JP5939014B2 - 新規ケルセチン誘導体 - Google Patents
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Description
しかし、より抗癌活性が強く、日常的に摂取できる安全な癌、予防薬の開発が望まれている。
また、本発明は、前記新規ケルセチン誘導体を含有することを特徴とする抗癌剤、さらには、食品、医薬品、医薬部外品を提供することを目的とする。
〔1〕式(1):
〔2〕前記〔1〕記載の新規ケルセチン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含有する抗癌剤、
〔3〕前記〔1〕記載の新規ケルセチン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含有する食品、医薬品又は医薬部外品、に関する。
また、本発明の新規ケルセチン誘導体は、前記のような生理活性に優れることに加えて、安全性にも優れることから、食品、医薬品及び医薬部外品に配合することができる。
本発明の新規ケルセチン誘導体は、式(1):
ただし、新規ケルセチン誘導体の回収率の観点からは、ケルセチン換算で1重量%以上含有された混合物が原料として望ましい。
前記ケルセチンを含む混合物としては、かんきつ類やタマネギの鬼皮等の原料からの抽出物、凍結乾燥品等を使用してもよい。
ただし、新規ケルセチン誘導体の回収量の観点からは、シナピン酸換算で5重量%以上含有された混合物が原料として望ましい。このような原料としては、例えば、リンゴ果実、穀物等の原料からの抽出物、凍結乾燥品等を使用してもよい。
得られるケルセチン、シナピン酸、またはケルセチンとシナピン酸との混合物を含有する溶液中のケルセチンおよびシナピン酸の濃度について特に制限はないが、それぞれの濃度が高いほど、溶媒使用量が少ない等のメリットもあるため、ケルセチンおよびシナピン酸の濃度は各々の溶媒に対しケルセチンおよびシナピン酸がそれぞれ飽和する濃度近くに調整することが好ましい。
また、ケルセチン、シナピン酸は前記溶液中において生成反応前に完全に溶解していなくともよい。例えば、ケルセチン含有溶液とシナピン酸含有溶液とを混合する場合、それぞれの溶液中のケルセチン濃度、シナピン酸濃度がともに飽和濃度以上であっても、混合液とした場合には、飽和濃度近くになるように調整しておけばよい。
また、前記金属塩の混合物としては、例えば、ミネラルプレミックス(田辺製薬株式会社、グルコン酸亜鉛、クエン酸鉄アンモニウム、乳酸カルシウム、グルコン酸銅、リン酸マグネシウムを主成分としたミネラル混合物)のように金属塩を数種類含む物質が挙げられる。また、複数の金属塩を含む混合物として、ミネラルウォーターも挙げることができる。
なお、前記金属塩の含有量としては、新規ケルセチン誘導体を生成可能な量であればよく、特に限定はない。
また、安全な原料のみを用いた工程で新規ケルセチン誘導体を製造した場合には、前記新規ケルセチン誘導体を含む混合物の状態で食品、医薬品または医薬部外品に使用することが可能である。例えば、天然由来のケルセチン、シナピン酸を含水エタノール溶媒に溶解し、ミネラルウォーターやミネラルプレミックスを添加して加熱処理した場合には、得られる反応溶液を食品原料の一つとして使用することが可能である。
例えば、食品の場合には、水、アルコール、澱粉質、蛋白質、繊維質、糖質、脂質、ビタミン、ミネラル、着香料、着色料、甘味料、調味料、安定剤、防腐剤のような食品に通常配合される原料または素材と組み合わせることができる。
医薬部外品の場合には、主剤、基材、界面活性剤、起泡剤、湿潤剤、増粘剤、透明剤、着香料、着色料、安定剤、防腐剤、殺菌剤等に組み合わせ、常法に基づいて、液状、軟膏状あるいはスプレー噴射可能な最終形態等にすることができる。
ケルセチン二水和物(東京化成工業(株)製)100mg、シナピン酸(和光純薬工業(株)製)100mgをエタノール2mLに溶解し、(1)ミネラルウォーター(商品名「ゲロルシュタイナー」サッポロ飲料(株)製)2mL、(2)リン酸三マグネシウム八水和物(和光純薬工業(株)製、ミネラルプレミックスの主成分)100mg、水2mLをそれぞれ加えて、ケルセチン、シナピン酸含有溶液(pH:(1)4.9、(2)5.5)を2種類調製した。このケルセチン、シナピン酸含有溶液をオートクレーブ(三洋電機(株)製、「SANYO LABO AUTOCLAVE」)にて130℃、30分間加熱した。得られた反応溶液からそれぞれ1mLを取り出して、メタノールにて50mLにメスアップし、このうちの10μLをHPLCにより分析した。
カラム:逆相用カラム「Develosil(登録商標)C−30−UG−5」(4.6mmi.d.×250mm)
移動相:A・・・H2O(0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)), B・・・アセトニトリル(0.1%TFA)
流速:1mL/min
注入:10μL
検出:254nm
勾配(容量%):100%A/0%Bから0%A/100%Bまで33分間、100%Bで7分間(全て直線)
反応前後で生成量に顕著な差があったのが、後述する新規ケルセチン誘導体であるAのピークである。なお、(1)、(2)の反応溶液の間では、Aのピーク成分の生成量の差は殆どなく、つまり、今回用いた金属塩の種類による新規ケルセチン誘導体の生成量の差は小さかった。
ケルセチン二水和物1g、シナピン酸1gをエタノール20mLに溶解し、ミネラルウォーター20mLを加えて、ケルセチン、シナピン酸含有溶液(pH=4.9)を得た。このケルセチン、シナピン酸含有溶液をオートクレーブにて130℃、180分間加熱した。得られた反応溶液のうち1mLをメタノールにて50mLにメスアップし、実施例1と同様にHPLCにより分析したところ、実施例1と同様のクロマトグラムが確認できた。
実施例2で得られた反応物のうち、図1のAで示したピークに含まれる化合物を分取HPLCにより単離し、常法により乾燥したところ、新規化合物(以下UHA2038)を161mg得た。単離精製したUHA2038は、黄色粉末状の物質であった。
理論値C35H33O13(M−H-):661.6287
分子式C35H34O13
値はδ、ppmで、溶媒はジメチルスルホキシド(DMSO−d6)で測定した。
(性状)
黄色粉末
(溶解性)
水:難溶
メタノール:溶解
エタノール:溶解
DMSO:溶解
クロロホルム:溶解
酢酸エチル:溶解
次に癌細胞に対する各化合物の効果を見るため、HL−60細胞(Human promyelocytic leokemia cells:ヒト骨髄球性白血病細胞)を用いた癌細胞増殖抑制作用について試験した。
ケルセチン100mg、シナピン酸100mg、エタノール2mL、ミネラルウォーター2mLの混合溶液(pH=4.9)を、オートクレーブにて70℃、90℃、110℃、130℃の各温度条件で20分間加熱した。それぞれの温度条件で得られた反応後組成物1mLをメタノールにて50mLにメスアップし、実施例1と同様にHPLCにより分析した。
玉葱外皮抽出エキスパウダー(ケルセチン含有素材)10g、りんご濃縮7倍果汁(シナピン酸含有素材)15g、エタノール10mL、ミネラルウォーター10mLを加えて調製した混合溶液(pH=3.5)を、オートクレーブにて130℃、180分間加熱した。得られた反応溶液を減圧加熱させて乾固し、UHA2038含有エキスを20g得た。得られたUHA2038含有エキス20g中には、実施例3と同様の手法で確認したところUHA2038が0.045g含有されていた。必要に応じてこの作業を繰り返した。
実施例6で得たUHA2038含有エキス1gをあらかじめ100mLのエタノールに溶解させ、これに砂糖500g、水飴400gを混合溶解し、生クリーム100g、バター20g、練乳70g、乳化剤1.0gを混合した後、真空釜にて−550mmHg減圧させ、115℃の条件下で濃縮し、水分値3.0重量%のミルクハードキャンディを得た。このミルクハードキャンディは、菓子として食べ易いものであることはもちろん、癌患者における癌の拡散のリスクを低減したり、癌の発症のリスクを低減したり、癌の予防を期待した機能性食品としても利用できる。
実施例2,3と同様の方法で得たUHA2038をエタノールに溶解し、これを微結晶セルロースに添加して吸着させた後に、減圧乾燥させた。この吸着物を用いて常法に従い、打錠品を得た。処方は、UHA2038を10重量部、コーンスターチ23重量部、乳糖12重量部、カルボキシメチルセルロース8重量部、微結晶セルロース32重量部、ポリビニルピロリドン4重量部、ステアリン酸マグネシウム3重量部、タルク8重量部の通りである。本打錠品は、癌の治癒を目的とする医薬品として有効に利用できる。
実施例2、3の方法で得たUHA2038 1.2gを10mLのエタノールに溶解し、これにタウリン20g、ビタミンB1硝酸塩0.12g、安息香酸ナトリウム0.6g、クエン酸4g、砂糖60g、ポリビニルピロリドン10gを溶解させた精製水を混合し、さらに精製水で1000mLにメスアップした。なお、pHは、希塩酸を用いて3.2に調整した。得られた溶液1000mLのうち50mLをガラス瓶に充填し、80℃で30分間滅菌して、医薬部外品であるドリンク剤を完成させた。本ドリンク剤は、栄養補給の目的に加えて、癌患者における癌の拡散のリスクを低減したり、癌の発症のリスクを低減したり、癌の予防を目的とする医薬部外品として有効に利用できる。
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