JP5888121B2 - 新規ケルセチン誘導体 - Google Patents
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Description
また、医療技術や薬の発達により多くの癌の発生数が横這い又は減少しているのに対し、現在でも増加している癌の1つが口腔癌であり、癌発生の5%を占めている。また、2015年には現在の4倍の罹患数になると予想されている。現在の抗癌剤の研究では、日常的に摂取できる天然物由来の化合物としては、ルテオリンが知られている(非特許文献4)。
しかし、より抗癌活性が強く、日常的に摂取できる安全な癌、特に口腔癌の治療薬、予防薬の開発が望まれている。
また、本発明は、前記新規ケルセチン誘導体を含有することを特徴とする抗癌剤、さらには、食品、医薬品、医薬部外品を提供することを目的とする。
〔1〕式(1):
〔2〕前記〔1〕記載の新規ケルセチン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含有する抗癌剤、
〔3〕前記〔1〕記載の新規ケルセチン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含有する口腔癌細胞に対する抗癌剤、
〔4〕前記〔1〕記載の新規ケルセチン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含有する食品、医薬品又は医薬部外品、
〔5〕ケルセチンとフェルラ酸を金属塩存在下で加熱処理することにより、目的の化合物を生成することを特徴とする前記〔1〕記載の新規ケルセチン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法
に関する。
また、本発明の新規ケルセチン誘導体は、前記のような生理活性に優れることに加えて、安全性にも優れることから、食品、医薬品及び医薬部外品に配合することができる。
本発明の新規ケルセチン誘導体は、式(1):
ただし、新規ケルセチン誘導体の回収率の観点からは、ケルセチン換算で1重量%以上含有された混合物が原料として望ましい。
前記ケルセチンを含む混合物としては、かんきつ類やタマネギの鬼皮等の原料からの抽出物、凍結乾燥品等を使用してもよい。
ただし、新規ケルセチン誘導体の回収量の観点からは、フェルラ酸が1重量%以上含有された混合物が原料として望ましい。このような原料としては、米糠抽出物又は食品添加物としてのフェルラ酸、先行技術に示されるような微生物発酵によるフェルラ酸含有培養液、酵素反応後のフェルラ酸含有溶液等が挙げられる。
得られるケルセチン、フェルラ酸、またはケルセチンとフェルラ酸との混合物を含有する溶液中のケルセチンおよびフェルラ酸の濃度について特に制限はないが、それぞれの濃度が高いほど、溶媒使用量が少ない等のメリットもあるため、ケルセチンおよびフェルラ酸の濃度は各々の溶媒に対しケルセチンおよびフェルラ酸がそれぞれ飽和する濃度近くに調整することが好ましい。
また、ケルセチン、フェルラ酸は前記溶液中において生成反応前に完全に溶解していなくともよい。例えば、ケルセチン含有溶液とフェルラ酸含有溶液とを混合する場合、それぞれの溶液中のケルセチン濃度、フェルラ酸濃度がともに飽和濃度以上であっても、混合液とした場合には、飽和濃度近くになるように調整しておけばよい。
また、前記金属塩の混合物としては、例えば、ミネラルプレミックス(田辺製薬株式会社、グルコン酸亜鉛、クエン酸鉄アンモニウム、乳酸カルシウム、グルコン酸銅、リン酸マグネシウムを主成分としたミネラル混合物)のように金属塩を数種類含む物質が挙げられる。また、複数の金属塩を含む混合物として、ミネラルウォーターも挙げることができる。
なお、前記金属塩の含有量としては、新規ケルセチン誘導体を生成可能な量であればよく、特に限定はない。
また、安全な原料のみを用いた工程で新規ケルセチン誘導体を製造した場合には、前記新規ケルセチン誘導体を含む混合物の状態で食品、医薬品または医薬部外品に使用することが可能である。例えば、天然由来のケルセチン、フェルラ酸を含水エタノール溶媒に溶解し、ミネラルウォーターやミネラルプレミックスを添加して加熱処理した場合には、得られる反応溶液を食品原料の一つとして使用することが可能である。
例えば、食品の場合には、水、アルコール、澱粉質、蛋白質、繊維質、糖質、脂質、ビタミン、ミネラル、着香料、着色料、甘味料、調味料、安定剤、防腐剤のような食品に通常配合される原料または素材と組み合わせることができる。
医薬品や医薬部外品の場合には、主剤、基材、界面活性剤、起泡剤、湿潤剤、増粘剤、透明剤、着香料、着色料、安定剤、防腐剤、殺菌剤等に組み合わせ、常法に基づいて、液状、軟膏状あるいはスプレー噴射可能な最終形態等にすることができる。
ケルセチン二水和物(東京化成工業(株)製)100mg、フェルラ酸(和光純薬工業(株)製)100mgをエタノール2mLに溶解し、(1)ミネラルウォーター(商品名「ゲロルシュタイナー」サッポロ飲料(株)製)2mL、(2)リン酸三マグネシウム八水和物(和光純薬工業(株)製、ミネラルプレミックスの主成分)100mg、水2mLをそれぞれ加えて、ケルセチン、フェルラ酸含有溶液(pH:(1)4.8、(2)5.3)を2種類調製した。このケルセチン、フェルラ酸含有溶液をオートクレーブ(三洋電機(株)製、「SANYO LABO AUTOCLAVE」)にて130℃、60分間加熱した。得られた反応溶液からそれぞれ1mLを取り出して、メタノールにて50mLにメスアップし、このうちの10μLをHPLCにより分析した。
カラム:逆相用カラム「Develosil(登録商標)C−30−UG−5」(4.6mmi.d.×250mm)
移動相:A・・・H2O(0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)), B・・・アセトニトリル(0.1%TFA)
流速:1mL/min
注入:10μL
検出:254nm
勾配(容量%):100%A/0%Bから0%A/100%Bまで33分間、100%Bで7分間(全て直線)
反応前後で生成量に顕著な差があったのが、後述する新規ケルセチン誘導体であるAのピークである。なお、(1)、(2)の反応溶液の間では、Aのピーク成分の生成量の差は殆どなく、つまり、今回用いた金属塩の種類による新規ケルセチン誘導体の生成量の差は小さかった。
ケルセチン二水和物1g、フェルラ酸1gをエタノール20mLに溶解し、ミネラルウォーター20mLを加えて、ケルセチン、フェルラ酸含有溶液(pH=4.8)を得た。このケルセチン、フェルラ酸含有溶液をオートクレーブにて130℃、180分間加熱した。得られた反応溶液のうち1mLをメタノールにて50mLにメスアップし、実施例1と同様にHPLCにより分析したところ、実施例1と同様のクロマトグラムが確認できた。
実施例2で得られた反応物のうち、図1のAで示したピークに含まれる化合物を分取HPLCにより単離し、常法により乾燥したところ、新規化合物(以下UHA3040)を80.36mg得た。単離精製したUHA3040は、黄色粉末状の物質であった。
理論値C33H29O11(M−H-):601.5768
分子式C33H29O11
値はδ、ppmで、溶媒はジメチルスルホキシド(DMSO−d6)で測定した。
(性状)
黄色粉末
(溶解性)
水:難溶
メタノール:溶解
エタノール:溶解
DMSO:溶解
クロロホルム:溶解
酢酸エチル:溶解
次に癌細胞に対する各化合物の効果を見るため、HL−60細胞(Human promyelocytic leokemia cells:ヒト骨髄球性白血病細胞)を用いた癌細胞増殖抑制作用について試験した。
次に癌細胞に対する各化合物の効果を見るため、SCC−4細胞(ヒト舌扁平上皮癌細胞、ATCC社製)を用いた口腔癌細胞増殖抑制作用について試験した。
ケルセチン100mg、フェルラ酸100mg、エタノール2mL、ミネラルウォーター2mLの混合溶液(pH=4.9)を、オートクレーブにて70℃、90℃、110℃、130℃の各温度条件で20分間加熱した。それぞれの温度条件で得られた反応後組成物1mLをメタノールにて50mLにメスアップし、実施例1と同様にHPLCにより分析した。
玉葱外皮抽出エキスパウダー(ケルセチン含有素材)10g、フェルラ酸(食品添加物、築野ライスファインケミカル(株)製)1g、エタノール10mL、ミネラルウォーター10mLを加えて調製した混合溶液(pH=3.5)を、オートクレーブにて130℃、180分間加熱した。得られた反応溶液を減圧加熱させて乾固し、UHA3040含有エキスを11g得た。得られたUHA3040含有エキス11g中には、実施例3と同様の手法で確認したところUHA3040が0.020g含有されていた。必要に応じてこの作業を繰り返した。
実施例7で得たUHA3040含有エキス1gをあらかじめ100mLのエタノールに溶解させ、これに砂糖500g、水飴400gを混合溶解し、生クリーム100g、バター20g、練乳70g、乳化剤1.0gを混合した後、真空釜にて−550mmHg減圧させ、115℃の条件下で濃縮し、水分値3.0重量%のミルクハードキャンディを得た。このミルクハードキャンディは、菓子として食べ易いものであることはもちろん、特に口腔癌に対する抗癌剤として、癌患者における癌の拡散のリスクを低減したり、癌の発症のリスクを低減したり、癌の予防を期待した機能性食品としても利用できる。
実施例2,3と同様の方法で得たUHA3040をエタノールに溶解し、これを微結晶セルロースに添加して吸着させた後に、減圧乾燥させた。この吸着物を用いて常法に従い、打錠品を得た。処方は、UHA3040を10重量部、コーンスターチ23重量部、乳糖12重量部、カルボキシメチルセルロース8重量部、微結晶セルロース32重量部、ポリビニルピロリドン4重量部、ステアリン酸マグネシウム3重量部、タルク8重量部の通りである。本打錠品は、癌、特に口腔癌の治癒を目的とする医薬品として有効に利用できる。
実施例2、3の方法で得たUHA3040 1.2gを10mLのエタノールに溶解し、これにタウリン20g、ビタミンB1硝酸塩0.12g、安息香酸ナトリウム0.6g、クエン酸4g、砂糖60g、ポリビニルピロリドン10gを溶解させた精製水を混合し、さらに精製水で1000mLにメスアップした。なお、pHは、希塩酸を用いて3.2に調整した。得られた溶液1000mLのうち50mLをガラス瓶に充填し、80℃で30分間滅菌して、医薬部外品であるドリンク剤を完成させた。本ドリンク剤は、栄養補給の目的に加えて、癌患者における癌の拡散のリスクを低減したり、癌、特に口腔癌の発症のリスクを低減したり、癌、特に口腔癌の予防を目的とする医薬部外品として有効に利用できる。
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