、１１２５の物理化学的性状は、全て同様で以下のようになった。
（性状）
褐色粉末
（溶解性）
水：難溶
メタノール：溶解
エタノール：溶解
ＤＭＳＯ：溶解
クロロホルム：溶解
酢酸エチル：溶解
（実施例７：レスベラトロールとシナピン酸からのヒドロキシスチルベン誘導体の生成）
　トランス－レスベラトロール１ｇ、シナピン酸（和光純薬（株）製）１ｇをエタノール２０ｍＬに溶解し、ミネラルウォーター２０ｍＬを加えて、レスベラトロール、シナピン酸含有溶液（ｐＨ＝４．９）を得た。このレスベラトロール、シナピン酸含有溶液をオートクレーブにて１３０℃、９０分間加熱した。得られた反応溶液のうち１ｍＬをメタノールにて５０ｍＬにメスアップし、実施例１と同様にＨＰＬＣにより分析した。
　得られたクロマトグラムを図４に示す。上図が生成反応前、下図が生成反応後のクロマトグラムを示している。下図に示すように、Ｆのピークを含め、複数の化合物が生成されていることが確認された。
（実施例８：ヒドロキシスチルベン誘導体の単離・構造決定）
　実施例７で得られた反応物のうち、図４のＦで示したピークに含まれる化合物を分取ＨＰＬＣにより単離し、常法により乾燥したところ、新規化合物（以下ＵＨＡ１０２８）を１２９ｍｇ得た。単離精製したＵＨＡ１０２８は、褐色粉末状の物質であった。
　次いで、前記ＵＨＡ１０２８の分子量を高分解能ＥＩ－ＭＳにて測定したところ、測定値は４０８．４４３６であり、理論値との比較から、以下の分子式を得た。
理論値Ｃ２４Ｈ２４Ｏ６（Ｍ+）：４０８．４４３８
分子式Ｃ24Ｈ24Ｏ6
　次に、前記ＵＨＡ１０２８をＮＭＲ測定に供し、１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ及び各種２次元ＮＭＲデータの解析から、前記ＵＨＡ１０２８が式（１０）で表される構造を有することを確認した。式（１０）で表されるヒドロキシスチルベン誘導体は本発明の方法で効率的に生成できることが示された。
　前記ＮＭＲ測定値について、ＵＨＡ１０２８を
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
として、その1Ｈ核磁気共鳴スペクトル、13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを表６に示す。
値はδ、ｐｐｍで、溶媒はメタノール－ｄ3で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
　また、ＵＨＡ１０２８の物理化学的性状は、以下のようになった。
（性状）
褐色粉末
（溶解性）
水：難溶
メタノール：溶解
エタノール：溶解
ＤＭＳＯ：溶解
クロロホルム：溶解
酢酸エチル：溶解
（実施例９：プテロスチルベンとｐ－クマル酸からのヒドロキシスチルベン誘導体の生成）
　プテロスチルベン（東京化成（株）製）１ｇ、ｐ－クマル酸１ｇをエタノール２０ｍＬに溶解し、ミネラルウォーター２０ｍＬを加えて、プテロスチルベン、ｐ－クマル酸含有溶液（ｐＨ＝５．０）を得た。このプテロスチルベン、ｐ－クマル酸含有溶液をオートクレーブにて１３０℃、１８０分間加熱した。得られた反応溶液のうち１ｍＬをメタノールにて５０ｍＬにメスアップし、実施例１と同様にしてＨＰＬＣにより分析した。
　得られたクロマトグラムを図５に示す。上図が生成反応前、下図が生成反応後のクロマトグラムを示している。下図に示すように、生成反応によりＧ、Ｈのピークを含め、複数の化合物が生成されていることが確認された。
（実施例１０：ヒドロキシスチルベン誘導体の単離・構造決定）
　実施例９で得られた反応物のうち、図５のＧ、Ｈで示したピークに含まれる化合物を分取ＨＰＬＣにより単離し、常法により乾燥したところＧのピークから褐色粉末状の新規化合物（以下ＵＨＡ７０３２）を９０ｍｇ、Ｈのピークから褐色粉末状の新規化合物（以下ＵＨＡ７０３３）を１８８ｍｇ得た。
　次いで、前記ＵＨＡ７０３２、７０３３の分子量を高分解能ＥＩ－ＭＳにて測定したところ、測定値はＵＨＡ７０３２：３７６．４４５２、ＵＨＡ７０３３：３７６．４４４７であり、理論値との比較から、共に以下の分子式を得た。
理論値Ｃ２４Ｈ２４Ｏ４（Ｍ+）：３７６．４４５０
分子式Ｃ24Ｈ24Ｏ4
　次に、前記ＵＨＡ７０３２、７０３３をＮＭＲ測定に供し、１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ及び各種２次元ＮＭＲデータの解析から、前記ＵＨＡ７０３２が式（１１）、ＵＨＡ７０３３が式（１２）で表される構造を有することを確認した。式（１１）、（１２）で表されるヒドロキシスチルベン誘導体は本発明の方法で効率的に生成できることが示された。
　前記ＮＭＲ測定値について、ＵＨＡ７０３２を
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
ＵＨＡ７０３３を
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
として、それぞれの1Ｈ核磁気共鳴スペクトル、13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを表７、８に示す。
値はδ、ｐｐｍで、溶媒はメタノール－ｄ3で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
　また、ＵＨＡ７０３２、７０３３の物理化学的性状は同様であり、以下のようになった。
（性状）
褐色粉末
（溶解性）
水：難溶
メタノール：溶解
エタノール：溶解
ＤＭＳＯ：溶解
クロロホルム：溶解
酢酸エチル：溶解
（実施例１１：ピセアタンノールとｐ－クマル酸からのヒドロキシスチルベン誘導体の生成）
　ピセアタンノール（東京化成）５００ｍｇ、ｐ－クマル酸５００ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶解し、ミネラルウォーター１０ｍＬを加えて、ピセアタンノール、ｐ－クマル酸含有溶液（ｐＨ＝５．０）を得た。このピセアタンノール、ｐ－クマル酸含有溶液をオートクレーブにて１３０℃、９０分間加熱した。得られた反応溶液のうち１ｍＬをメタノールにて５０ｍＬにメスアップし、実施例１と同様にＨＰＬＣにより分析した。
　得られたクロマトグラムを図６に示す。上図が生成反応前、下図が生成反応後のクロマトグラムを示している。下図に示すように、生成反応によりＩのピークを含め、複数の化合物が生成されていることが確認された。
（実施例１２：ヒドロキシスチルベン誘導体の単離・構造決定）
　実施例１１で得られた反応物のうち、図６のＩで示したピークに含まれる化合物を分取ＨＰＬＣにより単離し、常法により乾燥したところ新規化合物（以下ＵＨＡ７０３４）を９０ｍｇ得た。単離精製したＵＨＡ７０３４は、褐色粉末状物質となった。
　次いで、前記ＵＨＡ７０３４の分子量を高分解能ＥＩ－ＭＳにて測定したところ、測定値は３６４．３９１７であり、理論値との比較から、以下の分子式を得た。
理論値Ｃ２２Ｈ２０Ｏ５（Ｍ+）：３６４．３９１２
分子式Ｃ22Ｈ20Ｏ5
　次に、前記ＵＨＡ７０３４をＮＭＲ測定に供し、１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ及び各種２次元ＮＭＲデータの解析から、前記ＵＨＡ７０３４が式（１３）で表される構造を有することを確認した。式（１３）で表される新規ピセアタンノール誘導体は本発明の方法で効率的に生成できることが示された。
　前記ＮＭＲ測定値について、ＵＨＡ７０３４を
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
として、それぞれの1Ｈ核磁気共鳴スペクトル、13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを表９に示す。
値はδ、ｐｐｍで、溶媒はメタノール－ｄ3で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
　また、ＵＨＡ７０３４の物理化学的性状は、以下のようになった。
（性状）
褐色粉末
（溶解性）
水：難溶
メタノール：溶解
エタノール：溶解
ＤＭＳＯ：溶解
クロロホルム：溶解
酢酸エチル：溶解
　また、前記のようにして得られたヒドロキシスチルベン誘導体、式（５）で表されるＵＨＡ９０２１、式（６）で表されるＵＨＡ１０２７、式（７）で表されるＵＨＡ１１２３、式（８）で表されるＵＨＡ１１２４、式（９）で表されるＵＨＡ１１２５、式（１０）で表されるＵＨＡ１０２８、式（１１）で表されるＵＨＡ７０３２、式（１２）で表されるＵＨＡ７０３３、式（１３）で表されるＵＨＡ７０３４については、いずれも公知の化合物データベース（サイファインダー、一般社団法人化学情報会）で調べたところ、データベースに記載されていない新規な化合物であることが確認された。
（実施例１３：プテロスチルベン又はピセアタンノールと、４－ヒドロキシけい皮酸類との混合物からのヒドロキシスチルベン誘導体の生成）
（１）プテロスチルベン１００ｍｇと、カフェ酸１００ｍｇをエタノール２ｍＬに溶解し、ミネラルウォーター２ｍＬを加えた混合液（ｐＨ＝６．０）、
（２）プテロスチルベン１００ｍｇと、フェルラ酸１００ｍｇをエタノール２ｍＬに溶解し、ミネラルウォーター２ｍＬを加えた混合液（ｐＨ＝５．９）、
（３）プテロスチルベン１００ｍｇと、シナピン酸１００ｍｇをエタノール２ｍＬに溶解し、ミネラルウォーター２ｍＬを加えた混合液（ｐＨ＝５．７）、
（４）ピセアタンノール１００ｍｇと、カフェ酸１００ｍｇをエタノール２ｍＬに溶解し、ミネラルウォーター２ｍＬを加えた混合液（ｐＨ＝５．９）、
（５）ピセアタンノール１００ｍｇと、フェルラ酸１００ｍｇをエタノール２ｍＬに溶解し、ミネラルウォーター２ｍＬを加えた混合液（ｐＨ＝５．８）、
（６）ピセアタンノール１００ｍｇと、シナピン酸１００ｍｇをエタノール２ｍＬに溶解し、ミネラルウォーター２ｍＬを加えた混合液（ｐＨ＝５．７）、
をそれぞれ調製した。次いで、（１）～（６）の混合液をそれぞれオートクレーブにて１３０℃、２０分間加熱した。得られた反応物１ｍＬを適宜希釈し、ＬＣ－ＭＳ又はＭＳ測定を行った。
　ＬＣ－ＭＳ／ＭＳの条件は以下のとおり。
カラム：逆相用カラム「Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ（登録商標）Ｃ－３０－ＵＧ－５」（２．０ｍｍｉ．ｄ．×１５０ｍｍ）
移動相：Ａ・・・Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸），　Ｂ・・・アセトニトリル（０．１％ギ酸）
流速：０．２ｍＬ／ｍｉｎ
注入：１０μＬ
検出：３２００ＱＴＲＡＰ（登録商標）　ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステム（(株)エービー・サイエックス製）
勾配（容量％）：１００％Ａ／０％Ｂから０％Ａ／８０％Ｂまで３３分間、１００％Ｂで７分間（全て直線）
　その結果、Ｎｅｇａｔｉｖｅモードで分子量が［Ｍ－Ｈ］で確認できた。ヒドロキシスチルベン誘導体と思われるメジャーピークの値が
（１）３９１（ａ）、３９１（ｂ）、５２７
（２）４０５（ａ）、４０５（ｂ）、５５５
（３）４３５（ａ）、４３５（ｂ）、６１５
（４）３７９（ａ）、３７９（ｂ）、５１５
（５）３９３（ａ）、３９３（ｂ）、５４３
（６）４２３（ａ）、４２３（ｂ）、６０３
が確認できた。
　前記のピークに含まれるヒドロキシスチルベン誘導体についての単離、構造決定は行っていないが、実施例１～１２の結果を参考にすると、下記式で表されるヒドロキシスチルベン誘導体が生成されたことが予想される。
　（１）の分子量３９１（ａ）のヒドロキシスチルベン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　（１）の分子量３９１（ｂ）のヒドロキシスチルベン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　（１）の分子量５２７のヒドロキシスチルベン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　（２）の分子量４０５（ａ）のヒドロキシスチルベン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　（２）の分子量４０５（ｂ）のヒドロキシスチルベン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　（２）の分子量５５５のヒドロキシスチルベン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　（３）の分子量４３５（ａ）のヒドロキシスチルベン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　（３）の分子量４３５（ｂ）のヒドロキシスチルベン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　（３）の分子量６１５のヒドロキシスチルベン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　（４）の分子量３７９（ａ）のヒドロキシスチルベン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　（４）の分子量３７９（ｂ）のヒドロキシスチルベン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　（４）の分子量５１５のヒドロキシスチルベン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　（５）の分子量３９３（ａ）のヒドロキシスチルベン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　（５）の分子量３９３（ｂ）のヒドロキシスチルベン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　（５）の分子量５４３のヒドロキシスチルベン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　（６）の分子量４２３（ａ）のヒドロキシスチルベン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　（６）の分子量４２３（ｂ）のヒドロキシスチルベン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　（６）の分子量６０３のヒドロキシスチルベン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
（実施例１４：２種類以上のヒドロキシスチルベン類と２種類以上の４－ヒドロキシけい皮酸類の混合物からのヒドロキシスチルベン誘導体の生成）
　２種類以上のヒドロキシスチルベン類と２種類以上の４－ヒドロキシけい皮酸類からの反応を検討するため、ｐ－クマル酸１００ｍｇ、フェルラ酸１００ｍｇ、レスベラトロール１００ｍｇ、プテロスチルベン１００ｍｇを混合してからエタノール２ｍＬに溶解し、ミネラルウォーター２ｍＬを加えた混合液（ｐＨ＝５．５）をオートクレーブにて１３０℃、４０分間加熱した。得られた反応物１ｍＬをメタノールにて５０ｍＬにメスアップし、このうちの１０μＬを実施例１３と同様の条件で同じＬＣ－ＭＳ／ＭＳを行った。
　その結果、３種類以上でも、９０２１、１１２３、１１２４、１１２５、７０３２、７０３３及び実施例１３の（２）の分子量（４０５（ａ）、４０５（ｂ）、５５５）が確認でき、２種類以上のヒドロキシスチルベンと２種類以上の４－ヒドロキシけい皮酸類の混合物からでも、ヒドロキシスチルベン誘導体が生成することが確認できた。
　実施例１３、１４の結果から、多種の化合物の混合液の反応であっても反応が進むことが確認できた。このことから、ランダムライブラリーへの応用や使用が期待できる。
（実施例１５：ヒドロキシスチルベン誘導体の抗癌作用）
　次に癌細胞に対するヒドロキシスチルベン誘導体化合物の効果を見るため、ＨＬ－６０細胞（Ｈｕｍａｎ　ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　ｌｅｏｋｅｍｉａ　ｃｅｌｌｓ：ヒト骨髄球性白血病細胞）を用いた癌細胞増殖抑制作用について試験した。
　ＨＬ－６０細胞の培養には、４ｍＭグルタミン（Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、シグマアルドリッチジャパン（株）製）、１０％ＦＢＳ（Ｆｏｅｔａｌ　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ、バイオロジカルインダストリーズ社製）を含む高栄養培地「ＲＰＭＩ－１６４０」（シグマアルドリッチジャパン（株）製）を使用した。試験には細胞培養用９６ウェルプレート（コーニングジャパン（株）製）を用い、５×１０5ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように細胞数を調整したＨＬ－６０細胞を１ウェルあたり１００μＬずつ播種した。
　試料は、ｐ－クマル酸、フェルラ酸、カフェ酸、シナピン酸、レスベラトロール、プテロスチルベンと、精製済みであるＵＨＡ１０２７、１０２８、１１２３、１１２４、１１２５、７０３２、７０３３、９０２１を用いた。試料調製については、各々の化合物をＤＭＳＯ（和光純薬）にて溶解し、ＨＬ－６０細胞培養液中の最終濃度がそれぞれ６．３μＭ、１２．５μＭ、２５μＭ、５０μＭ、及び1００μＭとなるように調整し、試験を開始した。
　生存細胞数の定量は「Ｃｅｌｌ　ｃｏｕｎｔｉｎｇ　ｋｉｔ－８」（（株）同仁化学研究所）を用いたＭＴＴ法にて行った。試験開始より２４時間後、各ウェルにＣｅｌｌ　ｃｏｕｎｔｉｎｇ　ｋｉｔ－８溶液を１０μＬ添加し、よく攪拌した。１時間の遮光反応後にプレートリーダー（バイオ・ラッドラボラトリーズ（株）、「ＢＩＯ－ＲＡＤ　Ｍｏｄｅｌ　６８０」）を用いて測定波長４５０ｎｍの吸光度測定を行い、得られたデータをもとに細胞生存率を算出した。細胞生存率とは、溶媒であるＤＭＳＯのみを添加した培養液の生存細胞数を１００％とし、各化合物の濃度下における細胞の生存細胞数を相対値として算出した値である。各化合物濃度と細胞生存率の関係から、細胞増殖を５０％抑制する濃度ＩＣ50（５０％阻害濃度）を算出した。結果を表１０に示す。これらの結果から、各ヒドロキシスチルベン誘導体は、原料である４－ヒドロキシけい皮酸類やヒドロキシスチルベン類より強い癌細胞増殖抑制能が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
（実施例１６：ヒドロキシスチルベン誘導体の口腔癌に対する抗癌作用）
　次に口腔癌細胞に対するヒドロキシスチルベン誘導体の効果を見るため、ＳＣＣ－４細胞（ヒト口腔癌細胞細胞、ＡＴＣＣ）を用いた癌細胞増殖抑制作用について試験した。
　ＳＣＣ－４細胞の培養には、４００ｎｇ／ｍＬヒドロコルチソン（シグマアルドリッチジャパン社製）、１％アンチバイオティック－アンチマイコティック（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）社製）、１０％ＦＢＳ（Ｆｏｅｔａｌ　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ、ＡＴＣＣ社製）を含むＤＭＥＭ／Ｆ－１２（１：１）培地（ギブコ社製）を使用した。試験には細胞培養用コラーゲンＩコート９６ウェルプレート（日本ＢＤ社製）を用い、５×１０5ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように細胞数を調整したＳＣＣ－４細胞を１ウェルあたり１００μＬずつ播種した。これを３７℃、５％ＣＯ2条件下で２４時間培養し、８０％コンフルエント以上の状態で試験に使用した。
　試料は、ｐ－クマル酸、フェルラ酸、カフェ酸、シナピン酸、レスベラトロール、プテロスチルベン、ピセアタンノールと、精製済みであるＵＨＡ１０２７、１０２８、１１２３、１１２４、１１２５、７０３２、７０３３、７０３４、９０２１を用いた。試料調製は、各々の化合物をＤＭＳＯにて溶解し、０．６３ｍＭ、１．２５ｍＭ、２．５ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭとなるように調製した。これをＳＣＣ－４細胞培養液中の最終濃度がそれぞれ６．３μＭ、１２．５μＭ、２５μＭ、５０μＭ、及び１００μＭとなるように添加して試験を開始した。なお溶媒であるＤＭＳＯのみを同量添加したものをネガティブコントロールとした。
　生存細胞数の定量は実施例１５と同様に「Ｃｅｌｌ　ｃｏｕｎｔｉｎｇ　ｋｉｔ－８」を用いたＭＴＴ法にて行い、細胞増殖を５０％抑制する濃度ＩＣ50を算出した。これを表１１に示した。これらの結果から、各ヒドロキシスチルベン誘導体は、原料である４－ヒドロキシけい皮酸類やヒドロキシスチルベン類より強い癌細胞増殖抑制能が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
（実施例１７：ヒドロキシスチルベン誘導体のリパーゼ阻害作用）
　リパーゼに対するヒドロキシスチルベン誘導体の阻害作用を見るため、ラット腸由来リパーゼを用いての阻害作用試験を行った。
　リパーゼは、ラット由来腸アセトンパウダー（シグマアルドリッチジャパン（株）製）１００ｍｇを１００ｍＭクエン酸バッファー（ｐＨ６．０）１ｍＬに懸濁して４℃で１時間撹拌し、これを遠心分離（１５０００ｒｐｍ、４５分間、４℃）した上清を１５００倍希釈したものをリパーゼ溶液として使用した。
　試料は、ｐ－クマル酸、カフェ酸、シナピン酸、レスベラトロールと、精製済みであるＵＨＡ１０２７、１０２８、９０２１を用いた。試料調製については、各々の化合物をＤＭＳＯにて溶解し、０．1ｍＭ、０．５ｍＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、４ｍＭに調製したものを使用した。
　活性測定には「リパーゼキットＳ」（商品名、大日本製薬（株）製）を使用した。まず、リパーゼキットＳのカタログに記載の調製法に従い発色液を調製した。発色液を７０μＬ、エステラーゼ阻害剤を２μＬ、リパーゼ溶液を１０μＬ、試料を１０μＬ（終濃度１０μＭ、５０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、４００μＭ、１０００μＭ）混合した反応液を調製し、３０℃で５分間プレインキュベートした後に、カタログに記載の基質溶液を８μＬ添加して反応を開始した。１０分間の反応後、リパーゼキットＳのカタログに記載の調製法に従い調製した反応停止液を１５０μＬ添加して反応を停止した。これを測定波長４１５ｎｍの吸光度測定をおこなった。試料の溶媒であるＤＭＳＯのみを添加した反応液をポジティブコントロールとし、リパーゼ溶液の代わりに１００ｍＭクエン酸バッファー（ｐＨ６．０）１０μＬを添加したものをネガティブコントロールとした。これらから得られたデータを基に算出したリパーゼ阻害率と各化合物濃度の関係から、リパーゼ活性を５０％阻害する濃度ＩＣ50を算出した。結果を表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
　これらの結果からヒドロキシスチルベン誘導体に原料よりも高いリパーゼ阻害活性が認められた。したがって、これらのヒドロキシスチルベン誘導体は優れたリパーゼ阻害作用を奏することから、抗肥満剤として、さらにはメタボリックシンドローム予防剤として有用であると考えられる。また、皮膚におけるリパーゼ阻害はニキビ予防・治癒に有効であるから、ニキビ予防・治癒等の皮膚疾患治療剤としても有用であると考えられる。
　以下、ヒドロキシスチルベン誘導体含有エキス、含有エキス含んだ食品、ヒドロキシスチルベン誘導体含有医薬品、ヒドロキシスチルベン誘導体含有医薬部外品、ヒドロキシスチルベン誘導体含有化粧品の実施例として、原料としてレスベラトロールとｐ－クマル酸を用いて得られる式（５）で示されるヒドロキシスチルベン誘導体の配合例を記載するが、他のヒドロキシスチルベン誘導体も同様に使用できることはもちろんである。
　但し、原料となる各４－ヒドロキシけい皮酸類の含有物について、ｐ-クマル酸やアルテピリンＣとしてはプロポリス抽出物等、カフェ酸としてはコーヒーやシモン茶(サツマイモの葉部乾燥品)及びそれらの酵素処理物、フェルラ酸としては食品添加物のフェルラ酸や米糠抽出物、シナピン酸としてはカラシやワサビ等の抽出物や酵素処理物等を用いればよいが、これらに限定されるものではない。また、各ヒドロキシスチルベン類の含有物について、レスベラトロールとしては、葡萄の果実や種子やピーナッツの皮の抽出物、プテロスチルベンやピセアタンノールとしては、葡萄の果実、種子、ベリー類の果実等の抽出等を用いればよいが、これらに限定されるものではない。
（実施例１８：ＵＨＡ９０２１含有エキスの調製）
ブドウ果皮抽出エキスパウダー（レスベラトロール原料）１０ｇ、プロポリスエキス（ｐ－クマル酸原料）１０ｇ、エタノール１０ｍＬ、ミネラルウォーターを１０ｍＬ加えて調製した混合溶液を、オートクレーブにて１３０℃、６０分間加熱した。得られた反応溶液を減圧加熱させて乾固し、ＵＨＡ９０２１含有エキスを１３ｇ得た。得られたＵＨＡ９０２１エキス１３ｇ中には、実施例１と同様の手法で確認したところＵＨＡ９０２１が０．０９５ｇ含有されていた。必要に応じてこの作業を繰り返した。
（実施例１９：ＵＨＡ９０２１を含有する食品）
　実施例１８で得たＵＨＡ９０２１含有エキス１ｇをあらかじめ１００ｍＬのエタノールに溶解させ、これに砂糖５００ｇ、水飴４００ｇを混合溶解し、生クリーム１００ｇ、バター２０ｇ、練乳７０ｇ、乳化剤１．０ｇを混合した後、真空釜にて－５５０ｍｍＨｇ減圧させ、１１５℃の条件下で濃縮し、水分値３．０重量％のミルクハードキャンディを得た。このミルクハードキャンディは、菓子として食べ易いものであることはもちろん、肥満を改善したり、肥満を予防したり、癌患者における癌の拡散のリスクを低減したり、癌の発症のリスクを低減したり、癌の予防を期待した機能性食品としても利用できる。
（実施例２０：ＵＨＡ９０２１を含有する医薬品）
　実施例２と同様の方法で得たＵＨＡ９０２１をエタノールに溶解し、これを微結晶セルロースに吸着させた後に、減圧乾燥させた。これを常法に従い、打錠品を得た。処方は、ＵＨＡ９０２１を１０重量部、コーンスターチ２３重量部、乳糖１２重量部、カルボキシメチルセルロース８重量部、微結晶セルロース３２重量部、ポリビニルピロリドン４重量部、ステアリン酸マグネシウム３重量部、タルク８重量部の通りである。本打錠品は、癌治癒を目的とする医薬品として有効に利用できる。
（実施例２１：ＵＨＡ９０２１を含有する医薬部外品）
　実施例２の方法で得たＵＨＡ９０２１　１．２ｇを１０ｍＬのエタノールに溶解し、タウリン２０ｇ、ビタミンＢ１硝酸塩０．１２ｇ、安息香酸ナトリウム０．６ｇ、クエン酸４ｇ、砂糖６０ｇ、ポリビニルピロリドン１０ｇを全て精製水に溶解させ、１０００ｍＬにメスアップした。なお、ｐＨは、希塩酸を用いて３．２に調整した。得られた溶液１０００ｍＬのうち５０ｍＬをガラス瓶に充填し、８０℃で３０分間滅菌して、医薬部外品であるドリンク剤を完成させた。本ドリンク剤は、栄養補給の目的に加えて、ＵＨＡ９０２１を含有することから、肥満改善、肥満防止、癌患者における癌の拡散のリスクを低減したり、癌の発症のリスクを低減したり、癌の予防することを目的とする医薬部外品として有効に利用できる。
（実施例２２：ＵＨＡ９０２１を含有する化粧品）
　テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット１重量部、ポリオキシエチレンステアリルエーテル０．５重量部、親油型モノステアリン酸グリセリン１重量部、ピルビン酸０．５重量部、ステアリルアルコール０．５重量部、アボガド油１重量部、実施例１及び２と同様の方法で得たＵＨＡ９０２１の粉末０．１重量部を混合し、常法に従って溶解させ、これに、乳酸ナトリウム１重量部、プロピレングリコール５重量部、カルボキシビニルポリマー０．１重量部、ごく少量の香料及び精製水８９．３重量部を加え、ホモゲナイザーにかけて乳化して、乳液を得た。本乳液は、ＵＨＡ９０２１を含有することから、ニキビ等の皮膚疾患治療や予防効果をもつ薬用化粧品として有効に利用できる。

Claims (28)

  1. 　４-ヒドロキシけい皮酸類及びヒドロキシスチルベン類を、金属塩存在下で、加熱処理することを特徴とする、式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （但し、式（１）中、Ｘ1～Ｘ4は、水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、
    　Ｚ1、Ｚ2は水素原子又は下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｘ5及びＸ6は水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である）
    で示される基であり、
    　Ｚ1、Ｚ2はいずれも同一でも異なっていてもよく、
    　前記Ｘ1～Ｘ6は同一でも異なっていてもよい。）
    で表されるヒドロキシスチルベン誘導体を製造する方法。
  2. 　前記４－ヒドロキシけい皮酸類が下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｘ7、Ｘ8は、水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、Ｘ7とＸ8とは同一であっても異なっていてもよい。）
    で示される請求項１記載の方法。
  3. 　前記４－ヒドロキシけい皮酸類が、ｐ－クマル酸、フェルラ酸、カフェ酸、シナピン酸、ジ－ｔ－ブチルヒドロキシけい皮酸及びアルテピリンＣからなる群より選ばれる１種以上の化合物である請求項２記載の方法。
  4. 　前記ヒドロキシスチルベン類が下記式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｘ9～Ｘ11は、水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、Ｘ9～Ｘ11はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。）
    で示される請求項１記載の方法。
  5. 　前記ヒドロキシスチルベン類がレスベラトロール、ピセアタンノール、プテロスチルベンからなる群から選ばれる１種以上の化合物である請求項４記載の方法。
  6. 　前記４－ヒドロキシけい皮酸類が、ｐ－クマル酸、フェルラ酸、カフェ酸、シナピン酸、ジ－ｔ－ブチルヒドロキシけい皮酸及びアルテピリンＣからなる群より選ばれる１種以上の化合物で、前記ヒドロキシスチルベン類がレスベラトロール、ピセアタンノール、プテロスチルベンからなる群から選ばれる１種以上の化合物である請求項１記載の方法。
  7. 　ｐ－クマル酸及びレスベラトロールを金属塩存在下で加熱処理を行い、生成される前記ヒドロキシスチルベン誘導体が式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で表される化合物である、請求項６記載の方法。
  8. 　カフェ酸及びレスベラトロールを金属塩存在下で加熱処理を行い、生成される前記ヒドロキシスチルベン誘導体が式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表される化合物である、請求項６記載の方法。
  9. 　フェルラ酸及びレスベラトロールを金属塩存在下で加熱処理を行い、生成される前記ヒドロキシスチルベン誘導体が式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     、又は式（８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     、又は式（９）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     で表される化合物である、請求項６記載の方法。
  10. 　シナピン酸及びレスベラトロールを金属塩存在下で加熱処理を行い、生成される前記ヒドロキシスチルベン誘導体が式（１０）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     で表される化合物である、請求項６記載の方法。
  11. 　ｐ－クマル酸及びプテロスチルベンを金属塩存在下で加熱処理を行い、生成される前記ヒドロキシスチルベン誘導体が式（１１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     、又は式（１２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     で表される化合物である、請求項６記載の方法。
  12. 　ｐ－クマル酸及びピセアタンノールを金属塩存在下で加熱処理を行い、生成される前記ヒドロキシスチルベン誘導体が式（１３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     で表される化合物である、請求項６記載の方法。
  13. 　９０℃～１５０℃で加熱処理する請求項１～１２いずれか記載の方法。
  14. 　請求項１～１３いずれか記載の方法で製造されるヒドロキシスチルベン誘導体からなる抗癌剤。
  15. 　請求項１～１３いずれか記載の方法で製造されるヒドロキシスチルベン誘導体からなる口腔癌に対する抗癌剤。
  16. 　請求項１～１３いずれか記載の方法で製造されるヒドロキシスチルベン誘導体からなるリパーゼ阻害剤。
  17. 　請求項１～１３いずれか記載の方法で製造されるヒドロキシスチルベン誘導体からなる抗肥満剤。
  18. 　請求項１～１３いずれか記載の方法で製造されるヒドロキシスチルベン誘導体からなる皮膚疾患治療剤。
  19. 　請求項１～１３いずれか記載の方法で製造されるヒドロキシスチルベン誘導体を含有する食品、医薬品、医薬部外品又は化粧品。
  20. 　式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     で表される新規のヒドロキシスチルベン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩。
  21. 　式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     で表される新規のヒドロキシスチルベン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩。
  22. 　式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     で表される新規のヒドロキシスチルベン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩。
  23. 　式（８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     で表される新規のヒドロキシスチルベン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩。
  24. 　式（９）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     で表される新規のヒドロキシスチルベン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩。
  25. 　式（１０）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     で表される新規のヒドロキシスチルベン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩。
  26. 　式（１１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     で表される新規のヒドロキシスチルベン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩。
  27. 　式（１２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     で表される新規のヒドロキシスチルベン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩。
  28. 　式（１３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     で表される新規のヒドロキシスチルベン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩。
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