JP6051660B2 - 新規レスベラトロール誘導体 - Google Patents
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Description
また、非天然型のレスベラトロール誘導体についての報告もある(特許文献3)。
また、前記プレノールの誘導体として、例えばゲラニオール(二量体)、ファルネソール(三量体)、ゲラニルゲラニオール(四量体)等が報告されている。ファルネソールやゲラニルゲラニオール等については、香料として用いられる精油中の芳香物質として知られているが、薬理作用物質として有用なビタミン類をはじめとする化合物の合成出発物質としてもまた重要な物質である。
しかしながら、本発明の新規レスベラトロール誘導体については、報告した例は見られない。
しかし、より抗癌活性が強く、日常的に摂取できる安全な癌、予防薬の開発が望まれている。
また、本発明は、前記新規レスベラトロール誘導体を含有することを特徴とする抗癌剤、口腔癌細胞に対する抗癌剤、さらには、食品、医薬品、医薬部外品を提供することを目的とする。
〔1〕式(1):
〔2〕前記〔1〕記載の新規レスベラトロール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含有する抗癌剤、
〔3〕前記〔1〕記載の新規レスベラトロール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含有する口腔癌細胞に対する抗癌剤、
〔4〕前記〔1〕記載の新規レスベラトロール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含有する食品、医薬品又は医薬部外品、
〔5〕レスベラトロールとプレノールを酸性条件下で加熱することにより、目的の化合物を生成することを特徴とする前記〔1〕記載の新規レスベラトロール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法
に関する。
また、本発明の新規レスベラトロール誘導体は、前記のような生理活性に優れることから、食品、医薬品及び医薬部外品に配合することで、抗癌活性に優れた食品、医薬品及び医薬部外品を提供することができる。
ただし、本発明の新規レスベラトロール誘導体の回収率の観点からは、レスベラトロール換算で5重量%以上含有された混合物が原料として望ましい。
前記レスベラトロールとしては、ブドウ果皮や種子、ピーナッツ等の原料からの抽出物、凍結乾燥品等を使用してもよい。
ただし、本発明の新規レスベラトロール誘導体の回収量の観点からは、プレノール換算で5重量%以上含有された混合物が原料として望ましい。このようなプレノールの原料としては、コーヒーやナッツ等の香料等が挙げられる。
また、安全な原料のみを用いた工程で本発明の新規レスベラトロール誘導体を製造した場合には、前記新規レスベラトロール誘導体を含む混合物の状態で食品、医薬品又は医薬部外品に使用することが可能である。例えば、天然由来のレスベラトロール、プレノールを含水エタノール溶媒に溶解し、クエン酸で酸性となるようにpH調整を行い、加熱反応させた場合には、得られる反応液をそのまま食品、医薬品、医薬部外品等の原料の一つとして使用することができる。
したがって、本発明の新規レスベラトロール誘導体は、食品、医薬品、医薬部外品等に配合して使用することができる。このような食品、医薬品、医薬部外品は、抗癌作用を有する食品、医薬品、医薬部外品となる。特に、抗癌作用が知られていない材料のみからなる抗癌作用のない食品、医薬品、医薬部外品でも、本発明の新規レスベラトロール誘導体を配合することで、簡単に抗癌作用を付与することができる。
例えば、食品の場合には、水、アルコール、澱粉質、蛋白質、繊維質、糖質、脂質、ビタミン、ミネラル、着香料、着色料、甘味料、調味料、安定剤、防腐剤のような食品に通常配合される原料又は素材と組み合わせることができる。
医薬品や医薬部外品の場合には、主剤、基材、界面活性剤、起泡剤、湿潤剤、増粘剤、透明剤、着香料、着色料、安定剤、防腐剤、殺菌剤等に組み合わせ、常法に基づいて、液状、軟膏状あるいはスプレー噴射可能な最終形態等にすることができる。
レスベラトロール(東京化成工業(株)製)100mg、プレノール(シグマアルドリッチ(株)製)400mgをエタノール2mLに溶解し、(1)クエン酸(和光純薬工業(株)製)40mg、水2mL(2)リン酸三マグネシウム八水和物(和光純薬工業(株)製、ミネラルプレミックスの主成分)100mg、水2mL(3)炭酸水(商品名「ゲロルシュタイナー」、サッポロ飲料(株)製)2mL、をそれぞれ加えて、pHの異なる3種類のレスベラトロール、プレノール含有溶液(pH:(1)2.6、(2)6.8、(3)6.5)を調製した。この3種類のレスベラトロール、プレノール含有溶液をオートクレーブ(三洋電機(株)製、「SANYO LABO AUTOCLAVE」)にて120℃、20分間加熱した。得られた3種類の反応溶液からそれぞれ1mLを取り出して、メタノールにて50mLにメスアップし、このうちの10μLをHPLCにより分析した。
カラム:逆相用カラム「Develosil(登録商標)C−30−UG−5」(4.6mmi.d.×250mm)
移動相:A・・・H2O(0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)), B・・・アセトニトリル(0.1%TFA)
流速:1mL/min
注入:10μL
検出:254nm
勾配(容量%):100%A/0%Bから0%A/100%Bまで33分間、100%Bで7分間(全て直線)
反応前後で生成量に顕著な差があったのが、後述する新規レスベラトロール誘導体であるAのピークである。なお、(2)、(3)の反応溶液中には、前記(1)の反応溶液に見られる反応物が確認できなかった。
トランス−レスベラトロール1g、プレノール4gをエタノール20mLに溶解し、2%w/vクエン酸水溶液20mLを加えて、レスベラトロール、プレノール含有溶液(pH=2.6)を得た。このレスベラトロール、プレノール含有溶液をオートクレーブにて120℃、60分間加熱した。得られた反応溶液のうち1mLを取り出してメタノールにて50mLにメスアップし、実施例1と同様にHPLCにより分析したところ、実施例1と同様のクロマトグラムが確認できた。
実施例2で得られた反応物のうち、図1のAで示したピークに含まれる化合物を分取HPLCにより単離し、常法により乾燥したところ、粉末状の新規化合物(以下UHA5045)を22mg得た。なお、単離精製したUHA5045は、褐色粉末状の物質であった。
理論値C19H20O3(M+):296.3603
分子式C19H20O3
(性状)
褐色粉末
(溶解性)
水:難溶
メタノール:溶解
エタノール:溶解
DMSO:溶解
クロロホルム:溶解
酢酸エチル:溶解
次に癌細胞に対する実施例3で得られたUHA5045の効果を見るため、HL−60細胞(Human promyelocytic leokemia cells:ヒト骨髄球性白血病細胞)を用いた癌細胞増殖抑制作用について試験した。
表2に示す結果から、UHA5045に優れた癌細胞増殖抑制能が認められた。この抗癌作用は、プレノールには認められず、さらにレスベラトロールよりも高い抗癌活性を示した。したがってレスベラトロールとプレノールを新規レスベラトロール誘導体に変換する高い有意性が示された。
次に口腔癌細胞に対するUHA5045の効果を見るため、SCC−4細胞(ヒト舌扁平上皮癌細胞、ATCC社製)を用いた口腔癌細胞増殖抑制作用について試験した。
表3に示す結果から、UHA5045のIC50が最も低かったことから、強い口腔癌細胞増殖抑制能が認められた。この抗癌作用は、レスベラトロール及びプレノールには全く認められなかった。したがってレスベラトロールとプレノールを新規レスベラトロール誘導体に変換する高い有意性が示された。
レスベラトロール100mg、プレノール400mg、エタノール2mL、2%w/vクエン酸水溶液2mLの混合溶液(pH=2.6)を、オートクレーブにて70℃、90℃、110℃、130℃の各温度条件で20分間加熱した。それぞれの温度条件で得られた反応溶液から1mLを取り出してメタノールにて50mLにメスアップし、実施例1と同様にHPLCにより分析した。
ブドウ果皮抽出エキスパウダー(レスベラトロール含有素材)10g、ナッツ香料(プレノール含有素材)30g、エタノール10mL、2%w/wクエン酸水溶液10mLを加えて調製した混合溶液(pH=2.5)を、オートクレーブにて120℃、60分間加熱した。得られた反応溶液を減圧加熱させて乾固し、UHA5045含有エキスを13g得た。得られたUHA5045含有エキス13g中には、実施例3と同様の手法で確認したところUHA5045が0.021g含有されていた。必要に応じてこの作業を繰り返してUHA5045含有エキスの量を増やした。
実施例7で得たUHA5045含有エキス1gをあらかじめ100mLのエタノールに溶解させ、これに砂糖500g、水飴400gを混合溶解し、生クリーム100g、バター20g、練乳70g、乳化剤1.0gを混合した後、真空釜にて−550mmHg減圧させ、115℃の条件下で濃縮し、水分値3.0重量%のミルクハードキャンディを得た。このミルクハードキャンディは、菓子として食べ易いものであることはもちろん、癌患者における癌の拡散のリスクを低減したり、健常者でも癌の発症のリスクを低減したり、癌の予防を期待した機能性食品としても利用できる。
実施例2、3の方法で得たUHA5045をエタノールに溶解し、これを微結晶セルロースに添加して吸着させた後に、減圧乾燥させた。この吸着物を用いて常法に従い、打錠品を得た。処方は、UHA5045を10重量部、コーンスターチ23重量部、乳糖12重量部、カルボキシメチルセルロース8重量部、微結晶セルロース32重量部、ポリビニルピロリドン4重量部、ステアリン酸マグネシウム3重量部、タルク8重量部の通りである。本打錠品は、癌の治癒を目的とする医薬品として有効に利用できる。
実施例2、3の方法で得たUHA5045 1.2gを10mLのエタノールに溶解し、これにタウリン20g、ビタミンB1硝酸塩0.12g、安息香酸ナトリウム0.6g、クエン酸4g、砂糖60g、ポリビニルピロリドン10gを溶解させた精製水を混合し、さらに精製水で1000mLにメスアップした。なお、pHは、希塩酸を用いて3.2に調整した。得られた溶液1000mLのうち50mLをガラス瓶に充填し、80℃で30分間滅菌して、医薬部外品であるドリンク剤を完成させた。本ドリンク剤は、栄養補給の目的に加えて、癌患者における癌の拡散のリスクを低減したり、健常者でも癌の発症のリスクを低減したり、癌の予防を目的とする医薬部外品として有効に利用できる。
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